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    公开号:WO1989002732A1
    申请号:PCT/JP1988/000953
    申请日:1988-09-21
    公开日:1989-04-06
    发明作者:Yoshio Ueda；Takehisa Hata；Sumihisa Kimura；Yutaka Kohno
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 油性直腸注入剤 技 術 分 野
    [0003] こ の発 明 は 、 水溶性薬物、 分散剤お よ び HLB値 1 0以 上 の界面活性剤 を含有す る油性直腸注入剤 に 関す る も ので あ り 、 医療の分野で利用さ れ る 。 背 景 技 術
    [0004] 従来直腸投与 を 目 的 と し た製剤では坐剤が広 く 利用さ れて い る が、 坐剤 に は 、 投与量が容易 に 調節で き な い こ と 、 比較的高温下で形状が崩れ る こ と 、 患者 に投与す る 際手 を汚 し やすい こ と 、 固化、 成形さ れた も ので あ る た め溶解す る ま で違和感 を 伴 う こ と 、 寝た き り 老人な ど肛 門括約筋の弛緩 し た患者で は揷入後保持 し て お く こ と が 困難で あ る こ と な どの種 々 の問題点が あ る 。
    [0005] こ れ ら坐剤の も つ問題点の う ち 、 比較的高温下で形状 が崩れ る 点 を 改善 し た製剤 と し て 、 油性物質 に主薬 を溶 解 ま た は 懸濁さ せ た 内容液 を 、 グ リ セ リ ン な どの可塑剤 を加 え た ゼ ラ チ ン の皮膜で覆 っ た レ ク タ ル カ ブ セ ルが開 発さ れて い る 。 し か し レ ク タ ル カ プ セ ル に も 上記 し た よ う な患者 に投与す る 際 に手 を汚す点や、 投与量が容易 に 調節で き な い こ と 、 溶解す る ま で違和感 を伴 う こ と 、 お よ び寝た き り 老人な ど に適用 し に く い な どの問題点が あ る 。 こ れ ら の問題点 を解決す る 直腸投与用製剤 と し て 、 こ の発明の発明者 ら は、 水溶性薬物お よびゲル化剤を 、 分散剤を用いて油性物質に懸濁さ せた油性懸濁型直腸注 入剤を既に開発 し て い る 。
    [0006] C 特開昭 62 - 45521号 )
    [0007] 上記の油性懸濁型直腸注入剤は直腸注入に適 した容器 に充塡 し て使用さ れる ため、 容器中で主薬が沈降 した場 合に は、 投与時に主薬が容器內に残 り 、 投与量にパラ ッ キが生 じ 易い。 そ こ で、 容器中での主薬の沈降を防止す る ため に分散剤が添加さ れてい るが、 製剤中の主薬濃度 が高い場合や、 主薬濃度が低い場合であ って も 、 主薬の 性質に よ り 沈降が生 じ る場合があ る 。 その場合、 沈降を 防 ぐ め に分散剤を高濃度添加す る必要があ るが、 そ う す る こ と に よ り 製剤の粘度が高 く な り す ぎて、 流動性が 悪 く な り 、 注入容器に充塡 し に く か っ た り 、 患者に注入 投与 し に く い （ 容器への充塡お よび患者への注入投与に は 1 , 0 0 0〜 20， O O Ocps程度の粘度が好ま し い。 ：） と い う 問 題点があ っ た。 発 明 の 開 示
    [0008] こ の発明の発明者 ら は上記の よ う な問題点を克服する 目 的で銳意研究 し た結果、 水溶性薬物、 分散剤お よ び RL B値 1ひ以上 の 界面活性剤 を含有す る 油性直腸注入 剤 が、 製剤中の水溶性薬物濃度や分散剤濃度が高い場合で も 、 水溶性薬物の注入容器中での沈降を防止 し 、 かつ適 度な粘度を保ち流動性が良いため に、 注入容器への充塡 や患者へ の注入投与が容易で あ り 、 さ ら に水溶性薬物お よ びそ の代謝阻害剤の安定性お よ び吸収性 も 良好で あ る こ と を 見 出 し て こ の発明 を 完成 し た。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
    [0009] こ の発 明が適用 さ れ る 水溶性薬物は 、 通常経 口 投与で は 難吸収性の も の で あ り 、 そ の よ う な薬物 と し て は 、 例 え ば セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 系抗生物質 で あ る セ フ チ ゾ キ シ ム 、 セ フ ァ ゾ リ ン 、 セ フ ァ ロ グ リ シ ン 、 セ フ ァ ロ チ ン 、 セ フ ァ ロ リ ジ ン等お よ びそれ ら の ナ ト リ ウ ム塩等の塩、 ベ ニ シ リ ン 系抗生物質で あ る ベ ン ジ ル ぺ ニ シ リ ン 、 カ ル ペ ニ シ リ ン 、 ス ル ペ ニ シ リ ン 、 ピ ぺ ラ シ リ ン等お よ び そ れ ら の ナ ト リ ウ ム塩等の塩、 ア ミ ノ 配糖体型抗生物質で あ る ゲ ン タ マ イ シ ン 、 ス ト レ プ ト マ イ シ ン 、 カ ナ マ イ シ ン 、 パ π モ マ イ シ ン 、 フ ラ ジ オ マ イ シ ン 、 シ ソ マ イ シ ン 等 、 抗腫瘍性物質 で あ る フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル 、 テ ガ フ ー ル 、 マ イ ト マ イ シ ン 、 ア ド リ ア マ イ シ ン 、 ブ レ オ イ シ ン等あ る い は ぺプ タ ィ ド ホ ル モ ン で あ る ィ ン シ ュ リ ン 、 カ リレ シ ト ニ ン 、 セ ク レ チ ン 、 ガ ス ト リ ン 、 ソ マ ト メ ジ ン 、 α — ヒ 卜 心房由来ナ ト リ ウ ム排泄性ポ リ ぺ プ タ イ ド ( 以下 α — hANPと い う ） 等が挙げ られ る が、 こ れ ら に 限 定さ れ る も の で は な い 。
    [0010] 分散剤 と し て は 油性物質 に溶解 ま た は 懸濁 し た際 に 増 粘性 を示す も の で あれば よ く 、 例 え ば グ リ セ リ ル モ ノ 脂 肪酸 エ ス テ ル [ 例 え ば MGS -B ( 商品名、 日 光 ケ ミ カ ル ズ 株式会社製 ） ] 、 デキ ス ト リ ン脂肪酸エ ス テ ル [ 例えば レ オ パー ル KE ( 商標、 カ イ ハ ツ 化学株式会社製 ） ] 、 し ょ 糖脂肪酸ヱ ス テ ル 、 ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン脂肪酸エ ス テ ル 、 ポ リ オ キ シ ヱ チ レ ン高級ァ ル コ ー ル エ ー テ ル 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ア ル キ ル ァ リ ル エ ー テ ル 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル モ ノ 脂肪酸エ ス テ ル 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ヒ マ シ油誘導体、 ポ リ オ キ シ プ ロ ピ レ ン ポ リ ォ キ シ ェ チ レ ン セ チ ル ア ル コ ー ル エ ス テ ル等の 界面活性剤ゃ ス テ ア リ ン 酸 ア ル ミ ニ ウ ム 、 軽質無水ケ ィ 酸等が挙げ られるが、 中で も HLB値の低い （ HLB値 3 〜 7 程度 ） 界面活性剤が好ま し い。
    [0011] こ れ ら の分散剤は油性直腸注入剤に含まれる水溶性薬 物の注入容器中での沈降を防 ぐ効果を有する 。
    [0012] HLB値 1 0以上の界面活性剤 と し て は 、 例え ば HLB値 が
    [0013] 1 0以上の ポ リ ォ キ シ ェ チ レ ン ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル [ 例 え-ば T O - 1 0 ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会 社 ネ土製 ） ] 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ポ リ オ キ シ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル [ 例えばブ ル ロ ニ ッ ク F - 68 ( 商品名、 BASF社 製 ） ] 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル脂肪酸エ ス テ ル 、 [ 例 えば MYS- 40 ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会社製 ） ] 、 ポ リ ォ キ シ エ チ レ ン ア ル キ ル エ ー テ ル [ 例 え ば BL- 9 EX ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会社製 ） 、 BO- 20 ( 商 品 名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会社製 ） ] 、 ポ リ オ キ シ ェ チ レ ン ア ル キ ル ァ リ ル エ ー テ ル [ 例えば NP- 1 0 ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会社製 ） ] 、 ポ リ オ キ シ ヱ チ レ ン ヒ マ シ 油誘導体 [ 例 え ば HCO-60 ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株 式会社製 ） ] 、 し よ 糖脂肪酸ヱ ス テ ル [ 例 え ば DKエ ス テ ル F-160 C 商品 名 、 第一工業製薬株式会社製 ） ] 等が 挙 げ られ る 。
    [0014] こ れ ら の界面活性剤の中で も 、 HLB値 12以上の界面 活 性剤が 好 ま し く 、 HLB値 14以上の界面活性剤が よ り 好 ま し い ,
    [0015] こ れ ら の HL&値 10以上の界面活性剤は 水溶性薬物の 沈 降 を防い だ ま ま で油性直腸注入剤の流動性 を 良 く す る の で、 注入容器内への充塡を 容易 に し た り 、 患者 に注入投 与 し やす く す る効果 を有 し 、 さ ら に油性物質か ら の水溶 性薬物の溶出 を 容易 に す る効果 を も 有す る 。
    [0016] 水溶性薬物が直腸投与で吸収さ れ難い場合 に は 吸収促 進剤を添加す る のが望 ま し く 、 そ の よ う な吸収促進剤 と し て は 例 え ば胆 汁酸 （ 例 え ば コ ー ル酸、 グ リ コ コ ー ル 酸、 タ ウ ロ コ ー ル酸、 デォ キ シ コ ー ル酸、 グ リ コ デォ キ シ コ ール酸、 タ ウ ロ デオ キ シ コ ール酸、 ケ ノ デォ キ シ コ ール酸、 グ リ コ ケ ノ デォ キ シ コ ール酸、 タ ウ ロ ケ ノ デ ォ キ シ コ ール酸、 ウ ル ソ デォ キ シ コ ール酸、 グ リ コ ウ ル ソ デォ キ シ コ ール酸、 タ ウ ロ ウ ル ソ デォ キ シ コ ー ル酸、 リ ト コ ー ル酸、 グ リ コ リ ト コ ー ル酸、 タ ウ ロ リ ト コ ー ル酸 、 デ ヒ ド ロ コ ール酸、 タ ウ ロ デ ヒ ド ロ コ ール酸等 ） お よ び そ れ ら の ア ル 力 リ 金属塩、 界面活性剤 [ 例 え ば Spa n- 60 ( 商標 、 ア ト ラ ス · パ ウ ダ ー社製 ） 等 ] 、 脂肪酸 類 ( 例えば力プ リ ン酸ナ ト リ ウ ム等 ） 、 キ レ ー ト剤 （ 例え ば EDTA等 ） あ る い は ア ル ド ン酸の ア ル 力 リ 土類金属 塩 ( 例えばダ ル コ ン 酸 カ ル シ ウ ム等 ） 、 サ リ チ ル酸、 フ ル フ エ ナ ム酸等の常用の吸収促進剤が挙げ られるが、 中で も コ ール酸、 グ リ コ コ ー ル酸、 タ ウ ロ コ ー ル酸、 ケ ノ デ ォ キ シ コー ル酸、 お よびグ リ コ ケ ノ デ ォ キ シ コ ー ル酸が 粘膜刺激性が弱 く 、 強い吸収促進効果を一示すため特に好 ま し い。
    [0017] こ の発明の油性直腸注入剤中の水溶性薬物、 分散剤お よ び HLB値 10以上の界面活性剤の組成割合は通常、 そ れ ぞれ 0.01〜 50% 、 0.1〜 10%、 0.01〜： L0%であ るカ 、 こ れ ら の組成割合に限定さ れる も のではな く 、 適宜定め る こ と がで き 、 その好ま し い例を後記の実施例に示す。
    [0018] また、 こ の発明の油性直腸注入剤は上記の各成分の他 に先に例示 し た水溶性薬物の代謝阻害剤 （ 例えばセ フ ァ ロ スボ リ ン系抗生物質に対する ー ラ ク タ マ ーゼ ィ ン ヒ ビ タ ー、 テ ガ フ ー ル に対する ゥ ラ シ ル等 ） お よびゲル化 剤、 抗酸化剤、 防腐剤、 溶解補助剤 （ 例えばニ コ チ ン酸 ア ミ ド、 尿素等 ） な ど常用 の添加剤 を含んでいて も よ い
    [0019] こ の発明の油性直腸注入剤は上記の各成分を油性物質 に加 えて混合 し 、 分散さ せ る こ と に よ っ て製剤化で き る 。
    [0020] 油性物質 と し て は例えば植物脂肪油 （ 例えばォ リ ー ブ 油、 大豆油、 ゴ マ油、 サ フ ラ ワ ー油、 ナ タ ネ油等 ） 、 動 物脂肪油 （ 例 え ば ミ ン ク 油、 卵黄油、 ス ク ワ レ ン等 ） 、 中鎖飽和脂肪酸の モ ノ 、 ジ あ る い は 卜 リ グ リ セ リ ド [ 例 え ば コ コ ナー ド MT ( 商標、 花王石鹼株式会社製 ） 、 ミ グ リ オ ー ル 812 ( 商標、 ダ イ ナ ミ ト · ノ ー ベ ル社製 ：） 、 MGK ( 商品名、 日 光ケ ミ カ ル ズ株式会社製 ；） 等 ] 、 高級脂肪 酸 （ 例 え ば ォ レ イ ン酸等 ） 、 液状 ラ ノ リ ン 、 ス ク ヮ ラ ン 等が挙げ られ る 。
    [0021] こ の よ う に し て得 られ る 油性直腸注入剤は 、 直腸注入 に適 し た容器 （ 例 え ば実開昭 63-50344号 に記載の容器 ） に充塡 し て使用 に供さ れ る 。
    [0022] 次 に こ の発 明 の効果 を試験例 に よ り 説明す る 。
    [0023] 安 定 性 試 験
    [0024] ( i ) 試 験 法
    [0025] 後記実施例 1 で得 られた製剤 を ガ ラ ス パ イ ア ル に 充填 し 、 40eCの恒温器 に 入れて加速虐待試験 を行 な い 、 外観、 含量 （ 高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て測定 ） お よ び粘度（ EffD型回転粘度計、 25eC、 0.5rpmに て測定）を測定 し た。
    [0026] ( ii 〉 試 験 結 果
    [0027] 上記の試験結果か ら こ の発明の油性直腸注入剤は 40 eC で 2 ヶ月 経日 さ せて も主薬の沈降を ほ と ん ど認めず、 さ ら に製剤中の主薬の含量お よび粘度も変化せず安定であ る こ と がわか る 。 吸 排 試 験 1
    [0028] ( i ) 試 験 法
    [0029] 後記実施例 1 で得 ら れた油性直腸注入剤お よびテ ガ フ ー ル坐剤 （ 商品名 ： フ ト ラ フ ー ル ズポ、 大鵬薬品製 ） を 一夜絶食さ せ た ゥ ィ ス タ ー系雄性 ラ ッ ト 5 匹に そ れ ぞれ テ ガ フ ー ル と し て 34mgを直腸投与 し 、 投与後 0 . 5 、 1 、 2 、 4 、 6 お よ び 8 時間に血液を採取 し 、 血漿中テ ガ フ ール濃度を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ り 測定 し た。
    [0030] ( ϋ ) 試 験 結 杲
    [0031]
    [0032] 上記の試験結果か ら 、 こ の発明の油性直腸注入剤は テ ガ フ ー ル坐剤 と 比較 し て 、 同等または それ以上の吸収性 を示す こ と がわか る 。 吸 排 試 験 2
    [0033] ( i 〉 試 験 法
    [0034] 後記実施例 6 で得られた油性直腸注入剤を、 実開昭 63 一 50344号に記載の直腸注入容器に充填 し、 一夜絶食さ せた 9 頭の雄性 ビーグル犬に 5. 32 s ( ゥ ラ シル と して 0. 448 g ) 直腸投与 し、 投与直前 （ 0 分 ） および投与後 7. 5、 15、 30、 60分に血液を採取し、 血漿中ゥ ラ シル濃 度を高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに よ り 測定 し 、 台形 法に よ り投与後 0 ~ 60分の AUCを求めた。
    [0035] ) 試 験 結 果
    [0036] 平均 ±標準誤差） 上記の試験結果か ら、 こ の発明の油性直腸注入剤では ゥ ラ シ ル （ デカ フ ールの代謝阻害剤と して添加 ） が非常 に吸収さ れやすい こ と がわかる。 次 に こ の発 明 を実施例 に よ り 説明す る 実 施 例
    [0037] テ ガ フ ー ル 750 mg
    [0038] MGS-B 40 mg TO - 10 6 mg ミ グ リ オー ル 812 適 量 合 計 2000 mg
    [0039] MGS-Bお よ び TO-10を ミ グ リ オー ル 812に 70eC に加温 し なが ら加え 、 次 テ ガ フ ー ル を練合 し 、 分散さ せて 、 油 性直腸注入剤 を得 る 実 施 例 2
    [0040] セ フ チ ゾ キ シ ム ナ ト リ ウ ム 250 mg力価
    [0041] MGS-B 75 mg
    [0042] TO - 10 7.5mg n — ル 酸 * 112.5mg ミ グ リ オー ル 812 S.― 合 計 2500 mg 実施例 1 と 同様の方法に よ り 油性直腸注入剤 を得 る 。 実 施 例 3
    [0043] フ リレ オ ロ ウ ラ シ ル 37.5mg
    [0044] MGS-B 30 mg TO - 10 3.6mg コ ー ル酸 48 mg ミ グ リ オ ー ル 812 適一 量 合 計 1200 mg 実施例 1 と 同様の ¾法に よ り 油性直腸注入剤を得る 実 施 例 4
    [0045] イ ン シ ュ リ ン 50国際単位
    [0046] MGS-B 75 mg
    [0047] TO - 10 7.5mg コ一ル酸 112.5mg ミ グ リ オー ル 812 適 量 合 計 2500mg 実施例 1 と 同様の方法に よ り 油性直腸注入剤を得る 実 施 例 5
    [0048] 一 hANP 0.25mg MGS-B 60 mg TO - 10 6 mg コ ー ル酸 80 mg
    [0049] _ コ コ ナー ド MI 適 量
    [0050] 合 計 2000 mg 実施例 1 と 同様の方法に よ り 油性直腸注入剤を得る 実 施 例 6
    [0051] テ ガ フ ール 3.76 g ゥ ラ シ ル 8.43 s
    [0052] MGS-B 2.0 g BO-20 2.0 g ニ コ チ ン酸ア ミ ド 6.0 g
    [0053] 一リレ酸 4.0 g ミ グ リ オー ル 812 適 量 合 計 100 g MGS-Bお よ び BO-20を ミ グ リ オー ル 812に 70eC に加温 し なが ら加え 、 次 に テ ガ フ ール、 ゥ ラ シ ル 、 ニ コ チ ン酸ァ ミ ド お よ び コ ー ル酸 を練合 し 、 分散さ せて 、 油性直腸注 入剤を得 る 。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    1 -水溶性薬物、 分散剤お よび HLB値 1 0以上の界面活性剤 を含有す る こ と を特徵と する油性直腸注入剤。
    2 .水溶性薬物が テ ガフー ルであ る請求の範囲 1 に記 載 の油性直腸注入剤 β
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0338081A4|1990-12-19|
    EP0338081A1|1989-10-25|
    KR890701085A|1989-12-19|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-04-06| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1989-04-06| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-05-13| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988908344 Country of ref document: EP |
    1989-10-25| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988908344 Country of ref document: EP |
    1991-01-17| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988908344 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP62/241958||1987-09-25||
    JP24195887||1987-09-25||KR1019890700891A| KR890701085A|1987-09-25|1989-05-20|직장내 주입용 유성 제제|
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