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    公开号:WO1991004981A1
    申请号:PCT/JP1990/001251
    申请日:1990-09-28
    公开日:1991-04-18
    发明作者:Hirofumi Taketsuru；Osamu Kogawa
    申请人:Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07H19-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 ォキセタノ シン諉 体の新規 造法 〔技術分翳〕
    [0002] 本発明は、 抗ウ ィ ルス作用などの活性を有するォキセ タノ シン誘導体の新規合成法に関するものである。
    [0003] 〔背景技術〕
    [0004] ォキセタノ シ ンは島田らにより見い出された新規抗生 物質であり 〔ザ ジャーナル ォブ アンチバイオティ ク ス （The Journal of Antibiotics) Vol . XXXIX No. 1 1 第 1623頁〜第 1625頁 （ 1986 ) 〕 、 その誘導体はォキセタ ノ シンから合成されている （同 Vol. XL. No. 1 2 第 1788 頁〜第 1790頁（1987) ) 。
    [0005] 〔発明が解決しょう とする課題〕
    [0006] ォキセタノ シ ン誘導体をォキセタノ シンから誘導する 場合、 製造できる誘導体はどう しても制限されるため、 ォキセタノ シ ンを原料とすることな く、 合成による製造 法の開発が望まれている。
    [0007] 〔発明の開示〕
    [0008] 本発明者らはォキセタノ シ ン誘導体の合成法を種々検 討の結果本発明を完成した。
    [0009] 即ち、 本発明は式
    [0010] R O ( I )
    [0011] (式中 Ιί ,及び R 2は保護基、 Xはハロゲン原子を示す。 ） で示されるォキセタ ン化合物に、
    [0012] ( i ) 官能基の保護されたピリ ミ ジ ン化合物
    [0013] ( ϋ ) 又は下記式
    [0014] (式中 Ζはィ ミダゾール環に結合している窒素原子を 舍む縮合 6員環を示し、 縮合環上の官能基は必要に 応じて保護されている）
    [0015] で示される縮合ィ ミダゾール化合物を反応させ、 次いで 必要ならばビリ ミジン環上にァミノ基を導入し、 次いで 必要ならば保護基を除去することを特徴とする下記式
    [0016] 〔式中 Υは窒素原子でォキセタ ン環に結合しているピ リ ミ ジン化合物残基 （但し、 ァ ミノ基が導入された ときはァミノ基の導入されたピリ ミジ ン化合物残基） 又は下記式
    [0017]
    [0018] (式中 Ζはィ ミダゾール環に結合している窒素原子を 含む縮合 6員環を示す。 ） で示される縮合イ ミダゾール化合物残基を示す。 〕 で示されるォキセタノ シ ン誘導体の新規製造法及び上記 式 （ I ) に示されるォキセタ ン化合物に関するものであ る。
    [0019] 上記式 （ I ) における! ^及び R 2の保護基としては、 特 に制限はな く両者は独立していても又結合していてもさ しっかえないが、 通常ヒ ドロキ シ基の保護基として使用 されるァシル型保護基、 ベンジル型保護基、 シリ ル型保 護基などがあげられるが、 一般的には還元^より除去で きるものがよ く、 例えばベンジル型保護基などがあげら れる。 Xとしてはク ロル原子、 ブロム原子などのハロゲ ン原子があげられる。
    [0020] 官能基の保護されたピリ ミ ジ ン化合物としては官能基 の保護されたシ ト シン又は官能基の保護されたゥラシル 類があげられ、 ゥラシル類としては（1)ゥラシル、 （2)置換 基を有するゥラシルいずれでもよ く、 置換基として低級 アルキル基、 アルケニル基、 低級アルコ キ シ基、 ハロゲ ン原子、 ハロゲン置換低級アルキル基、 ハ ロゲン置換ァ ルケニル基などがあげられる。
    [0021] 式 （ II ) における Zの縮合 6員環としては通常窒素原 子を 1 〜 3個舍むものがあげられる。
    [0022] 式 （ Π ) の縮合ィ ミダゾールとしては一般的にはプリ ン塩基があげられる。
    [0023] また一般式 （ H ) におけるピリ ミ ジン化合物残基とし てはシ ト シン、 置換または非置換のゥラシル残基があげ られる。
    [0024] 〔発明を実施するための最良の形態〕
    [0025] 次に本発明の合成法について説明する。
    [0026] 第一工程の式 （ I ) の化合物と官能基の保護されたビ リ ミ ジ ン化合物又は縮合ィ ミダゾ一ル化合物との縮合反 応は有機溶媒中、 又は無溶媒にて、 通常約一 4 0 'C〜約 2 0 0 'C好ましく は約 0て〜約 1 5 0 ΐの温度で、 金属 塩の存在下もしく は不存在下に、 添加物、 例えば 1 8 — ク ラ ウ ン一 6 、 モ レキュ ラーシーブス等を共存又は共存 させずに行う。 有機溶媒と してはジク ロ ロメ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン等のノヽロゲノ アノレカ ン、 ベンゼン、 トゾレエ ン、 キ シレ ン、 ニ ト ロベンゼン、 ジク ロ ロベンゼン等の芳香 族炭化水素、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ ト キシェタ ン、 ァセ ト ン、 ニ ト ロメ タ ン、 ニ ト ロェタ ン、 ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等を単独、 又は混合して用 いる。 金属塩としては、 例えば錫塩 （四塩化錫、 四臭化 鍚等） 、 水銀塩 （塩化第一水銀、 塩化第二水銀、 シア ン 化第一水銀、 シア ン化第二水銀、 臭化第二水銀、 よう化 第二水銀、 酸化第二水銀等） 、 銀塩 （過塩素酸銀等） 、 カ リ ウ ム塩 （炭酸力 リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水素化力 リ ウム等） 、 ナ ト リ ウム塩 （炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム等） 、 リ チウ ム塩 （水素化 リチウム等） 等が用いられる。
    [0027] ピリ ミジ ン環上にア ミノ基を導入する場合は、 保護さ れたヒ ドロキシ基をァミノ基に変換する一般的方法が用 いられ、 例えば水と混和する有機溶媒 （メ タノール、 ェ タノ ール等の低級アルコ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ ォキサ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド等） の中で、 ア ンモニア水、 又は低級ァ ミ ンと通常 0 て〜 1 5 0 'C好ま しく は 5 0て〜 1 0 0 てで反応を行う 保護基の除去は、 用いられた保護基を除去し、 ォキセ タン環に実質的に影響を与えない酸及び塩基による一般 的方法で行われる。 又、 シ リ ル型保護基には弗素化合物 も用いる事ができる。 ベンジル型保護基には還元法、 例 えば不活性溶媒中、 固体触媒例えばパラ ジウ ム—黒、 パ ラ ジウム付き活性炭等を用い、 水素、 又は水素供与体、 例えば蟻酸、 シクロへキセ ン、 シクロへキサジェン等を 用いる接触還元が用いられる。
    [0028] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
    [0029] 〔実施例 1 〕
    [0030] B n O-i Bn O yC l
    [0031] N H
    [0032] (1) (3) (4)
    [0033] ( Bn 以下同じ意味を示す。 ）
    [0034]
    [0035] 2，， 4 ' ー ジ一 0—ベンジル一 一 D— ト レォォキセタ ノ シルシ ト シ ン （化合物 (3) ) と 2 ' > 4 '—ジー 0—べ ンジ ルー or— D— ト レオォキセタノ シルシ ト シ ン （化合物 (4) ) の合成
    [0036] 化合物（1) ( 2 5. 3 mg, 0.079mmole) をァセ トニ ト リ ル ( 1 ) に溶解し、 2 , 4 —ジメ トキ シピリ ミ ジ ン（25.0 nig, 0.179mmole) 及び臭化第二水銀 （ 3 2. O mg, 0.089 mmole)を加え室温にて 1 5時間攪拌した。 反応液に 3 0 %よう化カ リ ウム水溶液を加え 1 0分間攪拌後、 ク ロ口 ホルムで 3回抽出した。 ク ロ 口ホルム抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 芒硝乾燥し、 減圧濃縮した。 こう して得ら れる残渣をジォキサ ン （ 1. 5 ) に溶解し、 濃ア ンモニ ァ水 （ 0. 7 5 mi) を加え封管中 1 0 O 'C にて 1 4時間反 応させた。 溶媒を留去して得られる残渣をシリ カゲル分 取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ口ホルム： メ タ ノ ール = 1 0 : 1 ) を用いて分離し、 メ タノ ールで溶出後、 Sephadex® LH- 20の力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一により精 製し、 無色粉末の化合物 (3) ( 5. 4 mg, 収率 1 7 % ) 及び 化合物 (4) ( 1 2. 1 mg , 収率 3 9 %) を得た。
    [0037] 化合物 (3)
    [0038] Rf 0. 4 5 (メ ルク社製シ リ カゲル薄層ク ロ マ ト グラ フ ィ ー Art.5715 展開溶媒ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ 一ル = 9 ： 1 )
    [0039] !H-NMR ( 200 H2,CD30D) ： 3. 8 K2H, ddd, J = 5. 2 , 6. 1 & 1 1. 4 ) 4. 3 3 (1H, d, J == 1 1. 5 ) 4. 4 0 (lH,d, J = 1 1. 5 ) 4. 5 4 (2H, brs) 4. 8 3 (lH'dd, J = 4. 4 & 5. 8 ) 5. 0 8 (1H, ddd, J = 5. 2 , 5. 6 & 6. 1 ) 5. 7 7 (1H, d, J = 7. 5 ) 6. 5 7 (lH,d, J = 4. 4 ) 7. 0 9 — 7. 3 9 (10H, m) 7. 8 8 (lH.d, J = 7. 5 )
    [0040] 化合物 (4)
    [0041] Rf 0. 4 0 (メ ルク社製シ リ 力ゲル薄層ク ロ マ ト グラ フ ィ ー Art.5715 展開溶媒ク ロ口ホルム： メ タ ノ ール = 9 ： 1 )
    [0042] Ή-NMR ( 200MH2,CD30D) ： 3. 8 9 (2H, d, J = 5. 5 ) 4. 4 8 - 4. 7 1 (4H,m) 4. 6 4 (1H, dd, J = 4. 4 & 7. 1 ) . 9 5 (1H, dt, J = 5. 5 & 7. 1 ) δ. 9 3 (IB, d, J = 7. 5 ) 6. 3 2 (1H, d, J = 4. 4 ) 7. 1 7 - 7. 1 (10H, m ) 7. 7 9 (1H, d, J = 7. 5 )
    [0043] 〔実施例 2 〕
    [0044] Bn (3) + (4)
    [0045]
    [0046] (2)
    [0047] 2' , 4' — ジー 0 —ベンジル一 ー D — ト レォォキセタ ノ シルシ ト シ ン （化合物 (3)と 2 ' , 4 ' — ジ一 0 —ベンジル - α - Ό - ト レォォキセタ ノ シルシ ト シ ン （化合物 (4)) の合成
    [0048] 化合物 (2) ( 2 9. 3 mg , 0.092mmole) をァセ トニ ト リ ル ( 1 ） に溶解し、 2 , 4 — ジメ ト キ シピ リ ミ ジ ン（25, 0 mg, 0.179mmole) 及び臭化第二水銀 （ 4 1. 3 mg , 0.114 mmole)を加え室温にて 1 6時間攪拌した。 実施例 1 と同 様に後処理し、 得られた残渣をジォキサ ン に 溶解し、 濃ア ンモニア水 （ 0. 5 ) を加え封管中 9 5 'C にて 1 5時間反応させた。 実施例 1 と同様に精製し、 化 合物 (3) ( 2. 5 mg, 収率 Ί %) 及び化合物 (4) ( 1 7. 9 mg, 収率 5 0 %) を得た。
    [0049] 〔実施例 3 〕
    [0050]
    [0051] (3) (5)
    [0052] — D— ト レオォキセタノ シルシ ト シン （化合物 (5)) の 合成
    [0053] 8 %蟻酸一メ タノール溶液 （ 2 ) にパラ ジウム一黒 ( 3 9. 3 mg ) を加え 1分間攪拌した。 続いて化合物 (3) ( 1 . 0 mg , 0.036mmole) をメ タノール （ 2 ) に溶解 して加え、 室温で 7. 5時間攪拌後、 濾過し濾液を減圧濃 縮し、 得られた残渣から目的化合物をシリ カゲル分取薄 層ク ロマ トグラフ ィー （ク ロ 口ホルム： メ タノ ール： 水 = 1 2 0 : 5 0 : 3 ) で単離し、 メ タノ ールに溶解し Sephadex ® H- 20の力 ラムク ロマ トグラフ ィ一により精 製し無色粉末化合物 (5) ( 5. 6 mg, 収率 7 4 %) をえた。 化合物 (5)
    [0054] Rf 0. 3 6 (メ ルク社製シリ 力ゲル薄層ク ロマ トグラフ ィー Art.5715 展開溶媒ク ロ 口ホルム： メ タノール： 水 = 6 0 : 2 0 : 1 ) Ή-NMR ( 200 H2) DMS0-d6)： 3. 6 8 (2H, brs) 4. 6 2 - . 8 5 (3H, m) 5. 7 6 (2H, d, J = 7. 4 ) 6. 4 0
    [0055] (1H, d, J = 4. 4 ) 7. 0 1 - 7. 3 3 (2H) 7. 7 8 (1H d , J = 7. 4 )
    [0056] 〔実施例 4 〕
    [0057]
    [0058] - Ό - ト レォォキセタノ シルシ ト シン （化合物 (6)) の合成
    [0059] 8 %蟻酸一メ タノ ール溶液 （ 2 w£) にパラジウム一黒 ( 2 1. 6 mg ) を加え 1分間攬拌した。 続いて化合物 (4) ( 1 5. 0 mg , 0.038mmole) をメ タノ ール （ 2 ） に溶解 して加え、 室温で 3時間攪拌後、 濾過し濾液を減圧濃縮 し、 得られた残渣から百的化合物をシリ カゲル分取薄層 ク ロマ トグラフ ィー （ク ロ 口ホルム： メ タノ ール： 水 = 1 2 0 : 5 0 : 3 ) で単離し、 メ タノ ールに溶解し Sephadex ® LH-20の力ラムク ロマ トグラフ ィ 一により精 製し無色粉末化合物 (6) ( 4. 5 mg, 収率 5 5 % ) を得た。 化合物 (6)
    [0060] f 0. 2 5 (メ ノレク社製シリ 力ゲル薄層ク ロマ トグラフ ィ ー Art.5715 展開溶媒ク ロ口ホルム： メ タノ ール： 水 = 6 0 : 2 0 : 1 )
    [0061] 'H-NM ( 200MH2,D SO-d6)： 3. 7 5 (2H, brs) 4. 5 8 (lH,m) 4. 6 5 - 4. 8 6 (2H,m) 5. 8 1 (1H, d, J = 7. 4 ) 5. 8 7 (1H, d, J = 6. 4 ) 6. 2 8 (1H, d, J = . 8 ) 7. 1 8 - 7. 4 0 (2H) 7. 8 6 (1H, d, J = 7. 4 )
    [0062] 〔実施例 5 〕
    [0063]
    [0064] (1) (7) β - Ό - ト レオォキセタノ シルアデニン （化合物 (7)) の 合成
    [0065] 化合物 (1) ( 3 0. 3 mg , 0.095ramole) をァセ トニ ト リ ル ( 1 とジメ チルホルムアミ ド （ 1 ffifi ) の混合溶媒に 溶解し、 アデニン （ 3 8. 5 mg, 0.285關 ole) 、 無水炭酸 カ リ ウム ( 2 6. 0 m , 0.188mmole) 、 1 8 —ク ラウ ン一 6 ( 4 9. 8 m , 0.189mmole) を加えた後 1 0 0 てにて 5 時間攪拌した。 シリ 力ゲル （ 2 0 0 mg) を加え減圧下溶 媒を留去した後、 ク ロ 口ホルムで平衡化したシリ カゲル カ ラムに積層しク ロ 口ホルム： メ タノール = 9 : 1 で溶 出し、 目的化合物のフラク シヨ ンを集め、 溶媒を減圧下 除ました。 残渣を実施例 3 と同様の条件下、 脱保護、 単 離、 精製を行い無色粉末の化合物 (7) ( 3. 4 mg, 収率 1 5 %) を得た。 '' 化合物 (7)
    [0066] Rf 0. 3 5 (メ ルク社製シリ 力ゲル薄層ク ロマ トグラフ ィー Art.5715 展開溶媒ク ロ口ホルム： メ タノ ール = 2 0 ： 1 )
    [0067] JH-NMR ( 400MHZ, D20)： 3. 9 3 - 4. 0 8 (2H, m) 5. 0 7 ( IH. m ) 5. 2 1 (lH, m) 6. 7 8 (1H, d， J = 5. 2 ) 8.15 ( lH. s ) 8. 5 3 ( 1H, s)
    [0068] 参考例
    [0069] 尚、 本発明の出発原料である化合物 (1)及び (2)は新規化 合物であり、 次のようにして合成される。 すなわち対応 する保護されたラク ト ンに公知の方法 （G.W.J. Fleet et al. , Tetrahedron Lett. , 28. 741 (' 87)： ibid. , 29.1449 (' 88))を適用して環縮小、 ハロゲン化を行う事による。
    [0070] BnBr (7.19 g )
    [0071] BnO
    [0072] NaH (2.43 ) ノ、
    [0073] HO ノ OBn
    [0074] DMF ( 5 2 id)
    [0075] OH 0
    [0076] 0 rt 1 6時間 0.
    [0077] 0
    [0078] 0 (rt =室温： 以下同じ）
    [0079] 1 , 2 — O —イ ソプロ ピリ デンー D —キシロフラノ ース (市販）
    [0080] (使用量： 2. 0 1 g ) Br2 (1.55 g )
    [0081] DMF (8.7 ) AcOH (2.7ffl£) AcONa (2.0 g )
    [0082] Hz0 ( 8 id) rt 7時間 1) (CF3S02) z0 ( 13.4 g )
    [0083] ビリ ジ ン （ 6 )
    [0084]
    [0085] メ タノ ール（100ffl2) rt 2 0分
    [0086] ( y： 7 2 % 1 , 2 0 —ィ ソ プロ ピリ デン
    [0087] 一 D キ シロ フ ラ ノ ースから）
    [0088] (使用量： 2. 1 6 g )
    [0089] 1)エタ ノ ール （ 7 0 id )
    [0090] BnO
    [0091]
    [0092] 2)ベンゼン （ 4 0 )
    [0093] ( y： 6 8 % ) 蓚酸ク 口 リ ド（7.5ffl£ )
    [0094] (使用量： 1. 8 8 g ) 0 'C ― rt 1. 5時間
    [0095] 3) 1 — ヒ ドロキ シビリ ジ ン一 2
    [0096] —チオ ンナ ト リ ウ ム塩 ( 1. 0 3 g )
    [0097] 四塩化炭素 （ 9 0 ) 還流 2時間
    [0098] CI
    [0099] (1) (2) 、 ( 1 9 %) ( y： 1 9 %)
    [0100] 10
    [0101] 15
    [0102] 20
    [0103] 25
    权利要求:
    Claims
    (1) 式
    (式中 及び R zはそれぞれ保護基、 Xはハロゲン原子 を示す。 ） 言
    で示されるォキセタン化合物に、
    ( i ) 官能基の保護されたのビリ ミジン化合物
    ( ϋ ) 又ば下記式 一一
    (式中 Ζはィ ミダゾール環に結合している窒素原子を 舍む縮合 6員環を示し、 縮合環上の官能基は必要に 応じて保護されている）
    で示される縮合ィ ミダゾール化合物を反応させ、 次いで 必要ならばピリ ミ ジ ン環上にア ミノ基を導入し、 次いで 必要ならば保護基を除去することを特徴とする下記式
    〔式中 Yは窒素原子でォキセタ ン環に結合しているビ リ ミジン化合物残基 （但し、 ァミノ基が導入された ときはァミノ基の導入されたビリ ミ ジン化合物残基） 又は下記式
    (式中 zはィ ミダゾール環に結合している窒素原子を 舍む縮合 6員環を示す。 ）
    で示される縮合イ ミダゾール化合物残基を示す。 〕 で示されるォキセタノ シン誘導体の新規製造法。
    (2). 下記式
    0 X '
    B,0，/ 一 / ( I )
    (式中 R,及び は保護基、 Xはハロゲン原子を示す。 ） で示されるォキセタン化合物。
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    公开号 | 公开日
    EP0446373A1|1991-09-18|
    EP0446373A4|1991-11-06|
    JPH03115294A|1991-05-16|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-04-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1991-04-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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