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    公开号:WO1990005535A1
    申请号:PCT/JP1989/001156
    申请日:1989-11-13
    公开日:1990-05-31
    发明作者:Yoshihiro Ishizue；Yuzo Kimura；Masafumi Toda；Yoshito Masuda
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K47-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] イ ンターフユ口ン経鼻投与用製剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明はイ ンターフュ ロ ン経鼻投与用製剤、 より詳し く は粉末形態又は液状形態で鼻腔内に噴霧もしく は滴下 投与により経鼻投与されるィ ンターフニ口ン経鼻投与用 製剤に関する。 ，.
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] イ ンターフェロ ン （ I F N ) は、 抗ウイルス作用、 抗 腫瘍作用、 免疫増強作用等の多く の臨床的効果を持ち、 抗ウィルス剤、 抗ガン剤等と.して開発されてきた生理活 性物質であるが、 該 I F Nを含有する製剤は有効成分と する I F Nがプロテアーゼ等により瞬時に失活するポリ ぺプチ ドであることやその分子量が巨大で、 消化管、 経 皮、 経粘膜からの吸収が困難であること等から、 静注、 筋注、 皮下注剤等の注射用製剤形態に限られていた。
    [0007] かかる注射剤の投与は患者に対して大きな苦痛を強い る他、 在宅治療を困難と し極めて不便であり、 該注射剤 以外のより簡便な投与剤型の開発が当業界で熱望され、 種々研究されつつある。 その具体的剤型の一つに経鼻投 与剤があり、 これについては例えば特開昭 6 2— 2 0 7 2 2 6号公報等に報告が見られるが、 いずれも I F Nと 併用される吸収促進剤としての物質が、 それ自体極めて 高い粘膜刺激性を有しており、 比較的高い I F N吸収促 進効果は示すものの経鼻投与用製剤としての実用性は尚 乏しい現状にある。
    [0008] 発 明 の 開 示
    [0009] 本発明者の目的は、 I F Nの鼻粘膜から吸収性に優れ、 しかも鼻粘膜に対する刺激性の殆んどない安全性の高い . I F N経鼻投与用製剤を提供することにある。
    [0010] 本発明は薬理的有効量の I F Nと共にシ 糖脂肪酸ェ ス'テル類を含有することを特徵とする経鼻投与用製剤に . 係わる。 ' - 本発明の研究によれば I F Nと共に吸収促進剤として ショ糖脂肪酸エステル類を添加することにより I F Nが 鼻粘膜から極めて効率よく吸収され、 しかも鼻腔粘膜に 対する組織障害性は低く、 生体に対する安全性の極めて 高い I F N経鼻投与用製剤が得られることが見出された。 本発明はかかる新しい知見に基づき完成されたものであ る o
    [0011] 本発明に係わる如き経鼻投与用製剤は、 薬物等を含有 する溶液或いは粉末固型物を、 適当な投与器具、 例えば スプレーポンプ、 エアゾール、 ネブライザ一粉末吸引器 具等を用いて、 鼻腔より吸引させて鼻腔粘膜等に上記薬 物を付着させ該鼻粘膜より該薬物を吸収させるものであ り、 本発明は上記薬物として I F Nを利用した経鼻投与 用製剤を提供するものであって、 特に上記した特定の吸 収促進剤を配合するこ とによって、 I F Nの吸収を効率 よく促進し、 しかも鼻粘膜刺激性の極めて軽微な上記製 剤を提供するものである。
    [0012] 本発明に用いられる I F Nは、 イ ンターフェ ロ ン α ( I F N — ） 、 イ ンターフェロ ン ^ ( I F Ν - β ) 及 びイ ンターフェロ ンァ ( I F N - r ) から選択される少 なく とも 1種であればよ く 、 之等はいずれも公知である。 尚、.本発明の経鼻投与用製剤は上記 I F Nのみならず種 々の生理活性ペプチ ド類にも適用できる。 之等生理活性 ペプチ ド類としては、 例えばイ ンシュ リ ン、 カルシ トニ ン、 黄体ホルモン放出ホルモン、 成長ホルモン、 ォキシ ト シン、 ノくソプレシン、 デスモプレシン等のホルモン類、 イ ンフルエンザワクチン、 B型肝炎ワクチン、 百日咳ヮ クチン等のワクチン類、 ゥロキナーゼ、 組織プラス ミ ノ
    [0013] —ゲン活性化因子等の酵素蛋白類、 イ ンタ一ロイキン、 腫瘍壊死因子 （T N F ) 、 免疫グロプリ ン、 血液凝固第 ^因子等の生理活性蛋白類等を例示できる。
    [0014] また本発明において吸収促進剤と して用いられるショ 糖脂肪酸エステル類は、 そのエステル構成成分である脂 肪酸成分が炭素数 8〜 2 2であるショ糖脂肪酸エステル 類から選択される少なく とも 1種であるのがよく、 特に 上記脂肪酸成分の炭素数は 1 2〜 1 8の範囲にある'のが 好ましい。 之等ショ糖脂肪酸エステル類としても公知の ものをいずれも使用できる。 また之等エステル類を構成 する脂肪酸成分は、 飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよ く、 直鎖のみならず分枝鎖であってもよいが、 特に直鎖 飽和脂肪酸であるのが好ましい。
    [0015] 本発明経鼻投与用製剤中に配合されるべき上記 I F N 及び吸収促進剤としてのショ糖脂肪酸エステル類の量は、 ― ノ之等各成分の種類-に.より若干異なり、 これらの種類に応 じてそれぞれ適当に決定できるが、 一般に I F Nは.製剤 中に 1 0 3 〜 1 0 9 国際単位 （ I U ) 程度の範囲で配合 されるのが適当である。 またショ糖脂肪酸エステル類は 製剤中に通常 0 . 0 5 w/v%〜 1 0 w/v%、 好ましく は 0 . 1〜 5. 0 w/v%の範囲となる濃度で配合されるの が適当である。
    [0016] 本発明経鼻投与用製剤は、 その製剤形態に応じて公知 の各種手段に従い製造することができる。 例えば液剤形 態の製剤は I F Nと吸収促進剤としてのショ糖脂肪酸ェ ステル類とを、 水又は経鼻投与用製剤に通常許容される 有機溶媒を含む水溶液等に適宜混合、 溶解或いは乳化、 分散させることにより製造することができ、 この際必要 (こ応じて薬学上許容される緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 等張化剤、 增粘剤等の各種の添加剤を適宜加えることも できる。 また、 粉末等の固剤形態の製剤も、 常法に従う 粉末化手段により調製できる。
    [0017] かく して得られる本発明の経鼻投与用製剤は、 その製 剤形態に応じて、 通常のこの種製剤と同様に、 各種患者 にその有効量を経鼻的に投与され、 所望の薬理効果を奏 し得る。 特に本発明製剤は鼻粘膜刺激性が顕著に低減さ れているため比較的多量の投与も可能であり、 また特定 の吸収促進剤の配合に基づいて-その吸収性が改善されて いるため、 比較的少量の投与によつて充分な薬理効果を 奏し得る利点がある。
    [0018] 実 施 例
    [0019] 以下、 本発明を更に詳しく説明するため実施例、 比較 例及び試験例を挙げるが、 本発明は之等に限定されるも のではない。 尚、 各例において用いた薬剤は以下の通り
    [0020] 、め <3
    [0021] 1) I F Ν - α標準液 ：
    [0022] ヒ ト B A L L— 1細胞由来の I F N (比活性 5 0 0 0 万 I U Z nig) であり、 安定化剤と してヒ ト血清アルブ ミ ン （ 0 . 1 w/v % ) を含有する リ ン酸緩衝液 （ p H 6) に溶解され、 I F N— なを 3000万 ΐ υΖπώの 濃度で含有する標準溶液 [株式会社林原生物化学研究 所製] 0
    [0023] ) . I F Ν - ^標準液 ：
    [0024] ヒ ト線錐芽細胞由来の I F Ν (比活性 1 000万 I U Xing) を 300万 I UZバイアル及び安定化剤として のヒ ト血清アルブミ ンを 9ingZバイアル含有する凍結 乾燥製剤 [東レ株式会社製] 。
    [0025] ) I F N - ァ標準液：
    [0026] ヒ ト H B L— 38細胞由来の I F N (比活性 1 000 万 I UZiiig) であり、 安定化剤としてヒ ト血清アルブ ミ ン 0. lw/v %を含有する リ ン酸緩衝液 （p H 7. 2) に溶解され、 I F N—ァを 3000万 I UZ の濃度で含有する標準溶液 [株式会社林原生物化学 研究所製 ] 0
    [0027] 4) ショ糖脂肪酸エステル ：
    [0028] ショ糖ラウ リ ン酸エステル、 ショ糖パルミ チン酸エス テル、 ショ糖ステアリ ン酸エステル及びショ糖ォレイ ン酸エステル [いずれも三菱化成食品株式会社製] 。 実施例 1
    [0029] I F N - α標準液 5 Πΐβにショ糖ラゥ リ ン酸エステル 50 nigを加えて溶かし、 更に D—マンニ トールを加えて 浸透圧比を 2に調節し、 凍結乾燥して本発明経鼻投与用 製剤を得た。
    [0030] この製剤は、 用時これに 1 0 Πΐβの水を加えて溶かして 投与される。
    [0031] 実施例 2
    [0032] I F Ν - α標準液 5 IU に 1 w/v%ショ糖パルミチン酸 エステル溶液 5 を加えた後、 D—マンニ トールにより 等張として、 本発明経鼻投与用製剤を得た。
    [0033] 実施例 3
    [0034] 0. 5 w/v%ショ糖ステアリ ン酸エステル溶液に
    [0035] I F N -《標準液の凍結乾燥粉末を加えて、 1 5 0 0万 I U /m3溶液を作成した。 この液を D—マンニトールに より等張として、 本発明経鼻投与用製剤を得た。
    [0036] 実施例 4
    [0037] I F N— ァ標準液 5 Ιϋβに 1 w/v%ショ糖ステアリ ン酸 エステル溶液 5 Πΐβを加えた後、 D—マンニ トールにより 等張として、 本発明経鼻投与用製剤を得た。
    [0038] 実施例 ' 5
    [0039] I F N— ^標準液に、 0. 5 w/v%ショ糖ステアリ ン 酸エステル溶液 0. 2 Πΐδを加えて溶かして、 本発明経鼻 投与用製剤を得た。
    [0040] 実施例 6 I F N — Λ標準液 5 m に 1 w/v%ショ糖ォレイ ン酸ェ ステル溶液 5 Πΐβを加えた後、 D —マンニ トールにより等 張として、 本発明経鼻投与用製剤を得た。
    [0041] 実施例 7
    [0042] I F Ν — な標準液 5 Πΐβにショ糖ステアリ ン酸エステル
    [0043] 5 0 ingを加えて溶かし、 更に D —マンニトールを加えて 等張として、 凍結乾燥して本発明経鼻投与用製剤を得た。
    [0044] この製剤は、 用時これに 5 12の水を加えて溶かして投 与される。
    [0045] 比較例 1
    [0046] I F Ν — 標準液 5 m3に水 5 !Πδを加えた後、 D —マン 二トールにより等張として、 比較経鼻投与用製剤を得た c 比較例 2
    [0047] I F Ν - 標準液 5 にポ リオキシエチレン （ 9 ) ラ ゥリルエーテル （B L— 9 E X ) 5 0 mgを加えて溶かし た後、 塩化ナト リゥムにより等張として、 比較経鼻投与 用製剤を得た。
    [0048] 比較例 3
    [0049] I F N — 標準液 5 mSにグリ コ コール酸ナ ト リ ウム 5 0 nigを加えて溶かした後、 塩化ナト リ ウムにより等張 として、 比較経鼻投与用製剤を得た。
    [0050] 比較例 4 I F N - α標準液 5 にサポニン 50 ngを加えて溶か した後、 塩化ナ ト リ ウムによ り等張として、 比較経鼻投 与用製剤を得た。
    [0051] 試験例 1
    [0052] I F N吸収促進効果試験
    [0053] S D系雄性ラッ ト （体重 200 300 g) に、 ぺン トバルビタールを腹腔内投与 （S OmgZkg) し麻酔した 後、 頸部を切開し気管にポ リ エチレンチューブを挿入し、 気道を確保する。 食道の一部を切開し、 先端を打栓した ポリエチレンチューブを後鼻腔に向けて揷入し、 後鼻腔 を密閉する
    [0054] 前記実施例及び比較例で作成した各製剤を 0. 1 πιδζ kgの容量で鼻腔内に投与し、 投与後経時的に頸静脈より 採血し、 血清中の I F Nの抗ウイルス活性を測定する。
    [0055] 結果を第 1表に示す。
    [0056] 1
    [0057] 尚、 N . D .は検出不能を示す。 また上記結果は試験回数
    [0058] 3回の平均値である。
    [0059] 上記結果より、 脂肪酸成分が炭素数 1 2〜 1 8である ショ糖脂肪酸エステルを添加した本発明の経鼻投与用製 剤は、 いずれも I F N単独の比較製剤 （比較 1 ) に比べ 極めて高い I F Nの鼻粘膜からの吸収性を示し、 これは 従来公知の他の吸収促進剤を添加配合した比較製剤 （比 較 2〜4 ) と比較しても同等或いはそれをも凌ぐことが 判る。
    [0060] 試験例 2
    [0061] 吸収促進剤の蛋白溶出試験
    [0062] 鼻粘膜組織に対する吸収促進剤の刺激性試験を鼻腔還 流法による蛋白溶出量の測定により以下の通り実施した。
    [0063] 即ち、 S D系雄性ラッ ト （体重 200〜300 g) に ペン トバルビタールを腹腔内投与 （50ragZkg) して麻 酔した後、 頸部を切開し気管にポリエチレンチューブを 挿入し、 気道を確保する。 更に食道の一部を切開し、 ポ リエチレンチューブを後'鼻腔に向けて揷入し、 ポリェチ レンチューブを後鼻腔に連結し、 該チューブより、 前記 実施例及び比較例 1で作成した各製剤又は比較例 2〜4 で得た各製剤を更に生理食塩水で 2倍に希釈した製剤
    [0064] [但しこの場合、 吸収促進剤濃度は◦ . 5 w/v%—定
    [0065] ( I F Nを効率よく吸収させるための最小濃度） とする] のそれぞれ 2 Οπιδを送液ポンプにより流量 1 ιιιβΖ分で送 液し、 30分間鼻腔内を還流させる。 還流開始後 1 5分 及び 30分に還流液の一部を採取し、 還流液中の蛋白溶 出量を求め、 鼻腔粘膜組織への刺激性の強弱を判定した。
    [0066] 結果を第 2表に示す。 第 2 例 No. 蛋白溶出量 ( g o. i ma)
    [0067] 1 5分 30分 ― 実施例 1 50 , 3 88. 2 実施例 2 23. 5 32. 4 実施例 ·3 1 7. 4 30. 8 実施例 6 1 5. 5 28. 2 比較例 1 1 3. 0 1 . 8 比較例 2 5 1. 9 9 1. 8 比較例 3 54. 2 1 1 . 4 比較例 4 1 14. 7 1 2. 7
    [0068] 上記結果より、 脂肪酸成分が炭素数 1 2〜 1 8である ショ糖脂肪酸エステルを添加した本発明の経鼻投与用製 剤は、 いずれも比較例 1 ( I F N単独の比較製剤） に比 ベてわずかに刺激性は強いものの、 比較例 2〜4 (従来 公知の他の吸収促進剤を添加配合した比較製剤） と比較 すれば、 はるかに刺激性が弱いことが明らかである。
    权利要求:
    Claims5535 13 請 求 の 範 囲
    1. 薬理的有効量のィ ンターフヱロ ンと共にショ糖脂 肪酸エステルを含有することを特徵とする経鼻投与用 製剤。
    2. ショ糖脂肪酸エステルが炭素数 8〜 22の脂肪酸 エステルである請求項 1記載の製剤。
    3. ショ糖脂肪酸エステルが炭素数 12〜 18の脂肪 酸エステルである請求項 1記載の製剤。
    .. ショ糖脂肪酸エステルを 0. 05〜 10 W/V%含 有する請求項 1記載の製剤。
    5. ショ糖脂肪酸エステルを 0. 01〜 5. 0 V/V% 含有する請求項 1記載の製剤。 '
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