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    公开号:WO1992006099A1
    申请号:PCT/JP1991/001327
    申请日:1991-10-02
    公开日:1992-04-16
    发明作者:Jun Segawa；Masahiko Kitano；Yoshifumi Tomii
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D513-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] キ ノ リ ン カ ル ボ ン 酸 誘導体 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 抗菌作用を有し、 各種感染症の治療剤として有用な新 規キノ リ ンカルボン酸誘導体、 及びその合成中間体に蘭するもので ある。
    [0004] 詳しく は、 本発明は、 メチシリ ン耐性ブドウ球菌 （MRSA) ゃニュ 一キノ 口ン耐性メチシ リ ン耐性ブドゥ球菌 （MRSA、 PCAr ) を含む グラム腸性菌による感染症の治療に対して特に有用な新規キノ リ ン カルボン酸誘導体に関するものである。
    [0005] 更に詳しく は、 本発明は、 次の一般式 〔 I〕 で表されるキノ リ ン 力ルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩に関するもので める 0
    [0006] 〔 I〕 式中、 Zは、 置換又は無置換のフユニルを表す。
    [0007] R 1 は、 水素、 アルキル又は置換若しく は無置換のフ ュニルを表 す,
    [0008] R 2 は、 永素、 了ルコキシ又はハロゲンを表す。 R 3 は、 水素又は置換若しく は無置換のアルキルを表す。
    [0009] 背 景 技 術
    [0010] 現在、 細菌による感染症の治療剤としての合成抗菌剤としては、 ナ リ ジキシ酸、 ピロ ミ ド酸、 ピぺ ミ ド酸、 エノキサシン （AT- 2266)、 オフロキサシン （DL-8280)、 等が広く用いられている。
    [0011] しかしながら、 これらのものは、 主としてグラム陰性菌に有効で あって、 グラム陽性菌ゃ近年増加しつつあり、 しかも難治性疾患で あるメチシ リ ン耐性ブドウ球菌やニュ ーキノ 口 ン耐性メチシ リ ン耐 性ブドウ球菌による感染症の治療に対しては満足すべきものではな い。
    [0012] 現在、 メチシリ ン耐性ブドウ球菌に対して最も優れた治療薬は、 抗生物質のバンコマイ シンであるといわれている。
    [0013] しかしながら、 この薬物は腎毒性が非常に強いため、 甚大な副作 用が懸念されている。
    [0014] また近年、 ニュ ーキノ n ン系合成抗菌剤に対しても耐性を示す二 ユ ーヰソ ロ ン耐性メチシリ ン耐性ブドウ球菌が登場し、 院内感染等 で社会問題化してきている。
    [0015] このようにメチシ リ ン耐性ブドウ球菌やニュ ーキノ 口 ン耐性メチ シ リ ン耐佳ブドウ球菌による感染症の治療にはこれといった治療薬 がないのが現欤である。
    [0016] ところで、 6-フルォロチアゼ トキノ リ ンカルボン酸誘導体に関し ては、 特開昭 63- 1G7990 号公報、 特開平 1- 29468G号公報、 特開平 1 - 230584号公報等に開示されている。
    [0017] しかしながら、 いずれの出願化合物も 7位にフユニルを有してい ないばかりか、 メチシ リ ン耐性ブドウ球菌やニュ ーキノ ロ ン耐性メ チシ リ ン耐性ブドウ球菌に对して有効か否か不明であり、 上記各出 願明細書においては示唆すらされていない。
    [0018] 7位にフヱニルを有するニューヰノ 口ン系合成抗菌剤に関しては、 特開昭 61 - 143365 号公報、 特開平 1-319463号公報に開示されている。
    [0019] しかしながら、 いずれの出願化合物も 6-フルォロチアゼ トキノ リ ンカルボン酸誘導体ではないばかりか、 メチシ リ ン耐性ブドウ球菌 やニューキノ α ン耐性メチシリ ン耐性ブドウ球菌に有効か否か不明 であり、 上記各出願明細書においては示唆すらされていない。
    [0020] 発 明 の 開 示
    [0021] 本発明の目的は、 従って、 各種感染症に有効な、 とりわけメチシ リ ン耐性ブドウ球菌やニューキノ ロ ン耐性メチシ リ ン耐性ブドウ球 菌を舍むグラム陽性菌による感染症の治療に対して有効で、 かつメ チシ リ ン耐性ブドウ球菌に有効であるとして本出願人が既に開示し たキノ リ ンカルボン酸誘導体 （W091/07412号公報） よ り も有効な新 規キノ リ ンカルボン酸誘導体を提供することにある。
    [0022] 上記目的を達成するために、 本発明者らは、 各種感染症に有効な 6-フルォロチアゼ トキノ リ ンカルボン酸誘導体を種々合成し検討す る過程において、 偶然にも 7位にフヱニルを有する 6-フルォ口チ了 ゼ トキノ リ ンカルボン酸誘導体がメチシ リ ン耐性ブドウ球菌ゃニュ 一キノ ロ ン耐性メチシ リ ン耐性ブドウ球菌に対しても極めて有効で かつ毒性の低い化合物群であることを見出し、 本発明を完成するに 至 llつた 0
    [0023] ^つて、 本発明の要旨は、 6-フルォロチアゼ トキノ リ ンカ ルボン 酸誘導体の η位が置換又は無置換のフ ニニルで置換されているとこ ろにある。
    [0024] 以下、 本発明を詳述する。
    [0025] 一般式 〔 I〕 において ζは、 置換又は無置換のフヱニルである。 当該フヱニルの置換基としては、 ヒ ドロキシ、 了ルコキシ、 ヒ ドロ キシアルキル、 了ルコキシアルキル、 ニ ト ロ、 ヽ Όゲン
    [0026]
    [0027] [k は 0又は 1を表す。 R a はアルキルを表す。 A は結合又は - (CH 2) ft NHC0- を表す。 π は 0又は 1を表す。 Y は氷素又はヒ ドロ キシを表す。 πι は 0又は 1を表す。 - Bは、 -CH 3又は- N < 6 を表す,
    [0028] R 5 、 R 6 は、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを表す。 ] 等 を挙げることができる。
    [0029] これらの中、 窒素原子が直接フユニルに結合する形を有する当該 フエニルの置換基は、 他のものに比ぺてより好ま しいものである。 当該フ ニルの置換基としてのアルコキ：ンとしては、 直鎖状又は 分枝状の炭素数 1〜 4の低級アルコキシが好ましく、 例えば、 メ ト キシ、 エ トキシ、 n-プロポキシ、 イ ソプロボキシ、 n-ブトヰシ、 ィ ソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t er t -ブトキシ等を挙げることができ る O
    [0030] 当該フ ヱニルの置換基としてのヒ ド キシ了ルキルと しては、 炭 素数 1〜 4のものが好ましく、 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロ ヰシェチル、 ヒ ドロキシプロ ビル、 ヒ ドロキシブチル等を挙げるこ とができる。
    [0031] 当該フユニルの置換基としてのアルコキシアルキルとしては、 炭 素数 2 〜 6のものが好ましく、 例えば、 メ トキシメチル、 メ トキシ ェチル、 メ トヰシブロ ピル、 メ トキシブチル、 エ トキシメチル、 ェ トキシェチル、 エ トキシプロ ピル、 エ トキシブチル、 プ σポキシメ チル、 プ τπポキシェチル、 プロポキシプロ ピル等を挙げることがで きる。
    [0032] 当該フユニルの置換基としてのハロゲンとしては、 例えば、 フ ッ 素、 塩素、 臭素、 沃素等を挙げることができる。
    [0033] R 1 、 R 5 、 R B 、 R a で示されるアルキルとしては、 直鎖状又 は分枝状の炭素数 1 〜 4のものが好ま しく、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 Γ1-プロ ピル、 イ ソプロ ビル、 π-プチル、 イ ソプチル、 s ec -プチ ル、 t er t-ブチル等を挙げることができる。
    [0034] また、 当該フヱニルの置換基は、 上記以外に、 プロ ドラ ッグと し ' ての効果を有する基が結合したァ ミ ノ、 アルキル了 ミ ノ又はア ミ ノ アルキルであってもよい。
    [0035] R 1 は、 氷素、 了ルキル又は置換若しく は無置換のフ ニルであ るが、 水素及びアルキルが特に好ましい。
    [0036] R 1 の置換フ ヱニルと しては、 例えぱ、 ハロゲノ フヱニル等を挙 げることができる。 当該ハロゲン、 R 2 で示されるハロゲンとして は、 例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 沃素等を挙げることができる。
    [0037] R 3 は、 水素又は置換若しく は無置換のアルキルである。
    [0038] R 3 で示されるアルキルと しては、 直鎖状又は分技状の炭素数 1 〜 4のものが好ま しく、 例えば、 メチル、 ェチル、 π-プロ ピル、 ィ ソプロ ピル、 n-ブチル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル等 を挙げることができる。
    [0039] 当該了ルキルの置換基としては、 ビバロイルォキシ、 力ルバモイ ル、 窒素がモノ又はジアルキルで置換された力ルバモイル、
    [0040] - CH2— p=i ~ R
    [0041] 0丫丫 0，
    [0042] b は了ルヰルを表す。 ] 等を挙げることができる。
    [0043] 当該アルキルの置換基としての力ルバモイルの窒素に置換し得る アルキル、 R b で示されるアルキルと しては、 直鎖状又は分枝状の 炭素数 1〜 4のものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n -プロ ピル、 イ ソブロ ピル、 n -ブチル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 tert - ブチル等を挙げることができる。
    [0044] また、 R 3 は、 上記以外のプロ ドラ ッグと しての効果を有する基 でもよい。
    [0045] 本発明に含まれる化合物 〔 I〕 の塩としては、 例えば、 塩酸、 硫 酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化永素酸等の紘酸の塩、 ギ酸， 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 ク ェ ン酸、 フマール酸、 マ レイ ン酸、 コハク 酸、 メ タ ンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ト リレエ ンス jレホ ン酸、 ナフタ レンス Jレホ ン酸、 カ ンフ ァ ース Jレホ ン 酸等の有機酸の塩、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 カルシウ ム等のアル力 リ金属又はアル力 リ土類金属の塩等を挙げることができる。 本発明化合物としては、 後記する製法に係る実施例化合物に加え て、 以下の化合物を例示することができる。
    [0046] (1) 7- —ァ ミ ノ フ ヱニル） -6-フルオロー 4-ォキソ—4H - [1, 3〕チア ゼ ト 〔3, 2- a] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0047] (2) 7- (4—ァ ミ ノ メ チルフ ヱニル） -6-フルオ ー 4-ォキソ一 4H-[1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0048] (3) 7- (4-ア ミ ノメチルフヱニル） -6-フルォ口一4-ォキソ一 4Η-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸
    [0049] (4) 7- (4-ア ミ ノ メチルフヱ二ル）- 6, 8-ジフルォ 一4-ォキソー 4H - [1, 3]チアゼ ト [3， 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0050] (5) 7- (4-ア ミ ノ メチルフヱニル） - 6, 8-ジフルォ口 - 4 -ォキソ一 4H -[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] ヰノ ！） ン一 3 -力ルボン酸
    [0051] (6) 7- (4-ア ミ ノ メチルフ ヱ二ル）— 6 -フルオロー 8 -メ トキシ一 4 -ォ キソー 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸ェチルェ ステ jレ
    [0052] (7) 6-フルォ口一 1-メチルー 4-ォキソ一7-フュニルー 4H- [1, 3]チア ゼ ト [3, 2- a] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0053] (8) 7- (4-了 ミ ノ フ ェニル）-6 -フルオロー：1 -メチルー 4-ォキソ一 4H -[1，3]チアゼ ト [3, 2- a] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0054] (10) 6—フルオ ー 1 -メチル一7 -（4—メチルア ミ ノ フ ヱニル） 一 4一 ォキソ一4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2- a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチル エステリレ
    [0055] (11) - (4—ジメチルァ ミ ノ フ ヱニル〉 - 6—フルオロー 1-メチルー 4- ォキソ一 4H - [1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチル エステル
    [0056] (12) 6—フルオロー 1-メチル -7- (4-メチルア ミ ノ メチルフヱニル） -
    [0057] 4 -ォキソ一4H- , 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸ェチ _レエステル
    [0058] (13) 6—フルオロー 1-メチル- 7 -（4 -メチルァ ミ ノ メチルフエニル） - 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ンー 3-カルボン酸
    [0059] (14) 7- (4-ジメチルァ ミ ノ メチルフエニル） -6-フルォ π— 1 -メチル 一 4-ォキソ一 4H-[1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェ チルエステル
    [0060] (15) 7- -ジメチルア ミ ノ メチルフヱニル） -6 -フルォ口一 1-メチル 一 4-ォキソ一 4H-[1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0061] (16) 7-C4-T ミ ノ メチルフヱニル） -6, 8-ジフルオロー 1-メチルー 4- ォキソ一 4H-[1, 3]チ了ゼ ト [3， 2-a] キノ ϋ ンー 3-カルボン酸ェチル エステ jレ
    [0062] (17) 7— (4—ァ ミ ノ メチルフエニル） -6, 8—ジフルォロー 1-メチルー 4- ォキソ一 4H— [1, 3]チ了ゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸
    [0063] (18) 7-(4 -了 ミ ノ メチルフエニル） -6-フルオロー 8-メ トキシ一 1-メ チル一 4-ォキソ一4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ り ン一 3-カルボン 酸ェチルエステル
    [0064] (19) 6—フルォロ一 4 -ォキソ - 1, 7-ジフヱ二ルー 4H - [1， 3]チアゼ ト
    [0065] [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチルエステル
    [0066] (20) 6—フルォ ϋ—4-ォキソ -1, 7-ジフヱニル一 4Η- [1, 3]チアゼ ト
    [0067] [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸
    [0068] (21) 7-(4 -ァ ミ ノ フ ヱ二ル〉- 6-フルォ 一4-ォキソ一 1 -フ ヱ二ルー 4H - [1, 3]チアゼ ト [3， 2-a] ヰノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0069] (22) 7— (4-ア ミ ノ メチルフヱニル） -6 -フルォロー 4 -ォキソ一1 -フ エ ニル一 4H- [1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチルェ ステル
    [0070] (23) 7- (4-ァ ミ ノ メチルフヱニル） -6-フルォ σ—4-ォキソ一 1-フェ 二ルー 4Η- [1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸
    [0071] (24) 6, 8—ジフルオロー 4-ォキソ -1， 7-ジフエ二ルー 4H- [1， 3]チア ゼ ト [3， 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0072] (25) 6, 8- ジフルオロー 4-ォキソ -1， 7—ジフヱ二ルー 4H- [1, 3]チア ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0073] (26) 7- (4-ア ミ ノ フヱニル） -6, 8-ジフルォ口一 4ーォキソ一 1—フヱ二 ル一 4H- [1， 3]チアゼ ト [3, 2- a] ヰノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエス テル
    [0074] (27) 7 -（4 -ァ ミ ノ フユニル）-6, 8 -ジフルォ口一 4 -ォキソー 1 -フヱ二 ルー 4H- [ 1, 3]チアゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ンー 3-カルボン酸
    [0075] (28) 7- (4-ァ ミ ノ メ チルフヱニル） -6, 8-ジフルォ口一 4-ォヰソー 1 - フェニルー 4H- [1， 3]チ了ゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチ ルエステリレ
    [0076] (29) 7 -（4ーァ ミ ノ メチルフ ュエル） - 6, 8 -ジフルオロー 4-ォキソ一 1- フ ヱニル一 4H - [ 1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0077] (30) ？- -ァ ミ ノ フ ユニル） -6-フルォ口 一 8 -メ トキシ一 4 -ォキソー 1-フュニル一 4H- [1， 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-力ルボン酸ェ チルエステル
    [0078] (31) 7— (4—ア ミ ノ メチルフ ヱニル） -6-フルォ 1 α -8—メ トキシ一 4-ォ キソー卜フヱ二ルー 4H-[1, 3]チ了ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルポ ン酸ェチルエステル
    [0079] (32) 7— (4 -了 ミ ノ フユニル） -6-フルォ a -1- -フルォ αフ ヱニル） - 4-ォキソ一 4Η-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチ レエステル
    [0080] (33) 7-(4-ァ ミ ノ フヱニル） -6 -フルォ σ - 1- (4 -フルォ πフ ニル） - 4-ォキソ— 4Η— [1,3 ] チアゼト [ 3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸 t3 ) 7 - -ア ミ ノ メチルフヱニル） -6-フルォ フルオロフェ ニル） -4 -ォヰソ - 4Η- [1,3 ] チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ン一 3 -カル ボン酸ェチルエステル
    [0081] (35) 7-(4-ァ ミ ノ メチルフヱ二ル）- 6 -フルォ口 -1 -（4 -フルォ口 フエ ニル） -4-ォキソ -4H- [1，3 ] チアゼ ト [3， 2 - a ] キノ リ ン一 3-カル ボン酸
    [0082] (36) 6—フルォ口 -1 -（2-フルォロフ ヱニル） -4 -ォキソ - 7—フ エニル -4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] ヰノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルェ ス亍ル
    [0083] (37) 6-フルォ - 1-(2-フルォ σフェ二ル）- 4-ォキソ -7—フヱニル -4Η- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー3 -力ルボン酸
    [0084] (38) 7- -ァ ミ ノ フヱニル）— 6-フルォ σ -卜（2-フルオロフ ヱニル）一 4-ォヰソ - 4H- [1,3 ] チアゼ ト [3,2- a ] キノ リ ン一3—カルボン酸 ェチ^/エステリレ
    [0085] (39) 7— (4—ァ ミ ノ フ エ二リレ）—6—フルォ口— 1- (2—フルォロ フ ヱニル）― 4-ォキソ [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸
    [0086] (40) 7_(4—ァ ミ ノ メチルフ ェニル）-6-フルォ口 _1一（2-フルォ口 フ エ ニル） -4-ォキソ -4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -カル ボン酸ェチルエステル
    [0087] (41) 7— —ア ミ ノ メチルフ ヱ二ル） -6—フルォロ -1-(2—フルオロフヱ ニル） -4-ォキソ -4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カル ボン酸
    [0088] (42) 6—フルォ口 - 1- (2, 4-ジフルォ口 フユニル） -4 -ォヰソ -7—フ ェ 二ル- 4H- [1,3 ] チ了ゼ ト [ 3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチ ルエステル
    [0089] (43) 6—フルォ口 -1-(2， 4—ジフルォ πフ ヱニル） -4-ォキソ -7—フェ 二ル- 4H - [1, 3 3 チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0090] (44) 7-(4-ァ ミ ノ フ エ二ル）— 6-フルォ — 1— (2, 4-ジフルオ ロ フ ェニ ル） - 4 -ォヰソ - 4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボ ン酸ェチルエステ レ
    [0091] (45) 7- (4-ア ミ ノ フヱニル） -6-フルォ口 - （2， 4-ジフルオロフ ヱ二 ル） - 4-ォキソ -4Η- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボ- ン酸
    [0092] (46) 7- -ァ ミ ノ メチルフヱニル） -6-フルォ - 1-(2, 4-ジフルォ口 フヱニル） -4-ォキソ— 4Η- [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ン一3- 力 Jレボン酸ェチ レエステ Jレ
    [0093] (47) ァ ミ ノ メ チルフエニル） -6-フルォ口 -1— (2， 4—ジフルォ口 フ ェニル）ー4一ォキソ -4H— [1,3 ] チアゼ ト [3, 2 - a ] キノ リ ン一 3- カルボン酸
    [0094] (48) 6—フルオロー 7- (4-フルオロ フェ二ル）- 1 -メチル— 4—ォキソ -4 H- [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2 - a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ヱチルエス τル
    [0095] (49) 6—フルォ口— 7-U-フルォ口フエニル） -1ーメ チル- 4一ォキソ -4 Η- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸
    [0096] (50) -(4—ァミ メァセチルア ミ ノ フヱ ル） - 6—フルォ 1一メチル -4一ォキソ -4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2 - a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン 酸
    [0097] (51) 6—フルォ π-7— [4 -（2- ヒ ドロキシプロ ピオニル） 了ミ ノ フ ェニル] - 1ーメチル -4一ォキソ -4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2- a ] キ ノ リ ンー 3-力ルボン酸
    [0098] (52) 7- -ァ ミ ノ ァセチル了ミ ノ メチルフ Lニル） -6 -フルォ メチルー 4一ォキソ -4H— [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力 ルボン酸
    [0099] (53) 6- フルオロ- 7— [4-(2- ヒ ドロキシプロ ピオニル） ア ミ ノ メ チルフヱニル] -1ーメチル -4- ォキソ -4H- [1， 3 ] チアゼ ト [3, 2 - a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0100] (54) 6—フルオロ- 1一メチル -7— [4 -（5- メチル -2- ォキソ -1, 3 - ジォキソ レン- 4- ィ ル） メチルアミ ノ メチルフヱニル] -4—ォキソ -4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2 - a ] キノ リ ン一3-カルボン酸
    [0101] (55) 6—フルォ口- 7- (4-ヒ ドロキシフ ヱニル） -：-メチル -4—ォキソ -4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3,2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルェ ス亍ル
    [0102] (56) 6—フルォ口- 7- -メ トキシフヱニル） -1-メチル -4—ォキソ - 4 H - [1,3 ] チアゼ ト [3, 2- a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエス テ Jレ (57) 6—フルオロ- 7 -（4-ヒ ドロキシメ チルフエ二ル）- 1-メ チル -4一 ォキソ -4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェ チ jレエステ jレ
    [0103] (58) 6—フルォ口- 7 - —ヒ ドロキシメチルフヱ二リレ） -1-メチル -4— ォヰソ - 4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3， 2 - a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0104] (59) 6—フルォ口- 7-(4-メ トキシメチルフヱニル） -： 1-メチル -4—ォ キソ -4H- [1,3 ] チアゼ ト [3，2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチ ソレエステ レ
    [0105] (60) 6—フルォ口- 7-（4-メ トキシメチルフヱニル） -1-メチル -4ーォ キソ- 4H- [1,3 ] チアゼ ト [3, 2- a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0106] (61) 6—フルォロ- 1 - メチル -4—ォキソ -7- フユニル一 4H— [1,3
    [0107] ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ピパロィ ルォキシメ チルエステル
    [0108] 本発明化合物は、 例えば、 次の方法により製造することができる。
    [0109] A法 ：
    [0110]
    [0111] (I) l a) 式中、 R1及び R2は前記と同じ。 R8はアルキル、 D 、 B は同一又は 異なるハロゲンを表す。 Z° は置換又は無置換のフ ニルを表す。 Z。 で示される置換フ ヱニルとしては、 例えば、 アルコキシフ エ ニル、 アルコキシアルキルフエニル、 ニ ト ロフ ヱニル、 ノヽ ロゲノ フ ェニル、 保護されたァミ ノ フヱニル、 保護されたァミ ノ アルキルフ Λ二ル等を挙げることができる。
    [0112] R8で示されるアルキル、 Z 'D で示されるアルコキシアルキルフエ ニルのアルキル、 Z。 で示される保護されたァミ ノ アルキルフ ヱニ ルのアルキルとしては、 直鎖状又は分技状の炭素数 1〜 4のものが 好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 π-ブチル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル等を挙げること ができる。
    [0113] Z 0 で示されるアルコキシフヱニル、 アルコキシアルキルフエ二 ルとしてのアルコヰシとしては、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 4 の低級アルコキシが好ま しく、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n -プ ロボキシ、 イ ソプロポキシ、 ri-ブトキシ、 イ ソブトキシ、 se c-ブト キシ、 ter t-ブトキシ等を挙げることができる。
    [0114] D 、 B で示されるハロゲン、 Z ° で示されるハロゲノ フヱニルの ハロゲンと しては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素等を挙げる ことができる。
    [0115] キノ リ カルボン酸誘導体 〔 Π〕 とジハロゲン化物 （例、 ヨウ化 メチレン、 臭化工チ リデン、 臭化べンジリデン等） を反応に不活性 な溶媒中で脱酸剤 （例、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 ト リ ェチ ルァミ ン等） の存在下、 通常 0〜 120でで反応させ、 環化して 〔 I a ] を製造する。
    [0116] 溶媒としては、 例えば、 Ν, Ν -ジメチルホルム了 ミ ド（DMP) Ν, Ν - ジメチルァセタ ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド（DMS0)、 スルホラ ン等 の非プロ ト ン性溶媒が好ま しい。 ジハロゲン化物及び脱酸剤の使用 量は、 〔 E〕 1モルに対して当モル以上、 好ま しく は、 1.1〜 2.5 モルがよい。 反応を促進するために、 0.01 〜 3.0モル当量のヨウ 化ナ ト リ ゥム又はヨウ化力 リ ゥムを加えて反応を行ってもよい。
    [0117] B法 ：
    [0118]
    [0119] 〔II〕
    [0120] (W〕 〔 Ia〕 式中、 Z ° 、 Rl、 R2、 R8、 D 、 B は、 A法と同じ。
    [0121] 即ち、 〔ΠΙ〕 とジハ πゲン化物を脱酸剤 （例、 炭酸カ リ ウム等） の存在下、 不活性溶媒 （例、 Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド等） 中で反 応させる。 次いで 〔IV〕 を閉環し、 〔 I a〕 を製造する。 本閉璲反 応は自体公知の方法により行うことができる。 例えば、 加熱による 方法、 ォヰシ塩化リ ン、 五塩化リ ン、 三塩化リ ン、 チォニルク 口 リ ド、 濃硫酸、 ポ リ リ ン酸、 ポ リ リ ン酸エステル等の酸性物質を用い る方法等を挙げることができる。 例えば酸性物質を用いる場合、 〔 ΠΠ 1モルに対して 1モル〜大過剰量、 好ま しく は 20〜30モルの酸 性物質を用い、 通常 0〜 100で好ましく は 0〜60でで行う。 7位が置換フ ニルの場合、 無置換のフユニルの 〔 I〕 や 〔II〕 を用いて上記のようにして 〔 I a〕 製造した後、 公知の方法により 置換基を導入して製造することもできる。
    [0122] 以上の方法によって製造した化合物 （R 8 がアルキル〉 を、 所望 により加水分解してカルボン酸 （R 3 が氷素） に変換することがで きる。 本加水分解反応は大過剰の酸 （例、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸、 臭化氷素酸/酢酸、 クロルスルホン酸、 ポ リ り ン酸等） 好ましく は 1'！)〜 20倍量の酸を溶媒として、 室温〜 110 tで行う。 又は 2〜30倍 . 量 （好ましく は 5〜10倍量） の 1〜 5 %氷酸化力 リ ゥム又は水酸化 ナ ト リ ウムの舍氷アルコール 〔メタノール、 エタノ ール、 プロパノ ール、 ブタノール （好ましく は tert -ブタノ ール） 〕 溶液中、 室温 〜60 :で攙拌することによつても加氷分解することができる。 保護 基は、 必要に応じ公知の方法で脫雜することができる。
    [0123] また、 エステルを 10〜 100倍量の所望するエステルに対応するァ ルコール中で、 触媒量の濃硫酸の存在下 60〜 150で、 好ま しく は
    [0124] 100〜 1101で加熱攪拌することにより所望のエステル体に変換す ることができる。 保護基は、 必要に応じ公知の方法で脱雜すること ができる。
    [0125] また、 カルボン酸 （R 3 が永素） の場合は、 必要によりエステル 化してエステル （R 3 が置換又は無置換のアルキル） に変換するこ とができる。 本エステル化反応は、 それ自体公知のエステル化、 例 えば、 塩化チォニルとアルコール、 アルコールと縮合剤 （例、 ジシ ク ロへキシルカルポジィ ミ ド） 、 アルキルハラィ ド又は置換アルキ ルハライ ドとアルコラー ト等により行う ことができる。 また、 カル ボン酸の場合は、 自体公知の方法により薬理上許容される塩の形 （ 例、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等） にして用いることもできる。 保護基 は、 必要に応じ公知の方法で脱離することができる。
    [0126] また、 上記の方法によって製造した化合物のうち、 7位がァ ミ ノ フエニル、 アミ ノアルヰルフヱエルの場合は、 5-アルキル一 4-ハロ メチルー 1, 3-ジォキソ レン一 2-オンを塩基触媒により結合させ、 5- アルヰルー 2 -ォキソー 1, 3-ジ才キソレン一 4-ィルメチルアミ ノ フエ ニル体又は 5 -アルキル一 2-ォキソ一1, 3-ジォキソ レン一 4-ィルメチ ルァミ ノ アルヰルフュニル体に変換することができる。
    [0127] かく して生成される目的化合物 〔 I〕 は、 自体公知の手段、 例え ば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 ク ロマ トグラフィ 一等により単離精製することができる。
    [0128] 原料化合物 〔Π〕 や 〔ΙΠ〕 は、 参考例として後記するが、 次の反 応式によって製造することができる。
    [0129] F
    [0130] Z NHCSjNHBt ,
    [0131] R 2
    [0132] 〔V〕
    [0133]
    [0134] 〕
    [0135] 〔Π〕
    [0136] 〔H〕
    [0137] ( 式中、 Z D 、 R2, R8は前記と同じ。 （P)は Sの保護基を示す）
    [0138] ア ミ ノ ビフユニル 〔V〕 を適当な溶媒 （例、 ベンゼン、 クロロホ ルム等） 中もしく は溶媒なしで大過剰のト リェチルァ ミ ン若しく は その他のアミ ン、 アルカ リ金属の存在下、 冷却下、 二硫化炭素と反 応させることによりジチォカルバミ ン酸の塩 〔Ή〕 となす。 これを 溶媒 （例、 クロ ηホルム、 塩化メチレン等） 中、 ト リ ヱチル了 ミ ン の存在下クロル炭酸ェチルと反応させるかあるいは硫酸銅、 硝酸鉛 硫酸鉄、 硫化亜鉛等と反応させることによりビフヱ二ルイ ソチオシ ァネー ト 〔¾〕 を製造する。 又は、 〔V〕 を適当な溶媒 （例、 ク口 口ホルム、 THF 等） 中、 ト リ ェチルアミ ンの存在下、 チォホスゲン と反応して 〔W〕 を製造する。 これをマロ ン酸ジ了ルキルのナ ト リ ウム塩と反応することにより ビフ ヱニルァ ミ ノ メ ルカプ ト メ チ レンマ π ン酸ジアルキルエステル を製造する。 チオール基を保護して 〔 〕 となし、 髙沸点溶媒 （例、 ジク Πルペンゼン、 テ ト ラ リ ン、 ジフ エニルエーテル、 ジエチレン グリコールジメチルエーテル等） 中で加熱閉環させて 〔K〕 となし、 保護基を公知の方法により脱離して 〔 Π〕 を製造する。
    [0139] また、 〔n〕 より公知の方法で保護基を脱離して 〔π〕 を製造す る。
    [0140] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば
    [0141] 0. 1 〜 99. 5 %、 好ま しく は 0. 5 %〜90 %舍有する医薬組成物とし て、 人を含む動物に投与される。
    [0142] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 経口投 与、 組織内投与、 局所投与. （経皮投与等） 又は経直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 経口投与が特に好ましい。
    [0143] 感染症治療剤と しての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の状態、 投 与経路、 病気の拌質と程度等を考慮した上で調整することが望ま し いが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あた り、 50〜： l O O O mg /ヒ トの範囲が、 好ましく は、 100 mg〜 300m g Zヒ トの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 3 回に分割して投与することが望ましい。
    [0144] 発明を実施するための最良の形態
    [0145] ^下に本発明化合物の製造に関する参考例、 実施例、 及び本発明 化合物の試験例を掲げて、 本発明を更に詳しく説明する。
    [0146] 参考例 1 6-フルオロー 4 -ヒ ドロキシー 2 -メルカプトー 7-フヱニル キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステルの合成
    [0147] (1) 2 -フルオロー 5-ィ ソチオシァネー ト ビフ ヱニル
    [0148] 5 -ァ ミ ノ - 2- フルォ ビフヱニル 1. 00g 及びト リ エチルァ ミ ン 0. 65gを 20m£のク 口口ホルムに溶かし、 20 *C以卞でチォホスゲン 0. 82gを滴下する。 さらに 30分間撹拌後、 反応液をク α口ホルムと 飽和炭酸氷素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液に注ぐ。 ク α口ホルム層を 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗い、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状物を得た。 精製せずにそのまま次の反応に 用いる。
    [0149] (2) 6-フルォ 一3-ビフェニリ ル了ミ ノ メ トキシメチルチオメチレン マ ン酸ジェチルエステル
    [0150] マ ン酸ジェチル 1. 03gを 20m£の乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （THP) に溶解し、 氷冷下、 氷素化ナ ト リ ゥム（605O 0. 26gを加えた後、 自然 に室温ま ΐ 上昇させる。 さらに 30分藺撹拌した後、 10 t以下で、 10 の乾燥 THF に溶かした 2-フルオロー 5-ィ ソチオシ了ネー ト ビフ ェ ニルを滴下し、 滴下後、 自然に室温まで上昇させる。 さらに 30分間 攪拌した後、 氷冷下、 2 ^の乾燥 THP に溶かしたク ロメチルメチ ルエーテル 0. 43gを滴下する。 さらに 1時間攪拌した後、 溶媒を減 圧留去する。 残渣に氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をカ ラムク ロマ トグラフィ ー（Si02， n- へキサン： 酢酸ェチル =20:1→ 5:1) で精製する。
    [0151] 収量 2.06g(86.2%)
    [0152] I (KBr) v nBX cm"1; 2970, 1720, 1650, 1570, 1230, 1090,
    [0153] 695
    [0154] (3)6-フルォロー 4 -ヒ ドロキシー 2 -メ トキシメチルチオ一 7 -フユエル キノ リ ン一 3-力ルボン酸ェチルエステル
    [0155] 6-フルオロー 3-ビフ 二 リ ルァ ミ ノ メ トキシメチルチオメ チレン マロ ン酸ジェチルエステル 12.10gをジフヱニルエーテル 36.3gに溶 かし、 浴温 160〜165 で 90分間攙拌する。 反応液は、 冷却後、 力 ラムク ロマ トグラフィ ー（Si02， n-へキサン： 酢酸ェチル =20:1〉で 精製する。 得られた結晶をィ ソブ口 ピルエーテルより再結晶して
    [0156] 7.20gの目的物を得た。 融点 116〜： 117 ：。
    [0157] 元素分析値 （C soH ^F N CUSとして）
    [0158] 計算値 （％) C 62.00 H 4.68 N 3.62
    [0159] 実測値 （％) C 61.74 H 4.80 N 3.73
    [0160] 'H-NMR δ (CDCl3)ppm; 1.54(3H, t, J=7Hz), 3.48 (3H, s),
    [0161] 4.57(2H, q, J=7Hz), 5.49(2H, s), 7.2〜 1(5H, m), 7.33(1H, d, J=9Hz), 7.9K1H, d, J=10.5Hz),
    [0162] 13.20(1H, s)
    [0163] (4)fi -フルォロー 4-ヒ ドロキシ一 2-メ ルカブ ト一 7-フ エ二ルキノ リ ン ― 3-力ルボン酸ェチルエステ Jと
    [0164] 6 -フルオ ー 4-ヒ ドロキシー 2-メ トキシメ チルチオ一 7-フ エニル キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル 6. 67gを 200m£のエタノ 一 ルに加え、 の瀵硫酸を滴下し、 60分間還流する。 反応液を' 圧 濃縮後、 氷冷水を加え、 生じる沈澱をろ取する。 沈澱を水洗後、 減 圧乾燥して 5. 78gの結晶を得た。 融点 211〜212 t (分解） 。
    [0165] ' H-N M R δ (CDCl 3) ppm ; 1. 49 (3H, t, J=7Hz) , 4. 55 (2H, q,
    [0166] J=7Hz) , 7. 33 (1H, d， J=8Hz) , 7. 2〜7. 9 (5H, m) , 7. 85 (1H, d, J=10. 5Hz)
    [0167] 参考例 2 6-フルォ TO—4-ヒ ドロキシー 2-メルカプ ト一 8 -メ トヰシ 一 7-フェニルキノ リ ンー 3-力ルボン酸ェチルエステルの合成
    [0168] (1) 6-フルォ 一 2—ヒ ドロキシ -3- ニトロビフユニル
    [0169] 2, 6-ジフルォロー 3-二 トロビフヱニル 500mgを DMS0 6 に溶解し、 10%水酸化力 リ ウム氷溶液 6m£を加え、 50での油浴中で 30分間、 加 熱攪拌する。 次いで内容物を氷氷 10m で希釈し、 11¾塩酸で弱酸性と し、 齚酸ェチルで抽出する。 抽出波を飽和食塩氷で洗浄し、 乾燥し た後、 濃縮する。 得られた結晶性残渣をカラムク ロマ トグラフィ ー で精製（Si02 C-300, ク ロ口ホルム） して目的物を黄色結晶と して 390rag得た。 融点 106 ：。
    [0170] (2) 6—フルオ ー 2-メ トキシ一 3—ニ ト ロビフヱニル
    [0171] DMP3m£に溶解した炭酸力 リ ゥ厶 355ragとョゥ化メチル 274mgと 6 - フルォ π—2-ヒ ドロキシ一 3-二 ト ロビフユ二ル 300mgの混合物を 60 tに加熱攪拌する。 氷水で希釈し、 15ί塩酸で弱酸性とし、 酢酸ェチ ルで抽出する。 飽和食塩氷で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 濃縮して目的物を油状物として 300mg得た。
    [0172] (3) 3-了 ミ ノ 一 6 -フルオロー 2-メ トキシビフ ヱニル 6 -フルオロー 2-メ トキシー 3-ニ ト ロビフユ二ル 28Gmgを 6 m£のェ タノ ールに溶解し、 氷冷却攪拌下、 3 m£の濃塩酸に溶解した塩化第 —錫二水和物（805tng) をゆつ く り滴下する。 室温まで自然昇温させ、 室温で 3時間、 次いで 50tで 1時間加熱攪拌する。 反応液を氷水に 注ぎ、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で塩基性と し、 酢酸ェチルで抽出す る。 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 濃縮して結晶性残渣を得る。 π-へキサンより再結晶して目的物を 230mg得た。 融点 75 〜76 ：。
    [0173] (4)6-フルォ口一 4 -ヒ ドロキシー 2-メルカブ ト一 8-メ トキシー 7 -フヱ 二ルキノ リ ンー 3 -力ルボン酸ェチルエステル
    [0174] 3 -ァ ミ ノ一 6 -フルォ σ—2 -メ トキシビフ ·ζニルを用いて、 £下参 考例 1 と同様にして目的物を得た。 融点 182~ 1851：。
    [0175] 元素分析楦 （C 1 SH 16F N〇4 Sとして）
    [0176] 計箅値 （％) C 61.12 H 4.32 N 3.75
    [0177] 実測値 （％) C 61.20 H 4.39 N 3.64
    [0178] 参考例 3 6, 8-ジフルォ口一 4-ヒ ドロキシ一 2-メ ルカプ ト—Ί -フ ヱ ' 二ルキノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステルの合成
    [0179] (1) 3-二 ト D— 2, 6-ジフルォロビフエ二ル
    [0180] のベンゼンに溶解した の亜硝酸 n-ァミルの還流溶液中に 2, 6 -ジフルォロ -3- 二 ト ロア二 リ ン 5.00gを少しずつ加え、 更に 20 分間還流する。 反応液を減圧濃縮後、 熱 n-へキサンで数回抽出する。 抽出液を減圧'濃縮後、 カ ラムク ロマ トグラフィ ー（Si02/n-へキサン ： 酢酸ェチル 100:1→50:1) に付し、 更に n-へキサンより再結晶す る。 目的物 1.90sを得た。 融点 98.0 〜99.5 。
    [0181] (2) 3-ァ ミ ノ 一 2， 6-ジフルォ口ビフエ二ル 3 -二 トロー 2, 6-ジフルォ口ビフヱニル 0.500g を 10m£のエタノ一 ルに懸濁し、 4 m£の濃埴酸に溶かした塩化第一鍚ニ氷和物 1.511gを 15 :以下で滴下する。 自然に室温まで上昇、 更に 1時間攙拌後、 60 でで 1.5時間加熱する。 ェタノ一ルを留去し、 氷水に注入し、 水酸 化ナ ト リ ゥムで塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を乾燥 した後、 減圧濃縮して結晶性残渣を得る。 n -へキサンより再結晶し て目的物を 279.1rog得た。 融点 87 〜88t；。
    [0182] (3)6， 8-ジフルォロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカブ ト一7-フヱニルキノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル
    [0183] 3-了ミ ノ一 2, 6-ジフルォ口ビフヱニルを用いて、 以下参考例 1と 同様にして目的物を得た。 融点 212〜 220t (分解） 。
    [0184] 元素分析植 （CieH13F2N03Sとして）
    [0185] 計算値 （％) C 59.83 H 3.63 N 3.88
    [0186] 実測值 (%) C 59.77 H 3.62 N 3.76
    [0187] 参考例 4 6-フルォ P -7- (4-ト リ フルォ pァセタ ミ ドフユニル）-4 - ヒ ドロキシ— 2-メルカブトキノ リ ンー 3-力ルボン酸ェチルエステル の合成
    [0188] 既知の 2，一フルォ π -5， -ニ ト ロビフヱニル一 4-力ルボン酸に常法 のシュ ミ ッ ト反応を施し 4'ーァ ミ ノ一 2-フルォ口一 5-二 ト ロビフエ ニルとし、 次いでこれを常法により ト リ フルォ 了セタ ミ ド化及び 接触還元を行い 5 -了ミ ノ ー 2-フルォロ -4'-ト リ フルォロアセタ ミ ド ビフエニルとする。 これを用いて、 1下参考例 1と同様にして目的 物を得た。 融点 244 ：。
    [0189] 参考例 5 7- (4-ジメチルァ ミ ノ フ ヱニル） -6 -フルォ口一4-ヒ ド口 キシ一 2-メルカプトキノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエステルの合成 4'—ァ ミ ノ 一2-フルォ口一 5-二 ト ロ ビフヱ二ルにギ酸及びホルマ リ ン水溶液を作用させジメチルァミ ノ体とする。 これを用いて、 以 下参考例 1 と同様にして目的物を得た。 融点 178 ：。
    [0190] 参考例 6 6-フルォ口- 7- (4-ト リ フル才ロアセタ ミ ドメチルフ エ二 ル） -4-ヒ ドロキシー 2-メルカプ トキノ リ ンー 3-力ルボン酸ェチルェ ステルの合成
    [0191] 既知の 2-フルォ口- 4， - （ヒ ドロキシメチル） - 5-二 ト ロビフヱニル に塩化チォニルを作用させて 4' - (ク ロロメチル） - 2 -フルォ D— 5 -二 ト ロビフ ヱニルとし、 次いでこれに ト リ フルォロ了セタ ミ ドを作用 させた後、 接触還元により 5 -ァ ミ ノ ー 2-フルォ口- 4 ' -ト リ フルォロ ァセタ ミ ドメチルビフヱニルとする。 これを用いて、 ^下参考例 1 と同様にして目的物を得た。 融点 210〜 220 （分解） 。
    [0192] 参考例 7 6-フルォ口- 7- (4-ト リ フルォロアセタ ミ ドフ ヱ二ル）- 4 - ヒ ト'口キ、:^ 2 -メ ルカプ ト一 8-メ トキシキノ リ ンー 3-カルボン酸ェ チルエステルの合成
    [0193] 既知の 2, 6-ジフルォ ァニ リ ンを常法により ジァゾ二ゥムテ ト ラ フルォロホウ酸塩とした後、 ベンゼンを作用させてビフヱニル体と し、 これに塩化ァセチルを用い、 常法のフ リ ーデルク ラ フ ト反応に よりァセチル化し、 4'—ァセチルー 2， 6-ジフルオロー 3-二 ト ロ ビフ ェニルとする。 次いでこれに水酸化カ リ ウムを作用させて 4， 一ァセ チル一 6 -フルォロ一 2-ヒ ドロキシ一 3-二 ト ロビフ ヱニルと した後、 ヨウ化メチルでメチル化し、 これに次亜臭素酸ナ ト リ ウムを作用さ せて 6'—フルォ ο— 2' —メ トヰシ -3， -二 ト ロビフ ヱニル一 4 -カルボ ン酸とする。 次いでこれに塩化チォニルを作用させ、 続いてアンモ ニァを作用させてアミ ド化した後、 常法のホフマン転位を施し 4 '一 ァ ミ ノ 一 6-フルオロー 2-メ トキシー 3-ニトロビフヱニルとする。 こ れを用いて、 以下参考例 4及び参考例 1と同様にして目的物を得た。 融点 223t (分解） 。
    [0194] 元素分析值 （C H F^NaC Sとして）
    [0195] 計算値 （％) C 52.07 H 3.33 N 5.78
    [0196] 実測楦 （％) C 52.40 H 3.43 N 5.67
    [0197] 参考例 8
    [0198] (1) 6:フル 口 -7- (4-ト リ フルォ アセタ ミ ドメチルフヱ二ル）- 4 -ヒ ドロキシ一 2-メ ルカプ ト一 8 -メ トキシキノ'リ ン一 3 -力ルボン酸ェチ ルエステルの合成
    [0199] 6，一フルォ π— 2'—メ トキシ -3'-二 ト ロビフヱ二ルー 4-力ルポン 酸を常法によりジボランを用いて還元し、 6-フルォ口- 4，- (ヒ ドロ キシメチル） -2 - メ トキシー 3-ニ ト ロビフエニルとする。 これを用 いて、 以下参考例 6及び参考例 1と同様にして目的物を得た。 融点 191〜 193t (分解） 。
    [0200] (2) 6-フルォ ー 4 -ヒ ドロキシー 2 -メルカブト一 8-メ トキシ一 7- 〔4- (N-メチルト リ フルォ πァセタ ミ ドメチル） フエニル〕 キノ リ ン一
    [0201] 3-力ルボン酸ェチルエステルの合成
    [0202] 上記 (1)の合成過程において、 ト り フルォロアセタ ミ ドの代わりに N-メチル ト リ フルォロ了セタ ミ ドを用い、 以下上記 (1)と同様にし て目的物を得た。 融点 168〜 169 （分解） 。
    [0203] 参考例 9 6-フルォ π—4-ヒ ドロキシー 2-メルカプト -？ -(4-メ トキ シフヱニル） キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルエステルの合成
    [0204] 4，—ァセチルー 2—フルォロビフユ二ルを常法により二 ト ロ化して
    [0205] 4，ーァセチルー 2-フルォ口一5-二 ト ロビフュニルとする。 これに in - ク ロ過安息香酸を作用させた後、 加氷分解して 2-フルォ口- 4' -ヒ ドロキシ— 5-二 ト ロ ビフ ユニルと し、 ヨウ化メチルでメチル化し、 次いで常法により二 ト口基を接触還元して 5-ァミ ノ ー 2 -フルォロ 一 4'ーメ トキシビフヱニルとする。 これを用いて、 J¾下参考例 1 と同 様にして目的物を得た。 融点 240t。
    [0206] 元素分析値 （C 18H 16F N 04 Sとして）
    [0207] 計算値 （ ） C 61.12 H 4.32 N 3.75
    [0208] 実測値 （％) C 61.25 H 4.19 N 3.65
    [0209] 実施例 1 6-フルォ α— 1 -メチルー 4-ォキソ一 7-フ 二ル- 4Η- 「_1, 3 _] チ Τゼ上 [3,J_-a ]_キノ _J ン 73- レボン酸ヱチルエステル 6 の乾燥 DMP に： I, 1 -ジブロモェタ ン 1.61g、 炭酸力 リ ゥム
    [0210] 1.61g、 ヨウ化カ リ ウム 1.93gを加え、 95 で 30分間撹拌する。 こ の混合物に、 乾煶 DMF lOmHこ溶かした参考例 1 の標題化合物 2.00g を 1時間で滴下し、 さ らに 30分間同温で撹拌する。 反応液を冷却後、 氷氷に注ぐ。 これをク口 ^ホルムで抽出し、 抽出液を 1%炭酸力 リ ゥ ム氷溶液、 続いて飽和食塩水で洗う。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去する。 残澄を酢酸ェチルより再結晶して 1.19gの標 題化合物を得た。 融点 218〜219 t (分解） 。
    [0211] 元素分析値 （C 20H 16F N O 3 Sとして）
    [0212] 計箅値 （％) C 65.03 H 4.37 N 3.79
    [0213] 実測値 （％) C 64.96 H 4.99 N 3.79 lH-NMR 6 (CDCl3)ppra; 1.38(3H, t, J= Hz),
    [0214] 2.15 (3H, d, J=6.5Hz)， 4.34(2H, q, J=7Hz),
    [0215] 5.99(1H, q, J=6.5Hz), 7.08 (1H, d, J=6Hz),
    [0216] 7.30 〜？.73(5H， m), 8.1K1H, d， J=10.5Hz)
    [0217] I R (KBr) v ma¾ cu 1; 1705, 1595, 1475， 1175, 1150, 765 実施例 2 6-フルォロー 1-メチルー _7-(4- ニ トロフユニル） -4- ォ キソー 4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3- _カルボン酸ェ ^ルエステル
    [0218] 氷冷下、 実施例 1の標題化合物 253.8mgを 6 の濃硫酸に溶かし、 硝酸力 リ ゥム 104.2mgを少しづつ加え、 同温度で更に 1時間撹拌す る。 反応後、 氷氷に注ぎ、 クロ口ホルムとメタノ ールの混合溶媒で 抽出する。 抽出液を飽和食塩氷で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を滅圧留去する。 残渣を酢酸ェチルより再結晶して、 165.3ragの結晶を得た。 融点 252で （分解） 。
    [0219] 元素分析値 （C 20H 15F N2O 5Sとして）
    [0220] 計算楦 （ ） C 57.97- H 3.65 N 6.76
    [0221] 実測値 （ ） C 57.44 H 4.22 N 6.69
    [0222] !H-N R δ (CDCl3)ppm; 1. 0 (3H, t, J=7Hz),
    [0223] 2.18 (3H, d, J=6Hz), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 6.00(1H, q, J=6Hz), 7.1K1H, d, J=6Hz), 7.6〜8.5 H， m)， 8.20 (1H, d, J=llHz)
    [0224] I R (KBr) … cm"1 ; 3560, 1715, 1595, 1475, 1340, 1180,
    [0225] 850
    [0226] 実施例 3 7-(4- ァミ ノ フエニル） -6—フルオロー 1 -メチルー 4-ォキ ソ一 4H- [1, 3 3 チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチ リレエス 亍 レ
    [0227] 実施例 2の標題化合物 201.8mgを のエタノ ールに懸濁させ、 1.5m£の瀵塩酸に溶かした塩化第一錫二水和物 346. lmgを 55t以下 で滴下する。 3時間後、 さらに 1.5 ^の濃塩酸に溶かした塩化第一 錫二永和物 346. lrogを追加し、 更に 1時間撹拌する。 反応液を減圧 濃縮し、 氷水に注ぐ。 永酸化ナ ト 1) ゥム永溶波でアル力 リ性とし、 クロ口ホルムとメタノ ールの混合溶媒（5:1) で抽出する。 飽和食塩 永で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾煶した後、 溶媒を減圧留去する。 残渣を酢酸ェチルより再結晶して 106.4mgの標題化合物を得た。 融 点 300で以上。
    [0228] 元素分析值 （C 20H l 7F N 2O 3Sとして）
    [0229] 計算値 （ ) C 62.49 H 4. 6 N 7.29
    [0230] 実測値 （％) C 62.39 H 149 N 7.21
    [0231] JH-NMR δ (CDCl3)ppm; 1.57 (3H, t, J=7Hz), ·
    [0232] 2.43(3H, d， J=7Hz), 4.7K2H, q, J=7Hz), 6.7K1H, q, J=7Hz), 7.72〜 12(5H, m)， 8.40 (1H, d, J=10Hz)
    [0233] I R max cm"1 ; 3410, 3320, 1705, 1595， 1475, 1340, 1280,
    [0234] 1085, 800
    [0235] 実施例 4 7- (4- ァ ミ ノ フ エニル） -g-フル才 — 1-メ チルー 4-ォキ ソー 4H- [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2- a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸
    [0236] 実施例 3の標題化合物 72. Imgを tert- ブタノ ール 8.5 ？ ^と水 3 m£ の混合溶媒に溶かした 5 水酸化力 リ ゥ厶に懸濁させ、 60でで 2時間 30分撹拌する。 tert- ブタノ ールを減圧留去後、 稀塩酸で PH ？とし、 クロ口ホルムとメタ ノ ールの混合溶媒（5:1) で抽出する。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去 する。 残渣をエタノ ールより再結晶して標題化合物 41.2ragを得た。 融点 250で （分解） 。
    [0237] 元素分析楦 （C l8H13F N 203 S · 2 H20として）
    [0238] 計算值 (96) C 55.10 H 4.37 N 7.14
    [0239] 実測値 （％) C 55.53 H 3.61 N 7.11
    [0240] Ή-N R δ (CDCl3)ppm; 2.44(3H, d, J=7Hz),
    [0241] 6.70(1H, q， J=7Hz), 7.68〜8.08(5H, in), 8.4K1H, d, J=10Hz)
    [0242] I R »« K cm-1; 3420, 3330, 1705, 1595, 1465, 1290, 785 実施例 5 6-フルォ口一： L-メチルー 4-ォキソ一 7-フヱニル -4H— [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3-カルボン酸
    [0243] 実施例 1の標題化合物 300. Omgを用いて実施例 4と同様にして標 題化合物 181.9mgを得た。 融点 225〜227 «C (分解） 。
    [0244] 元素分析值 （C18HiaFN03Sとして）
    [0245] 計算揎 （％) C 63.33 H 3.54 N 4.10
    [0246] 実測値 (%) C 63.08 H 3.99 N 4.04
    [0247] JH-NMR δ (CDC )ppm; 2.44(3H, d, J=7Hz),
    [0248] 6.65(1H, q, J=7Hz), 7.54〜7.82 (4H, tn), 7.86 (1H, d, J=6Hz), 8.35(1H, d, J=10Hz), I R v raax cm—1; 3030, 1695, 1595, 1465, 1085, 765
    [0249] 以下の化合物を実施例 1 と同様にして得た。 実施例 6 6 -フルオロー 4 -ォヰソ一 7-フヱニル -4H-[1, 3] チアゼト
    [0250] [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチルエステル。 融点 300 t以上。 元素分析値 （C 1 SH "F N 03S · 1/2 H 30と して）
    [0251] 計算値 （％) C 63. 1 H 4.06 N 3.89
    [0252] 実測値 （％) C 63.15 H 3.99 N 3.73
    [0253] I R 禀 aK cm"1; 3480, 1705, 1600, 1480
    [0254] 実施例 7 6 -フ レオ口- 1-U -フルォロフヱエル〉 -4-ォキソ -7—フヱ 二ルー 4H- [1, 3]チアゼ ト 〔3， 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルェ ステル 0 融点 204で。 質量分析値 M+ ： 449
    [0255] 実施例 8 6, 8-ジフルオロー 4-ォキソ -7 -フヱ二ルー 4H-[1, 3]チア ゼ ト [3, 2- a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル。 融点 257〜
    [0256] 263*C0
    [0257] 元素分析値 （C i aH 13F N 03Sとして）
    [0258] 計算値 （％) C 61.12 H 3.51 N 3.75
    [0259] 実測値 （ ） C 61.39 H 3. 8 N 3.80
    [0260] 実施例 9 6 -フルオロ- 8—メ トキシー 4-ォキソー 7-フュニル一 4H- [ 1, 3〗チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル。 截 点 272〜 274で （分解） 。
    [0261] 元素分析値 （C 3DH 16F N 04 Sとして）
    [0262] 計算値 （％) C 62.33 H 4.18 N 3.63
    [0263] 実測値 （ ） C 62.35 H 3.94 N 3.43
    [0264] 実施例; 10 6, 8—ジフルォ —卜メチル- 4-ォキソ一7-フ ヱニル一 4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸ェチルエステル。 融点 212〜 213で （分解） 。 元素分折楦 （C 30H l5F 2N O 3S - 1/2 H20として）
    [0265] 計算値 （％) C 60.60 H 4.07 N 3.53
    [0266] 実測楦 {%) C 60.22 H 3.80 N 3.55
    [0267] 実施例 11 6-フルォ口一 8-メ_ トキシ：1 -メチルー 4-ォキソ一 7-フヱ 二ルー 4H - [1, 3]チ了ゼ ト [3， 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸ェチルェ ステル。 融点 222〜 223 ：。
    [0268] 元素分析值 （C 21H ,eF N C Sとして）
    [0269] 計算值 (96) C 63.15 H 4.54 N 3.51
    [0270] 実測楦 （％) C 63.05 H 4.77 N 3.59
    [0271] 実施例 12 6-フルオロー 8-メ トキシー 4-ォキソ -1, 7—ジフェニル一
    [0272] 4H-C1.3]チ了ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-力ルボン酸ェチルエステル。 融点 181〜 182 ；。
    [0273] 元素分析值 （C26H20F N C Sとして)
    [0274] 計算揎 (%) C 67.67 H 4.37 N 3.03
    [0275] 実測値 （％) C 67.76 H 4.2 N 3.31
    [0276] 実施例 13 7-(4-了 ミ ノ メチルフヱニル〉- 6-フルオロー 1-メチル一
    [0277] 4-ォキソ一 4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸ェチ ルエステル。 融点 213〜 214t (分解） 。
    [0278] 元素分 値 （CJMH F N 203 Sとして）
    [0279] 計算植 （％) C 63.30 H 4.81 7.03
    [0280] 実測値 （％) C 63.30 H 4.89 N 7.09
    [0281] 以下の化合物を実施例 2及び実施例 3 と同様にして得た。
    [0282] 実施例 14 7- —ア ミ ノ フヱニル） -6， 8-ジフルオロー 4-ォキソ一 4H
    [0283] - [1， 3]チ了ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチルエステル。 融点 3G()t以上。
    [0284] 元素分析値 （C 1 SH 14F 3N3〇3 Sとして）
    [0285] 計算値 （％) C 58.76 H 3.63 N 7.21
    [0286] 実測値 （％) C 58.68 H 3.87 N 7.02
    [0287] I R v mex cm"1; 3350, 1690, 1600, 1480, 800
    [0288] 実施例 15 7- (4—ァ ミ ノ フヱニル） -6 -フルォロー 8-メ トキシ一 4 -ォ キ V— 4H_-[l， lf Tゼ ト [3, 2二 ] Φノ リ ンー 3_· "カルボン酸ェチルェ ステル。 融点 227〜 229 （分解） 。
    [0289] 元素分折値 （C 20H l 7F N 2C^ S - 5/4 E Oとして）
    [0290] 計箅値 （％) C 56.80 H 4.65 N 6.62
    [0291] 実測值 （ ） C 56.82 H 4.13 N 6.67
    [0292] 実施例 16 7-(4-アミ ノ フヱ二ル）- 6, 8 -ジフルォ口一 1-メチルー 4- ォキソ一4H- [1, 3]チアゼト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸ェチル エステル。 融点 3QQt£l上。
    [0293] 元素分折値 （C 20H 16F 2N 2O 3Sとして）
    [0294] 計算値 （％) C 59.69 H 4.01 N 6.96
    [0295] 実測値 （％) C 59.65 H 4.16 N 6.83
    [0296] I R ν Λβ« cm-1; 3350, 1720, 1660, 1600, 1530, 1480
    [0297] 実施例 17 7- (4—ァ ミ ノ_ ェニル）-6-フルオロー 8 -メ トキシー 1-メ チル— 4_ォキソ— 4H- [1, チ _ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン 酸ェチルエステル。 融点 25！)〜 251t (分解） 。
    [0298] 元素分析楦 （C 2 IH l 3F N 2C Sとして）
    [0299] 計箅値 （％) C 60.86 H 4.62 N 6.76
    [0300] 実測値 （％) C 60.90 H 4.56 N 6.80
    [0301] 下の化合物を実施例 4 と同様にして得た。 実施例 18 6 -フルォ p— 4 -ォキソ一 7 -フ ュ二ルー 4H-[1， 3] チアゼ ト
    [0302] [3, 2-a〗 キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 224t0
    [0303] 元素分析植 (C 17H 10F N O3S - 1/4 HaOとして）
    [0304] 計算值 （％) C 61.53 H 3.19 N 4.22
    [0305] 実測値 （％) C 61.40 H 3.33 N 4.14
    [0306] 実施例 19 6, 8-ジフルォ 一 4-ォキソー7 -フ Iニル一 4H-[1, 3]チ T ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 261〜 264で （分解） 。 ¾素分析植 （C 17H3F 2N03Sとして）
    [0307] 計算植 (%) C 59.13 H 2.63 N 4.06
    [0308] 実測值 （％) C 59.08 H 3.07 N 4.02
    [0309] 実施例 20 7- (4-アミノ フ ユエル） -6, ジフル ^_ロ一 4-ォキソ一 4H -[1, 3]チアゼト [3, 2-a] キノ 9 ン一 3-カルボン酸。 融点 3Q0t以上。 元素分析植 （C 17H 10F 2N 2O3S * H2Oとして）
    [0310] 計算楦 ( %) C 53.97 H 3.20 N 7*40
    [0311] 実測値 （％ -) C 53.74 H 3.20 N 7.45
    [0312] I R V „4 χ cm-1; 3350, 1710, 1630， 1600, 1500, 1460
    [0313] 実施例 21 6 -フルォ口- 8—メ トキシ- 4-ォキソ一 7-フ 二ルー 4H-[ 1, 3]チアゼ ト [3, 2-a〕 キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 265~ 267で (分解) 。
    [0314] 元素分析値 （C 1 BH 12F N C Sとして〉
    [0315] 計算値 （％) C 60.50 H 3.38 N 3.92
    [0316] 実測値 （ ） C 60.64 H 3.36 N 3.86
    [0317] 実施例 22 7- (4—ア ミ ノ フヱニル） -6—フルオロー 8-メ トキシー 4—ォ キソー 4H - [1,3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 248〜 260で （分解） 。
    [0318] 元素分析値 （C i eH 13F N 204 Sとして）
    [0319] 計算値 （％) C 58.06 H 3.52 N 7.52
    [0320] 実測値 （％) C 57.65 H 3.40 N 7.36
    [0321] 実施例 23 7-(4—了 ミ ノ メチルフヱニル） - 6-フルオロー 1-メチル一
    [0322] 4 -ォキソ一 4H- [1, 3]チアゼト [3, 2 - a] キノ リ ン一 3-カルボン酸。 融 点 213〜 214t (分解） 。
    [0323] 元素分雌 （ 1 SH_!5F N3Q3 S^_H^0として）
    [0324] 計算植 （％) C 58.75 H 4. 1 N 7.21
    [0325] 実測値 （ ） C 58.57 H 5.07 N 7.24
    [0326] 実施例 24 6, 8-ジフルォ口一 1-メチルー 4-ォヰソー 7-フヱニル一 4H
    [0327] -[1, 3]チアゼ ト [3, 2- a] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 236〜 241
    [0328] • (分解） 。
    [0329] 元素分析値 （C 18H 2N 03 Sとして）
    [0330] 計算値 （ ） C 60.16 H 3.09 N 3.90 ' 実測値 （％) C 60.03 H 3.36 N 3.94
    [0331] 実施例 25 7-(4- T ミ ノ フヱ二ル）- 6, 8-ジフルォロ一； -メチル一 4- ォキソ一 4Η-[1, 3]チアゼ ト [3， 2-a] キノ リ ン一 3-カルボン酸。 融点 230〜 235t (分解） 。
    [0332] 元素分析値 （C i eH l 2F 2N2〇 3 S と して）
    [0333] 計算値 （％) C 57.75 H 3.23 N 7.48
    [0334] 実測値 （％) C 57.43 H 3.44 N 7.48
    [0335] 実施例 26 6-フルオロー 8 -メ トキシー; -メチルー 4 -ォヰソ一 7-フエ 二ルー 4H- [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a]—キノ—リ ンー 3-カルボン酸。 融点 239〜 240で （分解） 。
    [0336] 元素分析值 （C !SH HF N C Sとして）
    [0337] 計算植 （ ） C 61. 5 H 3.80 N 3.77
    [0338] 実測値 （％) C 61.31 H 3.97 N 3.95
    [0339] 実施例 27 7 -（4一了 ミ ノ フェニル）—6-フルォ。一 8-メ トキシ一 1-メ チルー 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2 - a] キノ り ン一 3-カルボン 靂。 融点 245〜 247t (分解） 。
    [0340] 元素分析值 （C 18H 15F N 204 Sとして）
    [0341] 計算値 （％) C 59.06 H 3.91 N 7.25
    [0342] 実測值 {%) C 58.98 H 4.22 N 7, 13
    [0343] 実施例 28 6 -フルォロー 8-メ トキシー 4-ォキソ -1, 7-ジフヱ二ルー
    [0344] 4H-[1, 3]チアゼ ト [3,2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 184〜
    [0345] 185 Ό ο
    [0346] 元素分析値 （C 3<H 16F N 04Sとして）
    [0347] 計箅植 （ ） C 66.50 H 3.72 N 3.23
    [0348] 実測値 （％) C 66.44 H 3.66 N 3.36
    [0349] 実施例 29 6-フルォ口 -1-(4-フルオロフヱニル） -4-ォキソ -？一フェ 二ルー 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ン一3-カルボン酸。 融点 300 以上。
    [0350] 元素分析値 （C 23H 13F 2N 03S · 1/2 H20として）
    [0351] 計算値 （％) C 64.18 H 3.28 N 3.25
    [0352] 実測値 （％〉 C 64.18 H 3.15 N 3.35
    [0353] I R V Λ4Χ cm"1; 1700, 1680, 1485, 1460
    [0354] 実施例 30 7- (4 -ジメチル了 ミ ノ フヱニル） -6-フルォ口一 8-メ トキ シ一卜メチルー 4-ォキソ一 4H-〔1, 3]チアゼ ト [3, 2-a〕 キノ リ ンー 3 - カルボン酸。 融点 237~ 238で （分解） 。
    [0355] 元素分析値 （C 21H 1 SF N2CUSとして）
    [0356] 計算値 （％) C 60.86 H 4.62 N 6.76
    [0357] 実測値 （％) C 60.74 H 4. 0 N 6.80
    [0358] 以下の化合物を実施例 1及び実施例 4と同様にして得た。
    [0359] 実施例 31 7-（4ーァ ミ ノ フヱニル） ― 6-フルォロー 4-ォヰソ一 4H-[ 1, 3]チアゼト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸。 融点 300で£1上。 元素分析値 （C 17H F N 203 S · 3/2 H20として）
    [0360] 計算値 （ ） C 55.28 H 3.82 N 7.58
    [0361] 実測植 （ ） C 55.02 H 3.46 N 7.33
    [0362] I R V ηΛΧ cm-1; 3350, 1690, 1600, 1480
    [0363] 実施例 32 7-(4—ア ミ ノ メチルフヱニル） -6 -フルオロー 8-メ トキシ —4-ォキソ - 4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-力ルボン酸。 融点 300*1：^上。
    [0364] 元素分析値 （C lsH l sF N2CU S ' HaOとして）
    [0365] 計箅値 （％) C 56. 3 H 4.24 N 6.93
    [0366] 実測値 （％) C 56.23 H 4.30 N 6.75
    [0367] I R V ηΛΧ cm"1; 3350, 1600, 1525, 1480
    [0368] 実施例 33 7-(4-ジメチルアミ ノ フヱニル） -g-フル才 V— 1-メ
    [0369] 一 4-ォキソ一4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3-力ルボン酸。 融点 237t。
    [0370] 元素分析値 （C 20H 17F N 2O 3 S - 3/4 H 20として）
    [0371] 計算値 （％) C 60.37 H 4.69 N 7.04 実測値 （％) C 60.59 H 4. 8 N 7.07 実施例 34 7 - —アミ ノ メチルフヱニル） -6 -フルォロ一 8 -メ トキシ 一 1-メチルー 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チ了ゼ ト [3， 2-al キノ リ ン一 3-力 ルボン酸。 融点 300ti¾上。
    [0372] 元素分析楦 （C 20H l7F N 204 S · 2 H20として）
    [0373] 計算楦 （％) C 55.04 H 4.85 N 6.42
    [0374] 実測値 （％) C 55.60 H 4.78 N 6.31
    [0375] I R v »ax cu 1; 3400, 2900, 1600, 1530, .1475
    [0376] 実施例 35 7-(4—ァ ミ ノ フヱニル） -6 -フルォ p— 4一ォキソ一 1 -フェ 二ルー 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸。 融点 300 :JSl上。
    [0377] 元素分析值 （C 23H 15F N 203 S ♦ 1/4 H20として）
    [0378] 計算值 （％) C 65.32 H 3.69 N 6.62
    [0379] 実測值 （％) C 65.37 H 3.99 N 6.31
    [0380] I R v max cm-1; 3450, 3350, 1700, 1620， 1600, 1485
    [0381] 実施例 36 7 - —アミ ノ フヱニル） -6-フルオロー 8-メ トキシ一 4-ォ キソー 1ーフヱ二ルー 4H-[1, 3〕チアゼ ト [3， 2-a] キノ リ ン一 3 -力ル ^_ ン酸。 融点 228〜 229t (分解） 。
    [0382] 元素分析僮 （C 24H 17F N2C S - 1/4 HaOとして）
    [0383] 計算値 （％) C 63.64 H 3.89 N 6.18
    [0384] 実測値 （％) C 63.70 H 4. 3 N 6.18
    [0385] 実施例 37 7- —ア ミ ノ メチルフ ヱニル） - 6-フルオロー 8 -メ トキシ — 4 -ォキソ一1ーフヱ二ルー 4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2 - a] キノ リ ン一 3 - カルボン酸。 融点 300で以上。 元素分析値 （C H!sFN^CUS · 2 H20として） 計算値 （％) C 60.23 H 4.65 N 5.62
    [0386] 実測値 （ 〉 C 60.01 H 4.59 N 5.51
    [0387] I R ΛΛΧ cur1; 1610, 1530, 1480
    [0388] 実施例 38 6 -フルォ -7- -メ ト_^シ_ ヱニル） -卜メチル - 4 - _ォキ ソ -4H - [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸。 融点 242〜 246 （分解） 。
    [0389] 元素分析値 （C 13H l 4F N 0*Sと して）
    [0390] 計算値 （％) C 61.45 H 3.80 N 3.77
    [0391] 実測値 （％) C 61.56 H 3.90 N 3.77
    [0392] 実施例 39 7- (4—アミ ノ メチルフヱニル） -6-フルォ口 - （4-フルォ Ό フヱニル） - -メ トキ、^_一 4 ォヰ 一 - [1， 3]チアゼ ト [3， 2-a] キ ノ リ ンー 3 -力ルボン酸。 融点 30Qt£i上。
    [0393] 元素分析値 （C 3SH 18F SN2C S - 5/2 HaOとして）
    [0394] 計算値 （％) C 57.13 H 4.41 N 5.33
    [0395] 実測値 （％) C 56.86 H 4.42 N 5.38
    [0396] I R ΛΛΧ cm— 1; 1600, 1530, 1510, 1440
    [0397] 実施例 40 Ί-(±τア ミ ノ メチルフ ニル） -6-フルォ α -1-(2, 4 -ジフ ルォ口フヱニル） -8 -メ トキシ一 4-ォキソ一4Η - [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一3-カルボン酸。 融点 300で以上。
    [0398] 元素分析値 （C 25H 17F 3N204 S · 5/2 H 20として）
    [0399] 計算値 （ ） C 55.25 H 4.08 N 5.15
    [0400] 実測値 （％) C 55.26 H 3.95 N 4.97
    [0401] I R V Λ1Χ cffl"1; 2900, 1600, 1530, 1475 以下の化合物もこれまでの化合物から常法により合成した。
    [0402] 実施例 41 6-フルォ in— -メチルー 7- (4—メチルア ミ ノ フヱニル） -
    [0403] 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チ了ゼ ト [3，2-a] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸。 融 点 215で （分解） 。
    [0404] 元素分析值 （C 13H 1 SF N 203 S · 1/2 H20として）
    [0405] 計算楦 （ ） C 60.15 H 4.25 N 7.38
    [0406] 実測値 （ ） C 60.39 H 4.26 N 7.14
    [0407] ί施例 42 (5-メチルー 2-ォキソ一 1,3-ジォキソ レン一 4 -ィ ル） メ チル 6_フルオロー 1 -メチルー 7 - [4- (5-メチルー 2-ォキソ一 1, 3 - ジォキソレン一 4-ィル） メチルアミ ノ フヱニル] 一 4-ォキソ一 4Η-「 1,3]チアゼト [3, 2-a] キノ リ ンー 3 -力ルポキシレー ト。 融点 236 (分解） 。
    [0408] 元素分析楦 （C 2eH21F N2OsSとして）
    [0409] 計算値 （％) C 57.93 H 3.65 N 4.83
    [0410] 実測値 （％)· C 57.78 H 3.70 N 5.12
    [0411] 実施例 43 6-フルォ p— 1-メチルー 7- [4- (5-メチル一2-ォキソ一 1, 3 -ジォキソレン一 4-ィ ル） メチルア ミ ノ フヱニル] 一 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト [3， 2-a] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融点 242で ( 分解） 。
    [0412] 元素分析値 （C 23H 17F N206 S * H20として〉
    [0413] 計算値 （％) C 56.79 H 3.94 N 5.75
    [0414] 実測値 （％) C 56.58 H 3.68 N 5.97
    [0415] 実施例 44 6-フルォ α -7- (4-ヒ ドロキシフ ヱニル） -1-メチル- 4- ォ キソ [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3-カルボン酸。 融 点 284t (分解） 。
    [0416] 元素分析植 （C ! SH F N CU S - 1/4 H 30として）
    [0417] 計箅値 （％) C 59.75 H 3.48 N 3.87
    [0418] 実測値 （％) C 59. 9 H 3.53 N 3.84
    [0419] 実施例 45 6-フルォ口- 7-(4-メチル了 ミ ノ フユニル） -4-ォキソニ 1二 フ ェニル _-4H- [1, 3 ]_ チアゼ ト [3, 2-a 3 キノ U ンー 3-力ルボン酸。 融点 300t以上。
    [0420] 元素分析値 （C 24H 17F N 203 S ， 3/4 H20として）
    [0421] 計算値 （％) C 64.64 H 4.18 N 6.28
    [0422] 実測値 （ ） C 64.73 H 3.87 N 6.32
    [0423] I R u max cm-1; 3360, 1700. 1600， 1530, 1470
    [0424] 実施例 46 6 -フルォ口 -7 -（4 -メチルァ ミ ノ フユニル） - 4 -ォキソ - 4H二
    [0425] [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸。 融点 300 : 以上。 質量分析値 M+ ： 356
    [0426] 実施例 47 7- (4-ェチルァ ミ ノ フ ユニル） -6-フルオロー 1-メチルー' 4-ォヰソ -4H- [1, 3 3 チアゼ ト [3， 2-a ] キノ リ ンー 3 -力ルボン酸。 融点 231 : (分解） 。
    [0427] 元素分析値 （C 20H 17F N 2O3 S · 3/4 HaOとして）
    [0428] 計算値 （％) C 60. 37 H 4. 69 N 7. 04
    [0429] 実測値 （％) C 60. 63 H 4. 57 N 6. 90
    [0430] 実施例 48 7- (4-ジメチルァ ミ ノ フユニル） -6-フルォ口一 8-メ トキ シ一 4-ォキソ一 4H-[1， 33チ了ゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸 ェチルエステル。 融点 216〜 217 （分解） 。
    [0431] 元素分析値 （C 23H 23 F N 2〇4 S と して） 計算值 （ ） C 62.43 H 5.24 N 6.33 実測楦 （ ） C 62.28 H 5.16 N 6.34
    [0432] 実施例 49 ルォ口— 8-メ トキシー 1-メチル- 7-(4-メチルァ ミ ノ フヱニル） -4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a] キノ リ ン一 3 -力ル ボン酸。 融点 250〜 251¾ (分解） 。
    [0433] 元素分析值 （C 20H 17F NaCU Sとして）
    [0434] 計算値 （％) C 59.99 H 4.28 N 7.00
    [0435] 実測値 （％) C 60.13 H 4.47 N 6.93
    [0436] 実施例 50 6-フルォ口 - 7-(4 -グリ シル了 ミ ノ メ チルフ ニル） -8-メ トキシー 1-メチルー 4-ォキソ一 4H - [1, 3]チァゼト [3, 2-al キノ リ ン 一 3-カルボン酸 塩酸塩。 融点 300t:以上。
    [0437] 元素分析值 (C 32H2oF N 305 S - H C 1 · Η20と して）
    [0438] 計算镲 （ ） C 49.86 Η 4.75 Ν 7.93
    [0439] 実測植 ( % ) C 49.78 Η 4.80 Ν 7.54
    [0440] I R V »ax cm-1; 2900, 1680, 1590, 1490
    [0441] 実施例 51 2 -ジメチルァ ミ ノ一 2 -ォキソェチル 7- (4 -ァ ミ ノ フエ ニル） -6-フルォ口一 1 -メチルー 4-ォキソ一4H - [1, 3]チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3-カルボキシレー ト。 融点 3(K) :以上。
    [0442] 元素分析植 （C 22Ha。F N3C S · 2 H20として）
    [0443] 計算楦 （％) C 55.33 H 5.07 N 8.80
    [0444] 実測値 （％) C 55.54 H 4.85 N 8.59
    [0445] I R V Λβχ cm"1; 3420, 3330, 1720, 1640, 1600, 1480
    [0446] 実施例 52 2-ジェチルアミ ノ ー 2 -ォキソェチル - (4-ァ ミ ノ フエ ニル） - 6 -フルォ π— 1-メチルー 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3-カルボキシレー ト。 融点 300で ^上。
    [0447] 質量分析値 M+ ： 470
    [0448] I R V »βχ cm-1; 3330, 1725, 1640, 1590, 1530, 1470 実施例 53 2-ジィ ソプ ピルァミ ノ一2-才キソェチル 7- (4-ァ ミ ノ フヱニル） -6-フルォ 一: I-メチル一 4-ォキソ一 4H-[1, 3]チアゼ ト
    [0449] [3, 2-a] キノ リ ンー 3-カルボキシレー ト。 融点 300 以上。
    [0450] 質量分折値 M+ ： 498
    [0451] I R maK cm"1; 3440, 3300, 2950, 1720, 1600, 1480 実施例 54 ビバ πィ ルォキシメチル 7- (4 -ア ミ ノ フ ヱ二ル）- 6 -フ ルオロー 1-メチルー 4-ォキソ一 4H-[1, 3_〕チア ト [3， 2-a] キノ リ ン 一 3-カルボキシレー ト。 融点 214〜 215で （分解） 。
    [0452] 元素分析值 （C N 305 Sとして）
    [0453] 計箅楦 （％) C 61.26 H 4.93 N 5.95
    [0454] 実測値 （ ） C 60.84 H 5.13 N 5.75
    [0455] 実施例 55 7-(4-ア ミ ノ フヱニル） -6-フルォロ一 1-メチル一4-ォキ ソー — [1,3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ンー 3-カルボン酸 塩 酸塩。 融点 242で （分解） 。
    [0456] 元素分析値 （C 18H I 3F N203S ' H C 】 · 2 H20として）
    [0457] 計算値 （ ） C 52.63 H 3.90 N 6.82
    [0458] 実測値 <%) C 52.70 H 3.97 N 6.69
    [0459] 実施例 56 7 -（4—了 ミ ノ フ エニル） -6-フルオロー卜メ チルー 4-ォキ ソ一 4H— [1, 3 ] チアゼ ト [3, 2-a ] キノ リ ン一 3 -力ルボン酸
    [0460] 1/2 硫酸塩。 融点 238で （分解） 。
    [0461] 元素分析値 （C ,8H 13F N 203 S · 1/2 H2S 04 · 3 H 20として） 計算値 （ ） C 49. 96 H 3. 93 N 6. 48
    [0462] 実測値 （％) C 49. 69 H 3. 80 N 6. 48
    [0463] 試験例
    [0464] 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験 の結果を示す。
    [0465] 1 . 最小発育阻止濃度 （M I C ) 測定 （ 1 )
    [0466] 試験法 ： 日本化学療法学会標準法 （日本化学療法学会誌 29 (1) 76 〜79 (1981)参照) に準じて寒天平板希釈法で M I Cを測定した。 即 ち、 感受性測定用ブイ ョンを用い、 3 でで 18時間培養した菌液を、 同培地で 106 CFll/m£に希釈する。 これをミ ク αプラ ンタ一で薬剤含 有感受性測定用寒天培地に接種し、 37でで 18時間培養した後 M I C を測定した。 比較対照薬物として、 6-フルオロー 1-メチルー 4-ォキ ソ一7- (1—ビペラジニル） 一 4Η- [ 1, 3 ] —チアゼ ト [ 3, 2-a ] キ ノ り ン一 3-カルボン酸 （ 「対照」 と表記） 、 シプロフ キサシン （ CPFX) 及びオフロキサシン （0PLX) を用いた。 その結果を表 1 に示 す。
    [0467] 表 1 各種細菌に対する抗菌力
    [0468]
    [0469] MRSA ； メチシ リ ン耐性黄色ブドウ球菌 PCA r ； ニュ ーキノ 口 ン耐性菌 表 1 (続き）
    [0470]
    [0471] 実施例 19 実施例 21 実施例 24 実施例 25 実施例 26
    [0472] ① 0.012 0.05 0.012 ^0.006 0.025
    [0473] ② 40.006 0.05 <0.006 40.006 0.012
    [0474] ③ 0.025 0.025 0.012 0.012 0.025
    [0475] ④ 0.20 0.39 0.05 0.012 0.10
    [0476] ⑤ 0.025 0.05 0.012 <:0.006 0.025
    [0477] ⑥ 6.25 3.13 0.39 0.20 0.78
    [0478] ⑦ 0.20 0.39 0.05 0.05 0.20
    [0479] ⑧ <0.00.6 0.025 <0.006 <0.006
    [0480] ⑨ 0.10 0.78 0.20 0.05 0.78
    [0481] 0.012 0,39 0.10 0.025 0.39
    [0482] ⑪ 0.78 6.25 0.39 0.20 3.13 表 1 (続き）
    [0483] M l C (M g /rd)
    [0484] 実施例 27 実施例 31 実施例 38 実施例 44 実施例 46
    [0485] ① 0.012 0.012 0.10 ^O.006 0.025
    [0486] ② ≤Q.006 0.025 0.006 10.006
    [0487] ③ 0.006 0.025 0.025 0.012 0.012
    [0488] ④ 10.006 0.20 0.20 0.05 0.10
    [0489] ⑤ く 0.006 <0.006 0.10 <0.006 0.05
    [0490] ⑥ 0.10 1.56 0.39 0.10 0.78
    [0491] ⑦ 0.05" 0.10 0.20 0.10 0.20
    [0492] ⑧ 40.006 0.012 10.006 <0.006
    [0493] ⑨ 0.10 0.025 0.39 0.10 0.10
    [0494] 0.012 10.006 0.78 0.025 0.025
    [0495] 0.70 0.20 1.56 0.2Π 0.78 表 1 (続き）
    [0496]
    [0497] 実施例 4 実施例 49 実施例 55 実施例 56 対 照
    [0498] ① 0.025 0.025 0.025 0.025 0.10
    [0499] ② O.006 0.006 0.012 0.006 0.-10
    [0500] ③ 0.025 0.012 0.012 0.012 0.39
    [0501] ④ 0.05 0.10 0.05 0.05 12.5
    [0502] ⑤ 10.006 - 0.012 0.012 0.012 0.20
    [0503] ⑥ 0.39 0.20 0.39 0.20 1.56
    [0504] ⑦ 0.10 0.025 0.10 0.05 0.39
    [0505] ⑧ 10.006 <0.006 く 0.006 <0.006 0.10
    [0506] ⑨ 0.20 0.39 0.10 0.05 0.012
    [0507] 0.05 0.39 0.025 ^0.006 0.025
    [0508] ⑪ 1.56 3.13 0.39 0.20 0.05 表 1 (続き）
    [0509]
    [0510] CPFX ; シプロフロキサシ ン
    [0511] 0PLX ; オフロキサシン
    [0512] 本発明化合物は、 比較したニュ ーキノ 口 ン系合成抗菌剤より もグ ラム陽性菌に対して数倍乃至数十倍もの強力な抗菌活性を示した。 また、 本発明化合物は、 比較したニ ュ ーキノ ン系合成抗菌剤より もメチシ リ ン耐性黄色ブドウ球菌に対して 10倍乃至数十倍、 ニ ュ ー キノ 口ン耐性メチシリ ン耐性黄色ブドウ球菌に対しては 30倍乃至数 百倍という極めて強力な抗菌活性を示した。 更に、 グラム陰性菌に 対しても充分な抗菌活性を示した。
    [0513] 2 . 最小発育阻止濃度 （M I C ) 測定 （ 2 )
    [0514] 試験例 1 と同一の試験法により実施例 4、 実施例 25及び実施例 26 の本発明化合物の抗菌活性をみた。 比較対照薬物としては、 6-フル オロー 1-メチル一4-ォキソ一 7- (1—ピペラジニル） 一 4H- [ 1, 3] ーチ了ゼ ト [3, 2 - a ] キノ リ ン一 3-カルボン酸 （ 「対照」 と表記） 、 ノルフロヰサシン （NPLX) 及びトスフロキサシン （TPLX) を用いた。 その結果を表 2に示す。
    [0515] 表 2 ニュ ーキノ 口 ン耐性メチシリ ン耐性ブドウ球菌に対する 抗菌力
    [0516] M l C ( i g /mi)
    [0517] 囷 W
    [0518] 室 y^. J iift例 1 U 4 室 例？5 7ま¾ B tfem柳 i 'J 6？ R ϋ ス *」 m昭 ffiS aureus DWPH 177il n fl u.丄 u n U. q ϋq a
    [0519] ② S aureus OWPH 1773 n U.7 I fl 0 n on i 1n un u
    [0520] J u« a U 1 CUD UVT厂 1〖 丄 〖 OU 1丄《 ϋ Sfi υ n Qo U. 10 si丄 unn u
    [0521] ®S aureus OWPH 1792 n U, Q uQa 1, 00 丄 uu a r P 11 Q DWPH 17Q3 fl QQ X . u U >infl
    [0522] (g)S aureus OWPH 1796 n U. 710fi n on U. 10 u ϋ
    [0523] (7) aureus DWPH 1799 丄 1* iJ U 1 z丄 u u
    [0524] (¾QJc, a on U 1rp Ci Ui oc Π UΙ πΪΡ 7Q
    [0525] Γ IΗI & 9丄1694 n U. 0 Ό Π QQ 1 19.0 ς
    [0526] (§)Q oUrpUc nu H 197 1 u t¾R U f) ¾Q 丄《 U 丄 u u
    [0527] A Wft ct a i Uir 1 p C!n Uc o n Uw Π ΓP ΠH P uI 9fiO 1， 00 U n. on 上 1 00
    [0528] n 0
    [0529] 0. a U 1 C U b UVVrn b丄 i) ΰ U. f 0 π on 1 1 0 RR 0 n E:
    [0530] ά D ύ, a U I c U o U ΪΓ Π 丄 0 78 0 20 0 7fi 50 u
    [0531] ©S， aureus Sh 2 0.78 0.39 1.56 100
    [0532] ®S， aureus Sh 8 0.78 0.20 0.78 100
    [0533] ©S. aureus Sh 44 0.78 0.20 0· 78 50
    [0534] ⑩ S. aureus Sh 47 0.78 0.39 0.78 100
    [0535] ©S, aureus Sh 54 0.78 0.20 0, 78 >100 表 2 (続き）
    [0536]
    [0537] NFLX ; ノ ルフ キサシン TPLX ; ト スフ ロキサシン 表 2から明らかなように、 本発明化合物は、 ニュ ーキノ ロ ン耐性 メチ シ リ ン耐性ブドウ球菌に対して比較薬物としたニュ ーキノ 口 ン 系合成抗菌剤よりも 100倍以上の強力な抗菌活性を示した。 発 明 の 効 果
    [0538] 以上の事実から明らかなように、 本発明化合物は、 各種細菌類に 対して強い抗菌作用を有する。 特に本発明化合物は、 グラム陽性菌 とりわけメチシ リ ン耐性菌やニ ュ ーキノ π ン耐性メチシ リ ン耐性菌 に対して、 比較対照薬物よりも極めて強い抗菌活性を有し、 非常に 有効である。
    [0539] また、 本発明化合物の毒性は極めて低いことから、 抗生物質であ るバンコマイ シンよりも適用範囲が広い。 従って、 本発明化合物は 全身感染症 （呼吸器感染症、 尿路感染症、 胆道感染症等） 及び局所 感染症の治療剤としてヒ トを舍む哺乳動物において安全に用いるこ とができる。
    权利要求:
    Claims92/06099 54 請 求 の 範 西
    1. 次の一般式 〔 I〕 で表されるキノ リ ンカルボン酸誘導体及び その生理学的に許容される塩。
    式中、 Zは、 置換又は無置換のフ Xニルを表す。
    R 1 は、 永素ミ アルキル又は置換若しく は無置換のフユ二ルを表 す。
    R2 は、 氷素、 了ルコキシ又はハロゲンを表す。
    R3 は、 永素又は置換若しく は無置換のアルキルを表す。
    2. Zが、 フエニル、 ヒ ドロキシフエニル、 アルコキシフエニル. ヒ ドロキシアルキルフ Iニル、 アルコキシアルキルフヱニル、 ニ ト 口フユニル、 ノヽ πゲノ フヱ二ル又は
    - (CH2)kNH- CH2 -Α-(0Η)ο-Β
    若しくは Ϋ
    [k は 0又は 1を表す。 Ra はアルキルを表す。 は結合又は
    -(CH2)n NHC0- を表す。 n は 0又は 1を表す。 Ϊ は水素又はヒ ドロ キシを表す。 m は 0又は 1を表す。 -Bは、 - CH3又は- Nく 6 を表す, R 5 、 R 6 は、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを表す。 〗 で 匿換されたフユニルであり、
    R 1 が、 水素、 アルキル、 フヱニル又はハ口ゲノ フユニルであり、
    R 2 が、 水素、 アルコキシ叉はハロゲンであり、
    R 3 が、 水素、 アルヰル、 ビバロイルォキシメチル、 力ルバモイ ルアルキル、 窒素がモノ若しく はジアルキルで置換された力ルバモ ィルアルキル、 又は
    R
    0
    [ R b はアルキルを表す。 〗 で置換されたアルキルである、
    請求の範面 1記載のキノ リ ンカルボン酸誘導体及びその生理学的に 許容される塩。
    3 . 次の一般式 〔 Π〕 で表される化合物及びその塩。
    〔Ε〕
    式中、 ζ。 は、 置換又は無置換のフユニルを表す ,
    R 2 は、 水素、 了ルコキシ又はハロゲンを表す。
    R 8 は、 アルキルを表す。
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    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-04-16| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA FI HU JP KR NO SU US |
    1992-04-16| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-03-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991917059 Country of ref document: EP |
    1993-07-21| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991917059 Country of ref document: EP |
    1994-06-03| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    1995-05-03| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991917059 Country of ref document: EP |
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