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    公开号:WO1991007179A1
    申请号:PCT/JP1990/001450
    申请日:1990-11-08
    公开日:1991-05-30
    发明作者:Toshio Satoh；Hitoshi Matsumoto；Hisao Kekegawa；Yasunori Niiro
    申请人:Nippon Hypox Laboratories Incorporated；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 ト コフェ リルグリ コシ ドを有効成分とする医薬 技術分野
    [0002] 本発明は、 トコフェ リ ルグリ コシ ドを有効成分とす る医薬、 特に遅延型過敏症予防治療剤、 免疫グロプリ ン E抗体産生抑制剤および抗炎症剤に関する。 背景技術
    [0003] ( 1 ) 接触性皮膚炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 腎炎等の遅延 型過敏症は、 細胞性免疫による遅延型反応であるため. 抗ヒスタ ミ ン剤ゃ抗アレルギー剤のような即時型過敏 症の治療に用いられる薬剤では予防治療することがで きない。
    [0004] このため、 上述のような遅延型過敏症を予防治療す るにあたっては、 従来よ り、 コルチゾン、 ヒ ドロコル チゾン、 プレ ドニゾロ ン等を有効成分とするステロイ ド剤や、 メ ト ト レキサ一 ト、 ァザチォプリ ン等を有効 成分とする免疫抑制剤が用いられている。
    [0005] しかしながら、 従来のステロイ ド剤ゃ免疫抑制剤に よる遅延型過敏症の治療は対症療法的治療であり、 ま た副作用が強いために多量または連続的に投与するこ とができないため、 副作用を発現させることなく高い 予防治療効果を得ることは困難であるという問題があ つた。
    [0006] したがって本発明の第 1の目的は、 副作用が弱く 、 かつ遅延型過敏症の予防治療効果に優れた遅延型過敏 症予防治療剤を提供することにある。
    [0007] (2) 免疫グロプリ ン E抗体 （以下 I g E抗体という） はアナフィ ラキシ一を起させる抗体であり、 花粉症、 鼻炎、 アレルギー性気管支炎、 ア ト ピー性皮虜炎等の 疾患は、 この I g E抗体と抗原との結合 （以下、 I g E抗体一抗原媒介性免疫応答という） により、 肥満細 胞ゃ好塩基球からヒスタ ミ ンが過剰に遊離することに より起こると考えられている。
    [0008] このような I g E抗体一抗原媒介性免疫応答に起因 する疾患を治療するにあたっては、 従来より主として、 肥満細胞や好塩基球からのヒスタ ミ ンやロイコ ト リエ ン （ S R S— A ) 等のケミ カルメディ エーターの遊離 を抑制する抗ァレルギ一剤や、 遊離されたヒスタ ミ ン が E 受容体と結合するのを阻害する抗ヒス夕 ミ ン剤 ( H 1 拮抗薬） 、 あるいはヒ ドロコルチゾン等の副腎 皮質ホルモン剤等が用いられている。
    [0009] しかしながら、 従来の抗ァレルギ一剤、 抗ヒス夕 ミ ン剤、 副腎皮質ホルモン剤等の薬剤は対症療法的治療 剤であり アナフィ ラキシ一の原因となる I g E抗体 の産生抑制作用を主と して有するものではなかった。 このため従来の上記薬剤では、 I g E抗体 -抗原媒介 性免疫応答に起因する疾患を根本的に治療することが できないという問題があった。
    [0010] したがって本発明の第 2の目的は、 I g E抗体—抗 原媒介性免疫応答に起因する疾患を根本的に治療する ことが可能な、 I g E抗体産生抑制剤を提供すること に ¾る。
    [0011] ( 3) 抗炎症剤としては、 アスピリ ン、 イ ン ドメ タシン 等の非ステロイ ド性抗炎症剤や、 ヒ ドロコルチゾン、 ブレ ドニゾロン等のステロイ ド性抗炎症剤がこれまで に開発され、 各種炎症性疾患に対して広く 臨床使用さ れている。
    [0012] しかしながら、 非ステロイ ド性抗炎症剤の抗炎症作 用はシクロォキシゲナ一ゼの阻害によりァラキ ドン酸 からのプロスタグランディ ン類の生合成が抑制される ことにより発現し、 また、 ステロイ ド性抗炎症剤の抗 炎症作用はホスホリパーゼ A 2 の阻害によりァラキ ド ン酸の遊離が抑制されることにより発現するため、 非 ステロイ ド性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤は強力 な抗炎症作用を有する反面、 潰瘍形成作用という重篤 な副作用を発現するという問題点があつた。
    [0013] さ らに、 従来の非ステロイ ド性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療効果に乏しい炎症があるこ とが知られている。
    [0014] したがって本発明の第 3の目的は、 消化器系に対す る副作用がなく 、 かつ幅広い抗炎症作用を有する抗炎 症剤を提供するこ とにある。 発明の開示
    [0015] 本発明者らは、 上記第 1の目的を達成するために種 々の物質についてその生理活性を検討した結果、 a — トコフヱ リルグリ コシ ドと して分類される物質が、 副 作用が弱く 、 かつ、 遅延型過敏症の予防治療効果に優 れていることを見出だし、 本発明を完成するに至った o すなわち本発明の遅延型過敏症予防治療剤は、 α - トコフェ リルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1 つの物質を有効成分とすることを特徴とするものであ る ο
    [0016] また本発明者らは、 上記第 2の目的を達成するため に種々の物質についてその生理活性を検討した結果、 — トコフヱ リルグリ コシ ドと して分類される物質が、 副作用が弱く 、 かつ、 I g Ε抗体産生抑制作用に優れ ていることを見出だし、 本発明を完成するに至った。
    [0017] すなわち本発明の I g E抗体産生抑制剤は、 ー ト コフヱ リルダリ コシ ドから選択される少なく とも 1つ の物質を有効成分とすることを特徴とするものである。
    [0018] さらに本発明者らは、 上記第 3の目的を達成するた めに種々の物質についてその生理活性を検討した結果、 一 トコフヱ リルグリ コシ ドとして分類される物質が、 消化器系に対する副作用が無く 、 かつ、 非ステロイ ド 性抗炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療しに く い炎症も含め、 広く炎症に対して優れた抗炎症作用 を示すことを見出だし、 本発明を完成するに至った。 すなわち本発明の抗炎症剤は、 な — トコフヱ リルグ リ コシ ドから選択される少なく とも 1つの物質を有効 成分とすることを特徴とするものである。 図面の簡単な説明
    [0019] 第 1図は、 本発明の遅延型過敏症予防治療剤の一実 施例の薬効を示すグラフであり、
    [0020] 第 2図は、 本発明の遅延型過敏症予防治療剤の他の 実施例の薬効を示すグラフであり、
    [0021] 第 : 3図は、 本発明の抗炎症剤の抗原一アジュバン ト 誘発炎症に対する薬効の一例を示すグラフであり、
    [0022] 第 4図は、 本発明の抗炎症剤の抗原一アジュバン ト 誘発炎症に対する薬効の他の一例を示すグラフであり . 第 5図は、 本発明の抗炎症剤のァジュバン ト関節炎 に対する薬効の一例を示すグラフであり、
    [0023] 第 6図は、 本発明の抗炎症剤のカラ二ゲン誘発炎症 に対する薬効の一例を示すグラフであり、
    [0024] 第 7図は、 本発明の抗炎症剤の副作用試験の一例を 示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態 本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤は、 — ト コ フ ヱ リ ルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1つの物質を有効成 分とするものである。
    [0025] 本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤において有効成分である、 α— トコフヱ リルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1 つの物質と しては、 一 ト コフェ リ ノレマンノ シ ド、 a ― ト コフヱ リ ノレダルコシ ド、 な 一 ト コフェ リ ノレガラク 卜 シ ド、 α— ト コフェ リ ルフコ シ ド、 ー 卜 コフェ リ ルキシロ ン ド、 な 一 ト コフェ リ ノレラムノ シ ド等の種々 の物質の d—体、 1 一体および dl—体が挙げられるが 本発明の遅延型過敏症予防治療剤および I g E抗体産 生抑制剤においては、 dl— 一 トコフヱ リノレ一 a— D 一マンノ シ ド （以下、 V I E— MA Nという） および d 1— α— ト コフェ リ ル一 — D—グルコ シ ド （以下、 V I E— G L Uという） を用いるのが特に好ま しい。
    [0026] V I E— MA Nは、 式
    [0027] で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E) と D—マン ノースとを反応させることにより得られる、 低毒性の 公知物質である。 また V I E— G L Uは、 式
    [0028] で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E ) と D—グル コースとを反応させることにより得られる、 低毒性の 公知物質である。
    [0029] また本発明の抗炎症剤においては、 前記の V I E一 MA N, 前記の V I E— G L Uおよび dl— α— トコフ エ リルー ^—ガラク シ ド （以下、 V I Ε— G A L) を 用いるのが特に好ま しい。
    [0030] V I E— G A Lは、 式
    [0031] で表され、 トコフヱロール （ビタ ミ ン E) と D—ガラ ク ト一スとを反応させることにより得られる、 低毒性 の公知物質である。
    [0032] 本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤は、 上述のよ う に α - ト コ フェ リ ルグリ コシ ドから選択される少なく とも 1つの 物質を有効成分とするものであり、 その剤型は散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等の経 口用固形剤やシロップ剤等の経口用液体剤、 経皮吸収 剤、 注射剤、 坐剤、 口腔用剤、 眼科用剤等とすること ができ、 製剤化の際には、 そのまま、 または通常の製 剤坦体を用いて、 常法により製造することができる。
    [0033] 本発明の遅延型過敏症予防治療剤、 I g E抗体産生 抑制剤および抗炎症剤の投与量は、 疾患の種類および その程度、 剤型、 罹患者の年齢や健康状態等により異 なるため特定することはできないが、 有効成分である - トコフヱ リルグリ コシ ドから選択される少なく と も 1つの物質の量で、 1〜 5000 ノ回 Z人の割合 で投与することにより、 所望の効果を得ることができ o
    [0034] [実施例]
    [0035] 以下、 本発明の実施例について説明する。
    [0036] 実施例 1および比較例 1
    [0037] まず、 体重が 18〜 20 gの C S B LZG N c .r j系雄性マウスを 76個体用い、 各マウスの腹部の体 毛を約 1 cifにわたつて剃毛した後、 剃毛部に 7 %塩化 ピク リルエタノ一ル溶液を 20 塗布して、 感作し た。
    [0038] 76個体のうち 1 8個体は対照群として、 感作後 5 日間連続して腹腔内に 1 0 %ニッ コール （N i k k o 1 ： 商品名、 日光ケミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生 理食塩水を投与し、 感作 8日目に各個体の耳介の厚さ を測定した後、 各マウスの耳介に 1 %塩化ピク リルォ リ一ブ油溶液を 2 0 i塗布して遅延型過敏症を惹起 させた。
    [0039] また残りの 5 6個体は、 下記 3つの実施例群、 すな わち、
    [0040] 実施例群①
    [0041] V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E - MA Nの量が 1 0 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与する群 （2 0 個体） 、
    [0042] 実施例群②
    [0043] V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E — M A Nの量が 3 0 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与する群 （ 2 0 個体） 、
    [0044] 実施例群③
    [0045] V I E — MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液を、 V I E — M A Nの量が 1 0 ◦ mgZkg/日となる割合で腹腔内投与する群 （ 1 8個体） 、
    [0046] に分け、 それぞれ感作後 5日間連続して腹腔内に上記 薬物溶液を上述の割台で腹腔内投与し、 感作 8日目に 各個体の耳介の厚さを測定した後、 各マウスの耳介に 1 %塩化ピク リルォリ一ブ油溶液を 2 0 a 塗布して 遅延型過敏症を惹起させた。
    [0047] この後、 遅延型過敏症の惹起 24時間後に、 対照群、 実施例群①、 ②および③の各個体についてダイアル シックネス ゲージ (dial thickness gauge) を用い て耳介の浮腫を測定し、 1 %塩化ピク リルオリーブ油 溶液負荷前の各個体の耳介の厚さの測定値を基に、 実 施例群①、 ②、 ③および対照群毎の浮腫率を算出した。 この結果を第 1図に示す。
    [0048] また比較例 1 と して、 V I E— MA Nに代えて従来 より免疫抑制剤と して用いられているメ ト ト レキサ一 トを用い、 薬物溶液と して、 メ ト ト レキサー トを含有 する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 メ ト ト レキサー トの量が 1 ingZkgZ日となる割合で腹腔内投 与した以外は実施例群①、 ②および③と同様にして、 副作用を招く ことなく遅延型過敏症を惹起させ浮腫率 を算出した。 この結果も比較例群 ®として第 1図に示 す。
    [0049] 第 1図から明らかなように、 実施例群①、 ②および ③の浮腫率は対照群の浮腫率より も有意に低いもので あり、 V I E— MA Nは 1 0、 30および 1 0 0 mg/ kg,日の腹腔内投与により、 用量依存的に遅延型過敏 症を予防治療すること確認された。 さ らに、 第 1図の 実施例群①、 ②および③と比較例群③との浮腫率との 対比より、 遅延型過敏症に対する V I E— M A Nの予 防治療効果は、 メ ト ト レキサ一 トの予防治療効果より も優れたものであった。
    [0050] なお、 実験群①、 ②および③のいずれにおいても、 体重減少等の副作用は認められなかった。
    [0051] 実施例 2
    [0052] まず、 体重が 20〜 2 5 gの I C R系雄性マウスを 40個体用い、 各マウスの腹部の体毛を約 1 cifにわた つて剃毛した後、 剃毛部に 7 %塩化ピク リルエタノー ル溶液を 20〃 塗布して、 感作した。
    [0053] 4 0個体のうち 14個体は対照群と し、 実施例 1に おける対照群と同様にして遅延型過敏症を惹起させた c また残りの 26個体は、 下記 2つの実施例群、 すな わち、
    [0054] 実施例群④
    [0055] 薬物溶液と して、 V I E— G L Uを含有する 1 ◦ %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E — G L Uの量が 1 0 OmgZkg/日となる割合で腹 腔内投与する群 （ 14個体） 、
    [0056] 実施例群⑤
    [0057] 薬物溶液と して、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E ー^八 1^の量が 1 0 OmgZkgZ日となる割合で腹 腔内投与する群 （ 1 2個体） 、
    [0058] に分け、 それぞれ実施例 1における実施例群①、 ②ぉ よび③と同様にして、 遅延型過敏症を惹起させた。
    [0059] この後、 対照群、 実施例群④および⑤について、 実 施例 1 と同様にして耳介の浮腫の測定および浮腫率の 算出を行った。 この結果を第 2図に示す。
    [0060] 第 2図から明らかなように、 実施例群④および⑤の 浮腫率は対照群の浮腫率より も有意に低いものであり、 V I E— G L Uおよび V I E -M A は遅延型過敏症 の予防治療効果に優れていることが確認された。
    [0061] なお、 実験群④および⑤のいずれにおいても、 体重 減少等の副作用は認められなかつた。
    [0062] 実施例 3および比較例 2
    [0063] まず、 体重が 180〜 220 gの S D系雄性ラッ ト を 20個体用意した。 また、 I g E抗体一抗原媒介性 免疫応答を惹起させるための抗原として、 ラッ ト 1個 体につき 1 mgの卵白アルブミ ンを用意し、 さ らに、 免 疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラッ ト 1個体につ き 2 Omgの水酸化アルミニウムと 0. 6 mlの百日咳ヮ クチンとからな'る混合物を用意した。
    [0064] 次に、 各ラッ トの 4肢の足踱皮内に上述の抗原およ びアジュバン トを均等に投与して、 感作した。
    [0065] 感作から 24時間後に、 各ラ ッ トの 4肢の浮腫を容 積法により測定してそれぞれの浮腫率 （単位 ： ％) を 求め、 群と しての浮腫率の平均がほぼ同じとなるよう に 1群 5個体と して 4群に分けた。
    [0066] この後、 4群のうちの 1つの群は対照群と し、 この 群の各個体には、 群分けした日から 1 1 日間連続して、 1 0 %ニッ コール （N i k k o l : 商品名、 日光ケミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生理食塩水を腹腔内投与 し、 群分けした日から 1 5日目に各個体の血清を採取 して、 48時間ホモ口ガス （homologous) P C A反応 (受動皮膚アナフイ ラキシー反応） を指標と して、 血 清中の I g E抗体量を測定した。 なお、 I g E抗体量 の測定は、 陽性 （直径 5顧以上の青斑） を示す血清の 最大希釈倍率 （単位 ： ％) で示した。 この結果を表一 1に示す。
    [0067] 残りの 3群のうちの 2つ群は実施例群⑥、 ⑦と し、 実施例群⑥の各個体には、 群分けした日から 1 1日間 連続して、 V I E— MANを含有する 10%二ッ コー ル含有生理食塩水溶液を、 V I E - MANの量が 30 mgZkgZ日となる割合で腹腔内投与し、 実施例群⑦の 各個体には、 群分けした日から 1 1日間、 一日おきに (投与日数 ： 6日）、 V I E— MANを含有する 10% ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E— MANの 量が 10 OmgZkgZ日となる割合で腹腔内投与した。 そして、 群分けした日から 1 5日目に各ラッ トの血清 を採取し、 対照群と同様にして血清中の I g E抗体量 を測定した。 この結果も表一 1に示す。
    [0068] 4群のうちの残りの 1群は比較例群⑤と し、 この群 の各個体には、 群分けした日から 1 1日間連続して、 副腎皮質ホルモン剤であるヒ ドロコルチゾンを含有す る 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 ヒ ドロコ ルチゾンの量が 10 mgZkg 日となる割合で腹腔内投 与し、 群分けした日から 1 5日目に各ラ ッ トの血清を 採取して、 実施例群⑥、 ⑦と同様にして血清中の I g E抗体量を測定した。 この結果も表— 1 に示す。
    [0069] (以下余白）
    [0070] 表 1
    [0071]
    [0072] * 1 ：血清中の I g E抗体量は、 陽性 （直径 5難以上の青斑） を示す血清の最大希釈倍率 で表している。 また、 この櫚中の 1〜5の数字は、 群を構成するラット個体を識別する ために任意に付した番号を意味する。
    [0073] * 2 ： -Ψ均値は、血清中の I g E抗体量の群としての平均値を示す。
    [0074] 表— 1から明らかなように、 実施例群⑥または⑦の I g E抗体量の群と しての平均値は、 対照群の I g E 抗体量の群と しての平均値より も有意に低いものであ り、 V I E— MA Nは、 I g E抗体の産生に対する優 れた抑制作用を有していることが確認された。 表— 1 の比較例群⑥の結果より、 一方ヒ ドロコルチゾンの I g E抗体の産生に対する抑制作用は、 V I E— MA N に比較して弱かった。
    [0075] また、 いずれの実施例群⑥、 ⑦においても体重減少 等の副作用は認められなかった。
    [0076] なお、 V I E— M A Nに代え V I E— G L Uを用い て同様の試験を行ったところ、 V I E— G L Uも、 I g E抗体の産生に対する優れた抑制作用を有している ことが確認された。
    [0077] 実施例 4
    [0078] まず、 体重が 180〜 220 gの S D系雄性ラッ 卜 を 1群 5個体として 5群 （計 2 5個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足躕の大きさを測定した。 また、 抗原— アジュバン ト誘発炎症を惹起させるための抗原として、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 2 mgの卵白アルブミ ンを用意 し、 さ らに、 免疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラ ッ ト 1個体につき 4 mgの水酸化アルミニゥムと 0. 1 tnlの百曰咳ワクチンとからなる混合物を用意した。
    [0079] 5群のうちの 1つの群は対照群とし、 この群の各個 体には、 1 0 %ニッ コール （Nikkol ： 商品名、 日光ケ ミ カル㈱製の溶解補助剤） 含有生理食塩水を腹腔内投 与し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水の投与から 0. 5時間後に、 上述の抗原およびアジュバン トを右後肢 の足踱皮内に投与した。 次いで、 抗原およびアジュバ ン トの投与から 0. 5、 1、 2、 4、 6、 1 2、 24 時間後の各個体の右後肢の足踱の浮腫を容積法により 測定し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を投与する 前の各個体の右後肢の足踱の大きさの測定値を基に、 測定時毎の群と しての浮腫率の平均を求めた。 この結 果を第 3図に示す。
    [0080] 残りの 4群のうちの 1つの群は実施例群⑧と し、 こ の群の各個体には、 V I E— MA Nを含有する 1 0 % ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 V I E - MA Nの 量が 1 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与し、 V I E— MA Nを含有する 1 ◦ %ニッ コール含有生理食塩水溶 液の投与から 0. 5時間後に、 前述の抗原およびアジ ュバン トを右後肢の足酖皮内に投与した。 この後、 対 照群と同様に各個体の右後肢の足跛の淳腫を測定して、 測定時毎の群と しての浮腫率の平均を求めた。 この結 果も第 3図に示す。
    [0081] 残りの 3群は比較例群 ©、 ⑥および @と し、 以下の 要領で群と しての浮腫率の平均を求めた。
    [0082] 比較例群 ©
    [0083] V I E—MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 ステロイ ド性抗炎症 剤 （免疫抑制剤） であるヒ ドロコルチゾンを含有 する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 ヒ ドロコルチゾンの量が 1 0 ノ kgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群⑧と同様にした。
    [0084] 比較例群⑧
    [0085] V I E— M A Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 抗ヒス夕 ミ ン剤であ る ジフェ ンヒ ドラ ミ ンを含有する 1 0 %二ッ コ一 ル含有生理食塩水溶液を、 ジフヱ ンヒ ドラ ミ ンの 量が 1 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与した以外 は実施例群⑧と同様にした。
    [0086] 比較例群 (D
    [0087] V I E— M A Nを含有する 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎 症剤 （解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タ シンを 含有する 1 0 %二ッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タシンの量が 1 0 mg/kgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群⑧と同様にした。
    [0088] これら比較例群 ©、 0)および (Dの結果も第 3図に示 す。
    [0089] 第 3図から明らかなように、 V I E— MA Nを投与 した実施例群⑧の浮腫率の平均は、 抗原およびアジュ バン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮 腫率の平均より も有意に低く 、 V I E— MA Nは、 抗 原ーァジュバン ト誘発炎症に対して優れた抑制作用を 有していることが確認された。
    [0090] 一方、 比較例群 ©のヒ ドロコルチゾンおよび比蛟例 群⑧のジフ ヱ ンヒ ドラ ミ ンでは、 抑制作用が確認され なかった。 また比較例群 @のイ ン ドメ タシンでは、 1 0 mgノ kgという高用量において、 抗原およびアジュバ ン トを投与した 2時間後から有意な抑制作用が確認さ れたが、 V I E— M A Nの抑制作用よりはるかに低い ものであった。
    [0091] これらの結果から V I E— M A Nは、 非ステロイ ド 性抗炎症剤ゃステ口ィ ド性抗炎症剤では予防治療しに く い炎症に対しても、 優れた抗炎症作用を有している ことが確認された。
    [0092] 実施例 5
    [0093] まず、 体重が 1 8 0〜 2 2 0 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1群 5個体と して 4群 （計 2 0個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足跛の大きさを測定した。 また、 抗原一 アジュバン ト誘発炎症を惹起させるための抗原と して、 ラ ッ ト 1個体につき 0 . 2 mgの卵白アルブミ ンを用意 し、 さ らに、 免疫助成剤 （アジュバン ト） と して、 ラ ッ ト 1個体につき 4 の水酸化アルミニゥムと 0 . 1 mlの百日咳ワクチンとからなる混合物を用意した。
    [0094] 4群のうちの 1つの群は対照群と し、 実施例 4にお ける対照群と同様にして、 群と しての浮腫率の平均を 求めた。 この結果を第 4図に示す。
    [0095] 残りの 3群は実施例群⑨、 ⑩および Oと し、 以下の 要領で群と しての浮腫率の平均を求めた。
    [0096] 実施例群⑨
    [0097] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E - G L Uを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E - G L Uの量が 1 0 mgZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
    [0098] 実施例群⑩
    [0099] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— GA Lを含有する 1 ◦ %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E - G A Lの量が 1 0 mgZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
    [0100] 実施例群 11
    [0101] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E -M A Nを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 1 OnigZkg となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様 にした。
    [0102] これら実施例群⑨、 ⑩および Oの結果も第 4図に示 す。
    [0103] 第 4図から明らかなように、 V I E— G L Uを投与 した実施例群⑨の浮腫率の平均は、 抗原およびアジュ バン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮 腫率の平均より も有意に低く 、 V I E - G L Uは、 抗 原—アジュバン ト誘発炎症に対して V I E— MA Nと ほぼ同等の優れた抑制作 J3を有していることが確認さ れた。 また、 V I E— G A Lを投与した実施例群⑩の 浮腫率の平均も、 抗原およびアジュバン トを投与した 0. 5時間後から既に、 対照群の浮腫率の平均より も 低く 、 V I E— G A Lも、 抗原ーァジュバン ト誘発炎 症に対して優れた抑制作用を有していることが確認さ れた。
    [0104] 実施例 6
    [0105] まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 24個体用意し、 各個体の右後肢の足跛の大きさを 測定した。 また、 アジュバン ト関節炎を惹起させるた めの物質と して、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 0 5 mlのフ ロ イ ン ト完全ア ジ ュバン ト [商品名 ： ADJUVANT COMPLETEFREUND. ディ フ コ （Difco) 社製] を用意 した。
    [0106] 次に、 各個体の右後肢の足摭皮内に上述のフロイ ン ト完全アジュバン トを投与し、 投与から 24時間後に、 各個体の右後肢の浮腫を容積法により測定してそれぞ れの浮腫率を求め、 群と しての浮腫率の平均がほぼ同 じとなるように 1群 6個体と して 4群に分けた。
    [0107] この後、 4群のうちの 1つの群は対照群と し、 この 群の各個体には、 群分けした日から 22日問連続して、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を腹腔内投与し、 1 ◦ %二ッ コ—ル含有生理食塩水投与後の各個体の右後 肢足躕の浮腫を容積法により毎日測定して、 フロイ ン ト完全アジュバン ト投与前の各個体の右後肢足躕の大 きさの測定値を基に、 測定日毎の群と しての浮腫率の 平均を求めた。 この結果を第 5図に示す。
    [0108] 残りの 3群のうちの 2つの群は実施例群 ©および と し、 以下の要領で群としての浮腫率の平均を求めた C 実施例群 ©
    [0109] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 1 Omg/kg ノ日となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
    [0110] 実施例群 ©
    [0111] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水に代えて、 V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コ一ル含有生 理食塩水溶液を V I E一 MA Nの量が 30 mg/kg /日となる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
    [0112] これら実施例群 ©および Θの結果も第 5図に示す。 残りの 1群は比較例群 Φと し、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水に代えて、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （解 熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タイ ンを含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タシン の量が 1 OmgZkg/日となる割合で腹腔内投与した以 外は実施例群 、 ◎と同様にして、 群としての浮腫率 の平均を求めた。 この比較例群 Φの結果も第 5図に示 す。
    [0113] 第 5図から明らかなように、 V I E— MA Nを投与 した実施例群◎および ©の浮腫率の各平均は、 対照群 の浮腫率の平均より も有意に低く 、 V I E— MA Nは、 フロイ ン ト完全ァジュバン ト投与から 14日目までの 急性炎症および 17日目からのアジュバン ト関節炎の 双方に対して、 用量依存的に優れた抑制作用を示すこ とが確認された。
    [0114] —方比較例群 Φのイ ン ドメ タシンでも、 10mg/kg 日という高用量において、 急性炎症およびァジュバ ン ト関節炎の双方に対して抑制作用を示すことが確認 されたが、 V I E— MA Nの抑制作用よりはるかに低 いものであった。
    [0115] 実施例 7
    [0116] まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1群 5個体と して 6群 （計 30個体） 用意し、 各個 体の右後肢の足躕の大きさを測定した。
    [0117] また、 カラ二ゲン誘発炎症を惹起させるために、 ラ ッ ト 1個体につき 0. 1 mlの 1 %ス 一カラ二ゲン生理食 塩水溶液を用意した。
    [0118] 6群のうちの 1つの群は対照群と し、 この群の各個 体には、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水を腹腔内投 与し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水の投与から 0.
    [0119] 5時間後に、 0. 1 mlの 1 %ス —カラ二ゲン生理食塩 水溶液を右後肢の足跡:皮内に投与した。 次いで、 0. l mlの 力ラニゲン生理食塩水溶液の投与から 0. 5、 1、 2、 3、 4時間後の各個体の右後肢の足 躕の浮腫を容積法により測定し、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水を投与する前の各個体の右後肢の足踱の 大きさの測定値を基に、 測定時毎の群と しての浮腫率 の平均を求めた。 この結果を第 6図に示す。
    [0120] 残りの 5群のうちの 3つの群は実施例群 Θ、 ©およ び ©とし、 以下の要領で群と しての淳膪率の平均を求 めた。
    [0121] 実施例群 ©
    [0122] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、
    [0123] V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E一 MANの量が 1 OmgZ kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同 様にした。
    [0124] 実施例群 ©
    [0125] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、
    [0126] V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 30 mgノ kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と同 様にした。
    [0127] 実施例群 ©
    [0128] 1 0 %二ッ コ一ル含有生理食塩水溶液に代えて、
    [0129] V I E— MA Nを含有する 1 0 %ニッ コール含有 生理食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 1 0 Omg Z kgとなる割合で腹腔内投与した以外は対照群と 同様にした。
    [0130] これら実施例群 0、 ©および ®の結果も第 6図に示 す。
    [0131] 残りの 2群は比較例群 ©および (Β)と し、 以下の要領 で群と しての浮腫率の平均を求めた。
    [0132] 比較例群 (Ε)
    [0133] V I E— MA Nを含有する 1 0%ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 ステロイ ド性抗炎症 剤 （免疫抑制剤） である酢酸コルチゾンを含有す る 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 酢酸 コルチゾンの量が 1 0 mgZkgとなる割合で腹腔内 投与 し た以外は実施例群 o、 O, Oと 同様 に o
    [0134] 比較例群⑤ '
    [0135] V I E— MA Nを含有する 10%ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎 症剤 （解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タ シ ンを 含有する 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タンンの量が 10 nigZkgとなる割合で腹 腔内投与した以外は実施例群 ©、 ©、 ©と同様に した。
    [0136] これら比較例群⑧ぉよび⑤の結果も第 6図に示す。 第 6図から明らかなように、 V I E— M A Nを投与 した実施例群 Θ、 および ©の浮腫率の各平均は、 1 % λ—力ラニゲン生理食塩水溶液を投与した 0. 5時 間後から既に、 対照群の浮腫率の-平均より も有意に低 く 、 V I E— MA Nは、 用量依存的にカラ二ゲン誘発 炎症に対して優れた抑制作用を示すことが確認された。
    [0137] 一方、 比較例群②の酢酸コルチゾンおよび比較例群 (E)のイ ン ドメ タシンでも、 1 ◦ mgZkgという高用量に おいて、 1 % λ—カラ二ゲン生理食塩水溶液抗原を投 与した 0. 5時間後から有意な抑制作用が認められた が、 V I Ε— M A Νの抑制作用より低いものであった。 実施例 8
    [0138] まず、 体重が 1 80〜 220 gの S D系雄性ラ ッ ト を 1 5個体用意し、 各個体とも 24時間絶食させた後 に 1群 5個体と して 3群に分けた。
    [0139] この後、 1つの群は対照群と して腹腔内に 1 0 %二 ッ コール含有生理食塩水溶液を投与し、 投与 1 6時間 後にエーテル致死させて胃を摘出して、 胃内に生理食 塩水 1 0 mlを注入した後、 1 %ホルマリ ン液中に 1 0 分間浸漬して固定し、 胃を大湾に沿って切開して、 解 剖顕微鏡下 （X 10) に腺胃部に発生した粘膜潰瘍の 長さ （議） を測定し、 5個体の長さの平均値を潰瘍係 数と した。
    [0140] また、 残りの 2群のうちの 1つの群は実施例群 Q)と し、 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液に代えて、 V I E - M A Nを含有する 1 0 %二ッ コ一ル含有生理 食塩水溶液を V I E— MA Nの量が 30 OmgZkgとな る割合で腹腔内投与した以外は対照群と同様にして、 潰瘍係数を求めた。
    [0141] 残りの 1群は比較例群①とし、 1 0 %ニッ コール含 有生理食塩水溶液に代えて、 非ステロイ ド性抗炎症剤 (解熱鎮痛消炎剤） であるイ ン ドメ タシンを含有する
    [0142] 1 0 %ニッ コール含有生理食塩水溶液を、 イ ン ドメ タ シンの量が 2 OmgZkgとなる割合で腹腔内投与した以 外は実施例群 と同様にして、 潰瘍係数を求めた。
    [0143] これらの結果を第 7図に示す。
    [0144] 第 7図から明らかなように、 V I E -M A Nを投与 した実施例群 では対照群と同様に粘膜潰瘍が全く認 められず、 V I E— M A Nは消化器系に対する副作用 がないことが確認された。
    [0145] —方、 イ ン ドメ タ シンを投与した比較例群①では、 投与量が 20 mg/kgと V I E— M A Nに比べてはるか に少ないにも拘らず、 潰瘍係数が約 30編と高く 、 消 化器系に対して強い副作用を有している。
    [0146] なお、 V I E— MA Nに代えて、 1 £ー 0 11及 び V I E _ G A Lを用いた副作用試験でも、 V I E— MA Nとほぼ同様の結果が得られた。
    [0147] 以上説明したことをまとめると以下の通りである。
    [0148] (1) 本発明の遅延型過敏症予防治療薬は、 遅延型過 敏症の予防治療剤と して利用されてきた従来の薬剤よ り優れた予防治療効果を有しており、 かつ副作用も弱 い。 したがって本発明を実施することにより、 遅延型過 敏症をより効果的に予防治療することが可能となる。
    [0149] (2) 本発明の I g E抗体産生抑制剤は、 I g E抗体 の産生に対する優れた抑制作用を有している。
    [0150] したがって本発明を実施することにより、 I g E抗 体 -抗原媒介性免疫応答に起因する疾患を根本的に治 療することが可能となる。
    [0151] (3) 本発明の抗炎症剤は、 従来の非ステロイ ド性抗 炎症剤ゃステロイ ド性抗炎症剤では予防治療しにく い 炎症も含め、 広く炎症に対して優れた抗炎症作用を示 し、 かつ消化器系に対する副作用が無い。
    [0152] したがって本発明を実施することにより、 各種の炎 症をより安全に、 また効果的に予防治療することが可 能となる。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲 び 一 トコフェ リルグリ コシ ドから選択される少な く とも 1つの物質を有効成分とすることを特徴とす る遅延型過敏症予防治療剤。
    . α — ト コフ ェ リ ルグリ コ シ ドが、 d 1— α — ト コフ エ リ ノレ一 び 一 D —マ ンシ ド又は d l— α — ト コ フ ェ リ ルー 3 — D —グルコシ ドである、 請求の範囲第 1項 に記載の遅延型過敏症予防治療剤。
    . 一 トコフ ェ リ ルグリ コシ ドから選択される少な く とも 1つの物質を有効成分とすることを特徴とす る免疫グロプリ ン Ε抗体産生抑制剤。
    . α — ト コフ ェ リ ノレグリ コ シ ドが、 d 1— a — ト コフ エ リ ノレ一 一 D —マ ン シ ド又は d l— α — ト コ フ ェ リ ルー ^ — D —グルコシ ドである、 請求の範囲第 3項 に記載の免疫グロプリ ン Ε抗体産生抑制剤。
    . a - トコフヱ リルグリ コ シ ドから選択される少な く とも 1つ物質を有効成分とすることを特徴とする 抗炎症剤。
    . a — ト コフ ヱ リ ノレグリ コ シ ドが、 d 1— α — ト コフ エ リ ノレ一 a — D —マ ンノ シ ド、 d l— α — ト コフ ェ リ ルー ） S — D —グルコ シ ドおよび d 1— α — トコフェ リ ルー ^ー D —ガラク シ ドからなる群から選択される 請求の範囲第 5項に記載の抗炎症剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    KR920700652A|1992-08-10|
    EP0452507A1|1991-10-23|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-05-30| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP KR US |
    1991-05-30| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
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    优先权:
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