• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992004347A1
    申请号:PCT/JP1991/001148
    申请日:1991-08-29
    公开日:1992-03-19
    发明作者:Shoichi Chokai；Tomiyoshi Aoki；Yojiro Ukai
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D453-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ィ ン ドール誘導体及び医薬
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 次の一般式 〔 I〕
    [0005]
    [0006] (式中、 は、 低級アルキルを示す。 R3は、 水素、 ハロゲン、 低級 了ルキル又は低級アルコキシを示す。 ） で表されるイ ンドールカル ボキサミ ド誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。 本発 明に係る化合物は、 セ トニン拮抗作用を示し、 制吐剤、 消化管運 動機能調節剤、 片頭痛治療剤、 抗精神病剤、 抗不安剤等として有用 である。
    [0007] また、 本発明化合物は学習記憶改善作用を示すので、 血管性痴呆 やアルツハイマー病の治療に有用である。 更に、 本発明化合物は起 立性低血圧や失神の治療剤や予防剤と しても有用である。
    [0008] 背 景 技 術
    [0009] セロ トニン （5- ΗΤ) は、 生体内に広く存在する神経伝達物質で、 極めて多彩な生理活性を有している。 セロ トニン受容体には、
    [0010] 5-ΗΤ ι 、 5- HT2 及び 5 - HT3の 3つのサブタイプが存在すると考えら れている。 5-HT3 受容体の機能としては、 伝達物質 （ノ ルア ドレナ リ ン、 ァ セチルコ リ ン） の神経からの遊雜促進作用、 交感及び副交感神経節 の脱分極作用、 反射性徐脈及ぴ発痛作用が知られている。 しかし、 5-HT3 受容体の機能については、 不明な点が多く、 拮抗剤の制吐作 用や向精神劲果の発現機序については、 現在のところ明かにされて いない。
    [0011] 5-HT3 受容体の選択的アンタゴニス トである GR- 38032P
    [0012] ( ondansetron)は、 制痛剤投与時の嘔吐を強く抑制し、 さ らに優れ た抗不安作用及び抗精神病作用などを示すと言われている。
    [0013] ァザビシク π基を有するィ ン ドール誘導体としてはこれまで種々 のものが報告されていた （例えば、 特開昭 63— 277622号公報、 特開 昭 63— 277623号公報、 特開昭 62— 116580号公報、 特開昭 61— 212521 号公報、 特願平 1-130899号等） 。
    [0014] しかし、 イ ンドール骨格の 2位にフユ二ル基を有するィ ン ドール -3- カルボキサミ ド誘導体は、 これまで文献に記載されたことがな いばかりでなく、 上記いずれの特許公報又は特許出願の特許請求の 範囲にも含まれるものではない。
    [0015] 発 明 の 開 示
    [0016] 本発明者らは、 従来より知られているセロ トニン掊抗剤より、 有 効性、 安全性、 持続性の点で優れた化合物を取得するために研究を 行なった。 本発明の目的は、 従って、 セロ トニン掊抗作用を有する 新規化合物を取得することにあった。
    [0017] 本発明の要旨は、 一般式 〔 I 〕 で表される化合物の構造そのもの にある。 本発明に係る化合物は、 文献未記載の新規化合物であると ともに、 後述するような優れた薬理作用を示し、 かつ毒性の低いも のである。
    [0018] —般式 〔 I〕 において R 1で示される低級アルキルとしては、 直鎖 又は分枝状の炭素数 1〜 4のものが好ま しく、 例えば、 メチル、 ェ チル、 II-プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n-プチル、 イ ソプチル、 sec -ブ チル等を挙げることができる。 R2で示されるハロゲンと しては、 塩 素、 フッ素、 臭素または沃素を挙げることができ、 低級アルキルと しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 4のものが好ま しく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n-ブチル、 ィ ソブチ ル、 sec-ブチル等を挙げることができる。 また、 R2で示される低級 アルコヰシとしては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 4のものが好ま しく、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 η-プロポヰシ、 イ ソプロポキ シ、 n-ブトキシ、 イ ソブトキシ、 sec-ブトキシ等を挙げることがで 本発明化合物は、 例えば、 以下のような方法によって製造するこ とができる。
    [0019] 〔 I 〕
    [0020] 〔 π〕 ここに R 1、 は、 前記と同じである ィ ン ドール- 3- カルボン酸 〔 Π〕 又はその反応性誘導体とキヌク リ ジルァミ ン 〔ΠΕ〕 を反応させて 〔 I〕 を製造することができる。
    [0021] このアミ ド化反応は、 それ自体公知の方法で行なう ことができる 例えば、 〔 Π〕 の反応性誘導体、 例えば、 酸ハライ ド （例、 酸ク 口 y ド、 酸ブロ ミ ドなど） 、 低級了ルキルエステル又は活性エステ
    [0022] Jレ (例、 P—二 ト ロフエ二 Jレエステリレ、 p_二 ト口ペンジ レエステ Jレ、 p -ク ロ inフエ二 jレエステ jレ、 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾールエス テルなど） 、 ィ ミダゾリ ド又は混合酸無水物 （例、 低級アルキル炭 酸混合酸無氷物、 低級アルキルリ ン酸混合酸無氷物） 等を適宜反応 させる方法、 又は 〔 Π〕 と 〔II〕 を縮合剤を用いて直接結合する方 法等を用いることができる。
    [0023] 酸ハライ ドを用いる場合、 通常、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の 存在下に一 20 ：〜 30 :で 〔 E〕 のハライ ドと 〔Π〕 を反応させる。 溶媒としては、 例えば、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系 溶媒、 Ν，Ν-ジメチルホルムァミ ド、 ピリ ジン、 水又はこれらの混合 物などを用いることができる。
    [0024] 塩基としては、 例えば、 炭酸力 リ ゥム、 氷酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化力 リ ゥム等の無機塩基、 ピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 ト リブチ ル了ミ ン、 ジメチルァニリ ン等の第三級有機塩基などを用いること ができる。
    [0025] 反応時間は、 原料や使用する塩基、 溶媒の種類により異なるが、 通常 30分〜 12時間が適当である。 酸ハライ ドの使用量は、 通常、 〔皿〕 1 モルに対し、 1〜1. 2 モ ル使用するのが好ま しい。
    [0026] 縮合剤を用いて直接結合する場合、 通常、 反応に不活性な溶媒中. 縮合剤の存在下に一 20〜80 tで 〔 Π〕 と 〔Π〕 を反応させる。 溶媒 と しては、 前述のものを用いることができる。
    [0027] 縮合剤としては、 例えば、 ジシク口へキシルカルポジィ ミ ドなど のカルボジィ ミ ド類、 2—ク ロ口— Ν- メチルピリ ジニゥ厶 · ョーダイ ド、 又は 2 -メタ ンスルホニルォキシ -Ν_ メチルビリ ジユウム · ョ一 ダイ ドなどの 4級ビリ ジニゥム塩、 ジフヱニルホスホ リルアジド等 を用いることができる。
    [0028] 出発原料の 〔 Π〕 は、 参考例として詳述するが、 次の反応式に従 つて製造することができる。
    [0029] CHe COOH
    [0030] + C0CH 2-C00C2H6
    [0031]
    [0032] R 1
    [0033] 〔m 〔V〕 ポリ リン酸
    [0034] 五酸化リン
    [0035] 加水分解
    [0036] > 〔Π〕
    [0037] 〕 (式中、 R Rsは前記と同意義）
    [0038] 即ち、 1一アルキル- 1- フ ユニルヒ ドラ ジン 〔 IV〕 とペンゾィ ル 酢酸誘導体 〔V〕 を酢酸中で縮合して、 3-フ ニル -3- (N-アルキル - N - フエニルヒ ドラゾノ） プロ ピオン酸ェチル誘導体 〔VI〕 と した 後、 〔VI〕 をポ リ リ ン酸と五酸化リ ンの混合物で閉環して 2-フ ユ二 ル- 1- アルヰルイ ン ド一ルカルボン酸ェチル誘導体 〔¾[〕 となし、 C W] を加水分解すると 〔Π〕 が得られる。
    [0039] 本発明化合物は、 不斉炭素を有することが明白である。 従って、 R体と S体の光学活性体が存在するが、 各光学異性体及びこれらの ラセ ミ混合物のいずれも本発明に含まれるものである。
    [0040] 光学異性体は、 上記のようにして得られたラセミ混合物より、 そ の塩基性を利用して、 光学活性な酸 （酒石酸、 ジペンゾィ ル酒石酸、 マ ンデル酸、 10- カ ンフ ァ ースルホン酸等） を用いて、 それ自体公 知の方法により光学分割するか、 予め調製した光学活性な化合物 〔 III〕 を原料として用いることにより得ることができる。
    [0041] このようにして製造される目的化合物 〔 I〕 は、 それ自体公知の 手段により、 遊雜塩基の形、 又は酸付加塩の形で、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分留、 クロマ トグラフィ ーな どにより単雜精製することができる。
    [0042] 酸付加塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の 鉱酸の塩、 酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 コハク酸、 フマ ール酸、 Ρ-ト ルエ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 メ タ ンスル ホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。
    [0043] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5 %、 好ましく は 0. 5〜90 %含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される。
    [0044] 担体としては、 面形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 静脈内 投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は柽直腸 的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与 されるのはもちろんである。 柽ロ又は静脈内投与が特に好ましい。 制吐剤と しての用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ま しいが、 通 常は、 成人に対して本発明の有効成分量と して、 1 日あたり、 経口 投与の場合、 0. 1 〜： L O Omg / ヒ トの範囲、 好ましく は 0. 1 〜； l Omgノ ヒ ト、 静脈内投与の場合には、 0. 001 〜10mgZヒ トの範囲、 好ま し く は 0. 01 ~ 1 018 ヒ トが一般的である。
    [0045] 場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量 を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 4回に分割して投与するこ ともできる。
    [0046] 経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ッ ブ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
    [0047] 末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散 剤は活性物質を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば澱粉、 マンニ トールのような可食性炭水化物その他 と混合することにより製造される。 必要に応じ風昧剤、 保存剤、 分 散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
    [0048] 力プセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった未剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカブセルのような力ブセル外皮の中へ充塡することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タルク、 ス テ了 リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポ リ エ チレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るの ちに充旗操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカル ボキシメチ Jレセ Jレロース、 力 Jレポキシメチ Jレセ jレロースカリレシゥ厶、 低置換度ヒ ド σキシプロ ピルセル ース、 ク iスカルメ ロースナ ト リ ウ厶、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医 薬の有効性を改善することができる。
    [0049] また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリセ ίί ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は陚形剤を加えて粉末混合 物を作り、 穎粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に 粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 メチルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 ポ リ ビュルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （ 例えば、 パラフィ ンなど） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 (例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも 併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシ口 ップ、 澱 粉糊、 ア ラ ビアゴム、 セルロ ース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ， 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とすることができる。 この ように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得ら れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
    [0050] このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステア リ ン酸、 ス テア リ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。
    [0051] また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ Xラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖ゃ髙分 子材料の被覆、 及び、 ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シ ップ、 エ リキシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にする ことができる。 シロ ップは、 化合物を適当な香昧水溶液に溶解して 製造され、 またヱ リキシルは非毒性のアルコール性担体を用いるこ とにより製造される。 懇濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させ ることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トヰシ化 されたィ ソステア リ ルアルコール類、 ポ リ オヰシエチレンソルビ ト ールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
    [0052] 必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイ クロカ プセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 · ワ ッ クス等 中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもた らすこともできる。
    [0053] 組織内投与は、 皮下 ♦筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行 うことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒性の液妆担体、 例えば水性や油性の媒体に懸绮し又 は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよ い。 更に安定剤、 保存剤、 乳化剤等を併用することもできる。
    [0054] 直腸投与は、 化合物を低融点の永に可溶又は不溶の固体、 例えば ポ IJ エチ レングリ コール、 力カオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ゥィ テブゾール、 登録商標） 、 髙級エステル類 （例えばパル ミ チ ン酸ミ ひスチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造 した坐剤等を用いることによって行うことができる。
    [0055] 発明を実施するための最良の形態
    [0056] 以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び製剤例を 掲げて本発明を更に詳しく説明する。
    [0057] 参考例 1 2 - U-メ ト キ シフ ヱニル） -1-メ チルイ ンドール- 3- 力ル ボン酸の合成
    [0058] ① P-メ トキシペンゾィ ル齚酸ェチルの合成
    [0059] 60%水素化ナ ト リ ウ ム 18. 7 gをテ ト ラ ヒ ド フ ラ ン 60mlに懸濁し、 炭酸ジェチル 39. 4 gを加える。 加熱還流下、 P-メ トキシァセ ト フ ！： ノ ン 25g/THP 70 π£の溶液を滴下し、 5時間加熱還流する。 反応液を 冷却後、 氷水の中へゆつ く りと注ぎ、 '港塩酸で中和し、 酢酸ェチル で抽出する。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮する。 得られた油犹物を減圧蒸留して、 目的物を微黄色油拔物と して 30. l g得た。 沸点 161〜164t (3關 Hg) 。
    [0060] ② 3- (4-メ トキシフュニル）- 3- (N- メチル -N- フエニルヒ ドラゾノ ) プ ビオン酸ェチルの合成
    [0061] Ρ -メ トキシベンゾィル酢酸ェチル 15 g及び 1-メチル -1- フ ヱニル ヒ ドラジン 8. 25 gを酢酸 60m£に溶かし、 室温で 12時間攪拌する。 反 応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を炭酸氷素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 する。 これを濃縮して目的物を黄色油状物として 21. 8 g得た。
    [0062] ③ 2 - U -メ トキシフヱニル） -1-^_チ>^ ン ドール- 3- カルボン酸!^ 合成
    [0063] 105 %ポ リ リ ン酸 80 gに五酸化燐 27 gを加えて攙拌すると発熱し てほぼ均一系となり、 その中に 3- - メ トキシフエ二ル） -3- (N- メ チル- N- フヱニルヒ ドラゾン） プ ビオン酸ェチル 9. 25 gを加えて 室温で 2時間攪拌する。 反応液を氷氷に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮する。 残澄にイ ソプロ ビルエーテルを加えて析出した結晶を濾取して微黄 色結晶 3. 7gを得た。 得られた結晶にメタノ ール 60 ^と 10%氷酸化ナ ト リ ゥム水溶液 を加えて、 40時間加熱還流する。 次に反応液を 濃縮し、 残渣に水を加えて溶かし、 酢酸ェチルで洗浄した後、 濃塩 酸を加える。 析出する結晶を濾取して目的化合物の白色結晶 2. 8gを 得た。 融点 229〜230. 5 。 同様にして次の化合物を得た。
    [0064] _2 -（^：メ トキ フヱニル） -1-メチルイ ン ド一ル- 3 - カルボン酸 融点 205〜206 V
    [0065] 2- (2-ェ トキシフ ニル） -1 -メチルイ ンドール- 3- カルボン酸 融点 203〜207 :
    [0066] —2- (2-ク ロロフヱニル） -1-メチルイ ン ドール- 3- カルボン酸
    [0067] 融点 200〜202
    [0068] 2 -（3-クロロフヱニル） -1-メチルイ ^_ドール- 3- カルボン酸 融点 215. 5 〜217
    [0069] 2- (4-ク D ロフェニル）-1-メチルイ ン ドール- 3- カルボン酸 融点 218〜220
    [0070] —2- ( -フルォ口フエ二ル）- 1-メチルイ ンドール- 3- カルボン酸 融点 189〜： 190 Ό
    [0071] 2- (4-フルォ口フエニル） -1-メチルイ ン ドール- 3- 力ルボン酸 融点 225〜226 で
    [0072] 2 -（4-ィ ソプロ ピルフ ヱニル） -1 -メチルイ ン ドール- 3- カルボン酸 2 -フ ヱニル -1-メチルイ ン ドール -3- カルボン酸
    [0073] 参考例 2 (S) -（-) - 3-ァミ ノキヌク リ ジンの合成
    [0074] ① N -（3-キヌク リ ジニル）-3 -ク 口 αベンズア ミ ドの合成
    [0075] m -ク口口安息香酸 25 gをァセ トニ ト リル 400 に懸濁し、 永水で 冷却下、 攪拌しながら、 N，- ジシク口へキシルカルポジィ ミ ド 39. 5 gと 1-ヒ ドロキシベンゾト リァゾール一水和物 27. 0 gを加えて
    [0076] 2時閒攪拌する。 3-ァミ ノ キヌク リ ジン 20, 2 gを添加し、 永水冷却 下で 2時藺、 更に室温で 20時間攙拌する。 反応液を濾過し、 不溶物 を除いた後、 溶媒を留去し、 残渣に希塩酸を加えて溶かし、 酢酸ェ チルで 2回洗浄する。 水層に水酸化ナ ト リ ゥム氷溶液を加えて中和 し、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を氷洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 クロロホル厶を留去して目的物を白色結晶とし て 42. 1 g得た。
    [0077] ② (S) -（-) -N- (3-キヌク リ ジニル）-3 -ク ロロペンズア ミ ド 塩酸塩 の合成
    [0078] N- (3- ヰヌク リ ジニル）-3-ク ロ口ペンズア ミ ド 23 gをメ タノ ール に溶かし、 D -（-）-酒石酸 13g/メタノ ール 40m£の溶液を加える。 氷冷した後、 析出結晶を濾取する。 得られた結晶にメ タノ ール 350 m£を加え、 しばらく加熱還流する。 冷却し、 結晶を璩取する。 この 搔作を 2回行った後、 得られた結晶を水に溶かし、 氷酸化ナ ト リ ゥ ム溶液で分解する。 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を永洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して無色油状物を得る。 油 状物をァセ ト ン中でエタノ ール塩酸で処理し、 沈澱した塩酸塩を濾 過して目的物の白色結晶 11. 4 gを得た。 融点 244〜246 で。
    [0079] 〔な〕 = -16. 5 。 （c=l, CH30H)
    [0080] ③ （S) - (-） - 3- ァミ ノ キヌタ リ ジンの合成
    [0081] (S) - (-) -N- (3- ア ミ ノキヌク リ ジニル）一 3—ク ロ 口べンズア ミ ド塩 酸塩 11. 2 gに濃塩酸 40^を加え、 6時間加熱還流する。 反応液を冷 却し、 不溶物を攄過して除き、 據液を濃縮して乾燥する。 この残渣 にェタノ ールを加えて析出する結晶を濾取して（S) - (-） -3-ァミ ノヰ ヌク リ ジン二塩酸塩 6. 9gを得た。 融点 260で以上。 CorD = -24.5 ' (c=l, HsO) 得られた結晶を氷に溶かし、 氷酸化ナ ト リ ゥム永溶液で分解し、 ク ロ ホルムで抽出する。 袖出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮して目的物の白色結晶 3.2gを得た。 融点 118〜121 ：。
    [0082] 実施例 1 -(l- ァザビシクロ [2, 2,2] ォク ト -3- ィル）-：1 -メ チル -2- フヱ二ルイ ンドール- 3- カルボキサミ ド 塩酸埃
    [0083] 2-フヱニル -1- メチルイ ン ドール- 3- カルボン酸 1. Ogを N-ジメ チルホルムアミ ド（DMF に溶かし、 氷水で冷却し、 攙拌下 Ν, Ν'- ジシク ϋへキシルカルボジィ ミ ド 0.90 gと 1-ヒ ド σキシベンゾト リ 了ゾール—水和物 0 67 gを加える。 2時間攪拌した後、 3-アミノヰ ヌク リ ジン 0.50gを加えて、 氷冷下、 2時簡、 更に室温で 15時間攙 拌する。 反応液を濾過して不溶物を除いた後、 溶媒を留去し、 残渣 に希塩酸を加えて溶かす。 水層を酢酸ェチルで洗浄し、 水酸化ナ ト リ ゥム永溶液で中和し、 ク 口ホルムで抽出する。 抽出液を永洗し、 無氷硫酸マグネシゥ厶で乾燥した後、 クロ Dホルムを減圧で留去す る。 得られた微黄色油状物をァセ ト ンに溶かし、 10%塩酸エタノ一 ル溶液を加えて塩酸塩とし、 エーテルを加えて結晶を析出させる。 結晶を濾取して、 エタノ ール/ ヱ一テル混合溶媒で再結晶して目的 化合物の白色結晶 1.6gを得た。 融点 269〜271t:。
    [0084] 元素分析値 (C23H25N30♦ HC1)
    [0085] 理論値 C :69.77 H :6.62 N :10.61
    [0086] 実測値 C：69.40 Η :6.91 Ν ΠΟ.61
    [0087] 実施例 2 (S)- (-) 了ザビシク ロ [2, 2,2] ォク トー 3— ィ ル） - 2-(4- メ トキシフヱニル） -1 -メチルイ ン ドール- 3 - _力ルポキサミ ド 2-(4- メ トキシフヱ二ル） -1-メチリレイ ン ドール -3- 力ルボン酸 1.5gを DMF 14m£に懸濁し、 氷永で冷却し、 攛拌下 N, Ν' - ジシクロへ キシルカルポジィ ミ ド 1.21g と 1-ヒ ドロキシペンゾ ト リ アゾール一 水和物 0.90gを加える。 2時間攛拌した後、 （S)-(-)- 3 -ァミ ノキヌ ク リ ジン 0.68gを加えて、 氷冷下、 2時間、 更に室温で 20時間攪拌 する。 反応液を瀘過して不溶物を除いた後、 溶媒を留去し、 残渣に 希塩酸を加えて溶かす。 酢酸ェチルで洗浄し、 水層を水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 ク 口ホル厶を減圧で留去す る。 得られた微黄色結晶をァセ ト ンに溶かし、 10%塩酸エタノ ール 溶液を加えて塩酸塩と し、 エーテルを加えて結晶を析出させる。 結 晶を濾取して、 クロ口ホルムノエーテル混合溶媒で再結晶して目的 化合物の白色結晶 1.5gを得た。 融点 155〜158で。
    [0088] 元素分析値 (C"H27N』2 · HC1)
    [0089] 理論値（50 C：67.67 H :6.63 N：9.86
    [0090] 実測値 C：67.35 H：6.78 N：9.53
    [0091] 〔 〕 = -13.2(c=l, H2Q)
    [0092] D 実施例 1 〜 2 と同様にして以下に示す化合物を得た。
    [0093] 実施例 3 (S)- (-) -N-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォク ト -3 - ィ ル） - 2 -フ ニル - 1-メチルイ ン ド一ル -3- 力ル キサミ ド —塩酸塩 融点 259.5〜261
    [0094] 元素分析値 （C23H25N3Q♦ HC1)
    [0095] 理論値 0 C：69.77 H：6.62 N：10.61 実測値（X) C :69.40 H :6.73 N：10.42 〔 〕 = -15.57(c=l, H20) 実施例 4 N-(l- ァザビシクロ [2，2，2] ォク ト -3- ィ ル） - 2- - メ トキシフヱニル） -1 -メチルイ ン ドール - 3- カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 250〜252で
    [0096] 元素分析值 ：<C2<H27N3D2 · HC1)
    [0097] 理論値 C :67.67 H:6.63 N =9.86
    [0098] 実測值 «0 C :67.40 H:6.73 N:9.70
    [0099] 実施例 5 N,-(l- ァザビシク 口 [2,2, 21 ォク トー 3- ィル） -2 -（4一 ィ ソプロ ピルフェニル）-1-メチルイ ン ドール- 3- カルボキサミ ド 垸 酸塩
    [0100] 融点 214〜 16で
    [0101] 元素分析值 kc3eH91N30 · HC1)
    [0102] 理論値 . C :71.30 H:7.36 N:9.59
    [0103] 実測値（ C :71.01 H:7.50 N :9.40
    [0104] 実施例 6 N-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォク ト -3— ィ ル） - 2- - ク ロロフヱニル） -1-メチルイ ンドール- 3- カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 240〜243で
    [0105] 元素分析値 C23H24C1N3D · HC1)
    [0106] 理論値（ ); C：64.19 H :5.86 N :9.76
    [0107] 実測値 C :63.92 H:5,64 N :9.83
    [0108] 実施例 7 (S)- (-) -N-(l- ァザビシク p [2, 2, 2] オタ ト- 3- ィル） 一 2- (4-ク 口 σフヱ二ル）— 1ーメチルイ ン ドール—3- カルポキサ ミ ド 融点 210〜212t:
    [0109] 元素分析值 (Ca3H84ClN30♦ HC1)
    [0110] 理論値 C :64.19 H:5.86 N:9.76
    [0111] 実測値（S C:64.31 H:5.93 N:9.52
    [0112] 〔な〕 = -5.71(c=l. H80)
    [0113] 0 実施例 8 N-(l- ァザビシク口 [2, 2,2〗 ォク トー 3- ィル） - 2- (2-メ トキ フェニル）- メチルイ ン ドール- 3- カルボキサミ ド 塩酸塩 融点 275 :
    [0114] 元素分析値 (C24H27 3Q2 · HC1)
    [0115] 理論.値 C：67.67 H：6.63 N:9.86
    [0116] 実測値^) C：67.37 Η··6.75 Ν:9.50
    [0117] 実施例 9 N-(l- ァザビシクロ [2,2,2] ォク ト -3- ィル） -2- -フ ルォ口フェニル） - メチルイ ン ドール- 3- 力ルポキサミ ド 塩酸塩 融点 275.5〜277 :
    [0118] 元素分析値 (C23H24FN30 · HC1)
    [0119] 理論値（SO C：66.74 H：6.09 N:10.15
    [0120] 実測值 0 C：66.57 H: 26 N:10,16
    [0121] 実施例 10 N-(l- ァザビシクロ [2,2, 2] ォク ト -3- ィル） -2- (2-ク ロ ロフ ヱニル） -1 -メチルイ ン ドー ^J- 力ルポキサ ミ ド 塩酸塩 融点 197〜： 1991：
    [0122] 元素分析植 （C23H24C1N3D · HC1)
    [0123] 理論値（¾) C:64.19 H:5.86 N=9.76
    [0124] 実測値（JO C：64.41 H:5.63 N：9.58
    [0125] 実施例 11 (S)- (-) - N- (卜ブザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト- 3- ィ ル） - 2 -（2 -メ トキシフヱニル） -1 -メチルイ ン ドール- 3- カルボキサミ上 融点 242〜243t
    [0126] 元素分析値 (C"H2 02 · HC1)
    [0127] 理論值（¾) C :67.67 H :6.63 N :9.86
    [0128] 実測值（ ) C :67.30 H:6.38 N:9.79
    [0129] 20
    [0130] 〔α〕 = -17.5 (c=l, H20) 実施例 12 (S)- (-) -N-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォク ト- 3 - ィ ル） -2- (2-ク ロロフヱニル） -1-メチルイ ン ドール- 3— カルボキサ ミ ド ― &
    [0131] 融点 194〜196t
    [0132] 元素分析值 (C23H24C1N30 · HC1)
    [0133] 理論値^) C：64.19 H:5.86 N :9.76
    [0134] 実測値 0 C :64.38 H:5.62 N:9.83
    [0135] 〔or〕 = 一 25.27 (c=l, H30)
    [0136] D 実施例 13 (S)- (-) -N-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォク ト- 3- ィル）- 2- (2- フルオロフヱニル） -1-メチルイ ン ドール -3- カルボキサミ ド ^¾
    [0137] 融点 215 で
    [0138] 元素分析値 (C23H24F 30 · HC1)
    [0139] 理論值 0 C：66.74 Η:6.09 N :10.15
    [0140] 実測楦 C :66.41 H :6.40 N : 9.80
    [0141] 20
    [0142] 〔α〕 = -24.92 (c=l, H20) 実施例 14 (S)- (-) ァザビシクロ [2,2,2] ォク トー 3- ィル）— 2-(3- ク bロフヱニル〉 - 1-メチルイ ン ドール -3- カルボキサ ミ ド 融点 230 :
    [0143] 元素分析値 (C23H2,C1N30 · HC1)
    [0144] 理論値 C：64.19 H:5.86 N:9.76
    [0145] 実測値^) C :63.90 H:6.01 N:9.50
    [0146] 〔 〕 = -16.46(c=l, Ha0)
    [0147] D 実施例 15 (S)- (-) ァザビシク ロ [2,2,2〕 ォク ト -3- ィル） - 2- (2- ェ トキシフ 二ル）- 1-メチルイ ン ドール -3- カルボキサミ ド 塩酸塩
    [0148] 融点 220 t
    [0149] 元素分析値 (C2sH29N302 · HC1)
    [0150] 理論値 C:68.40 H:6.66 N:9.57
    [0151] 実測値^) C:68.01 H:6.96 N:9.30
    [0152] 20
    [0153] 〔 な 〕 := -15.39(c=l, CHaOH) 製剤例 1
    [0154] 辺下の 方に従って、 1 の注射剤を常法により調製した i 処方
    [0155] 実施例 8の本発明化合物 lmg
    [0156] 塩化ナ ト リ ウム 9 mg
    [0157] 注射用水 適量
    [0158] 製剤例 2 以下の処方に従って、 1 m£の注射剤を常法により調製した。 処方
    [0159] 実施例 8の本発明化合物 l mg
    [0160] ブドウ糖 48mg
    [0161] リ ン酸ニ永素ナ ト リ ウム 1. 25mg
    [0162] U ン酸一永素ナ ト リ ウム 0. 18rog
    [0163] 注射用氷 適量
    [0164] 製剤例 3
    [0165] 以下の処方に従って、 1 ^の注射剤を常法により調製した。 処方
    [0166] 実施例 10の本発明化合物 1 nig
    [0167] ブドウ糖 48rog
    [0168] U ン酸ニ水素ナ ト リ ウム 1. 25rog
    [0169] リ ン酸一水素ナ ト リ ウム 0. 18rag
    [0170] 注射用水 適量
    [0171] 製剤例 4
    [0172] 以下の処方に従って、 1 の注射剤を常法により調製した。 処方
    [0173] 実施例 8の本発明化合物 l mg
    [0174] ソ jレビッ ト 48mg
    [0175] ペンジルアルコ ール 20mg
    [0176] U ン酸ニ水素ナ ト リ ウム 2. 5tng
    [0177] リ ン酸一水素ナ ト リ ウム 0. 36mg
    [0178] 注射用水 量 製剤例 5
    [0179] 辺下の処方に従って、 1 m£の注射剤を常法により調製した 処方
    [0180] 実施例 10の本発明化合物 1 mg
    [0181] ソルビッ ト 48mg
    [0182] ペンジルアルコ ール 20m g
    [0183] ！) ン酸ニ水素ナ ト リ ウム 2. 5m g
    [0184] リ ン酸一水素ナ ト リ ウム 0. 36mg
    [0185] 注射用水 適量
    [0186] 製剤例 6
    [0187] ^下の処方に従って、 常法により錠剤を調製した。
    [0188] 処方
    [0189] 実施例 Πの本発明化合物 3 mg
    [0190] 乳糖 58mg
    [0191] ト ウモロコ シデンプン 30mg
    [0192] 結晶セルロ ース 20mg
    [0193] ヒ ドロヰシプロ ピルセルロ ース 7 mg
    [0194] ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg
    [0195] 製剤例 7
    [0196] 以下の処方に従って、 常法により錠剤を調製した。
    [0197] 処方
    [0198] 実施例 12の本発明化合物 3 mg
    [0199] 乳糖 58m g
    [0200] ト ウモ πコ シデンプン 30(Dg 結晶セルロース 20mg
    [0201] ヒ ド キシブ口 ピルセルロース 7 mg
    [0202] ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg
    [0203] 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験 の結果を示す。
    [0204] 1. ペゾルド ャ リ シュ（Bezold- Jarisch)反射抑制作用
    [0205] 生後 6〜8 週令の雄性ラ "ノ トを用い、 リチャー ドソ ン（Richardson,
    [0206] B. P.， Bngel, G. , Donatsch, P. and Stadle, P. A.,
    [0207] Identification of serotonin-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs. Nature 316, 126-131 (1985)) の方法を参考にしてセロ トニンによる心拍数の低下
    [0208] (Bezold-Jarisch反射） に対する検体の作用について検討した。 ゥ レタ ン麻酔下、 動物を背位に面定した状態で、 検体の静脈内投与前 および投与 5分後にセ α トニン 0. lrag/kgを静脈内投与し、 心拍数の 変化を記録した。 検体投与前のセ口 トニンによる心拍数の低下
    [0209] (Bezold-Jarisch 反射） 率を 100¾とし、 これを 50%抑制する検体の 用量を 8050值とした。 ED5。値は最小二乗法により算出した。
    [0210] (以下次頁）
    [0211] 表 1. セロ トニン誘発ペゾルド ャ リ シュ
    [0212] 反射抑制作用 （ラ ッ ト） 検体 BDso ( g/kg)
    [0213] (実施例銮号）
    [0214] 2 0.30
    [0215] 7 0 28
    [0216] 8 0 18
    [0217] 10 0.25
    [0218] 11 0.14
    [0219] 12 0.20
    [0220] ICS-205-930 1.79 表 1から明かなように、 本発明化合物の BD5。値は 0.3 g/kg以下 で、 極めて強いペゾルド ャ リ シュ反射抑制作用を示した。 また、 対照薬物よりも持続性があり、 非常に強い作用を示した。 本発明化 合物が強力な 5 - HT3 拮抗作用を有していることが示唆された。 2. シスブラチン誘発嘔吐抑制作用 コーェンらの方法（Cohen, M. L. , Blooraquist, , Gidda, J. S. and Lacef ie, W. Comparison of the 5-HT3 receptor antagonist properties of ICS-205-930, GR38032F and Zacopride. J. Pharmacol. Bxp. T er. 248, 197-201 (1989) )を参考にして実験を行 なった。 実験には体重 8〜15kgの雌雄のビーグル犬を用いた。 シス ブラチン 2mg/kgを静脈内投与し、 J¾後 6時間にわたり悪心 ♦ 嘔吐の 発現の有無を観察した。 検体はシスブラチン投与の 5分前に静脈内 投与した。 結果を表 2 に示した。 表 2 シスブラチ ン誘発嘔吐抑制作用 （ィ ヌ）
    [0221] 投与量 a/b 嘔吐回数 暇吐潜時
    [0222] (実施例番号） (rag/kg) (回） (分）
    [0223] 対照群 20/20 12.2±0.8 118.9 土 5.6
    [0224] 2 0.03 2/2 6.5 192.0
    [0225] 3 0.03 2/2 1.0 215.0
    [0226] 7 0.03 4/4 2.3± 0..6** 206.8 ±15.7
    [0227] 11 0.01 4/4 6.8±1.9*
    [0228] 12 0.001 4/4 7.0±1.7* 140.5 ±13.6
    [0229] 0.01 4/4 3.8± 0.5** 173.8 ±25.3
    [0230] ICS-205-930 0.03 4/4 9·5±1.3 139.8 ±13.2
    [0231] * ： pく 0.05， ** ： pく 0.01 (ダネ ヅ トの方法）
    [0232] a/b = 嘔吐動物数/使用動物数 表 2から明かなように、 本発明化合物は、 0.001 〜0.03mg/kg の 用量でシスブラチ ンによる嘔吐の発現回数を減少させ、 嘔吐潜時を 延長した。 +1
    [0233] 3. スコ ポラ ミ ン誘発学習記憶樟害に対する改善作用
    [0234] 1群 10例のラ ッ トを実験に用いた。 被験薬物の腹腔内投与の場合 には生理食塩液に溶解し、 腹腔内投与 15分後にスコ ポラ ミ ン 0.3rag /kg を腹腔内投与した。 経口投与の場合には 0.5%メ チルセルロ ー ス OJC)溶液に懸濁し、 柽ロ投与 30分後にスコポラ ミ ン 0.3rag/kg を 腹腔内投与した。 スコ ポラ ミ ン投与 30分後にステッブスルー式受動 的回避学習課題の訓鎳試行を行い、 その 24時間後にテス ト試行を行 つ プし。
    [0235] テス ト試行におけるラ ッ ト のステツプスルー潜時を最大 300秒ま で測定し、 学習成績と した。 コ ン ト ロール群との有意差の検定はク リ スカ リ ♦ ヮ リス法及びフ イ ツ シャ一法を用いて行った。 コ ン ト 口 ール群には生理食塩液又は MC溶液を投与した。 結果を表 3と表 4に 示す。
    [0236] 表 3 学習記憶障害改善作用 （ラ ッ ト、 腹腔内投与）
    [0237] 検体 投与量 ( ig/kg) 潜時 （秒）
    [0238] コ ン ト ロ ール 103.8 士 43.1 実施例 12 0.1 170.5 土 43.3
    [0239] 0.3 183.0 土 39.6
    [0240] 1 270.7 土 29.3 **
    [0241] ** ： pく 0, 01 表 4 学習記憶障害改善作用 （ラ ッ ト、 経口投与）
    [0242] 体 投与量 g/kg) 港時 （秒）
    [0243] コ ン ト ロ ーリレ 110.1 ± 41.6 実施例 11 0.03 214.1 土 43.8
    [0244] 0.1 246.5 土 35.7 *
    [0245] 0.3 246.7 ± 35, 6 *
    [0246] 1 162.0 土 46.1
    [0247] コ ン ト ロ ー Jレ 111.9 土 41.4 実施例 12 0.03 108.5 + 42.0
    [0248]
    [0249] 0.3 247.3 土 35.2 *
    [0250] 1 105.5 士 42.6
    [0251] 3 139.2 土 44.0
    [0252] * ： P<0.05 表 3及び表 4に示したごとく本発明化合物は、 スコ ポ ン誘発 学習記憶障害を改善した。
    [0253] 4. ムスカ リ ン 受容体に対する作用 ムス力 リ ン 受容体結合実験はヮ トソ ン及びヤマムラ [Life Sci, 32 ； 3001-3011 (1983)] の方法に従って行った。 即ち、 ラ ッ ト脳よ り調製した受容体膜標品を lOraM Na/ U ン酸緩衝波（pH 7.4)中で、 InM [3H]ピレンゼピンと 251：、 60分藺ィ ンキュペー トすることによ り行った。 ディスプレーサ一として 1 iMア ト αピンを用いた。 厶 スカ リ ン 受容体に対する結合親和性の強さは [3Η]ピレンゼピン結 合を 50%置換する薬物の濃度 （IC5Q値） で表 5に示した。
    [0254] 表 5 ムス力 リ ン 受容体に対する作用
    [0255] 検^ ICso ( )
    [0256] 実施例 11 4.6 X 10 -6
    [0257] 実施例 12 1.2 X 10 -6
    [0258] 力ルノヽ *コー ル 1.2 X 10 "5 表 5 に示すごと く本発明化合物は [3H]ピレンゼピンの結合阻害作 用を示した。 これらの作用はカルバコールの 2—10倍の強さであつ プ o
    [0259] 5. 起立性反射に対する作用 （起立性低血圧モデル）
    [0260] ラ ッ トをウ レタ ン + OT—ク πラロース麻酔下、 背'位に固定し、 大 腿動脈及び静脈にそれぞれポリ エチレン力ニューレを揷入した。 血 圧は動脈に挿入した力ニューレからラ ヅ トの心臓の髙さに固定した 圧 ト ランスデューサを介して測定した。 5分間隔で水平位から頭部 を上に 6 0 ° の角度ですみやかに傾斜 （ティルティ ング Ztilting ) させ、 1分後に再び水平位に戻した。 ティ ルティ ングを 3回反復 し、 一過性の血圧下降反応が安定して得られるのを確認した後に、 薬物を静脈内投与した。 本発明化合物は 0. 01〜 1 mg/kg の投与量でティルティ ングによる 血圧下降の抑制作用を示した。 6 , 急性毒性
    [0261] 6週令の雄性マウスを用いた。 検体の腹腔内投与後 48時間におけ る死亡の有無を観察した。 代表的化合物について検討した結果を表 6 に示した。 表 6 . 急性毒性 （マウス） 投与量
    [0262] (実施例蕃号） 30
    [0263] ョn
    [0264] 2 0/4 0/4
    [0265] 3 0/4 0/4
    [0266] 4 0/4 0/4
    [0267] 6 0/4
    [0268] 7 0/4
    [0269] I CS - 205 - 930 0/4 0/4
    [0270] (死亡動物数/使用動物数） 表 6から明らかなように、 いずれの化合物においても、 50mg/kg の用量投与群で死亡例は認められなかった。 本発明化合物の安全性 が明らかである。 発 明 の 効 果 本発明化合物は、 持続性のある非常に強いセロ トニン掊抗作用を 示し、 優れた嘔吐抑制作用を示した。 毒性も非常に低いので安全域 が広い。 本発明化合物は、 既存の医薬品にはない優.れた作用を有し、 安全 域が広いので、 制癌剤による悪心、 嘔吐の抑制に用いられる。 それ 以外にもセ n トニン拮抗作用に基づいて消化管運動機能調節剤、 片 頭痛治療剤、 抗精神病剤、 抗不安剤として安全に用いることができ る Ο
    [0271] 更に本発明化合物は、 抗痴呆剤としても、 又、 起立性低血圧や失 . 神の治療剤や予防剤としても安全に用いることができる。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 西
    1 . 次の一般式 〔 I〕 で表されるイ ンドールカルボキサミ ド誘導 体及びその薬理学的に許容される塩。
    (式中、 は、 低級アルキルを示す。 は、 水素、 ハロゲン、 低級 アルキル又は低級了ルコキシを示す。 ）
    2 . 請求項 1記載の化合物を主成分とするセロ トニン'掊抗剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US5712270A|1998-01-27|2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
    DE69724108T2|2004-06-09|Isochinolinderivate und arzneimittel
    JP2656700B2|1997-09-24|置換キヌクリジン誘導体
    TW199157B|1993-02-01|
    RU2104279C1|1998-02-10|Конденсированное индольное производное или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста 5-нт*004-рецептора
    US7026320B2|2006-04-11|Serotonergic agents
    US4826838A|1989-05-02|Analgesic carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene-and carbonylmethypipidines and-pyrrolidines
    JP2632858B2|1997-07-23|セロトニンきっ抗物質の治療的用途
    KR0154316B1|1998-11-16|헤테로사이클릭 화합물
    US6602891B2|2003-08-05|Muscarinic receptor agonists
    JP2650537B2|1997-09-03|縮合複素環誘導体
    US4492702A|1985-01-08|1-Phenyl-1,8-naphthridin-2|-ones
    EP0430190B1|1995-07-05|New tricyclic compounds
    JP3108483B2|2000-11-13|インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
    US4910207A|1990-03-20|Method of treating psychosis with N-quinuclidinyl-benzamides
    EP0560348B1|2002-07-10|Thieno 3,2-b pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
    US5491148A|1996-02-13|Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
    JP2888485B2|1999-05-10|置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物
    CA2043071C|1998-02-24|Heterocyclic compounds
    DE69731094T2|2006-02-23|MESYLATDIHYDRATSALZE von 5-|-1-PIPERAZINYL)-ETHYL)-6-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2|-INDOL-2-ON |, DESSEN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS DOPAMIN-D2-ANTAGONIST
    US4650807A|1987-03-17|Antihistaminic compositions and methods containing pyridine derivatives
    KR20070050967A|2007-05-16|4-[[|-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-4-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-ｎ-|벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도
    TWI257392B|2006-07-01|Isoxazolines derivatives and their use as anti-depressants
    TWI269795B|2007-01-01|Potassium salt of |-omeprazole
    CA1309660C|1992-11-03|Anxiolytic-n-| benzamides and thiobenzamides
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AT125808T|1995-08-15|
    DE69111816T2|1996-05-30|
    EP0546181A4|1993-07-21|
    EP0546181B1|1995-08-02|
    AU8405891A|1992-03-30|
    EP0546181A1|1993-06-16|
    CA2090037A1|1992-03-01|
    DE69111816T4|1996-08-01|
    US5342845A|1994-08-30|
    DE69111816D1|1995-09-07|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-03-19| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA FI HU JP KR NO SU US |
    1992-03-19| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-02-19| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2090037 Country of ref document: CA |
    1993-03-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991915720 Country of ref document: EP |
    1993-06-16| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991915720 Country of ref document: EP |
    1995-08-02| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991915720 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/231030||1990-08-31||
    JP23103090||1990-08-31||
    JP26584790||1990-10-02||
    JP2/265847||1990-10-02||US07/983,513| US5342845A|1990-08-31|1991-08-29|Indole derivatives and drugs|
    EP19910915720| EP0546181B1|1990-08-31|1991-08-29|Indole derivatives and their use as serotonin antagonists|
    DE1991611816| DE69111816D1|1990-08-31|1991-08-29|Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.|
    DE1991611816| DE69111816T4|1990-08-31|1991-08-29|Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.|
    [返回顶部]