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    公开号:WO1989006130A1
    申请号:PCT/JP1988/001296
    申请日:1988-12-23
    公开日:1989-07-13
    发明作者:Takakazu Morita；Tadashi Iso；Youichi Kawashima；Mitsushi Hikida
    申请人:Santen Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] 発 明 の 名 称
    [0002] 技 術 分 野 本発明はァ レルギー性結膜炎などのァ レルギー性眼疾崽の治療に 有用な点眼剤を提供す抗る ものでぁる。
    [0003] 明ァ
    [0004] レ
    [0005] 背 景 技 術 - 式 [ I ] で示される化合物又はそギの塩類 （以下化合物 [ I ] と ぃ ぅ ） が優れた抗ァ レルギー薬でぁる こ書点と が特許公報に記載されて ぃる （特公昭 6 0 — 5 0 1 9 7 ) 。
    [0006] 斉
    [0007] しか しながら、 点眼に ょる投与にっぃては検討されてぉ らず、 点 眼剤の調製及び点眼にょるァ レルギー性眼疾患に対する効果を検 討する必要がぁっ た。 本発明者らは化合物 [ I 〗 の点眼剤の調製方法及びァ レルギー性 眼疾患に対する効果を銳意検討した結果、 化合物 [ I 〗 は眼に対 し優れた抗ァ レルギー作用を示し、 安定でかっ眼刺激性も少なぃ 有用な点眼剤に応用でき る こ と を見ぃ出 した。 発 明 の 開 示
    [0008] 本発明は式 [ 1 〗 で示さ れる化合物又はその塩類 （以下化合物 [ I ] と ぃ ぅ ） を主成分とする抗ァレルギー点眼剤に関する。
    [0009] 化合物 [ I ] にぉける塩と しては、 カ リ ゥム、 ナ 卜 リ ゥム、 カル シゥム、 マグネシゥムなどの金属塩ゃ有機ァ ミ ン瑋などがぁげら れる。
    [0010] 化合物 [ I ] が優れた抗ァ レルギー作用を有する こ と はすでに知 られてぃるが、 点眼剤への応用及びァ レルギー性眼疾患に対する 効果にっぃては知られてぃなかっ た。 眼疾患などの局所的な疾患 に対しては、 薬剤を局所投与するのが効率が良く 、 このため経ロ 投与用薬剤の点眼剤への応用を研究する必要がぁっ た。
    [0011] 化合物 [ I ] の内でも特にカ リ ゥム塩、 すなゎち 9 ーメチルー 3 ― ( 1 H —テ 卜 ラゾールー 5 —ィ ル） ー 4 H — ピ リ ド [ 1 ， 2 — a ] ピ リ ミ ジンー 4 ーォン カ リ ゥム塩 （以下化合物 A と ぃぅ ） が抗ァ レルギー薬と して優れてぉ り 、 本発明ではこのカ リ ゥム塩 の点眼剤への応用を中心に検討した。
    [0012] 点眼剤にぉける重要な要素と して、 まず薬効が優れてぃる事は勿 論の事ながら、 眼と ぃぅ感受性の高ぃ臓器に直接投与する為、 刺 澈性が少なぃ事が挙げられる。 特に、 ァ レルギー性疾患の患者は眼の痛みを強く 訴ぇる こ と が多 く 、 その治療のための点眼剤と しては眼剌激性の弱ぃ ものが望ま れる。 後述する刺激性試験の項で詳し く 述べるが、 1 例と して化 合物 Aの点眼液にっぃて試験を行なっ た と こ ろ眼剌激性がほ と ん どな く 、 本発明の点眼剤が抗ァ レルギー点眼剤と して適した もの でぁる こ と を見ぃ出 した。
    [0013] さ らに点眼液の場合には薬物を溶解する為、 経ロ剤と は違っ て溶 液での安定性が要求される。 化合物 Aの点眼液にっぃての安定性 を検討 し た と こ ろ 、 4 0 °C— 7 5 % R H 、 6 ケ月保存試験の結 果、 特に異常は認め られず、 優れた安定性を示した。
    [0014] これらの事は経ロ剤の性質から類推でき る ものではな く 、 点眼剤 への応用研究を して初めて見ぃ出せる ものでぁる。
    [0015] さ らに、 最も重要な薬効に関 してでぁるが、 化合物 Aの点眼液を 用ぃた薬理試験の項で詳し く 述べる様に、 化合物 Aが点眼にぉぃ て強ぃ抗ァ レルギー作用を示 し、 本発明の点眼剤がァ レルギ一性 結膜炎などのァ レルギー性眼疾患の治療剤と して非常に有用でぁ る こ と を見ぃ出 した。 又、 薬物を点眼液と する場合、 薬物の溶解 度が問題と なる。 水に容易に溶ける薬物の場合には特別なェ夫は ぃ らなぃが、 薬物が水に榕けに く ぃ とか、 溶けて も保存中に結晶 が析出 して し ま ぅ ょ ぅ な場合、 点眼液にする為の方法を種々検討 しなけれな らなぃ。 優れた抗ァ レルギー薬でぁる化合物 Aは水溶性物質でぁるが、 水 に溶解した場合、 結晶が析出しゃすく 、 点眼液とする為にはその 問題を解決する必要がぁる。
    [0016] まず、 ポ リ ビニルァルコ 一ル等の溶解補助剤を用ぃる方法がぁる が、 それのみでは問題を解決できず、 さ らにェ夫する必要がぁっ た。
    [0017] 又、 点眼剤の場合にはカ リ ゥム濃度が高く なる と、 角膜に障害を 起こす恐れがぁる為、 眼科用剤への応用にっぃては特に注意を要 する。 点眼回数が少なぃ場合には特に問題と ならなぃが、 治療の 為継続して点眼する場合にはカ リ ゥム濃度を低く ぉさぇる事が重 要と なる。
    [0018] そ こで、 本発明者ら は こ の問題を解決する為、 鋭意検討 した結 果、 リ ン酸ナ 卜 リ ゥム系又はホゥ酸系の緩衝剤を用ぃる事にょ り —挙に解決でき る事を見ぃ出した。 実施例の と ころで詳し く 述べ るが、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム と リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム、 リ ン 酸一水素ナ 卜 リ ゥム と リ ン酸ニ水素カ リ ゥム、 ホゥ酸とホゥ砂又 はモノ ェタノ ールァ ミ ンを用ぃる と特に優れた点眼液が得られる 事を見ぃ出した。
    [0019] 配合量、 割合にっぃては化合物 Aの濃度にょって異なるが、 化合 物 Aの濃度が 0 . 0 1〜 1 %の場合、 リ ン酸ー水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム系では各々 0 . 1 〜 2 %、 0 . 0 0 2〜 1 %、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥ ム と リ ン酸ニ水素カ リ ゥ ム系では 各々 0. 1 〜 1 %、 0 . 0 0 2〜 0 . 7 %、 ホ ゥ酸と ホゥ砂又は モノ ェタノ ールァ ミ ン系では各々 0 . 3〜 2 %、 0 . 3〜 ： L %、 0 . 1〜 ； L %が好ま しぃ。
    [0020] 化合物 Aの点眼液にっぃて詳し く 説明 したが、 本発明は単に点眼 液に限られる ものではな く 懸濁液、 眼軟膏等の眼科用剤と して局 所投与される剤型を全て含むものでぁ り 、 剤型に応じて必要な添 加剤等を加ぇて調製する こ とができ る。 点眼剤と して通常に用ぃ られる添加剤 と しては、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 塩化カ リ ゥム、 濃グ リ セ リ ンなどの等張化剤、 亜硫酸ナ ト リ ゥ ム、 ェデ ト酸ナ 卜 リ ゥム などの安定化剤、 塩化べンザルコニゥムな どの防腐剤、 ポ リ ソル べ一 卜 8 0 、 ボ リ ォキシェチ レ ン硬化 ヒ マシ油な どの界面活性 剤、 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム、 水酸化カ リ ゥ ム、 塩酸な どの P H調節 剤、 ヮセ リ ン、 流動パラ フ ィ ンな どの眼軟膏の基剤などがぁげら れる。
    [0021] 本発明の点眼剤にぉける本化合物の濃度は治療効果の発撣でき る 濃度でぁればょ く 、 0 . 0 1〜 1 %が好ま しぃ。
    [0022] 本発明の点眼剤の P Hは眼科製剤に許容される範囲でぁればょぃ が、 化合物 Aの点眼液では 7〜 9の範囲が好ま しぃ。
    [0023] 本発明点眼剤の代表的な製法と しては次のものがぁげられる。 減 菌精製水も し く は眼軟膏の基剤に化合物 [ I 〗 を加ぇ、 必要に応 じて等張化剤、 緩衝化剤、 安定化剤 防腐剤、 界面活性剤、 p H 調節剤などを加ぇて調製する。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
    [0024] 実施例 1
    [0025] 処方 A
    [0026] 1 ◦ 0 m 1 中
    [0027] 化合物 A 0. 3 g
    [0028] リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム 0 . O l g
    [0029] リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0. 3 5 g
    [0030] 濃グ リ セ リ ン 2 . 0 g
    [0031] 塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
    [0032] 滅菌精製水 適量
    [0033] 滅菌精製水 8 0 m 1 に リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム、 濃グ リ セ リ ン、 塩化べンザルコニゥムを加ぇて溶解し た後、 化合物 Aを加ぇる。 化合物 Aを溶解させた後、 滅菌精製水 を加ぇて全量を 1 0 0 m l とする。 実施例 1 と 同様の方法で処方 B〜 Eの点眼剤を得た 処方 B
    [0034] 1 0 0 m 1 中
    [0035] 化合物 A 0 0 5 g リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 〇 0 4 g リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム 4 g 塩化カ リ ゥ ム 0 7 g 塩化べンザルコニゥム 0 0 0 5 g 滅菌精製水 処方
    [0036] 1 0 0 m 1 中
    [0037] 化合物 A 1 . 0 g ホ ゥ酸 1 . 8 g モノ ェタ ノ ールァ ミ ン 0 . 6 g 亜硫酸ナ 卜 リ ゥム 0. 2 g 塩化べンザルコニゥム 0 . 0 0 5 s 滅菌精製水
    [0038] 処方 D
    [0039] 1 0 0 m 1 中
    [0040] 化合物 A 0 . 0 1 g ホゥ酸 0 . 8 1 g ホゥ砂 0 . 6 7 g 塩化カ リ ゥム 0 . 2 4 g 塩化べンザルコニゥ ム 0 . 0 0 5 g 減菌精製水 適 m 処方 E
    [0041] 1 0 0 m 1 中
    [0042] 化合物 A 0 1 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 0 0 0 8 g リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0 3 2 g 濃グ リ セ リ ン 8 g 塩化べンザルコニゥ ム 0 0 0 5 g 滅菌精製水 実施例 2
    [0043] 処方 F
    [0044] 1 0 0 m 1 中
    [0045] 化合物 A 0 . 5 g ホ ゥ酸 0 . 7 g
    [0046] 塩化ナ ト リ ゥム 0 . 1 3 g
    [0047] 塩化べンザルコニゥ ム 0 . 0 0 5 g
    [0048] 水酸化カ リ ゥ ム
    [0049] 滅菌精製水 製法
    [0050] 滅菌精製水 8 0 m 1 にホ ゥ酸、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 塩化べンザルコ ニゥムを加ぇて溶解する。 この溶液に化合物 Aを加ぇた後、 水酸 化カ リ ゥムを用ぃて P Hを 8. 5に調節する。 滅菌精製水を加ぇ て全量を 1 0 O m l と する。
    [0051] 実施例 2 と 同様の方法で処方 G〜 I の点眼剤を得た。 処方 G
    [0052] 1 0 0 m 1 中
    [0053] 化合物 A 0. 0 g
    [0054] リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 0. 7 3 g
    [0055] リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0. 7 1
    [0056] 塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
    [0057] 塩化カ リ ゥム 0. 2 1 g
    [0058] 水酸化カ リ ゥム
    [0059] 滅菌精製水 処方 H
    [0060] 1 0 0 m 1 中
    [0061] 化合物 A 0 . 0 1 g
    [0062] リ ン酸ニ水素カ リ ゥム 0 . 6 s
    [0063] リ ン酸ー水素ナ 卜 リ ゥム 0 . 3 S
    [0064] 塩化べンザルコニゥム 0 . 0 1 S
    [0065] 塩化カ リ ゥム 0 . 5 g
    [0066] 水酸化ナ ト リ ゥム - 適量
    [0067] 減菌 製水 適 処方 I
    [0068] 0 0 m 1 中
    [0069] 化合物 A 1 . 0 s
    [0070] リ 酸—フ k奉ナ 卜 リ ゥム 0 . 3
    [0071] リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0 . 1 5 g
    [0072] 濃グ リ セ リ ン 1 . 4 g
    [0073] 塩化べンザルコニゥム 0 . 0 0 5 g
    [0074] 水酸化カ リ ゥム m
    [0075] 滅菌精製水 適菖 薬 理 試 験
    [0076] ァ レルギ一性疾患に対する有用性の指標と して、 通常ァナフ ィ ラ キ f /、 シー反応抑制効果が調べられる。 そ こで受身感作ラ 、ジ ト の結膜 を用ぃて、 本発明点眼剤のァナフ ィ ラ キシー反応抑制効果を調べ た。 なぉ、 比較薬物と してァ レルギー点眼剤に使用されてぃる ク ロモグ リ ク酸ナ 卜 リ ゥムを用ぃた。
    [0077] (実験方法）
    [0078] Motaの方法 ( Life Sci. , 12, 917 (1963 ) )にょ って作成し た卵 白ァルブミ ンに対する抗血清 （ P C Aカ価、 1 ： 3 2 ) を 4倍希 釈 し た も のを用 ぃ、 Iso らの方法 ( Ophthalmic Res. , 12 , 9 (1980) )に準じて薬物のラ ツ 卜結膜でのァ レルギー反応抑制効果 を検討した。 なぉ、 薬物は生理食塩液に溶解後、 Ρ Η を 7 . 5 に 調整したものを点眼液と し、 抗原チャ レンジの 5分ぉょび 1 5分 前に 1 0 μ 1 点眼した。
    [0079] ァナフ ィ ラキシ 薬 物 濃度 (¾) 反応抑制率 ） 化合物 A 0 . 0 1 5 5 . 5
    [0080] JJ 0 . 1 8 8 . 5 ノノ 1 . 0 9 4 . 8 ク ロモグ リ ク酸
    [0081] 0 9 . 5
    [0082] ナ ト リ ゥム 本発明の点眼剤は化合物 Aの濃度が 0 . 0 1 % と低ぃ ものでも ァナ フ ィ ラ キ シー反応の抑制率は 5 0 %を越ぇてぉ り 、 濃度が 1 . 0 %の ものでは 9 0 %以上の抑制率を示した。
    [0083] 本化合物の点眼にぉける抗ァ レルギー作用はク ロモグ リ ク酸ナ 卜 リ ゥムょ り も優れてぉ り 、 本発明点眼剤の有用性を立証するもの でぁる。 剌 激 性 試 験
    [0084] 点眼剤の眼刺激性を調べる指標と して、 通常ゥサギの瞬目回数の 測定と ド レ一ズ試験が行なゎれる。 本発明点眼剤とその基剤にっ ぃて比較検討した。 一例と して実施例 2 の処方 I の点眼剤を用ぃ た結果を以下に示す。
    [0085] ゥサギに 1 滴点眼 した後の 1 分間の瞬目回数は、 処方 I の点眼 液、 その基剤と も 0 . 8 回 （ 5 匹の平均値） と低ぃ値を示してぉ り 、 薬剤にょる刺激は認め られなかっ た。
    [0086] 次に 1 0 回点眼した後、 改良 ド レ一ズ法 （福井ら、 現代の臨床， _i, 277 ( 1970 ) ) にょ り採点したと こ ろ、 処方 I の点眼液、 基 剤のぃずれにも障害は認め られず、 本発明点眼剤の眼刺激性が弱 ぃ事を示してぃる。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
    [0087] 本発明は眼剌激性が少な く ァ レルギー性結膜炎などのァ レルギー 性眼疾患の治療に有用な点眼剤を提供できる と ぃ ぅ効果を有する ものでぁる。
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    (1)式 [ I ] で示される化合物又はその塩類を主成分と する抗ァ レ ルギ一点眼剤。
    (2)塩の種類がカ リ ゥ ム塩でぁる請求の範囲第 （1)項記載の点眼 剤。
    (3)剤型が点眼液でぁる請求の範囲第 （2) 項記載の点眼剤。
    (4) リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム及び リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥムを添加す る事を特徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
    (5) リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム及び リ ン酸ニ水素カ リ ゥムを添加する 事を特徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
    ホゥ酸及びホ ゥ砂又はモノ ェタノ ールァ ミ ンを添加する事を特 徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    DK418889A| DK418889A|1987-12-25|1989-08-24|Oejenmiddel|
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