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    公开号:WO1989006532A1
    申请号:PCT/JP1989/000022
    申请日:1989-01-11
    公开日:1989-07-27
    发明作者:Kiyotada Yasui；Toshiro Higashi；Yuu Imasato
    申请人:Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明
    [0002] 漏出防止 リ ボ ソ 一 ム 製剤
    [0003] 技術分野 本発明 は、 凍結後又 は凍結乾燥後の有効成分漏出を防止 し た リ ポ ソ ー ム 製剤 に 関 し 、 更に 詳細 に は、 リ ポ ソ ー ム の 内水相 にゼ ラ チ ン ， ア ルブ ミ ン若 し く はポ リ エ チ レ ン グ リ 細
    [0004] コ ー ルを舍む こ と を特徴 と す る 水溶性高分子物質を有効成 分 と す る 凍結用又 は凍結乾燥用 リ ボ ソ ー ム製剤 （以下 「 本 発明 の製剤 」 と い う ） に関す る。 リ ポ ソ 一 ム に は水性物質に よ り 相互に一定の間隔を保た れた多数の リ ン脂質二重層 か ら な る 玉葱様多薄層構造を有 す る も の （ 以下 「 多重層 リ ボ ソ ー ム 」 と い う ） と 、 水性物 質を舍む単一の リ ン脂質二重層を有する も の （ 以下 「一枚 層 リ ボ ソ ー ム 」 と い う ） が あ る 。 本明細書に おい て は、 多重層 リ ポ ソ 一 ム の一番外側に あ る リ ン脂質二重層 の外側又 は一枚層 リ ボ ソ ー ム の リ ン脂質 二重層 の外側を 「 外水相 」 と 、 多重層 リ ボ ソ ー ム 中 に あ る 各 リ ン脂質二重層 間又 は一枚層 リ ボ ソ ー ム の リ ン脂質二重 層 の 内側を 「 内水相 」 と呼ぶ こ と に す る 。 リ ポ ソ ー ム は、 水溶性物質な ら 何で も 包舍で き る こ と マ ク ロ フ ァ ー ジ に よ り 貪食作用 を受 けや す く 肝臓 ， 脾臓 ， 骨髄等の細絹内皮系に取り 込まれやすい こ と等か ら 、 生体 内へ主薬を効率的 こ移行さ せ る薬物療法の一手段 と して活 発な研究が行われて い る 。
    [0005] リ ボ ソ ー ム 自 身 は冷蔵保存で も安定で あ る が、 リ ボ ソ 一 ム に包舍さ れた水溶性物質の 中に ば冷蔵保存で も溶液中で は不安定な も のが多 く 、 こ れ ら について は凍結又は凍結乾 燥保存す る こ と が不可欠で あ る。 と こ ろ が、 リ ボ ソ ーム は 凍結又 は凍結乾燥に よ り 、 内水相 に包舍 さ せた水溶性物質 が漏出する こ とが知 ら れてお り 、 こ の製剤の実用性を制限 する 一因 と な っ て い る 。
    [0006] 背景技術
    [0007] 従来、 漏岀 を防止す る手段 と して は、 外水相に ジメ チ ル ス フレホ キ シ ド ， グ リ セ ロ ーゾレ ， ァ ラ ニ ン ， グ リ シ ン べタ イ ン ( J . Pharm. Pharmacol . 38， 259 ~ 263 (1986) ) 、 多 糖類 ， ボ リ ビ ュ ル ビ ロ リ ド ン ， マ ン ニ ト ー ル （ Int. J. Pharm . 22, 299〜 310 (1984) ) 、 デ キ ス ト ラ ン ， ア ラ ビア ゴ ム ， ポ リ ビ ニ ノレ ア ル コ 一 レ ， ポ リ ビ ニ ノレ ビ ロ リ ド ン ， 雄 牛ア ルブ ミ ン ， 庶糖 （特公昭 6卜 21449) を用 いてい る例及 び内外両水相 に ト レ ハ ロ ー ス ， マノレ ト ース ， ラ ク ト 一 ス ， ス ク ロ ース ， グルコ ー ス ， デキ ス ト ラ ン等の糖を用 いて い る 例 （特表昭 62-500102)等が報告さ れて い る が、 いずれ も 漏出防止の効果が不十分で あ る 。
    [0008] 発明 の開示 本発明者等は、 リ ボ ソ ー ム の内水相に ゼ ラ チ ン ， ア ルブ ミ ン又 はボ リ エ チ レ ン ダ リ コ ーノレを 舍有 さ せ る こ と に よ り 、 凍結又 は凍結乾燥に よ る 水溶性高分子物質の漏'出を十分に 防止で き る こ と を見出 し、 本発明を完成 し た。
    [0009] 本発明の製剤の リ ポ ソ ー ム に内包 さ れる 有効成分で あ る 水溶性高分子物質 と し て は、 瘙壌死因子 （tumor necrosis factor ; 以下 「 TNF 」 と略す ） ， イ ン タ ー ロ イ キ ン 1 ( 以 下 「 IL-1」 と 略す），イ ン タ ー フ ェ ロ ン ， イ ン ス リ ン ， ゥ ロ キ ナ ー ゼ， プ ロ ゥ ロ キ ナ 一ゼ， ヘ モ グ ロ ビ ン ， ス 一ノヽ ·ー ォ キ シ ド デ イ ス ム タ ーゼ， ソ マ ト ス タ チ ン ， へパ リ ン等が挙 げ ら れ る 。
    [0010] こ れは単独又は他の成分 と の組み合わせで あ っ て も よ く 、 或い は公知の安定化剤を加え て も よ い。
    [0011] リ ポ ソ一ム に は前述 の よ う に、 多重層 リ ボ ソ ー ム と 一枚 層 リ ポ ソ 一 ム があ る が、 本発明の製剤に は い ずれの タ イ プ の も の も使用 す る こ と がで き る 。
    [0012] 膜強化剤 と して コ レ ス テ ロ ール， 荷電物質 と し て ホ ス フ ァ チ ジ ン酸， ジ セ チ ノレ ホ ス フ ェ ー ト ， ス テ ア リ ノレ ア ミ ン等 を加え た も の を用 いて も よ い。
    [0013] 本発明の製剤の製造概略の一例を以下に説明す る 。
    [0014] 親油性物質を有機溶媒に溶解 し、 窒素気流下又は真空下に 口 一 タ リ ー エ バポ レ ー タ ー で溶媒を除去 し、 脂質残渣を 容 器の壁上に フ ィ ル ム 化す る 。 そ こ へ、 有効成分で あ る 水溶 性高分子物質及びゼ ラ チ ン ， ア ル ブ ミ ン又はボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ルを溶解 した水溶液を添加 し、 撹拌又は超音波処 理に よ り リ ポ ソ 一 ム分散液を得る 。 こ れを孔径の減少する フ ィ ル タ ー で順次濾過 した り ボ リ カ ー ボ ネ ー ト の フ ィ ル タ 一を用 いて高圧で濾過 した り 、 高圧乳化機 （ マ ン ト ン ゴー リ ン乳化機） を用 い る こ と に よ り 粒子径を揃えて も よ い。 得 ら れた リ ポ ソ 一 ム 分散液を遠心分離， 限外濾過， 透折， ゲル濾過等に付 し、 リ ボ ソ ー ム に取 り 込ま れなかっ た物質 を分離除去 し、 凍結を行 う か又はマ ン ニ ト ー ル ， 庶糖等の 糖類や ダ リ シ ン等の ァ ミ ノ 酸類を添加して凍結乾燥を行 う 。 凍結の場合、 外水相 に公知の保護物質を加え る 方が好ま し い o
    [0015] 以上のよ う に して製造 し た本発明の製剤 は、 凍結させた も の は使用時に融解 して、 凍結乾燥 させた も の は使用時に そ の ま ま又は適当な水性溶媒を加え る こ と に よ り 、 注射剤， 経口剤， 外用剤等 と して用 い る こ と がで き る 。
    [0016] 図面の簡単な説明
    [0017] 図 1 は凍結融解後の ヒ ト T N F 包含率に対す る 、 外水相 に 加え た ト レ ハ ロ ー ス濃度の影響を示 してお り 、 図 2 は外水 相に加えたゼ ラ チ ン濃度の影響を示 して い る 。 いずれも 黒 丸印が本発明 の リ ボ ソ ー ム製剤で あ り 、 白丸印が対照 リ ポ ソ 一 ム製剤で あ る 。 以下に実施例を挙 げて本発明を更に詳細 に 説明す る が、 本発明 は こ れ ら に限定 さ れ る も の で はな い。
    [0018] 荬施例 1
    [0019] ①卵黄ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン 1 gを ク 口 口 ホ ル ム 10 m 1に溶解 し 、 ロ ー タ リ ー エ バ ポ レ ー タ 一 で ク ロ ロ ホ ノレ ム を 除去 し た後、 特開昭 60 - 232097 実施例 3 で調製 し た ヒ ト TNF (以 下、 単に 「 ヒ ト TNF j と い う ） 2, 400 万 JRU 及びゼ ラ チ ン （分子量約 10万） 80mg を加え た 50mMリ ン 酸緩衝液 （pH 7.0)を加え ガ ラ ス ビーズを入れて撹拌 し、 脂質を分散 さ せた後、 0.8 m, 0.65 m, 0.45 ^ m, 0.3 〃 m, 0.22〃 m の メ ン ブ レ ン フ ィ ル タ ー で逐次濾過 し粒子径を整え た後、 セ フ ァ ロ ー ス 4Bの 力 ラ ム を 用 い て ゲ ル濾過 （溶離液 ； 50 mMリ ン酸緩衝液 pH7.0) し、 外水相 の薬物及びゼ ラ チ ン を 除去 した。
    [0020] ②ゼ ラ チ ンを加え な い こ と 以外は① と 同様に して リ ポ ソ 一 ム 懸濁液を調製 し た。
    [0021] ③上記①， ②の リ ポ ソ ーム懸濁液に ト レ ハ ロ ー ス 又 はゼ ラ チ ン を図 1 及び図 2 に示 し た量加え一 70て の冷凍庫に 1 時間保存 し て凍結 さ せ、 室温で融解さ せ た後、 競合法に よ る 酵素免疫測定 （ 以下 「 E I A 」 と い う ） で外水相中 の ヒ ト TNF 量を測定 し、 一方全 ヒ ト TNF 量 は ト リ ト ン X100 で リ ボ ソ ー ム を 可溶化 し た後測定 し、 包舍率を 求め た 。 結果を図 1 及び図 2 に示す。
    [0022] 図 1 , 図 2 に示 し た よ う に ヒ ト TNF と ゼ ラ チ ンが内水相 に共存す る 本発明 の リ ポ ソ 一 ム は、 ゼ ラ チ ンを内水相に舍 ま な い リ ボ ソ ーム よ り も明 ら かに ヒ ト T N F の包舍率が高い こ と がわか る 。 ま た図 1 力、 ら わかる よ う に、 外水相への ト . レ ハ ロ ー ス の添加 は更に包舍率を改善す る 効果が認め ら れ た。
    [0023] —方、 図 2 に示 し た よ う にゼ ラ チ ン の外水相への添加は、 本発明 の リ ボ ソ ー ム で は包舍率を低下さ せ、 ゼ ラ チ ンを 内 水相 に含ま な い リ ボ ソ ー ム において も、 外水相ゼ ラ チ ン の 実用濃度（0〜 3mg/ml) では包舍率を低下 さ せてお り 、 従来 知ら れて.い る ダ リ セ ロ ー ルや糖類等の リ ポ ソ 一 保護物質 と は異な る 性質を示 し た。
    [0024] 実施例 1 の 2
    [0025] 実施例 1 ①で作製 し たゼ ラ チ ン内包 リ ボ ソ 一 ム懸濁液を て で 24時間保存 し た試料と 40て の恒温槽中で 10分間保存 して 内水相 の ゼ ラ チ ンをゲ ル化 し た試料を — 70て の冷凍庫 に 1 時間保存 して凍結 させ、 室温で融解さ せた後、 競合法 によ る EIA に よ り ヒ ト TNF の包舍率を測定 し た。 前者の包 舍率は 67.9% であ り 、 後者の包舍率 は 69.0% であ り 、 内水 相のゼ ラ チ ンがゾル化 して （ て も ゲル化 して いて も 同 じ保 護効果を示 し た。
    [0026] 実施例 2 ス フ ァ ル コ mg , コ ス ロ一ノレ mg, ス テ ア リ ル ァ ミ ン 100 m g を それぞれク 口 口 ホ ル ム に溶解 し て混和 し 、 溶媒を 除去 し た後、 ヒ ト TNF2 , 400万 JRU 及 びゼ ラ チ ン （分子量約 7000) 80mg を添加 し て撹拌 し メ ン -ブ レ ン フ ィ ル タ ー で濾過 し た後、 表 1 又 は表 2 に示 し た 水溶液を リ ボ ソ ー ム 懸濁液に対 して 1： 1 の割合で加え て 凍結融解又 は凍結乾燥再溶解 し た。 凍結乾燥は予備凍結 - 50*C , 一次乾燥一 20て ， 二次乾燥 20て 真空度 0. I torr. 以下の条件で行 っ た。 再溶解は 50mMリ ン酸緩衝液 ， P H7.0 を用 いて行 っ た.。
    [0027] ②ゼ ラ チ ン を加え な い こ と 以外は① と 同様に して対照 リ ポ ソ 一 ム を得た。
    [0028] ③上記①， ②の リ ボ ソ ー ム に つ い て 、 競合法に よ る E I A を 用 い て ヒ ト TN F の包舍率を測定 し た。 表 1 及び表 2 に示 し た よ う に ゼ ラ チ ン を 舍 ま な い リ ポ ソ ー ム に 比 べ 、 ゼ ラ チ ン を内包する リ ボ ソ ー ム は 、 明 ら かに凍結融解及び凍 結乾燥再溶解後の ヒ ト T N F の包舍率が高い こ と がわか つ た。
    [0029] (以 下 余 白） 1 凍結乾燥再溶解後の リ ボ ソ ー ム か ら の ヒ ト TNF 漏 出 に及ぼすゼ ラ チ ン と各種糖の影響
    [0030]
    [0031] (以 下 余 白）
    [0032] 2 凍結融解後の リ ボ ソ ー ム か ら の ヒ ト T N F 漏出に及 ぼすゼ ラ チ ン と各種糖の影響
    [0033]
    [0034] (以 下 余 白）
    [0035] 荬施例 3
    [0036] ①卵黄ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン 900 m g , ジ ノヽ · ル ミ ト イ ル ホ ス フ ァ チ ジ ン酸ナ ト リ ゥ ム lOOmg を ク ロ ロ ホ ル ム 10m lに溶解 し、 ロ ー タ リ 一 エ ノ ポ レー タ ーで ク ロ 口 ホ ルム を除去 し た後、 ヒ ト TNF2 , 40.0万 JBU 及びゼ ラ チ ン （分子量約 7000) 200mg を加え た 50 m Mリ ン酸緩衝液 （p H 7.0 )を加え ガ ラ ス ビーズを入れて撹拌 し、 脂質を分散さ せた後、 0. 2 a m の ボ リ カ ー ボ ネ ー ト メ ン ブ レ ン フ ィ ル タ ー で高圧濾過 し、 粒子径を整えた後、 セ フ ァ ロー ス 4Bの 力 ラ ムを用 いてゲ ル濾過（ 溶離液 ； 50mM リ ン酸緩衝液 PH7.0)し、 外水相の 薬物及びゼ ラ チ ン を除去 し、 リ ボ ソ ーム懸濁液を調製 し た。 こ の リ ポ ソ ー ム懸濁液に 40% 庶糖水溶液を リ ポ ソ一 ム懸濁液に対 して 1： 1 の割合で加え一 70て の冷凍庫に 1 時間保存後、 室温で融解させた。
    [0037] ②ゼ ラ チ ンを加え な い こ と以外は① と同様に して対照 リ ボ ソ 一 ムを得た。
    [0038] ③上記①， ②の リ ボ ソ ー ム に つ い て 、 競合法に よ る E I A を 用 いて外水相中の ヒ ト TNF 量を測定 し、 一方全 ヒ ト TNF 量は ト リ ト ン X100で リ ポ ソ一ム を可溶化 し た後測定 し、 包舍率を求め た。
    [0039] 表 3 に示 し た よ う に ヒ ト T N F と ゼ ラ チ ンが内水相 に共存 する リ ポ ソ ーム は、 ゼ ラ チ ン を内包 しな い リ ポ ソ 一ム よ り も 明 ら かに ヒ ト TNF の包舍率が高 く 、 ま たタ {·水相へ の庶糖 表 3 凍結融解後に おけ る リ ボ ソ ー ム の ヒ ト T N F 保持率
    [0040]
    [0041] 実施例 4
    [0042] ゼ ラ チ ン 200mg の代わ り に牛血清ァ ノレブ ミ ン 200mg を用 い る 他は、 実施例 3 と 同様に して リ ポ ソ一ム 製剤を調製 し 包舍率を求め た。 '
    [0043] 表 4 に示 し た よ う に ヒ ト T N F と ア ルブ ミ ン が内水相に共 存す る リ ボ ソ ーム は、 ア ルブ ミ ン を 内包 し な い リ ポ ソ 一 ム よ り も 明'ら かに ヒ ト T N F の包舍率が高 く 、 ま た外水相へ の 庶糖 の添加 は更に包舍率を改善す る 効果が認め ら れた 表 4 凍結融解後に お け る リ ボ ソ ーム の ヒ ト TN F 保持率
    [0044]
    [0045] 実施例 5
    [0046] ゼ ラ チ ン 200m g の代わ り にボ リ エ チ レ ン グ リ コ ール （分 子量約 20， 000) 200.mgを用 い る 他は-、 実施例 3 と同様に して リ ボ ソ ー ム製剤を調製 し—、 凍結融解を行っ た。 ま た、 実施 例 2 と同様の条件に よ っ て凍結乾燥を行 っ た。 実施例 3 と 同様に して包舍率を求めた。 表 5 及び表 6 に示 した よ う に ボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ルを合ま な い リ ボ ソ ーム に比べ、 ボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ルを内包する リ ポ ソ一ム は、 凍結融 及び凍結乾燥再溶解後の ヒ ト TNF の包舍率が明 ら かに高い こ と がわか つ 表 5 凍結融解後に おけ る リ ボ ソ ー ム の ヒ ト TNF 保持率
    [0047] 表 6 凍結乾燥再溶解後に おけ る リ ボ ソ ー ム の
    [0048] ヒ ト TNF 保持率
    [0049] ^ 4
    [0050] 実施例 6
    [0051] 卵黄ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン 700mg,コ レ ス テ ロ ー ル 200rag, ス テ ア リ ル ァ ミ ン lOOmg を それぞれク 口 口 ホ ルム に溶解 し て混和 し、 溶媒を除去 した後、 特開昭 61- 27122実施例 2 で 調製 し た ヒ ト IL-1 ( 以下、 単に 「 ヒ ト IL-lj と い う ） 8.4mg 及びゼ ラ チ ン （ 分子量約 7000)80mg を添加 して撹拌 しメ ン プ レ ン フ ィ ル タ ー で濾過 し た後、 表 7 及び表 8 に示 した糖 を所定量加えて凍結 解又は凍結乾燥再溶解 した。 凍結乾 燥は予備凍結— 50'C ，一次乾燥— 20'C ，二次乾燥 20て ， 真 空度 0. ltorr.以下の条拌で行 っ た。 再溶解は 50mMリ ン酸緩 衝液， P H7.0を用 いて行 っ た。 ヒ ト Iし- 1の定量は競合法に よ る E I A によ り 行い、 包舍率は実施例 1 と 同様に して求め た。
    [0052] 表 7 及び表 8 に示 し たよ う に、 ゼ ラ チ ン を内包す る リ ポ ソ ー ム は、 凍結融解及び凍結乾燥再溶解後の ヒ ト Iい 1の包 舍率が 95% 以上で あ る こ とがわかっ た。
    [0053] (以 下 余 白）
    [0054] ー -
    [0055] 8 凍結乾燥再溶解後に おけ る リ ポ ソ 一 ム の ヒ ト I L - 1 保持率
    [0056] 寞施例 T
    [0057] ①卵黄ホ ス フ ァ チ ジ ノレ コ リ ン 700mg ,コ レ ス テ ロ 一 ノレ 200mg, デ シル ァ ミ ン 100 m g をそ れぞれク ロ ロ ホ ノレ ム に溶解 して 混和 し、 溶媒を除去 した。 ヒ ト TNF2, 400万 JRU を 5mM リ ン酸緩 液舍有 0.9¾食塩水 1 m 1に溶解 し た溶液 （以下 「 TNF 単独 」 と い う ） lOral及びゼ ラ チ ン （分子量約 7000) 80mgを こ れに添加 して撹拌 し、 メ ンブ レ ン フ イ ノレタ ーで 濾過 した後、 40% 庶糖水溶液を リ ボ ソ ー ム懸濁液に対 し て 1： 1 の割合で加え、 予備凍結一 50 'C , —次乾燥一 20て ， 二次乾燥 20'C , 真空度 0。1 torr. 以下の条件で凍結乾燥 を行 っ た。 50mMリ ン酸緩衝液， pH7.0を用 いて こ れを再溶 解 し た。 '
    [0058] ②①の リ ボ ソ ー ム製剤又は ヒ ト TNF 単独を 300, 000 JRU/ 匹と な る よ う に健康な ddY 系雄性マ ウ ス に静脈注射 し、 翌日 の生存率を調べた。 ヒ ト TNF 単独.で は、 全数が死亡 し た の に対 し、 ヒ ト TNF リ ボ ソ ー ム製剤で は全数が生存 し て い た 。
    [0059] 実施例 8
    [0060] BALB/c系雌性マ ウ ス （ 8 週令） に Meth A sarcoma 細胞 ( 2 X 1 0 5 ) を皮内移植 し た。 7 日 目 に実施例 7 ①で作 製し た ヒ ト TNF リ ボ ソ ーム製剤 3, 000JRU/匹を腫瘍内に 1 回投与 し た後、 移植 24H 目 の治癒の程度を見た と こ 'ろ、 全 数の マ ウ ス が完治 して いた。 尚、 腫瘍重量が 1 %以下に な つ た も のを完治 と 判断 した。
    [0061] 実施例 7 及び 8 か ら 、 本発明の ヒ ト T N F リ ボ ソ ー ム製剤 は ヒ ト T N F 単独に比べ て毒性の低減が見 ら れ、 しか も T N F 本来の治癒効果を も 有 して い る こ と がわかる 。
    [0062] 産業上 の利用 可能性
    [0063] 本発明の製剤は、 凍結又 は凍結乾燥に よ る 水溶性高分子 物質の漏出が防止で き る の で 、 該物質の リ ボ ソ ー ム 製剤 と して き わめ て有用 で あ る 。
    [0064] (以 下 余 白）
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1 . リ ボ ソ ー ム の 内 水相 に ゼ ラ チ ン ， ア ル ブ ミ ン若 し く はボ リ エ チ レ ンダ リ コ ールを舍む こ とを特徴 とする 水溶性 高分子物質を有効成分 とす る 凍結又は凍結乾燥 リ ポ ソ ー ム 製剤。
    2 . 外水相 に糖又はア ミ ノ 酸を舍む特許請求の範囲第 1 項記載の凍結 リ ボ ソ ー ム製剤。
    3 . 水溶性高分子物質が蛋白であ る特許請求の範囲第 1 項記載の リ ボ ソ 一 ム製剤。
    4 . 蛋白力、' ヒ ト 癌壌死因子又は イ ンタ ー ロ イ キ ン 1 で あ る特許請求の範囲第 1 項記載の リ ポ ソ ー ム製剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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