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    公开号:WO1991004737A1
    申请号:PCT/JP1990/001255
    申请日:1990-09-28
    公开日:1991-04-18
    发明作者:Masayoshi Yamaguchi
    申请人:Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.；Hamari Chemicals Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K33-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 発 明 の 名 称
    [0002] 骨形成促進剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とす る骨形成促進剤に関する。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 老齢化に伴い骨量が減少し、 若年においても先天的、 特発 的に骨中カルシウ ムが血中へ異常吸収移行されて骨中カルシ ゥ ム減少、 骨量減少を起し、 骨代謝、 骨形成が不全となる。 骨代謝、 骨形成に異常が生じると骨折、 骨軟化症、 骨粗鬆 症、 腰背痛を引き起す。 近年、 老齢化社会をむかえ、 骨形成 不全疾患が増加し、 また、 若年層においても食生活の偏重に よりカルシゥム不足から生じる同様の疾患が増加しつつある。 骨形成、 石灰化の実験的マーカーと しては骨カルシウ ム量、 アル力 リ性ホスフ ァ タ ーゼ活性、 D N A含量の測定によって なされ、 骨中のこれらの含量が高いほど骨形成、 代謝が盛ん であるとされる。
    [0007] 従来、 骨形成不全に伴う疾患の薬物療法にカルシ トニン、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤が汎用されており、 その他ホルモン剤、 カルシウ ム製剤が用いられている。
    [0008] しかしながら、 カルシ トニンは骨粗鬆症における疼痛に優 れた効果を示すが、 ペプチ ドであるため経口投与で効果を示 さず、 注射剤としてのみ使用されているため、 投与の不便さ、 投与時の苦痛が問題であった。 また、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤 は骨形成作用、 疼痛改善作用などの劲果が十分でなく、 高力 ルシゥム血症を引き起こすなどの間題があった。
    [0009] また、 亜鉛が骨形成の刺激及び石灰化の活性化因子として 重要な役割を果たしていることがイ ンビボ （Metabolism, 35, 1044-1047, 1986. Biochem. Pharmacol. , 35, 773-777, 1986)¾ ぴイ ンビ ト (Biochem. Pharmacol. , 36, 4007-4012, 1987 . ibid. , 37, 4075-4080, 1988)において示されており、 さ らに亜 1 が骨タ ンパク合成を刺激することが示されている（Biochem. Pharmacol., 37, 4075-4080, 1988) 。
    [0010] しかしながら、 このように亜鉛が骨形成促進作用を有する ことが示唆されているものの、 薬剤としての使用に至ってお らず、 亜鉛自体では吸収、 代謝及び毒性の点で問題があり、 骨形成能においてより優れた物質が望まれていた。
    [0011] —方、 L—カルノ シン亜鉛塩は、 ）9—ァラニンと L—ヒス チジンから成る L—カルノ シンの亜鉛塩であり、 消化性潰瘍 治療作用 （特開昭 59- 33270号） 、 肝障害の予防、 治療作用
    [0012] (特開昭 63- 14728号） について知られており、 抗潰瘍作用機 序にフ リ ーラ ジカル反応の抑制 （抗活性酸素作用） が関与す ることが示唆されている （日本消化器病学会維誌， 85巻 ： 臨 時増刊号， 644 頁， 1987年） 。 しかし、 L一力ルノ シ ン亜鉛 塩又は錯体の骨形成促進作用については知られていなかった。 かかる実情において本発明者らは鋭意研究を行なった結果、
    [0013] L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体が優れた骨形成促進作用を有 し、 これを有効成分とする骨形成促進剤は毒性、 副作用が極 めて低く、 骨代謝、 骨形成異常によって生じる骨折、 骨軟化 症等の治療に有用であることを見出し、 本発明を完成した。 発 明 の 開 示
    [0014] 本発明は L 一力 ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とし、 従来のカ ルシ トニン、 活性型ビタ ミ ン D 3 剤と全く異なる新 しいタイプの骨形成促進剤である。
    [0015] L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体は不定形または結晶性の 2 つのタイ プが存在するが、 骨形成促進作用に差はない。 なお、 L —カルノ シン亜鉛塩又は錯体が不定形又は結晶性のいずれ であるかは、 例えば電子顕微鏡による観察、 赤外線吸収スぺ ク ト ル、 X線回折パター ンなどにより区別することができる。
    [0016] L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 例えば永又は有機溶媒 中で L 一力 ルノ シ ンに亜鉛塩及びアル力 リ金属化合物を反応 させることにより製造される。
    [0017] 結晶性 L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 室温または加温 下で無水または含水極性有機溶媒中で L一力ルノ シン 1 モル に対して亜鉛塩及びアル力 リ金属化合物をそれぞれ 0. 8〜1. 2 モル及び 1. 6 〜2. 4 モル使用して反応を行なう ことにより得 られる （特開昭 64 - 42471号） 。 極性有機溶媒と しては、 メタ ノ ール、 エタノ ール、 プ パノ ール等の了ルコール類、 了セ ト ニ ト リ ル、 ジメ チリレスルホキ シ ド、 Ν, Ν —ジメ チルホルム 了ルデヒ ド、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ァセ ト ン等が挙げられ、 約 50 %まで氷を含んだものでも使用可能である。 亜鉛塩とし ては、 無機酸の塩と有機酸の塩のいずれをも使用することが でき、 前者の例としては、 ハロゲン化亜鉛、 硫酸亜鉛、 硝酸 亜鉛、 過塩素酸亜鉛等が、 後者の例としては酢酸亜鉛などの カルボン酸の亜鉛塩や、 ァセチルァセ ト ン亜鉛等が挙げられ るが、 反応が進行する亜鉛塩であればいずれの亜鉛塩でも使 用可能である。 また、 了ルカ リ金属化合物としては、 氷酸化 リ チウ ム、 水酸化力 リ ウ ム、 氷酸化ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム了 ルコ ラ ー ト、 ナ ト リ ウ ム了ルコ ラ ー ト等が用いられる。
    [0018] また、 不定形 L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 無水また は含氷極性有機溶媒の代わりに水を用いる以外は前記と同様 の方法で製造することができる。
    [0019] 斯く して得られる L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体は、 製薬 上許容される補助剤を配合して、 経口投与あるいは非経口投 与用製剤とすることができるが、 特に経口投与が好ましい。 経口投与用の製剤としては、 上記化合物を適当な添加剤、 た とえば乳糖、 マンニッ ト、 トウモロコ シデンプン、 結晶セル π —ス等の賦形剤、 セルロ ース誘導体、 アラ ビアゴム、 ゼラ チ ン等の結合剤、 力 ルボキ シメ チルセル口 ースカ ルシゥ 厶等 の崩壊剤、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム等の滑沢剤等 々と適当に組み合わせることにより錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤とすることができる。 また、 これらの固形製剤をヒ ドロキ シプロ ピルメ チリレセルロ ース フタ レー ト、 ヒ ドロキ シ プロ ピリレメ チ Jレセ Jレロ ースァセテ一 ト サク シナ一 ト、 セ Jレロ ースアセテー ト フタ レー ト、 メ タ アタ リ レ一 ト コ一ポ リ マー などの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。 さ らに、 中鎖脂肪酸ト リ グリ セ ラ イ ド、 サフ ラ ワ ー油、 大豆 油あるいはポ リ エチ レングリ コ一ル 40 0 等に溶解し、 軟カプ セル剤とすることもできる。 非経口投与用の製剤と しては、 例えば氷、 エタノ ール、 グリ セ リ ン、 慣用な界面活性剤等を 組み合わせることにより注射用液剤と し、 また、 坐剤用基 剤を用いて坐剤とすることができる。
    [0020] 投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期 間により異なるが、 通常、 経口投与の場合には 1 一 O O O mg Z 日、 好ま しく は 10— 200 mg Z日の投与範囲で 1 日 1 〜 3回の 範囲で投与する。
    [0021] 実 施 例
    [0022] 次に参考例、 試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細 に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例
    [0023] <結晶性 L一力ルノ シ ン亜鉛錯体の製造 >
    [0024] メタノ ール 100 miに 3. 51 gの水酸化ナ ト リ ウ厶を溶解し、 L一力ルノ シ ン 9. 96 gを加えて均一な溶液とした。 これに、 酢酸亜鉛二氷和物 9.67gをメ タ ノ ール 145 m£に溶解した溶液 を、 撹拌下 30分を要して滴下したところ次第に白色沈澱が生 じた。 滴下終了後、 2時間撹拌し一夜放置後、 濾過し 140 mi の永で洗い 80でにて 5時間風乾して白色粉末状結晶 12.4gを 得た。
    [0025] IR( Br) cm— 1 ： 3292, 1626, 1563, 1389, 1262, 1230,
    [0026] 1117, 1060， 1030, 999, 982, 883, 787 元素分析値 （C3H12 03Zn として） ：
    [0027] C H N Zn 理論値 （％) 37.33 4.18 19.35 22.53 測定値 （％) 37.07 4.27 19.06 22.50 X線回折パタ一ン
    [0028] 格子面間隔（d; グスト π-ム） 相対強度 ； I Z I 。 ）
    [0029] 11.87 26
    [0030] 7.54 28
    [0031] 5.97 43
    [0032] 5.55 27
    [0033] 5.26 30
    [0034] 4.52 51
    [0035] 3.96 100
    [0036] 3.56 19
    [0037] 3.24 29
    [0038] 2.97 19 2. 79 ' 17
    [0039] 2. 68 22 2. 58 21 2. 38 25 2. 10 13 1. 97 14 1. 88 15 1. 84 14 1. 69 10 1. 57 9 1. 55 9
    [0040] 1. 53 10
    [0041] 試験例 1
    [0042] <骨形成促進作用 >
    [0043] L一力ルノ シン亜鉛錯体の骨形成促進作用について、 幼若 ラ ッ トを用い、 大腿部骨幹におけるカルシゥム舍量、 亜鉛含 量、 アルカ リ性ホスフ ァタ 一ゼ活性及び D N A含量の上昇効 果によって確認した。 比較化合物と して硫酸亜鉛を用いた。
    [0044] (材料及び方法）
    [0045] 幼若な雄性ゥイ スター系ラ ッ ト 5匹を 1群と して用いた。 被験薬は L —カルノ シン亜鉛錯体を 1 N塩酸に溶解し、 1 N 氷酸化ナ ト リ ゥムで PH 7 に調整した溶液を、 対照化合物とし て硫酸亜鉛を精製氷に溶解した溶液を、 それぞれ経口投与し た。 コ ン ト ロール群は溶媒のみ経口投与した。
    [0046] 被験薬を亜鉛に換算して 5.5 mg/kgに相当する量を 1 曰 1 回、 3 日間経口投与した。 最終投与 24時間後に屠殺し、 ラ ッ トをエーテル軽麻酔下にて大腿部をとり出し、 軟組織と骨髄 を取り除き、 骨幹と骨端 （骨幹端組織を含む） を分雜して大 腿部骨幹断片を作成した。
    [0047] (骨力ルシゥム含量の測定）
    [0048] 大腿部骨幹組織を 640 ΐ:で 24時間灰化し、 重量を測り、 そ の後 6 Ν塩酸に溶解してカルシゥム量を原子吸光光度法にて 測定した。 骨カルシウ ムは mgZ g骨灰として表わした。
    [0049] (アル力 リ性ホスフ ァ タ 一ゼ活性の測定）
    [0050] 大腿部骨幹組織を氷冷した 6.5mM バルビタ ール緩衝液 （pH 7.4) 3 m£に浸し、 小片に切りテフ口 ン乳棒のついた Potter- Blvehjemホモジナイザ一にて均質とし超音波装置にて 60秒間 かけて破壊した。 600 回転/分にて 5分間遠心分離し、 得ら れた上清を酵素活性の測定に使用した。 アルカ リ性ホスフ ァ ターゼ活性は Wallter と Schuttの方法 （Bergmeyer HU (ed) Methods of enzymatic analysis, Vol. 1-2, Academic Press, New York, PP856-860, 1965) に準じて測定した。 酵 素活性は遊離した p—二 トロフ ノ 一ルの〃 mo ^ Z分/夕 ン パク質 (mg) で表わした。 タ ンパク質の濃度は Lowry らの方 法（J. Biol. Chem. , 193, 265-273, 1951)に準じて測定した。
    [0051] (デォキシ リ ボ核酸 （DNA) 含量の測定） 大腿部骨幹小片を、 骨組織ホモジネー ト後、 氷冷した 0.1N 水酸化ナ ト リ ゥム溶液 4.0 m£にて 24時間振り混ぜた。 アル力 リ抽出後、 試料を 10， 000回転で 5分間遠心分離し、 上清を Ceriottiの方法 （J. Biol. Chem. , 214, 39-77, 1955)に準 じて測定した。 D N A含量は、 総 D N A量 （mg) 骨湿重 量として表わした。
    [0052] (亜鉛含量の測定）
    [0053] 大腿部骨幹断片を硝酸で消化させ （Biochem. Pharmacol., 36, 4007-4012, 1986)、 亜鉛を原子吸光光度法にて測定した。 亜鉛含量は " g亜鉛 骨湿重量で表わした。 結果を表 1 に データは平均値土標準誤差と して表わした。 有意差は
    [0054] Student の t 一検定を用いて求め、 P値が 0.05J^下であれば 統計学的に有意差ありと した。
    [0055] 表 1 力 jレシゥ 厶量 アルカリ性ホスフ 7タ―ゼ D N A 亜 鉛
    [0056] (mg/g骨灰） ( mo /m l n/ (mg/g骨湿重量） ( x g/g 骨湿重量）
    [0057] mgタン ίίク質）
    [0058] コ ン ト ロ ール 386.5 ±6.5 1.450 ±0.020 156.9± 7.7
    [0059] L—カ ルノ シ ン * * * *
    [0060] 458.1±8.7 1963.4土 118.3 2.931±0.100 235.0±9.1 亜鉛錯体
    [0061] 硫酸亜鉛 405.8 ±4.5 1.510±0.050 206.7 ±9.8
    [0062] * P < 0.05 * * p < 0.01
    [0063] 表 1から明らかなように、 硫酸亜鉛は大腿部骨幹の亜鉛量、 ' カ ルシウ ム量、 アル力 リ性ホス フ ァ タ ーゼ活性を増加させる が、 D N A量に関しては有意な変動をきたさなかった。 一方、 L一力ルノ シン亜鉛錯体は亜鉛量、 カルシウ ム量、 アルカ リ 性ホスフ ァ ターゼ活性の増加、 さ らにそれに加えて D N A量 を増加させた。 このよ う に、 亜鉛として同量 （5.5 mg/kg) を投与した場合、 骨形成促進作用は L一力ルノ シ ン亜鉛錯体 が硫酸亜鉛より強いことが確認された。
    [0064] 試験例 2
    [0065] ぐ毒性試験 >
    [0066] 体重 150— 200 gのウ イ スタ一系雌雄ラ ッ トを各 1群 10匹 として、 結晶性 L一力ルノ シ ン亜鉛錯体を各 10 g Zkgずつ経 口投与し、 7 日間観察したがいずれも死亡例は認められなか つた。 また、 いずれのラ ッ トにおいても下痢の症状は認めら れなかった。 一方、 硫酸亜鉛のラ ッ ト の経口投与による L D 5。値は 1374mg/kg 〔化学物質の安全性評価 （ Π ) 、 化学 工業日報社、 （昭和 58年） 〕 であり、 また、 硫酸亜鉛には嘔 吐、 悪心、 下痢などの副作用が知られている。 従って、 L一 カルノ シン亜鉛錯体は硫酸亜鉛より安全性が高いことが確認 された。
    [0067] 実施例 1
    [0068] 結晶性 L一力 ルノ シン亜鉛錯体 50g
    [0069] 乳糖 315g ト ウモロ コ シデンプン 125 g 結晶セルロ ース 25g 上記成分を均一に混合し、 7.5 % ヒ ドロキシプ n ピルセル ロ ース氷溶液 200 m£を加え、 押出し造粒機により、 直径 0.5 脚スク リ ーンを用いて顆粒とし、 直ちにマルメ ライザ一によ り丸めた後、 乾燥し顆粒剤とした。
    [0070] 実施例 2
    [0071] 結晶性 L一力 ルノ シ ン亜鉛錯体 20g 乳糖 100g ト ウモロ コ シデンプン 36 g 結晶セルロ ース 30g カ ルボキシメ チルセルロ ースカルシウ ム 10 g ステア リ ン酸マグネ シゥ ム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7.5 誦の杵で 1錠 200 mgの錠剤とした。
    [0072] 次いで、 この錠剤に下記組成のコーティ ング液をスプレー コーティ ングし、 1錠当り 10mgの被覆を施し、 腸溶性フ ィ ル ムコ 一ティ ング錠剤とした。
    [0073] コ ーティ ング液組成 ：
    [0074] ヒ ドロキ シプロ ピリレメ チ jレセ jレ
    [0075] ロ ースフタ レー ト 8.0(W/W)% グリ セ リ ン脂肪酸エステル 0.4(W/W)% 塩化メ チ レン 50.0(W/W)% サラシミ ツロウ 0. イ ソプロパノ ール 41. 5 (W/W) % 産業上の利用可能性
    [0076] L一力ルノ シ ン亜鉛塩又は錯体を有効成分とする本発明の 骨形成促進剤は、 骨中のカ ルシウ ム濃度、 亜鉛濃度、 D N A 濃度、 アル力 リ性ホス フ ァ タ一ゼ活性の増加作用に優れてお り、 かつ毒性、 副作用が極めて低いので骨形成、 骨代謝異常 によって生じる骨折、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 腰背痛の治療薬 として有用である。 特に、 経口投与にてこれらの効果を示す ことも本発明の特徵である。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    L一力ルノ シン亜鉛塩又は錯体を有効成分とする骨形成促 進剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    引用文献:
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    法律状态:
    1991-04-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1991-04-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
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    1992-07-22| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990914433 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1/255325||1989-10-02||
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