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    公开号:WO1989002303A1
    申请号:PCT/JP1988/000920
    申请日:1988-09-12
    公开日:1989-03-23
    发明作者:Toshio Masuoka；Okihiko Hirasa；Makoto Onishi；Yukio Seita
    申请人:Japan As Represented By Director General, Agency O；Terumo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:B01D67-00
    专利说明:
    [0001] 明 ..細 書
    [0002] 親水性ポリプロピレン多孔質膜、
    [0003] その製造方法および血漿分離装置
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は、 親水性ポリプロピレン多孔質膜、 その製造方 法および血漿分離装置に関するものである。 詳しく述べる と、 本発明は、 血液を血球成分と血漿成分とに分離するた めの血漿分離あるいは血液中の細菌の除去等に使用される 平膜型ポリプロ ピレン多孔質膜、 その製造方法および血漿 分離装置に関するものである。 さらに詳しく述べると、 本 発明は、 血漿分離用と して使用した際に血漿分離速度が早 く、 かつ.血球のもぐり込みや溶血のおそれの少ない平膜型 の血液適合性および寸法安定性の優れた親水性ポリプロピ レン多孔質膜、 その製造方法および血漿分離装置に関する ものである。 ·
    [0006] . 背景技術
    [0007] 従来、 血液を血球成分と血漿成分とに分離するために種 々の透過性膜が使用されている。 これらの透過性膜は、 全 身性エリ トマ ト一デス、 慢性関節リ ウマチ、 糸球体腎炎、 重傷筋無力症等の免疫異常による疾患における異常タンパ ク、 免疫複合体、 抗原、 抗体等の除去を目的とする血漿浄 化、 さ' ¾には成分輸血用の血漿製剤の調製あるいは人工腎 臓の前処理等に使用されている。 このような血漿分鞾用と して使用されてる透過性膜と しては、 セルロースァセテ一 ト膜 （特開昭 5 4— 1 5， 4 7 6号） 、 ポリ ビニルアルコ —ル膜、 ポ リ エステル膜、 ポ リ カーボネー ト膜、 ポ リ メ チ ルメ タク リ レー ト膜、 ポ リエチレン膜 （特開昭 5 7— 8 4 , 7 〇 2号） 、 ポ リ プロ ピレン膜等が使用されてきた。 しか しながら、 これらの透過性膜は、 膜の機械的強度、 空孔率 および血漿分離能力が不充分であるのみならず、 血漿分離 に使用した場合、 目詰りによる赤血球の損傷が起り、 また 血漿中の補体成分が活性化されてしまい、 分離された血漿 が非常に損傷を受けるものであった （人工臓器第 16巻第 2 号第 1Q45〜1Q5 Q号） ( 1987) 。
    [0008] また、 結晶性ポリオレフィ ン、 ポリアミ ド等の溶媒に対 して難溶性で延伸性 有する重合体と、 該重合体に対して 部-分的に相溶性を有しかつ溶媒に対して易溶性である化合 物との混合物をフイ ルム、 シー トまたは中空体に成形し、 該成形体を溶媒で処理し、 乾燥後に 1軸方向または 2軸方 向に 50〜 15 , 000%延伸してなる透過性膜が提案されている
    [0009] (特公昭 57-20 , 970 号） 。 しかしながら、 このような膜は、 孔径を大きくするために延伸されているので、 熱収縮が大 きく医療用途に用いた場合、 オードクレーブ滅菌ができな いものであった。 さらに、 形成される細孔構造が延伸によ り形成されるために、 膜厚方向にほぼ平行な直線的なもの であり、 かつ両表 ¾および内部の孔構造がほぼ均一なもの であるため、 血漿分離に用いた場合、 タンパク質や血球の 目詰りが起し易いものとなっていまった。 さ らに、 血漿分離用の透過性膜に関して補体の活性が少 ない材質と してポリオレフィ ン系高分子が着目され、 ポ リ ォ レフィ ン系高分子を用いた透過性膜の検討が進められて いる。 例えば、 パラフィ ン 10〜 80重量％およびポ リプロ ピ レ ン樹脂 90〜20重量％の溶融混合物をダイスを通して、 フ イ ルム、 シー トまたは中空糸状に押出し、 溶融状態のまま 50eC以下に維持された水中へ導き急冷固化し、 次いで得ら れた成形物からパラフィ ンを抽出分離する多孔質膜の製造 方法が開示されている （特開昭 55-60 , 537 号） 。 しかしな がら、 この方法によって得られる多孔質膜は、 比熱の大き い水によつて急冷されるために表面孔径 ♦ 内部孔径共に小 さ く また空孔率も低いものとなるために、 濾過速度が低く 速やかな血滎分離には適ざないものであった。
    [0010] またさ らに、 前記溶融混^物を冷却固化される手段と し て、 金属ローラやパラフ ィ ン等の前記有機充填剤との相溶 性の良い冷却固化液を用いる （特願昭 60-237 . 069 号） 方 法が提唱されている。 しかしながら、 前者の方法では、 得 られる多孔質膜の表面孔径が極端に小さ く なつて血漿の透 過速度が遅く なつてしま う ものとなっていた。 また後者の 方法においては、 冷却固化液が水と比較して比熱が小さい ため、 適切な冷却速度でポリプロ ピレンの結晶化を促し、 内部においては血漿分離に用いることが可能な程度に大き な孔径の細孔を形成するが、 その表面部においては、 表面 のポ リ プロ ピレンが固化する以前に冷却固化液中に溶け出 して生じると考えられる非常に大きな網目構造を形成する ことになる。 このよ うな表面層を有する多 し質膜において は、 表面層がプレフィ ルターと して作用するた-めタンパク 質の目詰りが少なく 、 また良好な血漿分離速度をもつて血 漿分離を行なえるものであつたが、 血液との接触時に血球 のもぐり込みを生じ易く、 圧力を加えると溶血してしま う おそれ力 あるものであった。
    [0011] さらにまた、 ポリオレフィ ン等の疎水性膜は、 捕体系の 活性化能は高く はないが、 フィ プリ ノーゲン、 血液凝固因 子といつた有用な分子の回収率が低下するといつた欠点を 有していた。
    [0012] さらにまた疎水性膜は使用に際して親水化処理を施させ ねばならないとしう欠点を有していた。
    [0013] また膜表面および細孔表面が親水性単量体のグラフ ト鎮 によって親水化されている多孔質膜も、 特願昭 61-103 , 01 •1 に記載されているが、 （実施例 ·写真） 明細書に記載さ れているような製造法では膜表面の表面孔径が大きい血球 のもぐり込みの大きい溶血の起こりやすい膜になってしま う。 さらにまた、 高い血液適合性を発現させるためには、 単に親水性単量体のダラフ ト鎖を結合させるのでは充分で はなく単体では水溶性を示す高分子を化学的に結合するこ とが必要である。
    [0014] 従って本発明は、 新規な親水性ポ リ プロ ピレ ン多孔質膜 およびその製造方法を提供することを目的とする。 本発明はまた、 血液を血球成分と血漿成分とに分離する ための血漿分離、 血液中の細菌の除去等に使用される平膜 型の親水性ポ リ プロ ピレン多孔質膜およびその製造方法を 提供することを目的とする。
    [0015] 本発明はさ らに、 血漿分離用と して使用した際に血漿分 離速度が速く 、 分離された血漿の損傷が少なく 、 かつまた 血球のもぐり込みや溶血のおそれの少ない平膜型の血液適 合性 ♦寸法安定性の優れた親水性ポリプロピレ ン多孔質お よびその製造方法を提供することを目的とする ものである。
    [0016] 発明の開示
    [0017] これらの諸目的は、 微細な網目構造を有する親水性多孔 質膜であつて、 ^多孔質膜の少なぐとも一方の膜表面には 内部と同程度の網目構造の表面層が形成され、 かつ膜表面 および細孔表面に親水性重合体が化学的に結合されてなり、 平均孔径 0. 1〜 2. 0wffl 、 バブルポイ ン ト力 2 . 0 / (^以 下、 空孔率が 60〜85%、 透水量が 2m nii n · fflfflHg · nf以上 である実質的にポリ プロ ピレンからなることを特徴とする 親水性ポ リプロピレン多孔質膜により達成される。
    [0018] また、 本発明は、 120 °Cで 20分間の熱処理による収縮率 が 5 . 0%.以下である親水性ポ リプロ ピレ ン多孔質膜である。 さ らに、 本発明は、 湿潤時の膨潤率が 1 . 0 %以内である請 求の範囲第 1項に記載の親水性親水性ポ リプロ ピレ ン多孔 質膜である。 本発明は、 親水性重合体は、 つぎの式 I R 1
    [0019] - c H2 — C + n ( I )
    [0020] R2
    [0021] (ただし、 R 1 は Hまたは C H 3 であり、 また R 2 は N H2 , C O N H R3 ，
    [0022]
    [0023] C O N (ただし、 R3 および R4 は炭素数 1〜4
    [0024] R4 ~入 - のアルキルである） 、 C O N 0， C 00 Μ (ただし
    [0025] Mは金属） 、 C O O R5 NHR6 (ただし、 R5 は炭素数 1〜4のアルキレンであり、 また R6 は炭素数 1〜4のァ ルキルである） 、 C 00 R5 (ただし、 R5 およ び R6 は前記のとおりであり、 また R7 は炭素数 1〜4の アルキルである） または
    [0026] 0 C H3 0
    [0027] II I II C N H C C H2 C C H3
    [0028] C H3
    [0029] であり、 かつ R2 が の場合は R1 は Hで
    [0030] あり、 また nは 1 0〜 1 04 である） で表わされる少な く と も 1種のものである親水性ポ リ プロ ピレ ン多孔質であ る。 また、 本発明は、 親水性重合体はつぎの式 π
    [0031]
    [0032] (ただし、 nは前記の通りであり R8 は Hまたは C H3 、 R9 および Rio はアルキル基であり、 R8 、 R9 および R 、。 の合計炭素数は 8以下である） である親水性ポリプロピ レン多孔質膜である。
    [0033] また、 これらの諸目的は、 ポ リ プロ ピレン 100重量部に 対して、 該ポ リプロ ピレン溶融下でポ リプロ ピレンに均一 に分散し得る有機充填剤 200〜 600重量部および結晶核形 成剤 0.1 〜 5.0重,量部を加えて溶融混練し平膜状に吐出さ せ溶融膜と し、 これを液状ポ リエーテル類で冷却固化し、 ついで、 有機充填剤の抽出除去、 熱固定を行なった後、 得 られた疎水性ポ リ プロピレン膜に低温プラズマ照射して、 ポ リプロ ピレン分子上に重合開始点を形成させ、 O.Oltor r 以下に減圧し、 ついで、 親水性単量体を供給して膜表面 および細孔表面に親水性高分子を化学的に結合させること よりなる親水性ポリ プロピレン多孔質膜の製造方法によつ ても達成される。
    [0034] また、 本発明は、 溶融膜の冷却固化液との接触は、 冷却 固化液中のガイ ドローラを設け、 このガイ ドローラの一部 を冷却固化液面上に出し、 前記溶融膜をガイ ドローラ上に 吐出させ、 ガイ ドローラの回転によって冷却固化液中に導 く ことにより行う ものであ—る'親水性多孔質膜の製造方法で ある。 さらに本発 ¾は、 ポリプロピレンがメルトイ ンデッ クス 5〜 7 0のものである方法である。 本発明は、 ポリプ ロピレン力 、 メノレトイ ンデックス 5〜 40のポリプロピレン 1 0 0重量部に対してメルトイ ンデッ クス 0.05 〜 5のポ リプロピレンを 0〜150 重量部混練したものである方法で ある。 また、 本発明は、 結晶核形成剤は、 ひ.1〜 1.0重量 部添加するものである方法である。 さらに、 本発明は、 結 晶核形成剤は融点が 15(TC以上でかつゲル化点がポリプロ ピレンの結晶化開始温度以上の有機耐熱性物質である方法 である。 また、 本発明は、 親水性単量体は、 つぎの式 ΠΕ
    [0035] Ri
    [0036] C H2 = C (HI) 2 -
    [0037] (ただし、 R 1 は Hまたは C H 3 であり、 また R 2 は C 0 N H2 , C 0 N H R 3 ,
    [0038] R3
    [0039] C O N: (ただし、 R3 および R 4 は炭素数 1〜4 のアルキルで C 00 Μ (ただし
    [0040] Μは金属） 、 C O O R5 N H R 6 (ただし、 R5 は炭素数 1〜4のアルキレンであり、 また R6 は炭素数 1〜4のァ ルキルである） 、 C 00 R 5 (ただし、 R 5 お よび R6 は前記のとおりであり また R7 は炭素数 1〜4 のアルキルである） または
    [0041] 0 C H3 0
    [0042] II I II C N H C C H2 C C H3
    [0043] C H3
    [0044] であり かつ R2 が N の場合は R1 は Hで あり、 また nは 1— 0〜 1 04 である） で表わされる少なく とも 1種のものである方法である。 さ らに、 本発明は、 親 水性単量体は、 つぎの式 IV
    [0045] C H2 = C R8
    [0046] (ただし、 R 8 は Hまたは C H 3 、 R 9 および R 10 はアル キル基であり、 R8 、. R9 および Rioの合計炭素数は 8以 下である） である方法である。
    [0047] これらの諸目的はまた、 微細な網目構造を有する親水性 多孔質膜であって、 該多孔質膜の少なく とも一方の膜表面 には内部と同程度の網目構造の表面層が形成され、 かつ膜 表面および細孔表面に親水性重合体が化学的に結合されて なり、 平均孔径 0.1〜 2.0^ m 、 バブルポイ ン ト力 2.0Kg I 以下、 空孔率が 60〜85% 、 透水量が 2ml /nii n · minHg♦ nf以上である実質的にポリプロピレンからなる親水性ポリ プロピレン多孔質膜を上下 2枚組合せ、 内部に血滎流路を 形成してその周縁部をシールするとともに該分離膜の少な く とも 1力所に血滎流出口を設けてなる分離膜ュニッ トを 複数個重ね合せ、 これを血液流入口と血球流出口および血 漿流出口を有するケース内に収納し、 各分離膜ュニッ トの 血漿流出ロを該ケースの血漿出口に連通させた血漿分離装 置によっても達成される。 - また、 本発明は、 親水性ポリプロピレン多孔質膜の 1 2 0。Cで 2 0分間の熱処理による収縮率が 5 0 %以下であ る血漿分離装置である。 さらに、 本発明は、 親水性ポリプ ロピレン多孔質膜の湿潤時の膨潤率が 1 . 0 %以内である 血 分離装置である。
    [0048] 図面の簡単な説明 '
    [0049] 第 1図は、 実施例 1によって得た本発明に係る親水性ポ リプロピレン多孔質膜の表面構造を示す電子顕微鏡写真、 第 2図は、 同多孔質膜の断面の電子顕微鏡写真、
    [0050] 第 3図は、 本発明の製造方法を示す製造装置、
    [0051] 第 4図は、 本発明による血漿分離装置の断面図、
    [0052] 第 5図は、 血漿分離実験の回路の概略図、
    [0053] 第 6図は、 実施例 1の親水性多孔質膜を使用して牛血の 血漿分離を行なつた後の膜の表面の電子顕微鏡写真であり また 第 7図は、 比較例 1の親水性多孔質膜を使用して牛 血の血漿分離を行なつた後の膜の表面の電子顕微鏡写真で め■ O 0
    [0054] 発明を実施するための最良の形態 本発明の親水性ポ リプロ ピレン多孔質膜は、 膜厚 30〜 3 00^ in 好ま しく は、 60〜 200 in の膜表面および細孔表面 に親水性高分子が化学的に結合された膜である。 この親水 性ポ リプロ ピレン多孔質膜の膜構造は、 成膜条件によって 変わるが、 後述するように冷却固化液と して、 ポ リエチレ ングリ コール （分子量 ； 200)等を用いた場合、 第 1図およ び第 2図に示す走査電子顕微鏡写真に見られるような構造 を有する。 すなわち、 粒子状ポ リ プロ ピレンが連なってで きた糸状体が絡みあつた微細な網状構造が三次元等方的に 発,達しており、 膜表面においても、 内部と同程度の網状構 造の表面層が形成されているので、 血漿分離膜と して使用 した場合、 血球のも ぐり込みや溶血が起こる虞れが極めて 少ない。 また、 延伸法で製膜した多孔質膜と異なり、 膜の 網状構造が等方的に発達しているので、 オー トク レープ等 による熱収縮の極めて小さい膜となり、 各種の滅菌方法が 適用可能となる。
    [0055] 本発明の親水性ポ リプロ ピレン多孔質膜が充分な血漿分 離能力を発揮するには、 平均孔径 0.1〜 2.0 in 、 好ま し く は◦ . 2〜 1. Ο ΙΠ 、 バブルポイ ン ト 2.0Kg/ crf以下、 好ま しく は 0. 2〜 1. 6 kg/ cif、 空孔率 60〜85% 、 好ま しく は 6 5〜 8 0 %、 透水量 2ml/ rain · niniHg · nf以上、 好ま しく は 4〜4 0 0 mlZfflin ·· mniHg · nfであることが望 ま しい。 すなわち、 平均孔径が 未満であると血槳 中の分子量が大きいタンパク質等 （例えば血液凝固第 8因 子や各種免疫複合体 （immune eompl ex) )の透過率が低下し、 分離 ·分画が困難となるからである。 一方、 2.0^πι を越 えると血漿分離を行なつている時に血球が膜内にもぐり込 んだり して溶血を起しやすく なる し、 ポリプロピレン膜の 物性が変わり、 膜がもろくなり、 使用上問題を生じやすい。 バブルボイ ン トが 2.0kg/ を超えると膜の血漿分離能力 が落ちる。 そして、 空孔率が 60% 未満であると膜の血漿分 離能力が落ち、 一方、 85% を超えるとポリプロピレン膜の 物性が変わり、 膜がもろく なり、 使用上問題を生じやすい。 透水量が 2ml/inin · mniHg♦ n 未満では膜の血漿分離能力が ？ §らる。
    [0056] 本発明において使用した用語および測定方法は次の通り である。
    [0057] 先ず、 平均孔径とは水銀ポロシメータで測定した値 [ d V / ά log rの極大値 （ただし Vは孔の体積であり r は 孔の半径である） ] であり、 パプルポィ ン トとは ASTM F 3 16 修正法に従い直径 47龍のステンレスホルダを用い、 液 相としてイソプロピ'ルアルコールを使用して測定した。 そ して圧力を上げていきフィ ルター中央部よりイソプロピル アルコール中の窒素の一連の気泡が均一に間断なく上昇し 始める時の圧力をバブルボイ ン トと した。 膜厚は、 マイクロメーターを使用して測定した値である 透水量とは、 Q.7kg/ cifの圧力下で 25Cの蒸溜水を用い て実測した値である。
    [0058] 空孔率 （P) は、 多孔質膜をエタノールに浸漬した後、 水置換して含水させ含水後の重量 （Ww ) を測定し、 乾燥 時の重量を Wd 、 ポ リマーの密度を a [g/cm3 ] とする と空孔率は以下の式で算出される。 '
    [0059] .膨潤率は、 25Cの蒸溜水に 5分間浸漬した後、 膜の寸法 変化を実測した値である。
    [0060] 疎水性ポ リプロ ピレン膜にグラフ ト重合された化学的に 結合させてなる親水性重合体は、'親水性であればと く に限 定されないが、 ― 0 H基を含まない方が補体系の活性化を 低く抑えられるので好ま しい。 このような親水性重合体を 形成し、 得る少なく と も 1種の単量体ュニッ トと しては、 . つぎの式 I '
    [0061] Ri 十 C H2 — C + ( I ' )
    [0062] R2
    [0063] (ただし R 1 は Hまたは C H 3 であり、 また R 2 は
    [0064] N
    [0065] , C 0 N H2 , C O N HR3 ,
    [0066] C O N: (ただし、 R 3 および R 4 は炭素数 4
    [0067] 4 のアルキルである） 、 C O N, .0 , C 00 M (ただし
    [0068] Mは金属、 例えば、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 リチウム等の アルカ リ金属である） 、 C O O R5 NH R6 (ただし、 R5 は炭素数 1〜4のアルキレンであり、 また R6 は炭素 数 1〜 4のアルキルである） 、
    [0069] C 00 5 (ただし、 R5 および R6 は前記の
    [0070] とおりであり、 また R7 は炭素数 1〜4のアルキルである） または '
    [0071] 0 C H3 0
    [0072] II し · II
    [0073] C N H C C H2 C C H3
    [0074] C H3
    [0075] であり、 かつ R 2 が の場合には R1 は H
    [0076] である） で表わされる少なく とも 1種のものである。 親水 性重合体の具体例としては、 例えばポリ N—ビニルピ口 リ ドン、 ポリ （メ タ） ァク リルァ ミ ド、 ポリ N—低級アルキ ル （メ タ） ァク リルァ ミ ド、 ポリ N、 N -ジ低級アルキル
    [0077] (メ タ） アク リルア ミ ド、 ポリ （メ タ） ァク リ ロイルモル フォ リ ン、 ジアセ ト ン （メ タ） ァク リルァ ミ ド等があり、 またこれらの単量体ユニッ トによる共重合体でもよい。 こ れらの親水性重合体の重合度 nは 1 0〜 1 04 、 好ま しく は 1 02 〜： L 03 である。
    [0078] 前記親水性重合体は、 つぎの'式 Π
    [0079] ~ E C H 9 — C R8-3-r
    [0080] C 0 N ( Π )
    [0081]
    [0082] (ただし、 nは前記のとおりであり R8 は Hまたは C H3
    [0083] R9 および R10 はアルキル基であり、 R8 ， R9 および R
    [0084] 10 の合計炭素数は 8以下である） で表わされるアルキル (メ タ） アク リルア ミ ドであることが望ま しい。
    [0085] 式 Πにおけるアルキルァク リルァ ミ ドからなる親水性重 合体は、 水との親和性が非常に大きいにもかかわらず、 分 子内に疎水性の強い部分を有しているので、 ポ リ プロ ピレ ンとの親和性も良好で細孔内部での結合反応がスムーズに 進 i し、 また膜表面において安定した状態で存在すること ができる。 さ らにまた、 分子内に補体系を活性化させるよ うな構造 （例えはヒ ドロキシ基） を有しないので、 血液適 合性の高い膜となる。
    [0086] また、 疎水性ポリ プロピレン多孔質膜に反応させられる 親水性単量体と しては、 例えば、 次の式 m
    [0087] Ri
    [0088] I
    [0089] c H2 = c (m)
    [0090] I
    [0091] R2 (ただし、 R 1 および R 2 は前記のとおりである） で表わ
    [0092] ― — される単量体が好ま しく 、 特につぎの式 IV
    [0093] C H 2 = C R 8
    [0094] 9 ( IV)
    [0095] (ただし、 R 8 ， R 9 および R io は前記のとおりである） で表わされるアルキル （メ タ） アタ リルァミ ドが好ま しい c 膜表面および細孔表面に結合された水溶性高分子は、 フ イ ブリノ一ゲン、 血液凝固因子等の血漿タンパク質の膜へ の吸着を抑制し、 膜の目詰まりの低減化および血液適合性 の向上の働きをする。
    [0096] このような特性を有する本発明の親水性ポリプロ ピレン 多孔質膜は以下のようにして製造される。 すなわち、 まず 疎水性ポリプロピレン多孔質膜は、 例えば米国特許第 4 , . 7 4 3， 3 7 5号に記載されているように、 ポリプロ ピレ ンに、 該ポリプロピレンと溶融条件下で均一に分散し得か つ使用する抽出液に対して易溶性である有機充填剤および 必要により結晶核形成剤よりなる配合物 1 1を第 3図に示 すようにホッノ、。 1 2より混練機、 例えば二軸スク リ ュ式押 出機 1 3に供給して混練し、 このようにして得られる混練 物を溶融状態でダイス 1 4より吐出させ、 冷却固化液 1 7 を収納した冷却槽 1 5内に設けたガイ ドローラ 1 6に冷却 固化液 1 7の液面より上で接触させ、 ガイ ドローラ 1 6の 回転によって冷却固化液 1 7中に導いて冷却固化し、 つい で冷却固化により得られる膜を前記疎水性重合体を溶解し ない抽出液と接触させて前記有機充填剤を抽出除去するこ とにより得られる。 また、 溶融した混練物を適当な凝固溶 媒を用いてキャスティ ング法により成膜してもよい。
    [0097] なお、 実施態様においては、 溶融膜を冷却固化液と接触 させるためガイ ドローラを使用したが、 溶融膜を直接冷却 固化液中に吐出させることも可能である。 溶融膜は冷却槽 1 5を通過する間に完全に冷却固化され、 次いで捲取ロ ー ラ 1 8に巻き取られる。 またこの間にライ ン 1 9より供給 される冷却固化液 1 7は、 ライ ン 2 0より排出された後、 冷却装置 （例えば熱交換器） 2 0 aで所定の温度に冷却さ れて再循環される。 そ して巻き取った膜状物を更に抽出液 の入った抽出槽 （図示せず） へ導き有機充填剤を抽出する。 必要により さらに再抽出、 乾燥、 熱処理等の工程を経て巻 き取られる。 なお得られる多孔質膜の構造、 透過性能の安 定化のうえからは、 膜状物を一定の長さに固定して熱処理 することが好ま しい。 また有機充填剤の抽出は捲取前に抽 出槽を設けて行ってもよい。
    [0098] このようにして得られた疎水性ポリプロ ピレン多孔質膜 を反応器に入れ、 低温プラズマを照射し、 ポ リ プロ ピレン 分子上に重合開始点を形成させた後、 0 . O l torr以下に 減圧し、 ついで親水性単量体を供給して、 膜表面および細 孔表面に結合した水溶性高分子鎮を成長させる。 低温ブラ ズマを照射した後、 プラズマによる分解物、 ガス等を充分 除去させることによって、 直鎖状の水溶性高分子鎖が膜内 部の細孔表面にまで短時間で合成される。
    [0099] 本発明の製造方法において原料と して使用されるポリプ ロピレンと しては、 プロピレンホモポリマーに限らず、 プ ロピレンを主成分とする他のモノマー （例えばポリエチレ ン） とのブロックポリマー等があるが、 好ま しく はそのメ ルトイ ンデックス （M. I . ) が 5〜 7 0のものが望ま し く 、 特に M. I . が 5〜4· 0のものが好ま しい。 さらに膜 の強度を上げる目的で分子量の大きい、 すなわち Μ. I . の低いポリプロピレンを配合したものが好ま しく 、 例えば Μ I . 5〜40のポリプロピレン 1 0 0重量部に対して Μ. I . 0. 0 5〜 5のポリプロピレンを0〜 1, 50重量 部、 特に 20〜 1 0 0重量部混練したものが好適に使用さ れる。 また前記ポリプロピレンのうち、 プロピレンホモポ リマーが特に好ましく 、 中でも結晶性の高いものが最も好 ま しい。
    [0100] 有機充填剤としては、 前記ボリプロピレンの溶融下で該 ポリプロピレンに均一に分散できかつ後述するように抽出 液に対して易溶性のものであることが必要である。 このよ うな充填剤としては、 流動パラフィ ン （数平均分子量 1 0 0〜 20 0 0 ) 、 一ォレフィ ンォリ ゴマ一 [例えばェチ レンオリ ゴマー （数平均分子量 1 0 0〜 2， 0 0 0 ) 、 プ ロピレンオリ ゴマー （数平均分子量 1 0 0〜 2， 0 0 0 ) エチ レ ン一プロ ピレ ンオ リ ゴマー （数平均分子量 1 0 0〜 2 , 0 0 0 ) 等] 、 パラフ ィ ンワ ッ ク ス （数平均分子量 1 0 〇〜 2 , 5 0- 0 , 各種炭化水素等があり、 好ま しく は流 動パラフ ィ ンである。
    [0101] ポ リ プロ ピレンと前記有機充填剤との配合割合は、 ポ リ プロ ピレン 1 0 0重量部に対して、 有機充填剤が 2 0 0〜 6 0 0重量部、 好ま しく は 3 0 0〜 5 0 0重量部である。 すなわち有機充填剤が 2 0 0重量部未満では、 得られるポ リ プロ 'ピレン多孔質膜の空孔率、 透水量が低すぎて充分な 透過性能が得られず、 また 6 0 0重量部を超えると、 粘度 が低すぎて膜状物の成形加工性が低下するためである。 こ のよ うな原料配合物は、 例えば二軸押出機等の押出機を用 いて所定の組成の混合物を溶融混練し、 押し出した後ペレ ッ ト化するという前混練法により原料を調製する。
    [0102] 本発明において原料中に配合される結晶核形成剤と して は、 融点が 1 5 0。(：以上、 好ま しく は 2 0 0〜 2 5 ◦ Cで、 かつゲル化点が使用するポリプロ ピレンの結晶化開始温度 以上の有機耐熱性物質である。
    [0103] このような結晶核形成剤を配合する理由は、 ポ リプロ ピ レン粒子の縮小化を図り、 これによつて固相間の間隙、 す なわち形成される細孔の孔径をコ ン トロールすること.にあ る。 一例を挙げると、 例えば 1 . 3 , 2 . 4 —ジ—ベンジ リ デンソルビ トール、 1 . 3 , 2 . 4 — ジ一 （メ チルベン ジ リ デン） ソルビ トール、 1 . 3 , 2 , 4 — ジ （ェチルべ ンジ リ デン） ソルビ トールおよび 1 . 3 , 2 . 4 —ジ一 - (プロ ピルべンジ リデン） 等の . 3 , 2 . 4 —ジ— （ァ ルキルべンジ リ デン） ソノレビトール、 ビス （ 4— t —プチ ルフヱニル） リ ン酸ナリ トウム、 安息香酸ナ ト リ ゥム等が 結晶核形成剤と してあげられる。 これらのうち、 1 . 3 , 2 . 4 —ジベンジ リ デンソルビ トール， 1 . 3 , 2 . 4— ジ一 （ p —ェチルベンジ リ デン） ソルビ トール， 1 . 3， 2 . 4—ジー （ p —メ チルベンジ リ デン） ソルビ トールが 血液中への溶出が少なく好ま しい。
    [0104] ポリプロピレンと前記結晶核形成剤との配合割合は、 ポ リプロ ピレン 1 0 0重量部に対して、 結晶核形成剤が 0 . 1〜 5重量部、 好ましく は 0 . 2〜 1 . 0重量部である。
    [0105] このようにして得られる親水性ポリプロピレン多孔質膜 は、 1 2 0てで 2 0分間の熱処理による収縮率が 5 . 0 % 以下、 好ましく は 2 %以下である。 また、 湿潤時の膨張率 は、 1 0 %以下、 好ま しく は 0 . 5 %以下である。 また 親水性重合体の膜厚は細孔を閉塞しない'程度であることが 血漿の分離能の点から必要であり、 例えば 2 0 O nni以下、 好ま しく 1 0 0 ηπι以下である。
    [0106] 本発明の親水性ポリプロピレ.ン多孔質膜は、 上記のよう にして得られるが、 その用途と しては血液を血球成分と血 漿成分とに分離するための血漀分離用膜、 血液中の細菌を 除去するためのミ クロフィ ルターなどが挙げられ、 特に ド ナ一フェ レ一シス等におけるように分離した血漿を使用す る場合や免疫疾患の治療用と しての血漿分離用膜と して好 適に用いられる。
    [0107] このようにして得られる膜は、 上記したように、 透過膜 本体 1の膜性状に応じて各種の用途に用いられる力 特に 以下に示すように血漿分離膜等と してモジュールに組入れ られた場合に優れた性能を発揮する。
    [0108] 第 4図は、 本発明の血漿分離装置の一実施態様を示すも のである。 この実施態様においては、 上板中央部に血液流 入口 2 1、 上板外周部に血漿流出口 2 2および側壁に血液 流出口 2 3を備えた円筒状ケース本体 2 4 と円縁に 0 リ ン グ 2 5を取付けた底蓋体 2 6とよりなるケース内に、 中心 に開口部 2 8および周辺付近に血漿通過孔 2 9を備えたス ク リーンメ ッ シュあるいは不織布よりなる円形状の血漿流 路形成体 2 7を外側に血漿分離膜 1 0 a， 1 0 bで挟装し, その外周縁および中央開口部の周縁をシールしてなる膜ュ 二ッ ト 3 1が、 該ュニッ ト 3 1に対応した中央開口部 2 8 および血漿通過孔 2 9を備え、 血漿通過孔 2 9の外周にシ ール材 3 0を貼着させた複数の微小突起 3 4を有する流路 規制体 3 2を挾んで複数枚積層されている。 なお、 シール 材 3 0で膜ュニッ ト 3 1 と流路規制体 3 2とが一体に接合 されている。
    [0109] なお、 流路規制体 3 2において、 微小突起 3 4は、 高さ が 2 0〜 2 0 0 ミ クロン、 基部直径が 1 0 0〜： L， 0 0 0 ミ グロン、 頂点の間隙が 3 0 0〜 2， 0 0 0 ミ クロ ンで、 微小突起の膜表面全体に対する占有面積が 3〜 2 0 %であ ることが好ましい。 さらに好ま しく は高さが 5 0〜 1 0 0 ミ ク ロ ン、 基部直径が 20 0〜 5 0 0 ミ ク ロ ン、 頂点の間 隙が 50 0〜 1 , 0 ◦ 0 ミ クロンで、 微小突起の膜表面全 体に対する占有面積が 5〜 1 5 %であることが望ましい。
    [0110] すなわち、 透過膜表面上の個々の微小突起の高さは体液 流路の厚みを規定する重要な因子である。 濾過工業的な見 地からみて、 微小突起の高さが 2◦ ミ ク ロン未満では、 体 液流路厚が薄く なりすぎて、 高い圧力損失を生じてしまい、 また 20 0 ミ クロンを越えるとせん断速度を大きくするこ とができず、 十分な体液濾過が得られない。
    [0111] 以上のことから、 微小突起の高さは 20〜 2 0 0 ミ ク ロ ンセあることが好ま しい。 この高さは一定であることが望 ましいが必ずしも限定されるものではなく、 体液の流れ方 向に沿って高さが段階的に変化してもよい。
    [0112] 以下、 本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。 実施例 1および比較例 1
    [0113] メ ノレ トイ ンデッ クスが 3 0および 0. 3のポ リ プロピレ ン混合物.（混合重合比 1 0 0 ： 40 ) 1 0 0重量部当り、 4 0 0重量部の流動バラフィ ン （数平均分子量 324) お よび 0. 3重量部の結晶核形成剤としての 1. 3, 2. 4 — ビス （ p—ェチルベンジリ デン） ソルビ トールをニ軸型 押出機 （池貝鉄工株式会社製、 P CM— 3 0— 2 5) によ り溶融混練しペ レ ツ ト化した。 このペレ ツ トを上記押出機 を用いて 1 5 ◦〜 2 0 0。Cで溶融しス リ ッ ト 0. 6龍の T ダイより空気中に押し出し、 Tダイ直下に置かれた冷却液 糟のガイ ドローラに落下後、 このローラーの回転によって 冷却固化液中に導いて冷却固化した後巻き取った。 なお冷 却固化液および温度は第 1表に示す通りである。 巻き取つ たフィ ルム状物を一定長 （約 2 0 0 x 2 0 0 ） に切断し、 縦横両方向を固定し、 1 , 1 , 2 - ト リ クロ口 — 1 , 2 , 2— ト リ フルォロエタン （液温 2 5 °C) 中に 1 0分間計 4 回浸漬して流動パラフ ィ ンの抽出を行い、 次いで 1 3 5。C の空気中で 2分間熱処理を行なつた。
    [0114] このよう にして得られた疎水性ポリ プロ ピレ ン多孔質膜 へ、 低温プラズマ （A r . 0. 1 torr) を 1 0秒間照射し た後、 0. ◦ 0 1 tofrまで減圧し、 ついで N, N—ジメチ ルアク リルア ミ ドを供铪して、 2 5 °C、 5分間反応させた。 該膜は、 メ タノールで 2 日間洗浄した後、 乾燥させ膜表面 および細孔表面に親水性重合体であるポ リ （N， N—ジメ 'チルァク リルァ ミ ド） が結合した親水性ポ リ プロ ピレ ン多 孔質膜を得た。
    [0115] 第 1·図および第 2図は、 実施例 1で得られた親水性ポ リ プロ ピレ ン多孔質膜の電子顕微鏡写真を示し、 第 1図は膜 表面、 第 2図は膜断面を示す。
    [0116] 実施例 1 と比較例 1の親水性多孔質を第 5図に示すよう に血漿分離用モジユール 4 0に組込んでスターラー 4 2を 備えたフラスコ 4 1 に収納して： 3 7。Cに保った牛血の血漿 W 分離を行った後の膜表面の電子顕微鏡写真を第 6図および 第 7図に示す。 なお、 同図において Pはポンプであり、 G 1 〜 G 3 は圧力計である。 比較例 1 と比べ、 実施例 1では、 膜表面への血球のもぐり込みがほとんど観察されなかった o なお、 その結果を、 第 1表に示す。
    [0117] 実施例 2および比較例 2 〜 3
    [0118] 実施例 1 と同様の方法で、 バブルポイン ト 1 . 2 kg Z cif 、 膜厚 1 4 0 の親水性ポリプロピレン多孔質膜を得た。
    [0119] 実施例 1 と同様の膜構造を有しているが水溶性高分子が 膜表面および細孔表面に結合されていない疎水性ポリプロ ビレン膜を比較例 2また、 親水性多孔質膜で実施例と同程 度の孔径を有している酢酸セル口 ス膜 （東洋濾紙株式会 社製） を比較例 3と した。
    [0120] これらの血漿分離用多孔質膜について、 人血液を用いて in vi troで血漿分離実験を行い、 濾過血漿中の凝固因子の ' 回収率の指標と してフイ ブリ ノ一ゲン、 F . 珊 ： Cの回収 率を測定した。 また補体系の活性化の指標と して濾過血漿 中の C 3 a濃度を測定し;
    [0121] 実験は、 膜面積 1 3 O cifでディ スク状のモジュールを用 い、 濾過圧 2 5棚 Hg , 3 7 。Cの条件で、 第 3図に示した回 路を使って行った。 膜表面および細孔表面の構造が血漿夕 ンパク質等の吸着、 活性化に強く影響を及ぼす濾過初期 (分離開始後 1 0分） での値を第 2表に示した。 本発明の 親水性ポリ プロ ピレン多孔質膜は、 フイ ブリ ノ一ゲン、 F . ： cの回収率が高く 、 かつ補体系の活性化の少ない血液 結合性の優れた膜であつた。
    [0122] その結果を、 第 2表に示す。
    [0123] 第 1表 冷却 ¾ 空孔率 膜 厚 透 水 量 冷却固化液 (°C ) (%) ί τιΰ (ml/inin · mmHg♦ m2 i ポリエチレン 35 65 146 39
    [0124] グリコール
    [0125] 比較例 1 流動バラフ 38 69 120 48
    [0126] ィン 平均孔 ベブルポイント m 血球のもぐ
    [0127] 径（ m) (kg/ cif) (%) (%) り込み一 mmi o.42 1. 1 1. 4 0. 無
    [0128] (第 6図） 比較例 1 0. 39 1. 1, 0. 3
    [0129] (第 7図）
    [0130] 第 2表 例 2 比翻 2 比較例 3
    [0131] 膜厚 [^m] 140 140 150
    [0132] バブルボイント （kg/ Clf) 1. 2 1. 2 1. 1
    [0133] 濾lJfll^中の C3a
    [0134] 分離前血紫中の C3a 1. 9 5. 6 21. 2
    [0135] フイブリノ一ゲン回収率 [%] 93 54 91
    [0136] F. W: C回収率 [%] 90 73 92
    [0137] 総タンパク質の回収率 [%] 92 91 89. 0 産業上の可能性
    [0138] 以上述べたように、 本発明の親水性ポ リプロ ピン多孔質 膜は、 微細な網目構造を有する親水性多孔質膜で、 該多孔 質膜の少なく とも一方の膜表面には内部と同程度の網目構 造の表面層が形成されており、 膜表面および細孔表面に水 溶性高分子が化学的に結合されているので、 血漿分離用膜 と して使用した際に血球の膜内部へのも ぐり込みや溶血の 虞れが少ない。 また細孔表面に結合された水溶性重合体が 血漿中に部分的に溶解しているような分子運動性の高い状 態で存在しているため、 血漿タ ンパク質の吸着変性が抑制 され、 分離した血漿の損傷が小さ く なる。 その結果、 血漿 中の凝固因子の回収率が高く 、 補体系の活性化が小さい血 液適合性の優れた膜となり免疫異常による疾患の治療用お よび成分輸血のための血漿採取用の血漿分離膜と して多大 な効果を発揮するものである。 また、 本発明の親水性ポリ プロ ピレン多孔質膜はそのの優れた血液適合性により、 血 液処理用膜、 多孔質担体と しても有用であるばかりか、 限 外濾過 ♦ 除菌フィ ルタ一と して医療品工業、 食品工業の分 野における分離膜と しても目詰りがしにく い膜と して多大 な効果を発揮する ものである。
    [0139] 本発明の親水性ホ リプロピレン多孔質膜は熱処理、 湿潤 時の寸法安定性が優れているので滅菌操作を必要とする医
    [0140] □工業、 食品工業の分野へも使用可能となる。 また、 モ ジュール化して使用する際にしばしば問題となる膜の膨潤 変形によるチャ ンネリ ンダ現象を防止することが可能と成 る o
    [0141] 本発明の製造方法は上記のごとき優れた性能を有する多 孔質膜を容易に製造することが出来る。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    1， 微細な網目構造を有する親水性多孔質膜であって、 該多孔質膜の少なく とも一方の膜表面には内部と同程度の 網目構造の表面層が形成され、 かつ膜表面および細孔表面 には親水性重合体が化学的に結合されてなり、 平均孔径 0, 1〜 2. 0 m、 バブルポイ ン ト力く 2. 0 kg/ cii以下、 空 孔率が 6 0〜85 %、 透水量が 2mlZniin ·翻 Hg · m2 以 上である実質的にポ リ プロ ピレンからなることを特徴とす る親水性ポリプロピレン多孔質膜。
    2. 1 20 °Cで 20分間の熱処理による収縮率が 5. 0 % 以下である請求の範囲第 1項に記載の親水性ポ リプロ ピレ ン多孔質膜。
    3. 湿潤時の膨潤率が 1. 0 %以内である請求の範囲第 1 項に記載の親水性ポ リプロ ピレ ン多孔質膜。
    4. 親水性重合体は、 つぎの式 I
    十 CH2 — C + n ( I )
    R2
    (ただし、 R 1 は Hまたは C H 3 であり、 また R 2 は
    は炭素数 l 〜4 のアルキルである） 、 C 0 N、 0 , C 00 M (ただし
    Mは金属） 、 C O O R5 NHR6 (ただし、 R5 は炭素数 1〜4のアルキレンであり、 また R6 は炭素数 1〜4のァ ルキルである） 、 C O'O R5 （ただし、 R5 およ び 6 は前記のとおりであり、 また R7 炭素数 1〜4のァ ルキルである） 、 または
    0 C H3 0
    C N H C C H2 C C H3
    C H3
    であり、 力'つ R 2 が Oの場合は R1 は Hで あり、 また nは 1 0〜 1 04 である） で表わされる少なく とも 1種のものであり請求の範囲第 1項に記載の親水性ポ リプロピレン多孔質膜。
    5. 親水性重合体は、 つぎの式 Π
    — EC H2 - C R8 ^r-
    (ただし、 ηは前記のとおりであり R 8 は Ηまたは C H3 9 および R10はアルキル基であり、 R8 、 R 9 および R 10の合計炭素数は 8以下である） である請求の範囲第 4項 に記載の親水性ポ リプロピレ ン多孔質。
    6. ポ リ プロ ピレン 1 0 0重量部に対して、 該ポ リプロ ピ レン溶融下でポ リプロ ピレンに均一に分散し得る有機充填 剤 2◦ 0〜 6 0 0重量部および結晶核形成剤 0. 1〜 5.
    0重量部を加えて溶融混練し平膜状に吐出させ溶融膜と し、 これを液状ポ リエーテル類で冷却固化し、 ついで有機充填 剤の抽出除去、 熱固定を行なった後、 得られた疎水性ポ リ プロピレン膜に低温プラズマ照射し、 ポ リプロ ピレン分子 上に重合開始点を形成させた後 0. 0 1 torr以下に減圧し、 ついで親水性単量体を供給して膜表面および細孔表面に親 水性高分子を化学的に結合させることよりなる親水性ポ-リ プロ ピレ ン多孔質膜の製造方法。
    7. 溶融膜の冷却固化液との接触は、 冷却固化液中にガイ ドローラを設け、 このガイ ドローラの一部を冷却固化液面 上に出し、 前記溶融膜をガイ ドローラ上に吐出させ、 ガイ ドローラの回転によつて冷却固化液中に導く ことにより行 なう ものである請求の範囲第 6項に記載の方法。
    8. ポリプロピレンがメノレ トイ ンデッ クス 5〜 7 0のもの である請求の範囲第 6項に記載の方法。
    9. ポ リ プロ ピレ ンが、 メ ノレ トイ ンデッ クス 5〜 4 0のポ リプロ ピレン 1 0 0重量部に対してメル トイ ンデックス 0. 0 5〜 5のポ リ プロ ピレ ンを 0〜 1 5 0重量部混練したも のである請求の範囲第 6項に記載の方法。
    1 0. 結晶核形成剤は、 ◦ . 1〜 1. 0重量部添加するも のである請求の範囲第 8項に記載の方法。
    1 1 結晶核形成剤は融点が 1 5 0 °C以上でかつゲル化点 がポリプロピレンの結晶化開始温度以上の有機耐熱性物質 である請求の範囲第 6項に記載の方法。
    1 2. 親水性単量体は、 つぎの式
    R1
    C H2 = C ( )
    R2
    (ただし、 R1 は Hまたは C H3 であり、 また R2 は
    は炭素数：！；〜 4 00 Μ (ただし
    Μは金属） 、 C O O R5 N H R6 (ただし、 R5 は炭素数 1〜 4のアルキレンであり、 また R6 は炭素数 1〜4のァ
    R 6
    ルキルである） 、 C 00 R5 (ただし、 R5 お
    よび R6 は前記のとおりであり、 また R7 は炭素数 1〜4 のアルキルである） または
    0 C Η3 0
    • II I II
    — C NH C C H2 C C H3
    C H であり、 かつ R 2 が N の場合は R1 は Hで ある） で表わされる少なく とも 1種のものである請求の範 囲第 6項に記載の方法。
    •
    1 3. 親水性単量体は、 つぎの式 IV
    C H2 = C R8
    (ただし、 R 8 は Hまたは C H 3 9 および R はアル キル基であり、 R8 R9 および Rioの合計炭素数は 8以 下である） である請求の範囲第 1 2項に記載の方法。
    14, 微細な網目構造を有する親水性多孔質膜であつて、 該多孔質膜の少なく.とも 方の膜表面には内部と同程度の 網目構造の表面層が形成され、 かつ膜表面および細孔表面 に親水性重合体が化学的に結合されてなり、 平均孔径 0.· 1 2. 0 mバブルボイ ン ト力く 2.' 0 kg/ cif以下、 空孔 率が 6 0 8 5 %、 透水量が 2 ml/inin♦ mmHg♦ m2 以上で ある実質的にポ リプロ ピレンからなる親水性ポ リプロ ピレ ン多孔質膜を上下 2枚組合せ、 内部に血漿流路を形成して その周縁部をシールするとともに該分離膜の少なく とも 1 力所に血漿流出口を設けてなる分離膜ュニッ トを複数個重 ね合わせ、 これを血液流入口と血球流出口および血漿流出 口を有するケース内に収納し、 各分離膜ュニッ 卜の血漿流 出口を該ケースの血漿出口に連通させた血漿分離装置。
    1 5. 親水性ポリプロピレン多孔質膜の 120 °Cで 20分 間の熱処理による収縮率が 5. 0 %以下である請求の範囲 第 14項に記載の血漿分離装置。
    16. 親水性ポリプロピレン多孔質膜の湿潤時の膨潤率が 1. 0 %以内である請求の範囲第 14項に記載の血漿分離
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    DE88907790A| DE3883777D1|1987-09-11|1988-09-12|Poröse membran aus hydrophilem polypropylen, verfahren zu deren produktion und gerät zur zerlegung von blutplasma.|
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