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    公开号:WO1988005663A1
    申请号:PCT/EP1988/000084
    申请日:1988-02-04
    公开日:1988-08-11
    发明作者:Dirck Oppermann
    申请人:Dirck Oppermann；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    [0001] Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Herzinsuffizienz
    [0002] Die Existenz eines hypothalamischen Corticotropin Releasing Faktors ist seit 1955 bekannt. 1981 isolierten Vale et al . ovinen CRF, reinigten ihn und klärten seine Struktur auf (Science 213, 1394 -1397 (1981 )) .
    [0003] 1983 gelang Spiess et al . die Aufdeckung von Ratten-CRF (Biochemistry , Vol. 22 (18) , 4341 - 4346) . Kurz darauf charakterisierten Shibahara et al . die Genstrukturen des humanen CRF (Embo J. 5, 1983, Vol. 2 (5) , 775 - 779) und im gleichen Jahr haben Furutani et al . die cDNA Sequenz für ovinen prepro-CRF kloniert (Nature, Vol. 301 , 10. Feb. 1983).
    [0004] 1984 isolierten Esch et al . bovinen CRF und klärten seine Struktur auf (Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 122, No . 3, 1984, 899 - 905) , ebenfalls im gleichen Jahr isolierten Ling et al . caprinen CRF und klärten auch die Struktur auf (Biochemical and Biophysical Research Communication , Vol. 122, No . 3, 1218 - 1224) .
    [0005] 1985 beschrieben Schally et al . die Aminosäurensequenz von porcinem CRF (Proc. Nat . Acad. Sei. U.S.A. , 1985 Dec . ,
    [0006] Vol. 82 (24 8762 - 8766) .
    [0007] In der EP-A-0 122 298 sind rekombinanter Ratten-CRF und humaner CRF sowie deren Analoge beschrieben und beansprucht.
    [0008] In der EP-A-0 067 608 sind dem Human-CRF strukturähnliche Peptide , die als CRF und deren Analoge gekennzeichnet sind, beschrieben und beansprucht. Diese Peptide unterscheiden sich von den humanen/Ratten-CRF in mehreren Aminosäuren, z. B. in der 38- und 39-Stellung, wo sich statt -Met-Glu -Leu-Asp be indet.
    [0009] In der WO85/03705 sind weitere Analoge von ovine und Ratten-CRF beschrieben.
    [0010] Aus diesen Literaturstellen geht hervor, daß die CRF-Amino- säuresequenzen von Ratte und Mensch identisch sind und sich von anderen CRF in mehreren der insgesamt 41 Amino¬ säuren unterscheiden.
    [0011] In den Beschreibungen für die oben erwähnten Patent- anmeldungen ist angegeben, daß die Analogen die gleiche biologische Wirkung wie die natürlichen CRF-Peptide haben.
    [0012] Nach Dierer et al . in Ann. Re . Physiol.1986 , 48, S. 475 - 494 sind auch die Polypeptide Sauvagine (Vale et al. , Science, 213, 1394 (1981)) und Urotensin I (K. Lederis et al., Can. J. Biocheπt., Cell. Biol., 61, 602 (1983)) CRF- strukturähnlich und weisen CRF-ähnliche Wirkungen auf.
    [0013] Es ist bekannt, daß im Menschen und in anderen Säugetieren CRF eine Stimulierung der hypophysären Ausschüttung von ACTH, Beta-Lipotropin und Beta-Endorphin verursacht. ACTH stimuliert seinerseits die Ausschüttung von Cortisol bzw. Corticosteron aus den Nebennieren.
    [0014] Nach Grossman et al. (Lancet I, 921 - 922 (1982)) kann CRF zur klinischen Funktionsdiagnostik bei Erkrankungen des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindensystems eingesetzt werden. Bekanntlich erstreckt sich dies von der Diagnose des Cushing-Syndroms bis zu endogenen Depressionen.
    [0015] In der EP-A-0 122 798 ist beschrieben, daß CRF das Gedächtnis und die Auffassungsgabe verbessern kann. CRF ist auch als ein Diagnostikum dargestellt.
    [0016] In einer Untersuchung von MacCannell et al . (Gastroentero- logy, Vol. 87, No. 1 , 1984, 94 - 102) wurde die Wirkung von drei künstlichen Peptiden, nämlich ovinem CRF, Sauvagine und Urotensin I am Hund bei einer Dosis von 0,05 μg/kg untersucht, insbesondere die Wirkung dieser Peptide auf den mesenterischen Kreislauf.
    [0017] In Tabelle 2 dieser Publikation sind die Ergebnisse für den Parameter Links Ventrikal dp/dt dargestellt. Aus diesem Resultat kann man entnehmen, daß die künstlichen ovinen CRF, Sauvagine und Urotensin I keine Erhöhung der dp/dt-Werte erreicht haben, das bedeutet, daß diese Substanzen in dieser Dosierung keine positiv inotrope Wirkung besitzen.
    [0018] Überraschenderweise wurde nun im Widerspruch zu diesen Ergebnissen gefunden, daß tatsächlich humanes CRF (hCRF), Analoge oder ihre physiologisch verträglichen Salze eine deutlich positiv inotrope Wirkung besitzen und auf Grund dieses Befundes sich zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere akuter Herzinsuffizienz eignen. Die positiv inotrope Wirkung wurde in pharmakologischen Untersuchungen an der Katze wie nach¬ stehend beschrieben nachgewiesen.
    [0019] Humaner Corticotropin Releasing Faktor ( hCRF ) besitzt die folgende Aminosäuresequenz :
    [0020] Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-
    [0021] Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-
    [0022] Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH Unter hCRF-Analogen sind CRF-Varianten von Säugetieren, wie Ratte, Schwein, Ziege, Rind und Pferd sowie Sauvagine, Urotensin I und die aus den genannten Literaturstellen bekannten CRF-Analogen zu verstehen.
    [0023] Der hCRF und seine Analoge können mit Hilfe eines Peptid- Synthesizers in Anlehnung an die Festphasen-Synthesemethode von Merrifield (1963) hergestellt werden, z. B. wie aus¬ führlich beschrieben in der EP-A-0 122 798, EP-A-0 067 608 und WO 85/03705.
    [0024] Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung von hCRF und Analogen, die durch rekombinante DNA-Technik unter Verwendung von einem Struktur-Gen, das für die entsprechenden Polypeptide kodiert, hergestellt werden. Man kann die
    [0025] Peptide durch Züchtung eines Mikroorganismus als Wirt, der durch einen Expressionsvektor transformiert ist, mit einem Promotor und Operator sowie dem Struktur-Gen, herstellen.
    [0026] Desweiteren können die erhaltenen hCRF und Analoge in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen odβF organischen Säuren oder in den Metallkomplex (die für diese Patentanmeldung als Additionssalze anzusehen sind) überführt werden.
    [0027] Als Metallkomplexe kommen hierfür Komplexe mit z. B. Zink, Barium, Kalzium, Magnesium und Aluminium, als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Gerbsäure,
    [0028] Oxalsäure, Gluconsäure, Älginsäure, Essigsäure, Benzoesäure, •Maleinsäure und Ascorbinsäure in Betracht.
    [0029] hCRF, Analoge und physiologisch verträgliche Salze können in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie z. B. Ampullen und Lösungen zur intravenösen, subkutanen intramuskulären oder intranasalen Verabreichung einge¬ arbeitet werden.
    [0030] Die Einzeldosis für intravenöse, subkutane oder intra- muskuläre Verabreichung beträgt hierbei 0,3 bis 100 μg/kg
    [0031] Körpergewicht, vorzugsweise 1 μg bis 50 μg/kg Körpergewicht Für intranasale Verabreichung kann die Dosierung ungefähr 100fach höher sein. Die höhere Dosierung ist durch eine schlechtere Resorption bedingt, eine intranasale Verab- reichung ist jedoch in Notfällen besonders einfach und rasch. Die Frequenz der Dosis kann zwischen 1 und 10, z. B. 2 - 4, Applikationen pro Tag liegen.
    [0032] Der Nachweis der positiv inotropen Wirkung des CRF gelang sowohl an der narkotisierten Katze als auch am isolierten Meerschweinchen-Vorhof .
    [0033] A. Narkotisierte Katze
    [0034] Fünf Katzen beider Geschlechter, 2,9 - 3,7 kg schwer, wurden mit 40 mg/kg i.p. Pentobarbital-Na narkotisiert. Die Narkose wurde durch Infusion von 8 mg/kg i.v. Pento- barbital aufrechterhalten. Über die rechte Arteria carotis wurde ein 5F Millar-Kathetertipmanometer (PC350A) in die linke Herzkammer eingeführt und aus dem so erhaltenen linksventrikulären Druck die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) als Maß für die Kontraktionskraft ermittelt. Mit einem Kunst¬ stoffkatheter, gefüllt mit heparinisierter physiolo- gischer NaCl-Lösung, der von der rechten Arteria femoralis in die Bauchaorta eingeführt wurde, und einem Statham P2_3Db Druckwandler wurde der arterielle Blut¬ druck (BD) gemessen. Als dritter Parameter wurde die Herzfrequenz (HF) mit einem Kardiotachometer aus dem EKG erhalten. Über eine Verweilkanüle in der rechten Vena femoralis wurde die Testsubstanz appliziert. Es wurde ein handelsübliches Human-CRF verwendet und intravenös verabreicht. Folgende Tabelle enthält die Ergebnisse, die mit einer Dosis von 30 μg/kg i.v. Human-CRF erhalten wurden:
    [0035] Ausgang Wirkung
    [0036] dp/dtmax 3620 ± 617 mmHg/s +30,8 ± 2,9%
    [0037] BD 141 ± 9,1/93 ± 6,8 mmHg +10 ± 3,9/+5 ± 1 ,6 mmHg
    [0038] HF 165,2 + 13,3 Schi/min + 4,2 ± 1 ,0%
    [0039] Human-CRF wirkte fast ausschließlich positiv inotrop. Die geringe Blutdrucksteigerung, die vorwiegend systolisch erfolgte, ist die Folge einer durch die gesteigerte Kontraktilität des Herzens hervorgerufene Zunahme des Schlagvolumens. Die Herzfrequenz stieg nur geringfügig an.
    [0040] Isolierter Meerschweinchen-Vorhof
    [0041] Meerschweinchen, 300 - 400 g schwer, wurden durch Genickschlag getötet und das Herz rasch entnommen. Die Vorhöfe wurden abgetrennt und in 60 ml große Organ¬ bäder überführt, die mit oxygenisierter Krebs-Henseleit- Lösung (2,5 m ol Ca ) von 32°C gefüllt waren. Die Kontraktionen wurden isometrisch mit Kraftaufnehmern registriert.
    [0042] Am isolierten Meerschweinchen-Vorhof steigerte hCRF in einer Konzentration von 0,35 μmol/1 die Kontraktions¬ kraft um 23 bis 32%.
    [0043] Die Untersuchungen zeigen, daß hCRF eine potente positiv inotrope Substanz ist. Das Wirkprofil und die Wirkungsdauer von mehr als 3 Stunden lassen die Substanz geeignet erscheinen zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, die bisher vorwiegend mit ß-Sympathomimetika wie Noradrenalin , Dopa in oder Dobuta in behandelt werden. Prinzipiell hat CRF jedoch gegenüber den ß-Sympatho- mimetika den Vorteil einer nur sehr geringen Wirkung auf die Herzfrequenz und größerer therapeutischer Breite. Besonders bei Bradykardie und Herzinsuffizienz (z. B. auch bei Herzinfarkt) wirkt die leichte Herz¬ frequenzsteigerung günstig.
    [0044] Beispiel 1
    [0045] Lösungen für die Anwendung als Nasalspray
    [0046] A. Herstellung von hCRF-Lyophilisat
    [0047] 500 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml' dest. Wasser gelöst. 20000 μg hCRF werden in der Hilfs¬ stoff-Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Steril¬ filter filtriert, in 5-ml-Fläschchen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gef iergetrocknet.
    [0048] B. Herstellung von als Nasalspray geeigneter Lösung
    [0049] Das Lyophilisat von Beispiel 1 A wird in 2 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
    [0050] Natriumchlorid 18 mg
    [0051] Natrium-Tauro-Desoxycholat 40 mg Chlorhexidindigluconat 0 , 4 mg
    [0052] Dest. Wasser ad. 2 ml
    [0053] und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray, der 0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt. Beisp - iel 2
    [0054] Lösung für die Anwendung als Nasalspray
    [0055] Das gemäß Beispiel 1A hergestellte Lyophilisat wird in 2 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
    [0056] Natriumchlorid 18 mg
    [0057] Natriumlaurysulfat 50 mg Chlorhexidindigluconat 0 , 4 mg
    [0058] Dest. Wasser ad. 2 ml
    [0059] und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray, der 0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt.
    [0060] Beispiel 3
    [0061] Ampullen für parenterale Anwendung als Bolusinjektion
    [0062] 100 g hCRF werden in 1 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 2 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet,
    [0063] Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
    [0064] Beispiel 4
    [0065] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 unter Verwendung von 25 μg hCRF anstelle von 100 μg hCRF. Beispiel 5
    [0066] Ampullen für parenterale Anwendung als Bolusinjektion
    [0067] 75 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml dest. Wasser gelöst. 3800 μg hCRF werden in dieser Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 2 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
    [0068] Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
    [0069] Beispiel 6
    [0070] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 unter Verwendung von 7500 μg hCRF anstelle von 3800 μg.
    [0071] Beispiel 7
    [0072] Ampullen für parenterale Anwendung als Infusion
    [0073] 3000 μg hCRF werden in 10 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 50 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet .
    [0074] Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung. Beispiel 8
    [0075] Ampullen für parenterale Anwendung als Infusion
    [0076] 50 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 10 ml dest. Wasser gelöst. 2000 μg hCRF werden in der Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 50 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
    [0077] Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Herz¬ insuffizienz , gekennzeichnet durch einen Gehalt an humanem Corticotropin Releasing Faktor (CRF) , seinen analogen Verbindungen oder ihren physiologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff und gegebenenfalls einem üblichen pharmazeutischen Träger.
    2. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie humanen CRF enthält.
    3. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie porcinen CRF, caprinen CRF, ovinen CRF oder bovinen CRF, Sauvagine oder Urotensin I enthält.
    4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 -bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in intravenöser, subkutaner oder intramuskulärer Verabreichungsform vorliegt.
    5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis
    0,3 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 μg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
    6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in intranasaler Verabreichungs¬ form vorliegt.
    7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis etwa 30 bis 10000, vorzugsweise 100 bis 5000 μg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3703340A1|1988-08-18|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-08-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP SU US |
    1988-08-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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