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    公开号:WO1992004333A1
    申请号:PCT/JP1991/001152
    申请日:1991-08-29
    公开日:1992-03-19
    发明作者:Shoichi Chokai；Tomiyoshi Aoki；Kiyoshi Kimura
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D453-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 睿
    [0002] ピ リ ミ ジン誘導体及び医薬 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 次の一般式 〔 I〕 で表されるピリ ミ ジン誘導体及びそ の薬理学的に許容される塩に関する。
    [0004] [ I〕
    [0005]
    [0006] 式中、 、 Bは以下を示す,
    [0007] Aが
    [0008] を示すときは、 Bはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は tert—プチ ルを示し、
    [0009] Bが
    [0010] を示すときは、 Aはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は ter t—プチ ルを示す。 ここに 、 は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ アルコキシ、 ト リ フルォ口メチル又はハロゲンを示す。 R3は、 次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。
    [0011] (1) 一 Y
    [0012] ここに Yは、 0又は N Hを示す,
    [0013] (2)
    [0014] N
    [0015] ここに 、 は、 JSi下の①又は②を示す。
    [0016] ① R*、 R5は、 同一又は異なって、 永素又はアルキルを示す。
    [0017] ② と R5が結合してァ リ ールで置換されたビペラジノ又は了ラルキ ルで置換されたビぺラジノを示す。
    [0018] ここに Yは、 0又は N Hを示す。 m は 2又は 3を示す。 R 6、 ITは 同一又は異なって、 水素若しく はアルキルを示すか、 又は隣接する 窒素とともに 5〜 6員の環状ァミ ノを示す。 かかる環状了ミ ノ は、 当該窒素のほかさ らに窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更 に置換若しく は無置換のァ リ ール、 置換若しく は無置換の了ラルキ ル、 又は置換若しく は無置換の了口ィルで置換されていてもよい。 本発明化合物は後述するように、 学習記憶障害改善作用を有し かつ毒性が低いので、 痴呆治療薬等と して有用である。
    [0019] 背 景 技 術
    [0020] 人口の髙齢化に伴って、 痴呆が老人医療のうちに大きなウェイ ト を占めるに至っているが、 いまだその治療法は確立されていない。 脳代謝賦活剤、 脳血流改善剤、 ト ラ ンキライザ一、 コ リ ン作動薬等 の薬物療法が試みられているが、 効果は不定で満足しうるものでは ない。 さ らに優れたものが求められている。
    [0021] 老年性痴呆の一つであるアルッハイマ—型痴呆では種々の神経系 が障害を受けている。 特に学習記憶に重要な役割を果たしているァ セチルコ リ ン神経系の障害が著しいことが報告されている。 このた め、 中枢ァセチルコ リ ン神経系の賦活薬は、 学習記慷障害治療薬開 発の大きな流れの一つとなっている。 ァセチルコ リ ン神経系の賦活 薬としては、 これまでにも前駆物質 （コ リ ン、 レシチン） 、 コ リ ン エステラーゼ阻害剤又はムス力 リ ン了ゴニス ト等が開発されてきた が、 いずれも満足しうるものではない。
    [0022] —方、 種々のピリ ミ ジン誘導体がこれまで報告されている （例え ば、 CA 93:45871w, 97 : 158036d, 98:34562y， 100:209733u, 101: 110856V, 112： 162193s, 104:47176t, 107:236641P, 109:92924z等 ) 。 CA 100 : 209733uには、 本発明化合物に類似する化合物のフ レオ マイ シン（phleomycin)増強（amplify) 作用が記載されている。 また、 CA 104: 47176tには、 本発明化合物に類似する化合物の植物成 5調 節作用が記載されている。 しかしながら、 これまでに本発明化合物及びこれに類似するピリ ミ ジン誘導体が学習記憶障害改善作用を有することを記載する文献 はなかった。
    [0023] 発 明 の 開 示
    [0024] 本発明者らは、 従来より知られている学習記憶障害改善剤より、 有効性、 安全性、 持続性の点で優れた化合物を取得するために研究 を Π"なった。
    [0025] 従って、 本発明の目的は、 中枢選択性に優れ、 副作用の少ない学 習記億障害改善作用を有する新規化合物を取得し、 優れた痴呆の治 療剤を提供することにあった。
    [0026] 本発明の要旨は、 一般式 〔 I 〕 で表される化合物の構造そのもの にある。 このものは、 文献未記載の新規化合物であるとともに、 後 述するような優れた薬理作用を示し、 かつ毒性の低いものである。 ただし、 以下の（i) 〜（！ の化合物については、 前述したように文 献記載の既知化合物である。
    [0027] しかしながら、 これらの化合物についてもその優れた学習記憶障 害改善作用は、 本発明者らが初めて見出したものであり、 学習記憶 障害改善剤として本発明の範丽に舍まれるものである。
    [0028] (i) Aがフ ニル、 Bがメチル、 R3が
    [0029] H
    [0030] — N -（C H 2) 2
    [0031] である化合物。
    [0032] (i i) Aがフ ヱニル、 Bがメチル、 R3が CH,
    [0033] - 0-(C H2)2 N
    [0034] CH; である化合物。
    [0035] (iii) Aがメチル、 Bがフヱニル、 が
    [0036] である化合物。
    [0037] (iv)Aがメ チル、 Bがフ ニル、 が
    [0038] / CH:
    [0039] - 0-(C H2)2 N CH:
    [0040] である化合物。
    [0041] (v) Aがメチル、 Bがフヱニル、 が
    [0042] である化合物。
    [0043] (vi)Aがメ チル、 Bがフヱニル、 R3が- NH2である化合物。
    [0044] (νϋ) Aがメ チル、 Bが 4-ク ロ ロ フ ニル、 R3が- NH2である化合物'
    [0045] (viii)Aがメチル、 Bが 4 -メ トキシフ ニル、 R3が- fJHaである化合 1 0115
    [0046] 6
    [0047] 物。
    [0048] (ix) Aがフユニル、 Bがメチル、 R3が- NH2である化合物。
    [0049] (X) Aが 4-クロロフ ニル、 Bがメチル、 R3が- NH2である化合物。
    [0050] —般式 〔 I〕 において fT、 R2で示される了ルコキシとしては、 直 鎖又は分枝状の炭素数 1〜 4のものが好ましく、 例えば、 メ トキシ、 ェ トキシ、. η-プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 η-ブトキシ、 イ ソブト キシ、 sec-ブトキシ等を挙げることができる。 ハロゲンとしては、 塩素、 フッ素、 臭素、 沃素等をあげることができる。
    [0051] R R5で示されるアルキルとしては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 4のものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 π-プロ ピル、 ィ ソプロ ピル、 n-プチル、 ィ ソプチル、 sec-ブチル等を挙げることが できる。
    [0052] -NR4R5で示されるピペラジノの置換基としてのァ リ ールは、 炭素 数 6〜： 12のものが好ましく、 例えば、 無置換又は了ルコキシ置換の フエニル、 α- ナフチル、 β - ナフチル、 ビフヱ二ル等を挙げるこ とができる。
    [0053] 了ラルキルとしては、 炭素数 7〜 14のものが好ま しく、 例えば、 無置換又はハロゲン置換のペンジル、 フヱネチル、 3-フ ヱニルプ ピル、 ナフチルメチル、 ジフヱ二ルメチル等を挙げることができる £
    [0054] R6、 ITで示される了ルキルと しては、 前記したものを挙げること ができる。
    [0055] -NRB1Tで表される 5〜 6員の環状ァミノ としては、 例えば、 ピロ リ ジノ、 ピペ リ ジノ、 ビペラ ジノ、 モルホ リ ノ、 チオモルホ リ ノ等 を挙げることができる。 かかる ϋ状ァミ ノの置換基としてのァリ ー ル、 ァラルキルは前記のものを挙げることができる。
    [0056] ァロイルと しては、 無置換又はハロゲン若しく はアルコキシ置換 のべンゾィ ルを挙げることができる。
    [0057] 本発明に係る化合物と しては、 後記する製法に係る実施例化合物 に加えて、 以下の化合物を例示することができる。
    [0058] 4 - 〔 2-[4-[ ビス（4- フルオロフヱニル） メチル] ビペラ ジノ ] ェ トキシ〕 —6— メ チル -2- フヱニルピリ ミ ジン
    [0059] 4 - [2- (4-ジフ ニルメチルビぺラ ジノ） エ トヰシ フ ヱ二ル- 6- ト リ フルォロメチルピ リ ミ ジン
    [0060] 4- 〔 2-C4-C ビス（4- フルオロ フ ニル） メチル〕 ビペラ ジノ ] ェ トキシ〕 -2- フ ヱニル -6- ト リ フルォロメチルピ リ ミ ジン
    [0061] 4- [2- (4-ジフヱ二ルメチルビペラ ジノ） エ トキシ] -2- (4- フルォロ フエニル） -6-ト リ フルォロメチルビリ ミ ジン
    [0062] 4- 〔 2- C4-C ビス - フルオロ フヱニル） メチル] ビぺラ ジノ ] ェ トキシ〕 -2- (4-フルオロフ ニル） - 6-ト リ フルォロメ チルビ リ ミ ジ ン
    [0063] 4 - ジフ エ二ルメ チルビペラ ジノ） エ トキシ] - 2- (4- ト リ フル ォロメ チルフヱ二ル）— 6-ト リ フルォロメチルビリ ミ ジン
    [0064] 4- 〔 2-[4-[ ビス（4- フルォ ϋ フヱニル） メ チル] ピペラ ジノ ] ェ トキシ〕 -2- (4-ト リ フルォロメチルフヱニル） -6-ト リ フルォ メ チ jレピ リ ミ ジン
    [0065] 4- (1- ァザビシク 口 [2, 2, 2] i '， ト - 3- ィ ルォキシ） -2 -フ ヱニル- 6 - ト リ ルォロメチルビリ ミ ジン
    [0066] 4- (1- ァザビシク ロ [2, 2， 2] ォク ト - 3- ィ ルォキジ） -6- tert- プチ ルー 2- -ト リ フルォロメチルフ ヱニル） ピ リ ミ ジン
    [0067] 4-(1- ァザビシクロ [2， 2, 2] ォク ト -3- ィ ル了 ミ ノ）-2-(4- メ トヰ シフヱニル） -6-メチルピリ ミ ジン
    [0068] 4-(1— ァザビシク。 [2, 2, 2] ォク ト—3- ィ ルァミ ノ）ー2 - - フルォ 口フヱニル） -6-メチルピリ ミ ジン
    [0069] 4-(1- ァザビシク [2, 2, 2] ォク ト -3- ィルァミ ノ）-2-(4- ト リ フ ルォロメチルフエニル〉 -6-メチルピリ ミ ジン
    [0070] 本発明化合物は、 例えば、 以下のような方法によって製造するこ とができる。
    [0071] A法 R3が— NR4R5、 -NH-(CH2)» NR6R 又は
    [0072] の場合
    [0073]
    [0074] (A、 Bは前記と同じ、 Xはハロゲンを示す。 HNRHR12は、 HNR4R5 H2N(CH2)Jn NR6R7 又は を示す。 R4〜iT、 m は前記と同じ。 ） B法 R3が- 0- (CH2)m NR6R7 又は -0
    [0075] の場合
    [0076] CI) 又は
    [0077] N N
    [0078] 〔Ic〕
    [0079] (A、 B、 X、 R6、 R7、 ra は前記と同じ。 ） C法 R3が - 0- (CH2)m NR6R7 又は
    [0080] の場合
    [0081] Clb 又は 〔Ic〕
    [0082] (Α、 Β、 X、 R6、 R7、 m は前記と同じ。 ） A法
    [0083] ハロゲノ ビ リ ミ ジン 〔Π〕 と了 ミ ン 〔IV〕 を塩基の存在下、 反応 に不活性な溶媒中で 30〜： 120 ：、 好ましく は 60〜 80 tで反応させる ことにより 〔I a〕 を製造することができる。
    [0084] 反応溶媒と しては、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 N, N -ジメチルホルムァ ミ ド（DMF) 等の非プロ ト ン性極性溶媒、 メ タノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロノヽ'ノ ール等の了ルコ ール類、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン、 ジェチルエーテル、 ジォヰサン等 のエーテル類、 メチルセ口ソルブ、 エチレングリ コールジメチルェ 一テル等のグライ ム類、 塩ィ匕メチレン、 ク ロ ホルム等のハロゲン 化炭化永素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類又は これらの混合溶媒を用いることができる。
    [0085] 塩基としては、 炭酸了ルカ リ塩 （例、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム等） 、 炭酸氷素アル力 リ塩 （例、 炭酸永素力 リ ゥム、 炭酸水素 ナ ト リ ゥム等） 、 水酸化アル力 リ （例、 水酸化力 リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム等） の無機塩基又は過剰のァミ ン （HNR R 1 2 ) を用いるこ とができる。
    [0086] 反応蒔間は、 原料や使用する塩基、 溶媒の種類により異なるが、 通常 4 〜 24時間が適当である。
    [0087] ァ ミ ン 〔IV〕 の使用量は、 通常、 〔m〕 1 モルに対し、 1 〜 1. 2 モル使用するのが好ましい。
    [0088] B法
    [0089] ノヽ αゲノ ビリ ミ ジン 〔 ΠΙ〕 と ヒ ドロヰシ了ルキルア ミ ン 〔 V〕 又 はキヌク リ ジオール 〔V'〕 を触媒の存在下、 反応に不活性な溶媒中 で 0〜80 ：、 好ましく は 10〜30 :で反応させることにより 〔I b〕 又 は 〔I G〕 を製造することができる。
    [0090] 反応溶媒としては、 Ν, -ジメチルホルムァミ ド（DMP) テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル、 ジォヰサン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテル等のエーテル類又はこれら の混合溶媒を用いることができる。 触媒としては、 水素化ナ ト リ ゥ 厶、 ナ ト リ ウムアミ ド、 ボタシゥム -tert -ブ トキサイ ド、 プチ リ チゥム等を用いることができる。
    [0091] 反応時間は、 原料や使用する溶媒、 触媒の種類により異なるが、 通常 2〜24時間が適当である。
    [0092] ヒ ド キシアルキルアミ ン 〔 V〕 又はキヌク リ ジオール 〔 〕 の 使用量は、 通常、 〔ΠΙ〕 1 モルに対し、 1 〜1. 2 モル使用するのが 好ま しい。
    [0093] c
    [0094] c ドロキシビリ ミ ジン 〔VI〕 とハロゲノ アルキルァミ ン 〔"VI〕 又 はハロゲノキヌタ リ ジン 〔 ' を塩基の存在下、 /法と同様な反 応溶媒中で、 0〜80でで反応させることにより 〔 I 〕 を製造するこ とができる。
    [0095] 塩基と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ゥ厶、 水酸化力 リ ゥム等を用いることができる。
    [0096] 反応時間は、 原料や使用する塩基、 溶媒の種類により異なるが、 通常 2〜10時間が適当である。
    [0097] ハロゲノ ァルキル了ミ ン 〔W〕 又はハロゲノ キヌク リ ジン 〔¥， ：] の使用量は、 通常、 〔VI〕 1モルに対し、 1 〜1. 2 ル使用する のが好ましい。
    [0098] 出発原料の 〔II〕 及び 〔VI〕 は、 参考例として詳述するが、 次の ようにして製造することができる。
    [0099] C¾5 )
    [0100] ->
    [0101]
    [0102] 〔W〕 C I )
    [0103] ( A、 B、 Xは前記と同じ。 Rは低級アルキルを示す。 ）
    [0104] ァミ ジン 〔珊〕 を塩基 （炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機 塩基、 ト リ ェチルァミ ン等の有機塩基） の存在下、 反応に不活性な 溶媒中 （例、 メタノ ール、 エタノ ール等の了ルコール類、 了セ トニ ト リル、 N， N-ジメチルホルムアミ ド等の非プロ ト ン性溶媒等） で 60 〜： O *Cで 5〜24時簡、 ァシル酢酸エステル 〔IX〕 と反応させるこ とにより 〔VI〕 を製造することができる。 さ らにこれをォキシ塩化 リ ンと 10分〜 1時間加熱還流することにより 〔Π〕 を製造すること ができる。
    [0105] 本発明化合物の中には、 不斉炭素を有するものも存在するが、 各 光学異性体及びこれらのラセ ミ混合物のいずれも本発明に含まれる ものである。 光学異性体は、 上記のようにして得られたラセ ミ混合 物より、 その塩基性を利用して、 光学活性な酸 （酒石酸、 ジペンゾ ィ ル酒石酸、 マ ンデル酸、 10—カ ンフ ァ ースルホ ン酸等） を用いて それ自体公知の方法により光学分割するか、 予め調製した光学活性 な化合物 〔IV〕 、 〔V'〕 や 〔ΥΕ' 〕 を原料として用いることにより 得ることができる。
    [0106] このようにして製造される目的化合物 〔 I〕 は、 それ自体公知の 手段により、 遊雔塩基の形、 又は酸付加塩の形で、 例えば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分留、 ク ロマ ト グラ フ ィ ー等 により単雜精製することができる。
    [0107] 酸付加塩としては、 塩酸、 臭化氷素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の 鉱酸の塩、 酌酸、 シユウ酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 マ レイ ン酸、 コハ ク酸、 フマール酸、 Ρ-ト ルエ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 メタ ンスルホン酸等の有機酸の塩基を挙げることができる。
    [0108] 本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5%、 好ましく は 0. 5〜90%含有する医薬組成物と して、 入を含む動物に投与される。
    [0109] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及ぴ その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 柽ロ投 与、 組織内投与、 局所投与 （柽皮投与等） 又は経直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。
    [0110] 学習記憶障害改善剤としての用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与柽路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ま しいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 1 曰あ たり、 0. 1 mg〜 1 g Zヒ トの範囲が、 好ましく は、 1 ~ 300 g /ヒ トの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 4 回に分割して投与することが望ましい。
    [0111] 経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シ π ップ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
    [0112] 末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散 剤は活性物質を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば澱粉、 マンニ ト ールのような可食性炭水化物その他 と混合することにより製造される。 必要に応 ύ風味剤、 保存剤、 分 散剤、 着色剤、 番料その他のものを混じてもよい。
    [0113] 力ブセル剤は、 まず上述のようにして粉末妆となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのような力プセル外皮の中へ充塡することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシ リ カ、 タルク、 ス テア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポ リ ェ チレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るの ちに充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカル ボキシメチリレセルロース、 カルボキシメチルセル Π—スカリレシゥム. 低置換度ヒ ド ϋキシプロ ピルセルロース、 ク ロスカルメ 口一スナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 力ブセル剤が摂取されたときの医 薬の有効性を改善することができる。 また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチ レングリ コ ール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に滕濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カ プセル剤とすることができる。 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合 物を作り、 顆粒化も しく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に 粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カルボキ シメ チルセルロ ースナ ト リ ウ ム、 メ チルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 ポ リ ビエル了ルコ ールなど） 、 溶解遅延化剤 （ 例えば、 パラ フィ ンなど） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 (例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど〉 をも 併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱 粉糊、 アラビアゴム、 セルロ ース溶液又は高分子物質溶液で湿 せ、 攙拌混合し、 これを乾^、 粉砕して顆粒とすることができる。 この ように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得ら れる不完全な形態のスラグを披砕して？5粒にすることも可能である。
    [0114] このようにして作られる顆粒は、 滑 剤としてステ了 リ ン酸、 ス テア リ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。 こう して製造した素錠にフ ィ ルムコ 一ティ ングゃ糖衣を施すことができる。
    [0115] また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ュラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖ゃ髙分 子材料の被覆、 及び、 ワ ッ クスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リキシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を舍有するように用量単位形態にする ことができる。 シロ ップは、 化合物を適当な眷昧水溶液に溶解して 製造され、 またエ リキシルは非毒性のアルコール性担体を用いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させ ることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化 されたイ ソステア リ ルアルコール類、 ポ リオキシエチレンソルビ ト ールエステル類） 、 保存剤、 風眛賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッ'力 リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
    [0116] 必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方は、 マイ クロカブ セル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 髙分子 ' ワ ッ クス 等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をも たらすこともできる。
    [0117] 組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行 うことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒性の液钛担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又 は溶;解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよ い。 更に安定剤、 保存剤、 乳化剤等を併用することもできる。
    [0118] 直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポ リ エチレングリ コール、 力カオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ゥィ テブゾール、 登録商標） 、 髙級エステル類 （例えばパルミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懇濁させて製造 した坐剤等を用いることによって行うことができる。
    [0119] 発明を実施するための最良の形態
    [0120] 以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び製剤例を 掲げて本発明を更に詳しく説明する。
    [0121] 参考例 1
    [0122] 4-メ トキシペンズィ ミ ド酸メチルエステル塩酸塩の合成
    [0123] ァニソ二 ト リ ル 25gをメ タノ ール 250m£に溶かし、 氷水冷却攪拌 下、 塩化水素ガスを吹き込み飽和させた後、 室温で 15時間攪拌する < 次にメタノ 一ルを減圧留去し、 残留物にエーテルを加えて結晶を攄 取、 乾燥して目的物を白色結晶と して 35. 9g得た。 融点 1 1 1〜1 12 t: (分解） 。
    [0124] (2) 4-メ トキシベンズア ミ ジン塩酸酸の合成
    [0125] 4 -メ トキシペンズィ ミ ド酸メチルエステル塩酸塩 35. 9 gをメ タノ —ル 300mHこ溶かし、 氷氷冷却攙拌下、 アンモニアガスを吹き込み 飽和させた後、 室温で 15時間攪拌する。 その後、 メ タノ ールを減圧 留去し、 残留物に齚酸ェチルを加える。 析出した結晶を據取し、 乾 燥して目的物の白色結晶 30. 9g を得た。 融点 220 〜221 t。
    [0126] (3) 4-ヒ ドロキシ- 2- (4-メ トキシフ ヱニル） -6-メチルピ リ ミ ジンの 合成
    [0127] 4ーメ トキシベンズ了 ミ ジン塩酸塩 10 g、 ァセ ト酢酸ェチル 7. 7 g及 び炭酸カ リ ウム 16. 3 gにエタノ ール 120 ^を加え、 攪拌しながら、 7時間加熱還流する。 反応液を冷却し、 攄過して不溶物を除き、 攄 液を濃縮して残渣に水を加えて溶かし、 酢酸で中和し、 析出した結 晶を濾取、 水洗、 乾燥して目的物の白色結晶 10. 9gを得た。 融点 202 〜203 ：。
    [0128] 同様にして次の化合物を得た。
    [0129] 2- (4- フルオロフヱニル） -4-ヒ ドロキシ -6- メチルピリ ミ ジン。 融 点 224~ 225. 5 で。
    [0130] 4 -ヒ ドロキシ -2- (4-メ トキシフエニル） -6-ト り フルォロメチルビり ミ ジン。 融点 239〜240. 5 t。
    [0131] 4-ヒ ド inキシ -6- メチリレ -2— (4-ト リ フルォロメチルフヱ二ル）—ピリ ミ ジン。 融点 222〜224 ΐ:
    [0132] 参考例 2
    [0133] 4-ク ロ口 -2 -（4-メ トキシフヱニル） -6-メチルピリ ミ ジンの合成
    [0134] 参考例 1 (3)で得た 4-ヒ ドロキシ -2- (4-メ トキシフ ニル） - 6 -メチ ルビリ ミ ジン 6. 5gをォキシ塩化憐 30m£に加え、 30分閒攪拌還流する c 反応液を冷却し、 希アンモニア水に注ぎ、 生じた結晶を攄取した。 結晶をクロ口ホルムに溶解し、 クロ口ホルム層を 2回水洗後、 無氷 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を π -へキサンで結 晶化後、 攩取し、 5. 1gの結晶を得た。 融点 80〜81で。
    [0135] 同様にして次の化合物を得た。
    [0136] 4-ク 口口- 2- -フルォ口フ ニル）-6-メチルビリ ミ ジン。 融点 87 〜88· 5 ΐ：。
    [0137] 4—ク ロ口—2- (4 -メ トキシフエニル） -6 -ト リ フルォロメ チルピ リ ミ ジ 。 融点 54〜56 。
    [0138] 4-ク ロ π -6 - メチル— 2- (4-ト リ フルォロメチルフエニル） ピリ ミ ジ ン。 融点 66〜67で。 参考例 3
    [0139] 4-ヒ ドロヰシ -6- (4-_メ トキシフ ヱニル） -2-メチルピ リ ミ ジンの合成 了セ ト 了 ミ ジン 盒酸塩 1. 89gとパラメ トキシベンゾィ ル酢酸ェチ ルエステル 4. 44gを 40m£のエタ ノ ールに溶解し、 炭酸力 リ ウム 5. 52 g を加え、 8時間攙拌還流し、 缄圧濃縮する。 5gの氷酸化ナ ト リ ゥ ムを 30mgの水に溶解し、 濃縮残渣に加える。 エーテルを加え、 抽出 し、 水層を酢酸で中和する。 生じた沈澱物を據取し、 水洗、 乾燥し て 1. lgの結晶を得た。 融点 270〜272 t：。
    [0140] 参考例: 4
    [0141] 4-ク口 Ώ -6- -メ トキシフヱ二ル）- 6 -メチルピリ ミ ジンの合成
    [0142] 4ーヒ ドロキシー 6— (4-メ トキシフ ヱニル） - 2 -メチルピ リ ミ ジン 9gを ォキシ塩化リ ン 60m£に加え、 30分間攪拌還流する。 反応液を希了 ン モニァ水に少量ずつ加え、 沈澱物を據過する。 これをクロ口ホルム に溶解し、 炭酸力 リ ゥム氷溶液で洗浄する。 水洗後、 クロ口ホルム 層を無水硫酸マグネシウムで乾煥し、 減圧濃縮する。 濃縮残渣を π- へキサンで結晶化し、 攄取して 5. 78gの結晶を得た。
    [0143] 融点 65〜67で。
    [0144] 実施例 1
    [0145] 4- (1- ァザビシク 口- [2, 2， 2]- ォク ト -3- ィ ルォキシ） - 2- (4- メ ト キシフ エ二ル）- 6-メチルピ リ ミ ジン マレイ _ン酸瘗
    [0146] 4-ク ロ σ -2- -メ トキシフヱニル） -ti -メ チルピ リ ミ ジン 15. Ogと 3-キヌク リ ジノ ール 8. 13gを N, N -ジメチルホルムア ミ ド 15Gm£に溶 解し、 永冷攪拌下、 60%永素化ナ ト リ ウム 2. 56gを添加する。 氷冷 下 2時藺、 更に室温で 5時間攪拌後、 反応液を氷水中に注ぎ、 状 物を酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を 2回水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 濃縮残渣をシリ 力ゲル力ラ ムク ロマ トグラ フィ ー （ヮコ一ゲル C-200 500g, ク ロ 口ホルム、 3%メタノ ール- クロ口ホルムで順次、 溶出） し、 16. 9g の油状物を 得る。 これをメタノ ール 100 m£に溶解し、 マレイ ン酸 6. Ogのメ タノ ール溶液を加え、 攪拌後、 減圧濃縮する。 瀵縮残渣にエーテルを加 え、 結晶化後、 攄取し、 16. 4 の結晶を得る。 これをエタノ ールで 再結晶し、 12. 6g の結晶を得た。 融点 163〜164 で。
    [0147] 元素分析值（C 1 SH23N302 - C 4 H 4 O 4 441. 48)
    [0148] 理論値^) C : 62. 57 H : 6. 16 N：9. 52
    [0149] 実測値（ ) C：62. 51 H : 6. 40 N：9. 61
    [0150] 実施例 2
    [0151] (R) -（-)— 4 -（1— ァザビシク [2, 2, 2] ォク ト -3— ィ ルォキシ） -2- (4 ニ メ トキ フ 二ル） -6-メチルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩
    [0152] 4-ク 口口 -2- (4-メ トキシフヱ二ル）- 6-メチルビリ ミ ジン lgをテ ト ラ ヒ ド フラ ン 15m /DMF10mn;:溶かし、 （R) - (+) -3-キヌク リ ジノ一 ル 542mgを加えて、 氷冷攙拌下、 60%水素化ナ ト リ ウム 340mgを添 加する。 氷冷下 2時閬、 更に室温で 17時間攙拌後、 反応液を氷氷に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 齚酸ェチル層を希塩酸で抽出し、 水 層を水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和し、 齚酸ェチルで抽出する。 酢 酸ェチル層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 留去する。 得られた黄色結晶をシリ カゲルカ ラムク マ トグラフィ —で精製 （ヮコ一ゲル c-200 20g、 ク ロ口ホルム、 3%メ タ ノ 一ル- クロ πホルムで頫次溶出し） 、 白色結晶 590mgを得る。 この結晶を メ タノ ールに溶かし、 マレイ ン酸 211mg/ メ タノ ール 2 m£溶液を加 えた後、 エーテルを加えて析出結晶を攄取する。 ァセ トニ ト リ ル Z エーテル混合溶媒から再結晶して、 標題化合物を白色結晶と して 624 mg得た。 融点 158.5〜159.5 ：。
    [0153] 元素分析値 ( 3Ν302 · H«04)
    [0154] 理論植（ ) C：62.57 H:6.16 N:9.52
    [0155] 実測値 « C: 62.88 H:6.16 N:9.52
    [0156] 比旋光度 〔a〕 D (20t) =-33.2(c=l, H20)
    [0157] 実施例 3
    [0158] 4- [2- (4-ジフ エ二ルメチルビペラ ジノ） エ トキシ] -2-(4- メ トキシ フエニル） -6-メチルピ リ ミ ジン
    [0159] 4-ク 口 口一 2 -（4-メ トキシフ エニル） -6-メ チルピリ ミ ジン 0.6gと 1 - ジフ ヱニルメチル- 4- (2-ヒ ドロキシェチル） ピぺラ ジン 0.76gを乾 燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 20ra£に溶解し、 60%水素化ナ ト リ ゥ厶 0. lgを 加え、 室温で 20時間攙拌する。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出する。 抽出液を氷洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮する。 '濃縮残馇をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精 製する（ ヮコーゲル 0200、 クロ口ホルム続いてクロ口ホルム： 酢 酸ェチル =8:1で溶出） 。 目的フラク ショ ンを減圧濃縮すると結晶化 する。 これをクロ口ホルムとエーテルの混合溶媒で再結晶して 0.6g の結晶を得た。 融点 132〜： L33 to
    [0160] 元素分析植 (C3 02)
    [0161] 理論値（％) C :75.28 H:6.93 N：11.33
    [0162] 実測楦（JO C :74.95 H:7.03 N:ll.24 実施例 4
    [0163] 4一（4-ジフエ二ルメチルビペラ ジノ）-2- (4- メ トキシフヱニル）-6 - メチルビリ ミ ジン
    [0164] 4ーク 口 -2- (4-メ トキシフヱニル） -6-メチルピリ ミ ジン 1.17gと 1 -ジフエニルメチルピぺラジン 1.38gを 20m£の N, N-ジメチルホル厶 ァミ ドに溶解し、 炭酸力 リ ゥム lgを加え、 80〜85でで 6時間攪拌す る。 反応液を氷永中に注ぎ、 結晶を瀘取し、 永洗し、 乾燥して 2.2g の結晶を得た。 エタノ ールから再結晶して 1.85g の結晶を得た。 融 点 147 149 で。
    [0165] 元素分析値 (C29H3oN40)
    [0166] 理論植 C：77.30 H :6.71 N :12.43
    [0167] 実測値 0：77.46 H :6.89 24
    [0168] 実施例 5
    [0169] 4- (4- メ トキシフヱ二ル） -2 -メチル -6- (2-ピベ リ ジノ エ トキシ） ピ U ミ ジン 二塩酸塩
    [0170] 4-ク 口口- 6- -メ トキシフ ヱ二ル）- 2-メチルビリ ミ ジン 1.17gと 2 -ピペ リ ジノ エタノ ール 0.65gを乾煶テ ト ラ ヒ ドロフラ ン に溶 解し、 60%水素化ナ ト ゥム 0.2gを加え、 室温で 3時簡攙拌する。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を氷洗し、 無永硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧癀縮する。 濃縮残渣をシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ トグラフィ 一で精製（ ヮコーゲル C - 200 150g 、 ク ロ 口ホルム続いてク ロ口ホルム： メタ ノ ール =99:1 で溶出） し、 1.3gの油状物を得た。 これをエタノ ール に溶解し、 20%ェタノ ール塩酸 3 m£を加え、 減圧濃縮する。 残渣にエーテルを加え、 結晶 化し、 1.32g の結晶を得た。 ィ ソブロパノ一ルで再結晶して 0.83g の結晶を得た。 融点 165〜167 。
    [0171] 元素分析値 (C 9H25N3O · 2HC1)
    [0172] 理論値 ^/ C : 57.00 H :6.80 N ,0.50
    [0173] 実測値 C：57.28 H:6.94 N :10.31
    [0174] 実施例 1〜 5 と同様に操作して、 次に示す化合物を得た。
    [0175] 実施例 6
    [0176] - [2- (N, N-ジェチルァ ミ ノ） エ ト キ シ 1-6-メ チル -2 - フ ヱ ニルピ リ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 150~153 to
    [0177] 元素分析値 (Ci7H2sN30 · 2HC1)
    [0178] 理論植 C :56.99 H :7.03 N :ll.73
    [0179] 実測値 C：56.73 H：6.98 N：11.67
    [0180] 実施例 7
    [0181] 4-[2-(N, N-ジメ チルァ ミ ノ ） ェ ト キ シ] - 6-メ チル -2- フ 二ルビ リ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 184〜186 。
    [0182] 元素分析値 （Cl sHiaN3f) · 2HC1)
    [0183] 理論値（¾) C :54.55 H :6.4i N :12.72
    [0184] 実測値（¾) C：54.31 H：6.78 N :12.56
    [0185] 実施例 8
    [0186] 4- チ上 フ ヱニル -6-(2 -ビベ リ ジノ エ トキシ） ピ リ ジン 二 塩酸塩。 融点 179〜181 0
    [0187] 元素分析値 (C18H23N30 ♦ 2HC1)
    [0188] 理論値 C： 58.38 H :6.80 N :11.35
    [0189] 実測值（50 C：58.13 H:6.96 N：11.14 実施例 9
    [0190] 4 -メチル -2- フ ェニル -6 -（2 -モルホ リ ノ エ トキシ） _ピ リ—ミ ジン— 塩酸塩。 融点 181〜182 で。
    [0191] 元素分析値 (C17H2iN3Q2 · 2HC1)
    [0192] 理論値（％) C：54.85 H :6.23 N:11.29
    [0193] 実測値 0 C：54.61 H :6.48 N：11. 6
    [0194] 実施例 1 0
    [0195] 4-メチル -2-—フユ二ル -6- (3-ビペ リ ジノ プロボキシ） ピ リ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 175〜177 1：。
    [0196] 元素分析値 (C19H85N3Q · 2HC1)
    [0197] 理論値（％) C : 59.38 H:7.08 N :10.98
    [0198] 実測値 0 C：59.29 H:7.23 N：10.97
    [0199] 実施例 1 1
    [0200] 4 -メチル- 2- フ ユ二ル- 6-C2- - フ X二ルビペラジノ〉 エ トキシ] ピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 1 2〜173 で0
    [0201] 元素分析値 (C23H2BN40 · C«H4( )
    [0202] 理論值 0 C :66.11 H:6.16 Ν Π1. 2
    [0203] 実測値^) C :66.33 H:6.01 N :ll.53
    [0204] 実施例 1 2
    [0205] 4-[2-[4-(4- メ トキシフ ニル) ビペラ _ジノ ] エ トキシ] -6-メ チル -2- フヱニルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 128〜129 で。
    [0206] 元素分析値 (C2<H28N*02 · C4H4O
    [0207] 理論値 0 C :64.60 H :6.20 Ν Π0.76
    [0208] 実測値（¾) C :64.70 H:6.19 N :10.75 実施例 1 3
    [0209] 4- [2- (4-ジフ ヱ ルメ ^_ルピぺラ_ジノ） ェ トキシ] - 6-メチル -2 - フ ェニルビ リ ミ ジン 0 融点 113〜： 115 。
    [0210] 元素分析値 (C30H3 0 )
    [0211] 理論値（SO C :77.56 H :6.94 N :12.06
    [0212] 実測値（％) C：77.69 H：7.14 N：12.00
    [0213] 実施例 1 4
    [0214] -ジフユ二ルメチルビペラ ジノ） プロポキシ] -6-メ チル- 2- フヱニルビリ ミ ジン ジマレイ ン酸塩。 融点 174〜175 to
    [0215] 元素分析値 (C8,H34 N40 · 2C4H4O4)
    [0216] 理論値^) C :65.90 H :5.95 N :7.88
    [0217] 実測値（JO C :66.09 H：6.18 N：8.09
    [0218] 実施例 1 5
    [0219] 4— (I- 了ザビシク ロ [2.2, 2] ォク ト -3- ィ ルォキシ）-6-メ チル- 2- フエ二ルビリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 176〜； 177 t。
    [0220] 元素分析値 (C,eHa iN30 · C4H4O4)
    [0221] 理論値（¾) C :64.22 Η :δ.12 Ν：10.21
    [0222] 実測楦 0 C :64.36 Η：6.17 Ν :10.08
    [0223] 実施例 1 6
    [0224] 4 - [2 -（ Ν-ジェチルァ ミ ノ） トキシ] -2-(4- メ トキシフユエル）- 6 -メチルビリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 182〜184 。
    [0225] 元素分析値 (Ci 8H25N302 · 2HC1)
    [0226] 理論值（％) C： 55.67 Η：7.01 ：10.82
    [0227] 実測値（5 C :55.83 H :7.04 N :10.90 実施例 1 7
    [0228] 4-[2-(N, N -ジメチルァ ノ）—ェ トキシ] -2 -（4- メ トキシフエニル）一
    [0229] 6-メチルビリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 197〜198 。
    [0230] 元素分析值 (CIBH21N302 , 2HC1)
    [0231] 理論値（％) C：53.34 H：6.43 N：11.66
    [0232] 実測值^) C:53.57 H:6.78 N:ll.64
    [0233] 実施例 1 8
    [0234] 2 -（4 —メ トキシフヱニル） -4-メチル -6- (2-ピぺ リ ジノ エ トキシ） ピ リ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 Π9〜： 181 で。
    [0235] 元素分析值 (ClflH25N302 · 2HC1)
    [0236] 理論値 C :57.00 H:6.80 N:10.50
    [0237] 実測值 0 C:56.90 H:6.99 N:10.3
    [0238] 実施例 1 9
    [0239] 2- (4 -メ トキ フェ_ニル） - 4-メ チル- 6- (2-モルホ リ ノ エ トキシ） _ピ リ ミ ジン 二塩酸塩。 戳点 2Q6〜209 で。 .
    [0240] 元素分析值 (C,8H23N303 · 2HC1)
    [0241] 理論値（ ) C：53.74 H:6.26 N:10.44
    [0242] 実測値（50 C:53.72 H:6.41 N :10.47
    [0243] 実施例 2 0
    [0244] 2 - U -メ トキ ^フエニル） -4 -メチル -6- (3-ビぺ リ ジノ プ πポキシ） ピリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 187〜188 。
    [0245] 元素分折値 (CaoH27N302， 2HC1)
    [0246] 理論楦（％) C : 57.97 H:7.05 N:10.14
    [0247] 実測植^) C： 57.88 H:7.19 N:10.08 2
    [0248] 実施例 2: 1
    [0249] 2- (4- メ トキ シフ ヱニル）-4 -メ チル -6-[2-(4- フ ェ二 Jレビペラ ジノ
    [0250] ) エ ト キ シ] ピ リ ミ ジ ン。 融点 83〜85t0
    [0251] 元素分析値 (C"H2 02)
    [0252] 理論値 C:71.26 H:6.98 N:13.85
    [0253] 実測値（％) C:71.22 H:7.11 N :13.
    [0254] 実施例 2 2
    [0255] 2- (4- メ トキシフ ヱニル）-4-[2-[4- - メ ト キ シフ ユ ニル) ピペラ ジノ ] エ トキ シ] -6 - メ チルピ リ ミ ジン マ レイ ン酸塩。 融点 149 〜150 t：。
    [0256] 元素分析値 (C2SH3ON«03 · C4H4O4)
    [0257] 理論値（¾) C:63.26 H：6.22 N：10.18
    [0258] 実測植 C :63.36 H：6.17 N：10.15
    [0259] 実施例 2 3
    [0260] 2- (4- メ ト キ シフ ヱニル） -4 -メ チル -6-[2- (4-フ ヱニルビペ リ ジノ ) エ トキ シ] ピ '《 ミ ジン 二塩酸塩。 融^ 151〜： 155 で。
    [0261] 元素分析値 (C2a i2 02 · 2HC1)
    [0262] 理論值 C：63.02 H：6.56 N：8.82
    [0263] 実測値^) C：62.86 H:6.37 N：8.98
    [0264] 実施例 2 4
    [0265] 4-[2-[4-(4- ク ロ 口ペンゾィ ル） ピペラ ジノ ； 1 ヱ ト キ シ] -2- (4- メ ト キ シフ ヱ二ル）- 6-メ チルピ リ ミ ジン マ レイ ン酸塩。 融点 164〜 165 t。 ：
    [0266] 元素分析;値 （C25H27C1N4Q3 · C«H«0*) 理論值 C :59.74 H :5.36 N:9.61
    [0267] 実測値 0 C：59.40 H :5.46 N :9.59
    [0268] 実施例 2 5
    [0269] 4-[2-[4-(4- メ トキニンぺ ゾィル） ピペラジノ ] エ トキシ] -2- (4 - メ トキシフェニル）-6-メチルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 156 〜： 157 ：。
    [0270] 元素分析値 (C26H3 04 * C4H4O4)
    [0271] 理論値^) C :62.27 H:5.92 N :9.68
    [0272] 実測植（J C：62.11 H:6.14 N：9.67
    [0273] 実施例 2 6
    [0274] 4-(l- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト- 3- ィ ルォキシ） -2- - フルォ 口フヱニル） - 6-メチルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 141.5〜143 tQ
    [0275] 元素分析值 (CeHaoFNsQ - C*H404)
    [0276] 理論值（ ) C :61.52 H :5.63 N :9.78
    [0277] 実測值 C：61.74 H:5.92 N :9.71
    [0278] 実施例 2 7
    [0279] (R)-(-)-4-(l- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト -3 - ィ ォキシ） -2 -（4 - フルオロフェニル） - 6-メチルピ リ ミ ジン マレイ ン酸摈。 融点 155.5 -156.5 。
    [0280] 元素分析値 (CeHaoF aO · C4H4Q4)
    [0281] 理論値 C：61.52 H:5.63 N :9.78
    [0282] 実測楦（％) C：61.30 H :5.92 N :9.81
    [0283] 比旋光度 〔な〕 D (20で） = -18.69 (c=l， H2O) (R)-(-)-4-(l- ァザビシク ロ [2, 2, 2〕 ォク ト -3 - ィ ルォキシ） -2— (4 - フルオロ フ ヱニル） - 6 -メチルピ リ ミ ジン 塩酸塩。 融点 277〜278 で。
    [0284] 元素分析値 (C18H2.oFN30 · HC1)
    [0285] 理論値 0 C：61.80 H：6.05 N：12.01
    [0286] 実測値（ ) C：'61.57 H :5.95 N :12.08
    [0287] 比旋光度 〔a〕 D (20で） = -24.77 (c=l, H20)
    [0288] 実施例 2 8
    [0289] (S)-(+)-4-(l- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト- 3- ィルォキシ） -2- (4 - メ トキシフヱニル） -6 -メチルビ リ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点
    [0290] 159 〜161 c
    [0291] 元素分析値 (C,3H23N303 · C4H4O4)
    [0292] 理論値 C：62.57 H :6.16 N :9.52
    [0293] 実測値（ ) 0：62.30 H:6.34 N :9.71
    [0294] 比旋光度 〔な〕 D (20 :) = +32.5 (c=l, H20)
    [0295] 実施例 2 9
    [0296] 4-(1- ァザビシク ロ [2， 2, 23 ォク ト -3- ィ ルォキシ） -2 -（4 - ク ロ 口 フェニル）-6 -メチルビ リ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 161~162 で。 元素分析値 (C18H2dClN3Q · C4H4Q4)
    [0297] 理論値（ ) C :59.26 H :5.43 N :9.42
    [0298] 実測値 C： 59.30 H :5.38 Ν :9· 37
    [0299] 実施例 3 0
    [0300] 4 -メチルァ ミ ノ -6 -メチル -2- フエニルピ リ ミ ン。 融点 69〜71 t o 元素分析値 (Ci2H, 3N3)
    [0301] 理論値 0 C：72.33 H :6.57 N：21.09
    [0302] 実測値^) C :72.36 H :6.69 N :21. 14
    [0303] 実施例 3 1
    [0304] 4-(N, N- ジェチル了 ミ ノ） -6-メチル- 2- フエ二ルビ ミ ジン _塩酸 。 融点 161〜： 163 t：。
    [0305] 元素分析値 (Ci5Hi9N3 · HC1)
    [0306] 理論値（％) C：64.85 H :7.26 N：15.13
    [0307] 実測値（ ) C：64.69 Η :7.43 Ν ·Ί5.37
    [0308] 実施例 3 2
    [0309] 4-メチル -6- ( —モルホ リ ノ ェチルア ミ ノ） τ·2-フエニルピ リ ミ ジン ― 二塩酸塩。 融点 251〜253.5 で。
    [0310] 元素分析値 (C17H22N40 · 2HC1)
    [0311] 理論值^) C :54.99 H :6.51 N :15.09
    [0312] 実測植（％) C：55. 14 H :6.38 N :15.38
    [0313] 実施例 3 3
    [0314] 4-[2-(N, N -ジィ ソプロ ピルァ ミ ノ） ェチルァミ ノ 1-6 -メチル —2-フ ヱ二ルビリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 255〜256 to
    [0315] 元素分析値 (C1 SH2 · 2HC1)
    [0316] 理論值^) C :59.21 H :7.84 N：14.54
    [0317] 実測値 00 C :59. 3 H :7.66 N H4.68
    [0318] 実施例 3 4
    [0319] 4 -メ チル- 6 - (4-_フェニルピペラ ジノ） -2-フヱ二ルビ り ミ ジン。 融点
    [0320] 95〜97 ：。 元素分折値 (C21H22N4)
    [0321] 理論値^) C： 76.33 H：6.71 N：16.95
    [0322] 実測値（％) C :76.16 H :6.82 N :16.69
    [0323] 実施例 3 5
    [0324] 4- (4_- ジフ エニルメ チリレビペラ ジノ） -6-メ チル -2- フ エ 二ルピ リ ミ ジン。 融点 201〜203 t 。
    [0325] 元素分析値 (C3 )
    [0326] 理論値 ^) C :79.97 H :6.71 、'：13.32
    [0327] 実測値 C：79.99 H：6.88 N：13.12
    [0328] 実施例 3 6
    [0329] 4 -ァ ミ ノ -2-(4-メ トキシフ ヱ ニル） -6-メ チルビ リ ミ ジン。 融点 177
    [0330] 〜180 t
    [0331] 元素分析値 （ sH,3N30)
    [0332] 理論値（JO C：66.96 H :6.09 N：19.52
    [0333] 実測値（ ) C：67.09 H :6.20 N :19.42
    [0334] 実施例 3 7
    [0335] 2-(4- メ ト キ シ_ ヱ二ル）— 4 -メ チル- 6 - メ チルア ミ ノ ピ リ ミ ジン。 融点 99〜101 ：。
    [0336] 元素分析値 (
    [0337] 理論値 C：6&.10 H：6.59 N：18.33
    [0338] 実測植 0 C :68.50 H：6.76 N :18.41
    [0339] 実施例 3 8
    [0340] 2- (4- メ ト キ シフ ヱ ニル） -4-メ チル- 6- (2 -モルホ リ ノ ェチルァ ミ ノ 二' り ミ ジン。 融点 144〜146 で。 元素分析值 （C18H2<N402)
    [0341] 理論植 00 C：65.83 H：7.37 N：17.06
    [0342] 実測植 C : 65.69 H :7.45 N :16.82
    [0343] 実施例 3 9
    [0344] 4-[2-(N, N -ジェチルァ ミ ノ） ェ トキシ] -2-メチル- 6- フ エエルピリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 195〜； 197 t：。
    [0345] 元素分析値 (C17H23N30 · 2HC1)
    [0346] 理論楦（％) C：56.99 Η :7.03 Ν = 11.73
    [0347] 実測植^) C：56.90 Η :7.19 N :ll.75
    [0348] 実施例 4 0
    [0349] 4 - [2 -（4 -ジフ エ二ルメチルビペラジノ ) ェ トキシ 1-2 -メ チル -6— フ ヱ二ルビリ ミ ジン 0 融点 129〜130 ：。
    [0350] 元素分析値 (C30H3 0)
    [0351] 理論值（X) C :77.56 H :6.94 N :12.06
    [0352] 実測値 C：77.38 H :7.15 N：11.92
    [0353] 実施例 4 1
    [0354] 4-[2-(N, N -ジェチルァ ミ ノ） ェ トキシ] -6- - メ トキシフ エ二ル〉 - 2-メチルビリ ミ ジン 二塩酸塩。 融点 168〜171 to
    [0355] 元素分析値 (C18H25N30a · 2HC1)
    [0356] 理論植^) C : 55.67 H :7.01 N :10.82
    [0357] 実測値 0 C：55.49 H :6.83 N :10.98
    [0358] 実施例 4 2
    [0359] 4-[2 - -ジフ エ二ルメチルビペラジノ） ェ トキシ 1-6- (4- メ トキシ フ ヱニル） -2-メチルビリ ミ ジン。 融点 131〜： 133 。 元素分析値 (C31H34 N,02)
    [0360] 理論値^) C：75.28 H：6.93 N：11.33
    [0361] 実測値（SO C :74.77 H :7.00 Ν Π1.24
    [0362] 実施例 4 3
    [0363] 4-(1- ァザビシク ロ [2, 2, 2] オタ ト- 3- ィ ルォキシ） -6 - （4 -メ トキ シフユ ニル） -2-メチルビリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 145〜147 0
    [0364] 元素分折値 (C1SH2 02 · C 0<)
    [0365] 理論値 0 C：62.57 H :6.16 N :9.52
    [0366] 実測値^) C：62.30 H :6.34 N：9.62
    [0367] 実施例 4 4
    [0368] (R)-(-)-4-(l- ァザビシク [2, 2, 2] ォク トー 3- ィ ルォキシ） -2 - ( 4 -ク ロ ロフヱニル） -6 -メチルビリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 166 〜167 t。
    [0369] 元素分析値 (CieH2oClN30 - C4H4O4)
    [0370] 理論値（ ) C：59.26 H :5.43 N :9.42
    [0371] 実測値（S C：59.10 H:5.34 N:9, 61
    [0372] 比旋光度 〔《〕 D (20t) = -35.03 (c=l, H80)
    [0373] 実施例 4 5
    [0374] 2-メチル- 4- (2-モルホ リ ノ エチルァ ミ ノ） -6-フ エニルピリ ミ ジン _ 二塩酸塩。 融点 277〜282 。
    [0375] 元素分析值 (C17H2 0)
    [0376] 理論値 0 C :54.99 H：6.51 N：15.09
    [0377] 実測値（ ) C :54.81 H :6.63 N :14.90 実施例 4 6
    [0378] 4- (4- ジフ エ二ルメ チルピペラ ジノ）—2—メ チ Jレ— 6— _フ エニルピ リ J_ ジン 0 融点 195〜198 t。
    [0379] 元素分析値 (C28H28N4)
    [0380] 理論值 OS) C:79.96 H:6.71 :13.32
    [0381] 実測値 C :79.73 H:6.89 ΝΠ3.23
    [0382] 実施例 4 7
    [0383] (R)-(-)-4-(l- 了ザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト -3- ィ ルォキシ） -2 - ( 4-ク D口フ ヱニル） - 6 -メチルピリ ミ ジン 塩酸塩。 融点 284〜285.5 元素分析値 (CI8H2DC1N30 · HC1)
    [0384] 理論值（％) C：59.02 H:5.78 N:ll. 7
    [0385] 実測值^) C : 58.79 H：5.66 N:11.51
    [0386] 比旋光度 〔な〕 D (201) = -21.47 (c=l, H20)
    [0387] 実施例 4 8
    [0388] 4-(1- 了ザビシク 口 [2, 2, 2] ォク ト -3- ィ ルォキシ） -2 - (4—メ トキ シフ ユニル） -6-ト リ フルォロメチルビリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融 点 173〜； 174.5 ：。
    [0389] 元素分析惶 (C33H24P 06)
    [0390] 理論值 00 C：55.76 H:4.88 N:8.48
    [0391] 実測値（5 C:55.83 H:5.07 N:8.55
    [0392] 実施例 4 9
    [0393] 4 -（1- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト- 3- ィ ル_ォキシ） - 6-メ チル -2 -（ 4 -ト リ フルォロメチルフヱニル） ピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 173.5〜174.5 0
    [0394] 元素分析値 (C23H2 5)
    [0395] 理論値 C：57.62 H：5.05 N :8.76
    [0396] 実測値^) C :58.00 H :5.14 N :8.90
    [0397] 実施例 5 0
    [0398] 4-(l- 了ザビシク ロ [2, 2， 2] オタ ト -3- ィ ルォキシ) -; - U-ト リ フ_ ルォロメチルフエニル） -6-ト リ フルォロメチルピ U ミ _ジン—マし ィ ン酸塩。 融点 171〜172 で。
    [0399] 元素分析値 (C13H17F 0 - C4H4O4)
    [0400] 理論値 C :51.79 Η：3.97 Ν：7.88
    [0401] 実測値（％) C：51.88 Η：4.03 Ν：7.93
    [0402] 実施例 5 1
    [0403] 4-(1- 了ザビシク [2， 2, 23 ォク ト - 3- ィ ルォキシ） -2-(4-フルォ 口 フェニル) -6 -ト リ フルォロメ チルビリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融 点 176〜177.5 - o
    [0404] 元素分析 (Cl 8Hi7F4N30 · C 04)
    [0405] 理論植（ C :54.66 H :4.38 N :8.69
    [0406] 実測值（ ) C：54.44 H :4.42 N：8.76
    [0407] 実施例 5 2
    [0408] 4- [2- (4-ジフヱ二ルメチルビペラ ジノ） エ ト ^シ] -「 （4 -フルォロ フェニル） - 6 -メチルビリ ミ ジン。 融点 120〜121.5 to
    [0409] 元素分析値 (C3OH3.FN40)
    [0410] 理論值 C：74.66 H :6.47 N：11.61
    [0411] 実測值 C：74.58 H：6.62 N :11.51 実施例 5 3
    [0412] 4 - 〔 2-[4-[ ビス（4- フルオロ フヱニル） メチル 1 ピペラ ジノ ] ェ トキシ〕 - 2 - -メ トキシフユ二ル）- 6-メチルビリ ミ ジン。 融点 125 〜126 で。
    [0413] 元素分析值 （C31H3aP2N402)
    [0414] 理論値^) C :70.1 H :6.08 N :10.56
    [0415] 実測値 C： 0.11 H :6.06 N :10.55
    [0416] 実施例 5 4
    [0417] -ジフェニルメチルピペラジノ） エ トキシ 1 -6- メチル- 2 -（ 4-ト リ フルォロメチルフヱ二 ） _ピリ_ミ_ジン。 融点 161.5〜 162.5 で。
    [0418] 元素分析値 (C31H31F3N』 )
    [0419] 理論値^) C :69.91 H :5.87 N :10.52
    [0420] 実測植 ^) C :69.51 H:5.82 N：10.51
    [0421] 実施例 5 5
    [0422] 4- C 2 - [4-Γ ビス （4-フルオロフェニル） メチル 1 ピペラ ジノ ] ェ トキシ〕 -6- メ チル- 2 -（4-ト リ フルォロメチルフエニル） ピ リ ミ ジ 。 融点 104.5〜： L06 ：。
    [0423] 元素分析箄 (C3iH29F5N*0 )
    [0424] 理論植 Οί) C :65.49 Η :5.14 Ν :9.85
    [0425] 実測値 C :65.53 H :5.16 N :9.79
    [0426] 実施例 5 6
    [0427] 4 - [2- (4-ジフ 二ルメチルビペラ ジノ） エ トキシ] -2 - -メ トキシ フェニル） - 6-ト リ フルォロメチルビリ ミ ジン。 融点 117〜： 118 ：。 元素分析値 （C31H31F3 02)
    [0428] 理論値（ C：67.87 H：5.70 N：10.21
    [0429] 実測値 C :67.51 H :5.65 N :10.29
    [0430] 実施例 5 7
    [0431] 4 - 〔 2-[4- [ビス （4-フルオロ フヱニル) メチル] ピペラ ジノ ] ェ トキシ〕 -2- (4-メ キシフエニル） -6-ト リ フルォロメチルピリ ミ ジ 。 融点 104〜106 ：。
    [0432] 元素分析値 (C3iH29F5 4D2)
    [0433] 理論値 C :63.69 H :5.00 N :9.58
    [0434] 実測値 C：63.31 H :5.15 N :9.36
    [0435] 実施例 5 8
    [0436] (R)-(-)-4-(l- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト - 3- ィルォキ シ） -2- ( 4-ヒ ドロキシフヱニル） -6-メチルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点
    [0437] 177〜； L79 ：。
    [0438] 元素分析值 (C18H3iN303 · H*0«)
    [0439] 理論値（ ) C：61.82 H：5.89 N :9.83
    [0440] 実測植^) C :61.50 H :5.90 N :9.82
    [0441] 比旋光度 〔 〕 D (20t) = -35.77 (c=l, H20)
    [0442] 実施例 5 9
    [0443] 4-(1· 了ザ シク ロ [2， 2， 2] オタ ト - 3- ィ ルォキシ） -6-tert- ブチ ル- 2- ( 4-メ トキシフ ヱニル） ピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 198 〜199 Vo
    [0444] 元素分析値 (C22H2 D2 · C4H4D4)
    [0445] 理論値 C :64.58 H :6.88 N :8.69 実測值^) C:64.77 H:6.81 N:8.73
    [0446] 実施例 6 0
    [0447] ( ) - (一） -4- (1- ァザビシク ロ [2, 2, 2] ォク ト -3- ィルォキシ） -6- te rt- ブチル -2 - ( 4 -メ トキ、どフヱニル） ピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 2Q3~204 t。
    [0448] 元素分析値 (C22H2sN30 , C4H4O4)
    [0449] 理論值 C：64.58 H：6.88 N：8.69
    [0450] 実測植 0 C：64.61 H:6.93 N:8.63
    [0451] 比旋光度 〔 〕 D (20t) = -41.26 (c=l, CHsOH)
    [0452] 実施例 6 1
    [0453] 4-(l- 了ザビシク [2， 2,2] オタ ト -3- ィ ルォキシ） -6 - tert- プチ ルー 2- ( 4-フルオロフヱニル） ピリ ミ ジン ^レイ ン酸塩。 融点 186 〜187 "C。
    [0454] 元素分析值 （C2IH26FN30s
    [0455] 理論值（％) C：63.68 H:6.41 N:8.91
    [0456] 実測値 C:63.68 H:6.42 N:8.85
    [0457] 実施例 6 2
    [0458] (R)-(-)-4-(l- ァザビシク 口 [2, 2,23 ォク ト -3 - ィ ル_ォキシ） -6 - tert- ブチル -2- ( 4-フルォ フエニル） ピリ ミ ジン マレイ ン酸 瘗。 融点 2Q3〜2Q5 to
    [0459] 元素分析值 （C21H2SFN302 - C4H4O4)
    [0460] 理論値 0 C：63.68 H:6.41 ：8.91
    [0461] 実測值（5 C：63.62 H:6.42 N:8.87
    [0462] 比旋光度 〔《〕 D (20で） = -30.63 (c=l, CH30H) 実施例 6 3
    [0463] (R)-(-)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォク ト -3— ィ ルォキシ） - 2- ( 4-フルオロフヱニル） -6—ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン マレイ ン酸塩。 融点 172〜173.5 ：。
    [0464] 元素分析値 (C18H17P 0 · C 0«)
    [0465] 理論値（SO C :54.66 H:4.38 N:8.69
    [0466] 実測值^) C:54.43 H：4.38 N:8.78
    [0467] 比旋光度 〔 〕 D (20t) = -41.54 (c=l,CH30H)
    [0468] 実施例 6 4
    [0469] 4- C 2-[4- [ビス （4 -フルオロ フ ニル） メ チル] ビペラ ジノ ] ェ トキシ〕 -2 -（4-フルオロ フュニル） - 6-メ チルビリ丄ジン 三塩酸^〕 融点 176〜 7 ：。
    [0470] 元素分析値 (C30H23F 0 · 3HC1)
    [0471] 理論植 0 C:57.38 H:5.14 N:8.92
    [0472] 実測値 C :57.16 H:5.38 N:8.73
    [0473] 試験例
    [0474] 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験 の結果を示す。
    [0475] ¾ 方
    [0476] ( 1 ) スコポラ ミ ン誘発性学習記憶障 ：::対する改善作用
    [0477] 1群 10例のラ ッ トに 0.5 メチルセルロース （MC)溶液に懸濁した 被験薬物を経口投与し、 30分後にスコポラ ミ ン 0.3mg/kg を腹腔内 投与した。 スコ ポラ ミ ン投与 30分後にステップスルー式受動的回避 学習課題の訓練試行を行い、 その 24時間後にテス ト試行を行った。 テス ト試行におけるラ ッ ト のステツプスルー潜時を最大 300 秒まで 測定し、 学習成繽とした （表 1 ) 。 コ ン ト π —ル群との有意差の検 定は、 ク リ スカ リ · ヮ リ ス法及びフ ィ ッ シャ ー法を用いて行った。 コ ン ト ロ ール群には、 MC溶液を投与した。
    [0478] 表 1 学習記憶障害改善作用 （ラ ッ ト）
    [0479]
    [0480]
    [0481] ^
    [0482] 26 0.03 217.80 土 41.86
    [0483] 0.1 249.30 33.84 *
    [0484] 0.3 271.00 土 29.00 **
    [0485] 1 274.50 + 25.50 **
    [0486] 3 273.10 土 26.90 **
    [0487] 10 271.50 土 28.50 **
    [0488] 30 185.70 土 46.69
    [0489] MC 135.50 土 44.95
    [0490] 27 0.01 214.90 土 43.34
    [0491] 0.03 247.80 土 34.80 *
    [0492] 0.1 272.90 土 27.10 **
    [0493] 0.3 271.60 土 28.40 **
    [0494] 1 274.00 土 26.00 **
    [0495] 3 272.90 土 27.10 **
    [0496] 10 167.70 士 44.20
    [0497] MC 133.80 土 45.31
    [0498] 35 0.1 153.10 土
    [0499] 0.3 162.40 士 40.34
    [0500] 1 253.30 土 31.14
    [0501] 3 274.90 土 25.10 *
    [0502] 10 173.20 土 42.51
    [0503] MC 166.80 土 44.59
    [0504] 44 0.03 196.80 士 42.16
    [0505] 0.1 272.00 士 28.00 **
    [0506] 0.3 271. 0 土 28.60 **
    [0507] 1 273.30 土 26.70 **
    [0508] 3 271.00 土 29.00 **
    [0509] 10 246.60 土 35.63 *
    [0510] 30 196.70 士 42.51
    [0511] MC 129.80 士 46.35
    [0512] 58 0.01 土 42.89
    [0513] 0.03 252.00 土 32.42 *
    [0514] 0.1 274.20 土 25.80 **
    [0515] 0.3 272.50 士 27.50 **
    [0516] 1 272.80 士 27.20 **
    [0517] 3 187.10 土 46.11
    [0518] MC 132.10 土 45.74 C: 0.5¾ メ チルセル n ス
    [0519] * pく 0.05
    [0520] ** p<0.01
    [0521] ( ) ムスカ リ ン受容体に対する結合親和性 ムスカ リ ン受容体結合実験は、 ヤマム ラおよびスナイ ダー [yaraamura, H. I. and Snyder, S. H.； Muscarinic cholinergic binding in rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.71 : 1725-1729 (1974)]の方法に従って行った。 即ち、 ラ ッ ト脳より調製した受容 体膜標品を 50 fflM Na/K リ ン酸緩衝液（PH 7.4)中で、 0. ΙπΜ [3Η]キ ヌク リ ジニルペンジレー ト （quinuclidinyl benzilate /QNB)と 25 、 60分間ィ ンキュベー トすることにより行った。 ムス力 リ ン受容体に 対する結合親和性の強さは、 [3H]QNB 結合を 50%置換する薬物 G濃 度 （ICS0値） で示した。 結果を表 2に示す。 表 2 ムス力 リ ン受容体に対する結合親和性 薬物 ICso(M)
    [0522] (実施例番号）
    [0523] 1 7.8x 10-6
    [0524] 2 3.5X10-6
    [0525] 15 3.3x10一6
    [0526] 26 2.9 10-5
    [0527] 58 9.9X10-5
    [0528] 59 7.2 10-6
    [0529] 61 5.8x10— 6
    [0530] 62 7.4 10-6
    [0531] 63 3.7x 10-6
    [0532] 力ルノヽ'コ ール 1.0X 10— 4
    [0533] ピロ力 Jレビン 8.3X 10-6
    [0534] 本発明化合物は、 中枢ムス力 リ ン受容体に対し、 力ルバコ ール (carbachol) やピロカルピン （pilocarpine)と同等ないしはより強 い結:合親和性を示した。
    [0535] ( 3 ) ムスカ リ ン 受容体に対する作用 ムスカ リ ン《,受容体結合実験はヮ トソ ン及びヤマム ラ [Life Sci. 32 ；; 3001-3011 (1983)] の方法に従って行った。 即ち、 ラ ッ ト脳よ り調喫した受容体膜標品を lOtnM Na/Kリ ン酸緩衝液（pH 7.4)中で、 In [3H]ピレンゼピンと 25で、 60分間ィ ンキュペー トすることによ り行った。 ディ スプレーサ一として 1 Mア ト ロ ビンを用いた。 厶 スカ リ ン^受容体に対する結合親和性の強さは [3H]ピレンゼピン結 合を 50%置換する薬物の濃度 （IC5。値） で表 3に示した。 表 3 ムスカ リ ン 受容体に对する作用 . 薬物 ICso(M)
    [0536] (実施例審号）
    [0537] 2 6.5X10"7
    [0538] 27 1.7X 10-7
    [0539] 44 2.4X10-7
    [0540] 58 8.1x10— 7
    [0541] 60 3.1X10"6
    [0542] 62 2.8X 10-6
    [0543] 63 6.0X10-7
    [0544] 力 ルノヽ'コ ール 1.2X10-5 表 :3に示すごとく本発明化合物は [3H]ピレンゼピンの結合阻害作 用を示した。 これらの作用はカルバコ ールの 10— 100倍の強さであ た :o
    [0545] ( 4) 急性毒性
    [0546] 6週令の雄性マウス （ 1群 4匹） を一夜絶食した後、 0.5%メ チル セルロ ース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した。 被験薬物投与 後 7 時間における死亡の有無を観察した。 結果を表 4に示す。 表 4 急性毒性 （マウス P. 0. ) 薬物 用量 ( mg/kg) 致死率
    [0547] (実施例番号）
    [0548] t r n
    [0549] 3 1000 0/4
    [0550] 4 1000 0/4
    [0551] 11 1000 0/4
    [0552] 13 1000 0/4
    [0553] 21 1000 0/4
    [0554] 35 1000 0/4
    [0555] 44 1000 0/4
    [0556] 58 1000 0/4
    [0557] (死亡動物数 使用動物数） 表 4から明らかなように、 本発明化合物は、 いずれも 1000mg /k g の投与量で、 死亡例は認められなかった。 製剤例 次に、 本発明化合物を用いた製剤例を^下に示す。 製剤例 1 注射剤
    [0558] 1管 1 m2中、 以下の処方に従って常法により注射剤を調製した。 処方 実施例 2の化合物 1 mg 塩化ナ ト リ ウ ム 9 mg 注射用水 適量 製剤例 2 注射剤
    [0559] 1管 1 m 中、 辺下の処方に従って常法により注射剤を調製した 処方 実施例 27の化合物 l mg 塩化ナ ト リ ウ ム 9 mg 注射用水 適量 製剤例 3 注射剤
    [0560] 1管 1 m£中、 以下の処方に従って常法により注射剤を調製した ( 処方 実施例 44の化合物 1 mg
    [0561] 塩化ナ ト リ ウム 9 mg
    [0562] 注射用水 適量
    [0563] 製剤例 4 注射剤
    [0564] 1管 1 中、 以下の処方に従って常法により注射剤を調製した。 処方 実施例 58の化合物 l mg
    [0565] 塩化ナ ト リ ウム 9 mg
    [0566] 注射用氷 適量
    [0567] 製剤树 5 内用液剤
    [0568] 中、 次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。 処方 実施例 2の化合物 20mg
    [0569] 単シロ ップ 適量
    [0570] 製剤例 6 内用液剤
    [0571] 100 中、 次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。 処方 実施例 2 の化合物 20mg
    [0572] 単シ n ップ 適量
    [0573] 製剤例 Ί 内用液剤
    [0574] l:00m£中、 次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。
    [0575] '：処方 実施例 44の化合物 20mg
    [0576] 単シロ ップ 適量
    [0577] 製剤例 8 内用液剤
    [0578] 1.00m£中、 次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。 処方 実施例 58の化合物 20mg
    [0579] 単シロ ップ 適量 製剤例 9 固形剤
    [0580] 1錠 120 mg中、 £ί下の処方に従って常法により錠剤を調製した。 処方 実施例 2の化合物 1
    [0581] 乳糖 60mg ト ウモロコ シデンプン 30rag 結晶セルロース 20mg ヒ ド πキシプロ ピルセルロース 7 mg ステ了 リ ン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 10 固形剤
    [0582] 1銑 120 jng屮、 以下の処方に従って常法により弒剤を調製した。
    [0583] 処方 実施例 27の化合物 1 mg
    [0584] 乳糖 60mg
    [0585] ト ウモロ コ シデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg
    [0586] ヒ ドロキシプ口 ピリレセルロース 7 mg
    [0587] ステ丁 リ ン マグネシウム 2 nig
    [0588] 製剤例 11 固形剤
    [0589] 1錠 120 中、 以下の処方に従って常法により錠剤を調製した。 処方 実施例 44の化合物 1 mg
    [0590] 乳糖 60mg
    [0591] ト ウモ τρ コ シデンプン 30mg
    [0592] 結晶セルロース 20mg
    [0593] ヒ ドロヰシブロ ピルセリレロース 7 mg
    [0594] ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 12 面形剤
    [0595] 1錠 120 mg中、 以下の処方に従って常法により錠剤を調製した。 処方 実施例 58の化合物 I mg
    [0596] 乳糖 60nig ト ゥモロコ シデンプン 30mg 結晶セルロース 20m
    [0597] ヒ ド口キシプロ ビルセルロ ース 7 mg ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 13 面形剤
    [0598] 1 g中、 以下の処方に従って常法により散剤を調製した。
    [0599] 処方 実施例 2の化合物 2 ing
    [0600] 乳糖 996mg
    [0601] エロジー Jレ 2 mg
    [0602] 製剤例 14 固形 J
    [0603] 1 g中、 以下の処方に従って常法により散剤を調製した。
    [0604] 処方 実施例 27の化合物 2 mg
    [0605] 乳瑭 996mg
    [0606] エロジーリレ 2 mg
    [0607] 製剤例 15 固形剤
    [0608] 1 g中 JSI下の処方に従って常法により散剤を調製した
    [0609] 処方 '実施例 44の化合物 2 iig
    [0610] 乳糖 996 nig
    [0611] エロジー jレ 2 mg
    [0612] 製剤例 16 固形剤 . g中、 以下の処方に従って常法により散剤を調製した。
    [0613] 処方 実施例 58の化合物 2 mg
    [0614] 乳糖 996oig
    [0615] エロジー jレ 2 mg
    [0616] 製剤例 17 S
    [0617] 1坐剤 2 g中、 J¾下の処方に従って常法により坐剤を調製した。 処方 実施例 2の化合物 2 mg
    [0618] 坐剤基剤 適量
    [0619] 製剤例 18
    [0620] 1坐剤 2 g中、 以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。 処方 実施例 27の化合物 2 rag
    [0621] 坐剤基剤 適量
    [0622] 製剤例 19 ¾
    [0623] 1坐剤 2 g中、 以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。 処方 実施例 44の化合物 2 mg
    [0624] 坐剤基剤 適量
    [0625] 製剤例 20
    [0626] 1坐剤 2 g中、 以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。 処方 実施例 58の化合物 2 mg
    [0627] 坐剤基剤 適量
    [0628] 発 明 の 効 果
    [0629] 本発明化合物は、 優れた学習記憶障害改善作用を示し、 中枢ムス 力 リ ン受容体に对し、 強い結合親和性を有するので、 ァセチルコ リ ン神柽系賦活薬として有用である。 また、 安全域が非常に広い。 本発明化合物は、 既存の医薬品にはない優れた作用を有し、 安全 域が広いので、 老人性痴呆の治療薬として、 また精神発育遅滞、 脳 炎後遺症、 脳性麻瘅、 脳卒中、 脳動脤硬化症、 頭部外傷などに伴う 痴呆等の治療薬として用いることができる。
    权利要求:
    Claims2/04333 51 請 求 の 範 囲
    1 . 次の一般式 〔 I 〕 で表されるピリ ジン誘導体及びその薬理 学的に許容.される塩。
    I： I 3
    式中、 A、 Bは以下を示す。
    Aが
    を示すときは、 Bはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は ter t—プチ ルを示し、
    Bが
    を示すときは、 Aはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は ter t—ブチ ルを示す。
    こ こに 、 は、 同一又は異なつて、 水素、 ヒ ドロキシ、 アルコ キシ、 ト リ フルォ oメ チル又はハロゲンを示す。 は、 次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。
    ここに Yは、 0又は N Hを示す ,
    (2)
    一 N
    ここに 、 は、 以下の①又は②を示す。
    ① R 4、 R5は、 同一又は異なって、 水素又は了ルキルを示す。
    ② R 4と R5が結合してァ リ ールで置換されたピペラジノ又はァラルキ ルで置換されたピペラ ジノを示す。 ここに Yは、 ◦又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R 6、 は. 同一又は異なって、 水素若しく は了ルキルを示すか、 又は瞵接する 窒素とともに 5〜 6員の環状ァミ ノを示す。 かかる環妆ァミ ノ は、 当該窒素のほかさ らに窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更 に置換若しく は無置換の了 り ール、 置換若しく は無置換の了ラルキ ル、 又は置換若しく は無置換のァロィルで置換されていてもよい。 ただし、 以下の（i〉 〜 ) の化合物を除く。 /04333
    53
    (i) Aがフヱニル、 Bがメチル、 が
    である化合物。
    (ii)Aがフ ニル、 Bがメチル、 R3が
    0-(C H2)2 N:
    CH: である化合物。
    (iii) Aがメチル、 Bがフ ニル、 R3が
    H CH3
    -N-(CH2)2 N /
    CH; である化:合物。
    (iv)Aがメチル、 Bがフユニル、 R3が
    CH3 一 0-(CH2)2
    ヽ CH3 である化合物, 04333
    54
    (ν) Αがメチル、 Bがフ ヱニル、 が
    N: である化合物。
    (vi) Aがメチル、 Bがフ ユニル、 R3が- NH2である化合物。
    (vii) Aがメチル、 Bが 4 -ク ロ ロフヱニル、 R3が- 2である化合物,
    (viii) Aがメチル、 Bが 4 -メ トキシフ ： Lニル、 が- NH2である化合 物。
    (ix) Aがフ ニル、 Bがメチル、 R3が- NH2である化合物。
    (X) Aが 4-ク ロ フ ヱニル、 Bがメ チル、 R3が- NH2である化合物。
    2. 次の一般式 〔 I〕 で表されるピリ ミ ジン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を主成分とする学習記憶障害改善剤。
    式中、 A、 Bは以下を示す,
    Aが
    /04333
    55
    を示すときは、 Bはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は tert—ブチ ルを示し、 Bが
    ¾·示すときは、 Aはメチル、 ト リ フル才 πメチル、 又は tert—プチ ルを示す。 ここに IT、 R2は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ、 了ルコ ヰシ； ト リ フルォロメチル又はハロゲンを示す。 は、 次の（1〉 、 （2) 又は（3) を示す。
    ここに Υは、 ◦又は ΝΗを示す ,
    (2)
    ―
    ここに 、 は、 以下の①又は②を示す。
    ① R4、 Rsは、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを示す。
    ② R4と R5が結合してァ リ ールで置換されたピペラジノ又はァラ ルキ ルで置換されたピペラジノを示す。 (3) 6
    - Y-(C H2)m
    R7 ここに Yは、 0又は N Hを示す。 m は 2又は 3を示す。 Rs、 R7は 同一又は異なって、 水素若しく はアルキルを示すか、 又は隣接する 窒素とともに 5〜 6員の環状アミ ノを示す。 かかる環状了 ミ ノ は、 当該窒素のほかさ らに窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更 に置換若しく は無置換のァリ一ル、 置換若しく は無置換のァラルキ ル、 又は置換若しく は無置換のァロイルで置換されていてもよい。
    O 92/04333
    57 補正された請求の範囲
    [1992年 1月 21日（21.01.92)国際事務局受理；出顧当初の請求の範囲 1は補正された;他の請 求の範囲は変更なし。 は頁)】
    1 . (補正後） 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピリ ミ ジ ン誘導体及 びその薬理学的に許容される塩。
    式中、 A、 Bは以下を示す,
    Aが
    を示すときは、 Bはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は ter t—プチ ルを示し、
    Bが
    を示すときは、 Aはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は t e r t— プチ ルを示す。
    こ こに R '、 R 2は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ、 アルコ キシ、 ト リ フルォロメチル又はハロゲンを示す , は、 次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。
    (1) 一 Υ
    Υは、 0又は Ν Ηを示す。
    (2) /
    一 Ν ここに 、 は、 以下の①又は②を示す。
    ① R 4、 は、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを示す。
    ② と RSが結合して了リ ールで置換されたピペラジノ又は了ラルキ ルで置換されたピペラジノを示す。
    ここに Yは、 〇又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R s、 R7は、 同一又は異なって、 水素若しく はアルキルを示すか、 又は隣接する 窒素とともに 5〜 6員の瑋状ァミ ノを示す。 かかる璲状了ミ ノ は、 当該窒素のほかさ らに窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよく、 更 に置換若しく は無置換の了 リ ール、 置換若しく は無置換のァラ ルキ ル、 又は置換若しく は無置換の了口ィ ルで置換されていてもよい。 ただし、 以下の（i ) 〜（v) の化合物を除く。 (i) Aがフ ユ ニル、 Bがメ チル、 が
    H CH CH
    - N H N -（C H2)2 N: 0- (C H2)2 N:
    CH: CH
    である化合物。
    (i i) Aが 4-ク 口 D フ ユニル又は 2-ヒ ド σキ シフ ヱニル、 Βがメ チル、 R3がー ΝΗ2 である化合物。
    (iii) Aがメ チル、 Bがフ ヱ ニル、 R3が一 NH2 、
    . CH3 H / CH3 / CH3
    N 、 - N-(C H 2) 2 N 又は 一 0— (C H2)2 N
    CH3 x CH3 ヽ CH3 である化合物。
    (iv)Aがメ チル、 Bが 4 -ク ロ ロ フ ヱニル、 又は 4-メ ト キ シフ ヱ ニル R3が- NH2である化合物。
    (V) Aがメチル、 Bが 3， 4 -ジメ トキシフ Lニル、 が
    である化合物。
    2 . 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピリ ミ ジン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を主成分とする学習記憶障害改善剤。
    式中、 A、 Bは以下を示す。
    Aが
    を示すときは、 Bはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は tert—プチ ルを示し、
    Bが
    を示すときは、 Aはメチル、 ト リ フルォロメチル、 又は ter t—プチ ルを示す。
    こ こに! 1、 R2は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキ シ、 了ルコ キシ、 ト リ フルォ口メチル又はハ πゲンを示す。 51 は、 次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す,
    Υは、 0又は Ν Ηを示す,
    (2) R4
    Ν:
    こ こに R4、 は、 以下の①又は②を示す。
    ① R4、 R5は、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを示す。
    ② R4と R5が結合してァ リ ールで置換されたピペ ラジノ又は了 ラ ルキ ルで置換されたピペラジノを示す。 ここに Yは、 〇又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R6、 R7は 同一又は異なって、 水素若しく はアルキルを示すか、 又は降接する 窒素とともに 5〜 6員の環状ァ ミ ノを示す。 かかる環状ァ ミ ノ は、 当該窒素のほかさ らに窒素、 酸素又は硫黄を有していてもよ く、 更 に置換若しく は無置換の了 リ ール、 置換若しく は無置換の了 ラ ルキ ル、 又は置換若しく は無置換のァロイルで置換されていてもよい。
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP23102990||1990-08-31||
    JP2/231029||1990-08-31||
    JP15562891||1991-05-29||
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    US07/983,515| US5589477A|1990-08-31|1991-08-29|Pyrimidine derivatives and drugs|
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