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    公开号:WO1989000555A1
    申请号:PCT/DE1988/000414
    申请日:1988-07-01
    公开日:1989-01-26
    发明作者:Werner Skuballa
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07C67-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Bicyclo [3.3.0] octandionaicarbonsäurediestern Beschreibung
    [0002] Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Bicyclo [3.3.0] octandiondicarbonsäurediestern. Optisch aktives 6a-Carba-prostacyclin und besonders einige davon abgeleitete Verbindungen besitzen als stabile Analoga des natürlich Prosta- cyclins (PGI2) einen hohen therapeutischen Nutzen [R.C. Nickolsen, M.H. Town, H. Vorbrüggen: Prostacyclin-Analogs, Medicinal Research Reviews, Vol. 5, No. 1, S. 1-53 (1985)]. Die in dieser neueren Übersicht aufgeführten Synthesen sind lang und führen teilweise nur zu racemischen Carbacyclinen. Besonders aufwendig sind die Synthesen, die zu Carbacyclinen in der dem natürlichen PGI2 entsprechenden absoluten Konfiguration führen. Das liegt daran, daß gut zugängliche, geeignete Ausgangsmaterialien achiral sind und die optische Aktivität erst im Syntheseverlauf in hierfür geeignete Zwischenstufen eingeführt werden muß.
    [0003] Es ist bekannt, daß Sich symmetrische, prochirale Dicarbonsäurediester von Prostacyclin- und Carbacyclin-Zwischenstufen in sehr guten Ausbeuten enantioselektiv zu den Monocarbonsäureestern verseifen und decarboxylieren lassen, wenn man hierfür Enzyme, insbesondere α-Chymotrypsin, verwendet (DE 36 38 760.6).
    [0004]
    [0005] Der als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendete symmetrische Diester I wird nach Literaturmethoden aus 4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-on und Acetondicarbonsäureester hergestellt. [v. Osterthun und E. Winterfeldt, Chem. Ber. 110, 146 (1977) M. Harre, P. Raddatz, R. Walenta und E. Winterfeld, Angew. Chem. 94, 496 (1982)]. In beiden Publikationen wird die Acetoxygruppe im 4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-on als für die Umsetzung notwendige Fluchtgruppe hervorgehoben. Die Herstellung von 4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-on erweist sich jedoch als besonders aufwendig und obendrein als unökonomisch. Man hat für dessen Synthese bis heute noch keine wirtschaftliche Synthese gefunden und mußte auf die kostspieligen Ausgangsmaterialien 4-Brom-2-cyclo-penten-1-on und Silberacetat zurückgreifen.
    [0006] Es wurde nun gefunden, daß sich die oben genannten prochiralen, symmetrischen Dicarbonsäurediester I in sehr guten Ausbeuten aus dem leicht zugänglichen 4-Hydroxy-2-cyclopenten-1-on [.G. Baraldi etal., Syntbesis 1986, 781; K. Ogura et al., Tetr. Lett. 1976, 759] oder 4-tert.-Butoxy- 2-cyclopenten-1-on oder 4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-on [S. Takano et al., Chem. Pharm. Bull. 34 (8), 3445 (1986); S. Takano et al., Heterocycles 16, 605 ( 1981)] und Acetondicarbonsäureester herstellen lassen.
    [0007] Die Erfindung eignet sich zur ökonomischen Herstellung der symmetrischen, prochiralen Diester der allgemeinen Formel I.
    [0008] Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Bicyclo- [3.3.0]-octandicarbonsäurediestern der allgemeinen Formel I,
    [0009]
    [0010] worin R1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Alkoxy- 2-Cyclopsιten-1-on der allgemeinen Formel III,
    [0011]
    [0012] worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige AIkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, mit Acetondicarbonsäurediester der Formel IV, y
    [0013] worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
    [0014] Als Base für das obige Verfahren können beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin wie beispielweise Diisopropylethylamin dienen. Die Umsetzung wird bei -60 °C bis + 60 °C, vorzugsweise 0 °C bis 40 °C durchgeführt. Als Lösungsmittel oder als Lösungsmittelgemische können beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran u.a. verwendet werden.
    [0015] Als gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 -10 C-Atomen kommen die Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Bu¬tyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, isohexyl, n-Heptyl, Isoheptyl, n-Octyl, Isooctyl, n-Nonyl, n-Decyl u.a. einfügen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1-6 C-Atomen, die durch einen Phenylrest substituiert sein können. Genannt seien z.B. Benzyl, Phenethyl, Cumyl etc.
    [0016] Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I dienen zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Prostacyclin- Derivate.
    [0017] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Carbacyclin-Derivate eingesetzt werden fsiehe hierzu R.C. Nickolson, M.N. Town und H. Vorbruggen. Medicinal Research Review 5, 1 (1985) und P.A. Aristoff in Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research. Vol.15 (1985)].
    [0018] Ausgehend von 2.4-Bismethoxycarbonyl-bicyclo [3.3.0] octan-3.7-dion gelangt man beispielsweise in einer mehrstufigen Synthese zum Wirkstoff Iloprost. Enyntioselektive, enzymatische Verseifung, beispielsweise mit α-Chymotrypsin, liefert gemäß DE 3638 760.6 den optisch aktiven Mono

    [0019]
    Nach regioselektivem Schutz der Carbonylgruppe in Ila mit Ameisensäureethylester in Gegenwart von 2,2-Dimethyl-1,3-diol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure wird Ilb mit Natriumborhydrid in Ethanol zum Alkohol V reduziert. Siiyiätherhildung (VI) und anschiiessende Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -70 °C liefert den Aldehyd VlI, der mit 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester und Natriumhydrid zum α,ß-ungesättigten Keton VIII kondensiert wird. Reduktion des Ketons VIII zum Alkohol IX, anschließende Schutzgruppenspaltung zum Diol X und Tetrahydropyranyietherbildung liefert das Keton XI, welches nach Wittig-Reaktion mit dem Ylen aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und anschließender Schutzgruppenabspaltung mit wäßriger Essigsäure in das Carbacyciinderivat Iloprost überführt wird.
    [0020] Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne es jedoch zu begrenzen.
    [0021] Beispiel 1
    [0022] 2,4-Bismethoxycarbonyl-bicyclo [3.3.0] octan-3,7-dion
    [0023] Zu einer Suspension von 80,1 g Kaliumcarbonat in 670 ml Methanol fügt man bei 24 °C eine Lösung von 66 g 4-tert-Butoxy-2-cyclopenten-1-on und 72,1 g Acetondicarbonsaureester in 165 ml Methanol und rührt 23 Stunden bei 25 °C unter Argon. Main säuert anschließend mit 30%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, verdünnt mit Wasser und extrahiert fünfmal mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase dreimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan-Gemischen eluiert man 64 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 3022, 2962, 1740, 1665, 1624, 1445/cm.
    [0024] Das Ausgangsmaterial für die obige TitelVerbindung wird wie folgt hergestellt: 1a)
    [0025] 4-tert.-Butoxy-2-cyclopenten-1-on
    [0026] Zu einer Lösung von 64,7 g 4-tert.-Butoxy-2-cyclopenten-1-ol (hergestellt aus Cyclopentadien gemäß: S. Takano et al., Heterocycles 16, 605 (1981)) in 750 ml Aceton tropft man bei -30 °C 90 ml Jones Reagenz (Chromtrioxid in Schwefelsäure) und rührt 20 Minuten bei -30 °C. Anschließend tropft man 50 ml Isopropylalkohol zu, verdünnt mit Äther und schüttelt mehrmals mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die Kondensationsreaktion gemäß Beispiel 1 eingesetzt.
    [0027] Beispiel 2
    [0028] 2,4-Bisethoxycarbonyl-bicyclo [3.3.0] octan-3,7-dion
    [0029] Zu einer gerührten Suspension von 27 g Kaliumcarbonat in 116 ml Ethanol tropft man bei 0 °C unter Argon eine Lösung aus 13,7 4-Hydroxy-2-cyclopent-1-on (beispielsweise hergestellt aus 2-Methylfuran gemäß: v. Clauson-Kas et al., Acta chem. scand. 1947, 619 oder Synthesis 1986, 781 ) und 25,36 ml Acetondicarbonsäurediethylester in 42 ml Ethanol, rührt 1 Stunde bei 0 °C und 24 Stunden bei 25 °C. Man engt im Vakuum ein, fügt 200 ml Wasser zu, säuert mit einer 20%igen Zitronsäurelösung auf pH 4 an, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den organischen Extrakt mit Sole. Man trocknet über Maghesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan-Gemischen eluiert man 28 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 3021, 2960, 1740, 1665, 1624, 1446/cm.
    [0030] Beispiel 3
    [0031] 2,4-Bismethoxycarbonyl-bicyclo [3.3.0] octan-3,7-dion
    [0032] Zu einer Suspension von 900 mg Kaliumcarbonat in 7,5 ml Methanol fügt man bei 25 ºC eine Lösung aus 1 g 4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-on und 0,83 g Acetondicarbonsaureester in 1,9 ml Methanol und rührt 24 Stunden bei 25 °C unter Argon. Man säuert anschließend mit 30%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, verdünnt mit Wasser und extrahiert fünfmal mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase dreimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan-Gemischen eluiert man 0,85 g der Titelverbindung als schwach rosa gefärbtes Öl. IR (CHCl3): 3021, 2960, 1740, 1665, 1624, 1446/cm.
    [0033] Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
    [0034] 3a) 4-Cumyloxy-2-cyclopenten-1-on
    [0035] Zu einer Lösung von 4,1 g 4-Cumyl-2-cyclopenten-1-ol (hergestellt aus Cyclopentadien gemäß S. Takano, Chem. Pharm. Bull. 34, 3445 (1986)) in 50 ml Aceton tropft man bei -30 ºC 6 ml Jones-Reagenz und rührt 20 Minuten bei -30 °C. Anschließend tropft man 6 ml Isopropanol zu, verdünnt mit Äther und schüttelt mehrmals mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstands über Kieselgel mit Hexan/Εssigester-Gemischen erhält man 3,81 4-Cumyloxy- 2-cyclopenten-1-on als farbloses Öl.
    权利要求:
    Claims

    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Bicyclo [3.3.0]-octandicarbonsäurediestern der allgemeinen Formel I,
    worin R1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyclopentenonderivate der allgemeinen Formel III,
    worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, mit Acetondicarbonsäurediester der Formel IV,
    ' worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
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    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-01-26| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU HU JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3724187.7||1987-07-17||
    DE19873724187|DE3724187A1|1987-07-17|1987-07-17|Verfahren zur herstellung von symmetrischen bicyclo octandiondicarbonsaeurediestern|HU884205A| HU203072B|1987-07-17|1988-07-01|Process for producing symmetric bicyclooctanedionedicarboxylic acid diesters|
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