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    公开号:WO1989006648A1
    申请号:PCT/JP1989/000044
    申请日:1989-01-19
    公开日:1989-07-27
    发明作者:Masaki Shimizu；Shingo Koyama；Hiromasa Kohama；Ryoichi Nanba；Kazuhito Inoue
    申请人:Terumo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 発明の名称
    [0002] システアミ ン誘導体及びこ れを含有する抗リ ゥマチ剤 技術分野
    [0003] 本発明ほ、 新規なシステ ア ミ ン誘導体及びこ れを含有する抗 リ ゥマチ剤に関するものである。 背景技術
    [0004] リ ゥマチの治療には、 ステロイ ド剤又は酸性抗炎症剤等が使 われている 発明の開示
    [0005] しか しながら、 ステロイ ド剤には種々の副作用が問題であ り、 又酸性抗炎症剤は対症療法である等の問題点から、 真に有 効な治療薬の出現が望まれている。
    [0006] 本発明者らほ、 システ ア ミ ン誘導体を種々合成しその生理活 性を鋭意研究した結果、 本発明に係るシステアミ ン誘導体がリ ゥマチの動物実験モデルであるアジュバン ト関節炎を抑制する こ とを見い出し、 本発明を完成する に至っ た。
    [0007] 従って、 本発明は新規なシステアミ ン誘導体及びこれを含有 する抗リ ゥマチ剤を提供するこ とを目的とする。
    [0008] 上記目的に沿う本発明ほ一般式 （ I )
    [0009] (式中 R i は炭素数 6 までの直鎖または分枝鎖ァルキル基 を表し、 R 2 は水素原子または n —プロピル基を表す Xは 下記式 （ II )
    [0010] 又は下記式 （III )
    [0011] -N S ( III )
    [0012] V-/
    [0013] 又は下記式 （ IV )
    [0014] 一 N S ( IV ) 又は下記式 （ V )
    [0015] 又は下記式 （ VI )
    [0016] S-R2
    [0017] ■N ( VI )
    [0018] H [式中 R 2 ほ水素原子又は炭素数が 1 から 1 0 までの直鎖又は 分枝鎖アルキル基を示す ] で示される分子中にシステア ミ ン部 分 （ S ) を含む基から選ばれる基を示す） で表されるシス テアミ ン誘導体である。
    [0019] また、 本発明は一般式 （ I )
    [0020]
    [0021] (式中 R i は炭素数 6 までの直鎖ま たは分枝鎖アルキル基 を表し、 R 2 ほ水素原子または n —プロビル基を表す。 Xは 下記式 （ II )
    [0022] ( Π )
    [0023] 又は下記式 （ΠΙ )
    [0024] 又ほ下記式 （ IV ) -N S ( IV ) 又は下記式 （ V )
    [0025] 又は下記式 （ VI )
    [0026] S-R2
    [0027] -N ( VI )
    [0028] H
    [0029] [式中 R 2 は水素原子又ほ炭素数が 1 から 1 0 までの直鎖又は 分枝鎖アルキル基を示す] で示される分子中にシステアミ ン部 分 （ N l/S ) を含む基から選ばれる基を示す） で表されるシス テアミ ン誘導体を舍有する抗リ ゥマチ剤である。
    [0030] 本発明の前記式 （ I ) で示されるシステアミ ン誘導体は下記 式 （ ) で示されるカルボン酸誘導体
    [0031] (式中 R i は炭素数 1 から 6 までの直鎖または分枝鎖アルキル 基を表し、 R 2 は水素原子または n —プロビル基を表し R 3 は 水素原子またはメ トキシメチル基を表す。 ） と下記式 （VI ) 又は下記式 （ IX )
    [0032] HN S ( κ ) 又は下記式 （ X ) HN S ( X )
    [0033] 又は下記式 （ ΧΠ ) S-R2
    [0034] H2N [式中 R 2 は水素原子又は炭素数が 1 から 1 0 までの直鎖又は 分枝鎖アルキル基を示す ] で示ざれるアミ ン誘導体との縮合反 応及び脱保護基反応を行う こ と によって得られる。
    [0035] 本発明のシステアミ ン誘導体ほ特に抗リ ゥマチ剤と して使用 され、 投与量は症状によ り異なるが一般に成人一日量 1 0〜 2 0 0 0 s、 好ま しく は 2 0〜 6 0 0 m gであり、 症状に応 じて必要により 3回に分けて投与するのがよい 投与方 法は投与に適した任意の形態をとるこ とができ、 特に経口投与 が望ま しいが静注も可能である。
    [0036] 本発明の化合物は有効成分若しく ほ有効成分の 1 つと して单 独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、 錠 剤、 糖衣錠、 散剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 乳剤、 注射 液等に製剤化された種々の形態で適用できる。 担体あるいは 賦形剤の例と しては炭酸カルシ ウ ム、 リ ン酸カルシ ウ ム、 でん ぷん、 ブ ド ウ糖、 乳糖、 デキス ト リ ン、 アルギン酸、 マンニ ト ール、 タ ルク、 ステア リ ン酸マグネ シ ウム等があげられ る 発明を実施するための最良の形態
    [0037] 次に実施例及び試験例を示して本発明をさ らに具体的に説明 するが、 本発明はこれら に何ら限定されるものではない。
    [0038] 実施例 1
    [0039] アルゴン雰囲気下、 4 ーメ ト キシサ リ チル酸 1 2 . 0 5 g を塩ィヒメ チ レ ン 2 0 0 m J£ に懸濁し、 N , N — ジイ ソブロビ ルェチルァ ミ ン 2 7 . 7 0 g 、 ク ロ ロメ チルメ チルエーテル
    [0040] 1 9 . 2 0 g を加え 4 2時間攪拌する 反応混合物を水に注 ぎ、 塩化メ チレ ンで抽出する。 無水硫酸ナ 卜 リ ゥ ム で乾燥 し、 減圧下溶媒を留去し、 残揸.にメ タノ ール 3 0 O m jg を加 え、 ついで水酸化ナ ト リ ウム 8' . 5 0 g を水 2 1 0 m に溶解 させて調整した溶液を加え、 2 0時間攪拌する 6規定塩酸 で中和した後、 減圧下、 溶媒を留去し、 1 規定塩酸で P H I と し、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 4 ーメ ト キシー 2 —メ ト キシ安息香酸
    [0041] 5 . 0 g を得る れ に、 2 — メ ルカ ブ ト チ ア ゾ リ ン
    [0042] 8 . 5 0 g 、 N ' N — ジ シク ロへキ シルカルボジイ ミ ド
    [0043] 5 3 4 s、 4 ー ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジン 0 . 8 6 g
    [0044] 2 —ジクロ口ェタ ン 4 0 0 m J2を加え 1 8時間攪拌する 反 応混合物を濾過し、 析出物をベンゼンで洗浄する ΪΕ液と洗 液をあわせて、 2規定一水酸化ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食 塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する 減 圧 下、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ 卜 ダラ フ ィ 一に付し塩化メ チレン溶出画分よ り N — （ 4 ーメ ト キシ— 2 —メ ト キシメ 卜 キシベンゾィル） チアゾリ ジン一 2 —チオン 1 2 . 3 6 g を得る。
    [0045] N— （ 4 ーメ ト キシー 2 —メ 卜 キシメ ト キシベンゾィル） チ ァゾリ ジン一 2 -チオン 1 2. 3 6 g と 2 — ァ ミ ノ チアゾリ ン 8 . 3 6 g をテト ラヒ ドロフラン 1 5 0 m j£ に溶解し、 2 0時 間攪拌する 2親定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 塩化メ チレ ンで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する 減圧下、 溶媒を留去し残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ一に付 し、 塩化メ チレン溶出画分よ り 2 — ( 4—メ ト キシー 2—メ ト キシメ 卜 キシベンゾィルァミ ノ ） チアゾリ ン 1 0 5 gを得 る
    [0046] 2 - ( 4ーメ トキシー 2 —メ 卜 キシメ 卜 キシベンゾィルア ミ ノ ） チアゾリ ン 8. 8 7 g に塩酸一メ タノ ール 2 0 0 m jaを加 え、 1 5分加熱還流する。 減圧下溶媒を留去し、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をべンゼ ンか ら再結晶し、 2 — （ 2—ヒ ド ロキシー 4—メ ト キシベ ンゾ ィ ルァ ミ ノ ） チアゾリ ン 6 . 3 9 g を得る。
    [0047] の も のの分光学的データ ほ下記式 （ ) の構造を支持す る
    [0048] 隱 (CDC J£ a + CD30D) δ ： 7.85 (lH,m)
    [0049] 6.35 (2H ,m)
    [0050] 3.80 (3H , s!
    [0051] 4.00〜 3.10 H,m:
    [0052] 実施例 2
    [0053] アルゴン雰囲気下、 力 リ ウ.ム t一ブ ト キシ ド （ 1 8 . 7 g ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 0 O m j£ ) 溶液を O : に冷却し、 2 ー ヒ ド ロキシ一 3 — n—プロビル一 4 ーメ ト キシ安息香酸メ チ ル （ 2 8 g ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 1 0 0 m j2 ) 溶液を 1 0 分間で滴下し、 さ らに 2 0分間攪拌する れにク ロ ロメ チ ルメ チルエーテル （ 1 9 . 0 m J2 ) を加え、 0 t:で 5 0分間攪 拌する 反応液を 1 N -塩酸にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出 する。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄し、 無 水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ーに付し、 n —へキサン酢酸ェ チル （ 0 5 ) 溶出画分よ り 、 2 — メ ト キシメ 卜 キ シ — 3 — n —プロ ビル— 4 ー メ ト キシ安息香酸メ チル ( 2 9 . 9 g ) を得る。
    [0054] 2 —メ ト キシメ トキシー 3 - n—ブロビル一 4 ーメ ト キシ安 息香酸メ チル （ 3 9 g ) をメ タノ ール （ 2 8 0 ni ja ) に榕 し 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 7 0 m J£ ) を加え
    [0055] 6 0 °Cで 4時間さらに室温で 8 0時間攪拌する 反応液を約
    [0056] 3量まで減圧下濃縮し、 0· に冷却後、 2 N -塩酸を加え て酸性と し、 酢酸ェチルで 2回抽出する 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧下濃縮し て、 2 —メ 卜 キシメ ト キシー 3 — n—ブロビル一 4 ーメ ト キシ 安息香酸 （ 2 8. 8 g ) を得る
    [0057] アルゴン雰囲気下、 2 —メ 卜キシメ トキシー 3 — n ブ口ビ ルー 4 ー メ ト キシ安息香酸 （ 8 g ) と 4 -ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジン （ 0 . 3 8 g ) の塩化メ チ レ ン （ 1 5 0 ni j£ ) 溶液を 0 °C に冷却し、 N， N ' ー ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド
    [0058] ( 7 . 8 s ) を加えて 1 5分間攪拌した後、 チオモルフ ォ リ ン ( 2. 8 m J2 ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌する 反応液に ジェチルエーテルを加えて濾過し、 濾液に水と 1 N —塩酸を加 えて塩化メ チ レ ンで抽出する 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下 濃縮する 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付 し、 n —へキサン一酢酸ェチル （ 3 2 : 1 ) 溶出画分よ り 、 N — （ 2 —メ ト キシメ ト キシー 3 — n — ブロ ビル一 4 ーメ ト キシベンゾィル） チオモルフ ォ リ ン （ 9 . 4 g ) を得る。
    [0059] N - ( 2 —メ ト キシメ ト キシー 3 — n —プロビル一 4 ーメ ト キシベンゾィル） チ才モルフ ォ リ ン （ 9 . 4 g ) をメ タ ノ ール ( 1 0 0 m j2 ) —水 （ 2 0 m J2 ) 溶液に溶解し、 P — ト ルエン スルホン酸 （スパーテル 2杯） を加えて 6 0 :で 2 3時間攪拌 する。 反応液を約 1 ノ 4量まで減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液を加えて、 酢酸ヱチルで 2回抽出する。 有 機層を飽和食塩水で洗淨し、 無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧下濃縮する 残渣をメ タノ ール （ 5 0 m J2 ) よ り再結晶 し、 N — （ 2 — ヒ ド ロキシー 3 — n —ブロビル一 4 ーメ ト キシ ベンゾィル） チオモルフ ォ リ ン （ 4 . 5 s ) を得る。.
    [0060] このものの分光学的データは下記式 （HV) の構造を支持す る NMR (CDC J£ a ) δ ： 0.92 (3H,t,J = 7Hz)
    [0061] 1.2 〜 1.9 (2H,m)
    [0062] 2.5 〜 2.8 (6H,m)
    [0063] 3.80 (3H，s)
    [0064] 3.8 ~4.0 (4H,m)
    [0065] 6.33 (IH.d, J = 9Hz)
    [0066] 7.00 (IH.d, J = 9Hz)
    [0067]
    [0068] 実施例 3
    [0069] アルゴン雰囲気下、 2 —メ ト キシメ ト キシー 3 — n —ブ σビ ルー 4 ーメ ト キシ安息香酸 （ 8 g ) と 4 ージメ チルアミ ノ ビ リ ジ ン （ 0 . 3 8 g ) の塩化メ チ レ ン （ 1 5 0 m J2 ) 溶液を
    [0070] 0 で に冷却し N N ー ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド ( 7 . 8 g ) を加えて 1 5分間攪拌した後、 チアゾリ ジン
    [0071] ( 3 . 0 m ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌する 反応液に ジェチルエーテルを加えて瀘過し、 濾液に水と 1 N —塩酸を加 えて塩化メ チレンで抽出する 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下 濃縮する 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付 し 、 n — へ キサ ン 一酢酸ェチル （ 2 ： 1 ) 溶出画分よ り 、 N - ( 2 —メ ト キシメ ト キシー 3 — n —プロビル一 4 ーメ ト キ シベンゾィル） チアゾリ ジン （ 9 . 0 g ) を得る。
    [0072] N — （ 2 —メ ト キシメ ト キシー 3 — n —プロビル一 4 ーメ ト キ シベ ン ゾィ ル ） チ アゾ リ ジ ン （ 9 . 0 g ) をメ タ ノ ール ( 1 0 0 HI J2 ) —水 （ 2 0 m j2 ) 溶液に溶解し、 P — トルヱン スルホン酸 （スパーテル 2杯） を加えて、 6 0 ¾ で 2 3 時間攪 拌する 反応液を約 1 4量まで減圧下濃縮し、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 後、 減圧下濃縮する 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付し n 一へキサン一酢酸ェチル （ 5 ) 溶出画分 によ り 、 N — （ 2 —ヒ ドロキシー 3 — n — ブロビル一 4 ーメ ト キシベンゾィル） チアゾリ ジン （ 7 . 3 g ) を得る。
    [0073] こ の も のの分光学的データ は下記式 （双） 構造を支持す る NMR (CDCJ2 3) δ ： 0.92 (3H,t,J = 7Hz)
    [0074] 1.2 〜 1.8 (2H,m)
    [0075] 2.64 (2H,t, J = 7Hz)
    [0076] 2.99 (2H,t, J = 6Hz)
    [0077] 3.81 (3H,s)
    [0078] 3.97 (2H,t, J = 6Hz)
    [0079] 4.73 (2H，s)
    [0080] 6.36 (lH.d, J = 9Hz)
    [0081] 7.20 (lH.d, J = 9Hz)
    [0082]
    [0083] 実施例 4
    [0084] アルゴン雰囲気下、 ク口口炭酸ェチル （ 7 . 6 5 m ) の塩 化メ チ レ ン （ 9 0 m J2 ) 溶液を - 1 5 l に冷却し、 れに
    [0085] 2 — ヒ ド ロキシ一 3 — n — プロ ピル— 4 —メ ト キシ安息香酸
    [0086] ( 8 g ) と ト リ エチルァ ミ ン （ m J2 ) の塩化メ チレン
    [0087] ( 1 6 0 m Ji ) 溶液を 3 0分間で滴下し、 さらに 1 5分間攪拌 した後、 2 — チォ フ ェ ン メ チルァ ミ ン （ 4. 7 m j^ ) を加え 0 °C まで昇温しながら、 3時間攪拌する。 反応液を 1 N —塩 酸にあけ、 塩化メチレンで抽出する 有機層を飽和食塩水と 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合溶液で洗诤し、 無水硫酸 マグネ シウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をメ タ ノール ( l O O m jg ) に溶解し、 0 で に冷却した後、 8 . 5 %水酸化 ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 0 m ） を加え、 室温で 4 . 5時間攪拌 する。 反応液に 6 N —塩酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチルで
    [0088] 2回抽出する 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮する シ リ 力ゲルカ ラ 残
    [0089] ム ク ロ マ ト グラ フ ィ'一に付し、 n.—へキサン 一塩ィ匕メ チ レ ン を
    [0090] ( 2 ： 1 ) 溶出画分よ り、 N — ( 2—ヒ ドロキシ一 3 — n—ブ 口ピル一 4 ーメ ト キシベンゾィル） 一 2 —チォフ ェ ンメ チルァ ミ ン （ 5 . 7 g ) を得る。 のものの分光学的データ は下記式 （ X VI ) の構造を支持す る
    [0091] NMR (CD C J^ 3 ) δ ： 0.92 (3H,t, J = 7Hz)
    [0092] 1.2 〜1.8 (2H,m)
    [0093] 2.64 (2H,t, J = 7Hz)
    [0094] 3.79 (3H,s:
    [0095] 4.71 (2H,d,J = 6Hz)
    [0096] 6.30 (lH.d, J = 9Hz)
    [0097] 6.8 〜7.3 (4H,m)
    [0098]
    [0099] 実施例 5
    [0100] アルゴン雰囲気下、 4 ーメ トキシサリ チル酸 2 . 8 4 gを塩 化メ チレ ン 4 5 m j£ に、 懸濁し、 一 1 5で に冷却する
    [0101] ェチルァ ミ ン 3 . 7 6 g、 ク ロ口炭酸ェチル 3 . 8 7 g を加 、 5時間攪拌した後、 システアミ ン 1 . 5 6 gを塩化メ チレン 5 m J2 に溶かした溶液を加え、 — 1 5でで 2時間攪拌す る 反応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 塩化メチレ ンで抽出す る。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥する 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付し、 塩化メ チ レ ン溶出画分よ り 、 N
    [0102] ( 2 —エ ト キシカルボニルォキシー 4 ーメ ト キシベンゾィ ル） システア ミ ン 4 . 5 0 g を得る
    [0103] N - ( 2 —エ ト キシカルボニルォキシー 4 ーメ ト キシベンゾ ィ ル） システ ア ミ ン 4 . 5 0 g をメ タ ノ ール 7 0 m j2 に溶角;竿 し、 2規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 7 m J£を加え 4 5分間攪 拌する 減圧下、 溶媒を留去し、 2規定水酸化ナ ト リ ウム と 塩化メ チレ ンを加え、 分液し、 水層をも う一度塩化メ チ レ ンで 洗っ た後、 6規定塩酸を加え酸性と し、 塩化メ チ レ ンで抽出 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 塩化メ チ レ ン溶出画分よ り、 N - ( 2 — ヒ ド ロキシー 4 ーメ ト キシベン ゾィル） システア ミ ン （ I ) 2 . 6 3 g を得た。
    [0104] このものの分光学的データは下記式 （ χνπ) の構造を支持す る
    [0105] NMR (GDCJ 3) δ : 7.20 (lH.m)
    [0106] 6.60 (lH.br.S)
    [0107] 6.35 (3H,m)
    [0108] 3.75 (3H,s)
    [0109] 3.55 (2H,m)
    [0110] 2.70 (2H,m)
    [0111] 1.40 (lH.t)
    [0112] 実施例 6 .
    [0113] アルゴン雰囲気下、 クロ口炭酸ェチル （ 6 . 7 m jZ ) の塩化 メチレン （ 8 0 m j£ ) 溶液を一 1 5 1Cに冷却し、 これに 2—ヒ ド ロキシー 3 — n—プロビル一 4 ーメ ト キシ安息香酸 （ 7 s ) と ト リ エチル ァ ミ ン （ 9 . 7 5 m ) の塩化メ チ レ ン溶液 ( 1 4 0 m J ) を、 1 5分間で滴下し、 1 5分間攪拌した後、 システア ミ ン （ 5 . 6 5 S ) を加えて、 一 1 5 で 5時間 攪拌する 反応液を 1 N—塩酸にあけ、 塩化メ チレ ンで抽出 する
    [0114] 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 マグネ シ ウムで乾燥した後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 η —へキサン —酢酸ェ チル （ 2 ： 1 ) 溶出画分よ り、 N - （ 2 -エ ト キシカルボニル ォキシ— 3 — n — ブロ ビル一 4 ーメ ト キシベンゾィ ル） システ ァミ ン （ 6 . 4 g ) を得る。
    [0115] N — （ 2 —エ ト キシカルボニルォキシー 3 — n —ブロビル一 4 ー メ ト キシベ ンゾィ ル） システア ミ ン （ 6 . 4 g ) をメ タ ノ ール （ 5 0 m j^ ) に溶解し、 0 t に冷却する れに 1 5
    [0116] %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 0 m J2 ) を加え、 室温で 1 . 5 時間攪拌する。 反応液に 6 N —塩酸を加えて酸性と し、 約
    [0117] 3量まで減圧下濃縮する 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下濃縮する 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に付し、 n —へキサン一酢酸ェチル （ 4 ： 1 〜 3 ： 1 ) 溶出画分よ り 、 N — （ 2 - ヒ ド ロ キシ - 3 — n — プロビル一
    [0118] 4 メ ト キ シベ ン ゾィ ルシス テ ア ミ ン （ 3 . 5 5 g ) を得 る
    [0119] のものの分光学的データは下記式 （ X週） の構造を支持す る 隱 (CDCJ2 3) δ ： 0.89 (3H,t, J = 7Hz)
    [0120] 1.2 〜1.7 (3H,m)
    [0121] 2. 〜 2.9 (4H,m)
    [0122] 3.3 〜3.7 (2H,m)
    [0123] 3.77 (3H,s)
    [0124] 6.30 (lH,d， J = 9Hz)
    [0125] 7.15 (lH.d, J = 9Hz)
    [0126]
    [0127] 実施例 7
    [0128] フタロイ ルェチルー n —ォクチルスルフ ィ ド 7 . 9 0 g をェ タノール 7 O m j£ に溶解し、 抱水ヒ ドラジン 6 9 gを加え る 2時間加熱還硫した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を塩 ィ匕メ チレンで抽出し 2 —アミノ エチルー η—ォクチルスルフ ィ ドを得る。
    [0129] —方、 アルゴン雰囲気下、 4 ーメ ト キシサリ チル酸 3 . 3 6 gを塩化メチレン 3 0 m j£懸濁し、 一 1 5でに冷却する リ エチルァミ ン 4. 4 7 g、 クロ口炭酸ェチル 4. 5 8 g を加 え、 1 . 5時間攪拌した後、 2 — アミ ノ エチルー n —才クチル スルフ ィ ド を塩化メ チ レ ン 1 0 m _fi に溶か した溶液を力 Dえ、
    [0130] 1 5 °Cで 2時間攪拌する 反応混合物を 1 規定塩酸に注 ぎ、 塩化メ チレ ンで抽出する 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する 減圧 下、 溶媒を留去 し、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ 一に付し、 塩化メ チレ ン溶出画分よ り、 2 — ( 2 ' 一エ ト キシカルボニルォキシ ー 4 ' ー メ ト キシベンゾィ ルァ ミ ノ ） ェチル ー n — ォ ク チルスル フ ィ ド 6 . 3 7 g をメ タ ノ ール l O O m j^ に溶解し、 1 N —水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 3 m j2 を加え、 3 5分間攪拌する 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣を シ リ カゲルカ ラムクロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 塩化メ チレ ン溶 出画分よ り、 2 — ( 2 ' ー ヒ ド ロキシー 4 ' ーメ 卜 キシベンゾ ィルァ ミ ノ ） ェチルー n —才クチルスルフ ィ ド 3 . 5 5 g を得 た
    [0131] のものの分光学的データ は下記式 （ X K ) の構造を支持す る 匪 (CD CJ^ 3) δ ： 11.15 (1Η, brS)
    [0132] 7.30 (lH.m)
    [0133] 6.75 (lH.brS)
    [0134] 6.35 (2H ,m)
    [0135] 3.75 (3H.S)
    [0136] 3.60 (2H,m)
    [0137] 2.60 (4H,m)
    [0138] 1.25 (15H,m)
    [0139] 実施例 8
    [0140] フタロイルー n —ォクチルスルフ ィ ド 9 . 1 0 g をェタノ 一 ル 1 0 0 ni j に溶解し、 抱太ヒ ドラジン 2 4 gを加える
    [0141] 3時間加熱還硫した後、 減圧下溶媒を留去し、 2 —アミノエ チル ー n — ト ク チルス リ フ ィ ド と ヒ ド ラ ジ ド の混合物を る
    [0142] 一方、 アルゴン雰囲気下、 2 - ヒ ドロキシー 3 — η -ブロピ ルー 4 ーメ ト キシー安息香酸 6 . 0 0 g を塩化メ チレン 1 2 0 m j£懸濁し、 - 1 0でに冷却する ト リ ェチルァミ ン 9 9 3 m J2 s ク ロ口炭酸ェチル 5 . 4 5 m を加える 3 0分間 攪拌後、 2 — ア ミ ノ エチル— n —才クチルスルフ ィ ド と ヒ ド ラ ジ ド の混合物を塩化メ チ レ ン に懸濁 し た溶液を加え る 。 - 1 0 ；〜 0 で 3時間攪拌する。 反応混合物を瀘過し、 '析 出物を塩化メ チレ ンで洗浄する 濾液と洗液をあわせて水つ いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムクロマ トダラ フ ィ 一に付し、 塩化メ チレ ン溶出画分よ り、 2 - ( 2 ' —エ ト キシカルボニルォキシー 3 — n—プロビル一 4一' ーメ ト キシ ベンゾィルァ ミ ノ ） ェチルー n—才クチルスルフ イ ド 6 . 2 8
    [0143] S を得る。 '
    [0144] 2 - ( 2 ' 一エ ト キシカルボニルォキシー 3 ' — n—ブロ ビ ルー 4一' ーメ ト キシベンゾィルァ ミ ノ ） ェチル一 n—ォクチ ルスルフ イ ド 3 . 8 6 3 をメ タノ ール 6 0 111 ^ に溶解し、 2 N —水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 3 m j2を加え、 1 時間攪拌する。 減圧下溶媒を留去し、 1 N —塩酸で酸性と した後、 クロロホ ルムで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付 し、 塩化メ チ レ ン溶出画分よ り 、 2 — ( 2 ' ー ヒ ド ロキシー 3 — n—ブロビル一 4 ーメ ト キシベンゾィルァ ミ ン） ェチルー n ォクチルスルフ イ ド 2 0 gを得る
    [0145] のものの分光学的データは下記式 （ X X ) の構造を支持す る
    [0146] NMR (CD C JZ 3) δ ： 7.13 (lH,d, J = 9Hz)
    [0147] 6.33 (lH.d, J = 9Hz)
    [0148] 3.77 (3H,s)
    [0149] 3.4 〜 3.6 (2H,m)
    [0150] 2.3 〜 2.8 (6H,ra)
    [0151] 0.7 〜 1.7 (20H,m)
    [0152]
    [0153] 試験例 1
    [0154] アジュバン ト関節炎に対する抑制作用
    [0155] 実施例で得られた本発明の化合物類について、 ルイス系ラッ 卜のアジュバン ト関節炎 （慢性関節リ ウマチ病態モデル） に対 する作用を調べた。
    [0156] 6週令の雄性ルイス系ラッ ト （体重 1 3 0 6 0 g ) 5匹 を 1群と して試験に供した 0 . 2 m g のマイ コ ノ クテ リ ゥム、 ブチ リ カム (Mycobacterium butyricum) 乾燥菌体を流動パ ラ フ ィ ン に懸濁 した液を各群のラ ッ 卜の右後肢足踱皮下に注射した。 各種の 化合物を 5 %ツイ一ン 8 0 に懸濁し、 感作の翌日から 1 日 1 回 経口投与した。 薬物投与群及び対照群 （薬物無投与群） の ラ ッ 卜 について以後経時的に後肢の浮腫容積を測定し、 化合物 のアジュバ ン ト関節炎抑制作用を調べた。 感作前の後肢足躕容積を基準と した時の浮腫増加率を算出し 対照群との比から抑制率を求めた。 . 感作後 1 8 日 目における結果を第 1 表、 第 2表と第 3表に示 す。
    [0157] 投 与 量
    [0158] 化合物 浮 腫 増 加 率 抑 制 率
    [0159] (ms/kg)
    [0160] X III 1 0 0 1 0 0 . 1 ± 3 . 1 2 3 . 5 % *** 対照群 1 3 0 . 9 ± 5 . 1
    [0161] 第 2
    [0162] 投 与 量
    [0163] 化合物 浮 増 加 率 抑 制 率
    [0164] (mg/kg)
    [0165] X w 1 0 0 8 4 . 8 土 1 0 . 4 3 8 . 4 % 対照群 1 3 7 . 6 土 1 5 . 7
    [0166] 3
    [0167] ί又 "^ 盧
    [0168] ィ匕合物 浮 if m曰 ノ JW — F- M
    [0169] (mg/kg)
    [0170] X IV 1 0 0 1 0 2 . 8 土 1 0 . 0 2 1 . 5 % *
    [0171] X V 1 0 0 9 5 . 6 土 9 . 6 2 7 . 0 %
    [0172] X VI 1 0 0 8 5 . 9 ± 1 1 . 1 3 4 . 4 %
    [0173] X覆 1 0 0 9 1 . 6 土 1 0 . 9 3 0 . 1 % 水
    [0174] X IX 1 0 0 7 6 . 8 土 1 7 . 8 4 1 . 4 %
    [0175] X X 1 0 0 1 0 3 . 4 土 8 ， 8 2 1 . 1 % * 対照群 1 3 1 . 0 土 1 0 . 0 注 1 ) 化合物の番号ほ実施例中に記載のもの。 注 2 ) *印は t 一検定による有意差 すなわち、 * : P < 0 . 0 5 ** ： P < 0 . 0 2 * ** ： P < 0 . 0 1 **** ： P < 0.001 以上の結果より、 各化合物はルイ ス系ラッ ト の アジュバン ト 関節炎を抑制し、 抗リ ゥマチ作用を有するこ とが認められた。 また、 表中に示さない本発明に係る化合物も同様な作甩を示 すこ とが確認された。 急性毒性
    [0176] I C R茶雄性マウス （ 5週令） を用いて経口投与による急性 毒性試験を行つ た 本発明の化合物の L D 5。値はいずれも
    [0177] 0 0 0 m g/k g 以上であり、 有効性に比べ高い安全性が確認さ れた 産業上の利用可能性
    [0178] 本発明によれば、 新規なシステアミ ン誘導体及びこ れを含有 する抗リ ゥマチ剤が提供される。
    [0179] 本発明の上記化合物は.、 リ ゥマ.チの動物実験モデルであるァ ジュバン ト関節炎を抑制する 従って、 該システ ア ミ ン 体ほ抗リ ゥマチ剤と して有効に使用するこ とができる
    权利要求:
    Claims請求の範画
    ( 1 ) 一般式 （ I )
    (式中 は炭素数 1 〜 6 までの直鎖または分枝鎖アルキル基 を表し、 R 2 ほ水素原子または n —プロビル基を表す。 Xは 下記式 （ II )
    N _
    ( Π )
    •N
    H 又は下記式 （ III )
    -N S ( III ) 又は下記式 （ IV )
    -N S ( IV ) 又は下記式 （ V )
    ( V )
    又は下記式 （ VI )
    S-R2
    •N ( VI )
    H
    [式中 R 2 は水素原子又は炭素数が 1 から 1 0 までの直鎖又は 分枝鎖アルキル基を示す ] で示される分子中にシステアミ ン部 分 （ S ) を舍む基から選ばれる基を示す） で表されるシス テ ア ミ ン誘導体。
    ( 2 ) 請求項 1 記載のシステ ア ミ ン誘導体を含有する抗リ ゥマ チ剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0400144A1|1990-12-05|
    US5155106A|1992-10-13|
    EP0400144A4|1991-01-09|
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    JPH01190663A|1989-07-31|
    JPH0438746B2|1992-06-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-07-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU US |
    1989-07-27| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1990-07-19| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989901589 Country of ref document: EP |
    1990-12-05| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989901589 Country of ref document: EP |
    1993-03-02| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989901589 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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