• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1988003814A1
    申请号:PCT/JP1987/000884
    申请日:1987-11-13
    公开日:1988-06-02
    发明作者:Nobuyoshi Kashiwagi；Masatomi Sasaki；Hirotomo Morita；Rieko Soeno
    申请人:Terumo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61L33-00
    专利说明:
    [0001] 明細書
    [0002] 医療用材料およびその製造方法
    [0003] [技術分野]
    [0004] 本発明は、 医療用材料およびその製造方法に関するもの である。 詳しく述べると本発明は、 長期間にわたり安定し て高い生体適合性を示す医療用材料およびその製造方法に 関するものである。
    [0005] [背景技術]
    [0006] 近年、 人工腎臓、 人工肝臓、 人工肺、 血液分離装置等の 人工臓器が製造され使用されているが、 これらの人工臓器 を構成する材料の生体適合性は重要な問題となってくる。 この生体適合性とは、 血液や生体組織がこれらの材料と接 触したとき、 血液中の血球細胞が損傷や破壊をきたしたり、 血漿タンパク質の変性や血栓形成を起こすようなものでは いけないということである。 医療用材料の生体適合性は主 として材料表面における生化学の問題であることから、 そ の表面性状が最重要視される。 一方、 医療用材料として用 いられる場合は、 内部 （ bu l k ) の性質が大切であることは いうまでもない。 従って、 適切な表面性質と内部の性質を ともに備えもつことが、 医療用材料として必要な条件とい うことになる。 表面性質と内部の性質の両者を種々の場合 について検討してみると、 結局これらは互いに関連し合う 独立の因子であって、 このそれぞれ独立の因子を 1つの材 料に共存させることは非常に難かし.い。 従って、 内部の性 質に適合した材料を選択して、 その表面性質を変えるとい うアプローチが、 医療用材料と して応甩する場合に化学的 に最も簡単であり、 また医学的にも理想的であるというこ とができる。
    [0007] このような観点から、 従来より種々の表面改質法が開発 'されている。 例えば素材表面への表面グラフト法の医療用 材料への応用がなされ、 ポリァクリルアミ ド、 N , N - ジ メチルアクリルアミ ド等が林料表面にグラフトされており、 ある程度の成果を挙げているが （筏義人ら、 第 7回日本バ ィォマテリアル学会予稿集、 1985年 11月など） 、 素材表面 上で鎖長の延長を計るため、 グラフト鎖の鎖長にバラツキ が多く均一なグラフ卜の形成には問題があり、 またこれら のグラフト成分は、 満足のゆく生体適合性を与えるもので はなかった。 また、 グラフト処理法として、 光グラフト重 合、 放射線グラフト重合などの処理法も知られているが、 処理される素材の形状、 構成物質等に著しい制限があり、 また特別な装置が必要であり、 幅広い応用を困難としてい た。
    [0008] さらに最近、 マクロマーを用いるグラフト化が行なわれ ており、 例えばメタクリル酸メチルのマクロマーを 2 - ヒ ドロキシェチルメタクリレートと混合させて重合してグラ フ卜共重合体が形成されており、 該グラフ卜共重合体は、 ホモポリマーやランダム共重合体よりも抗血栓性が良好で あることが知られている （医用材料と生体、 今西幸男他編 集、 講談社サイェンティ フイク、 1982年第 1刷、 第 37頁、 第 287〜 289頁） 。 しかしながら、 このようなマクロマー と他のモノマーの重合によるグラフ卜共重合においては、 グラフ 卜鎖はポリマーを表面のみに形成されるものではな く、 ポリマー内部にも存在する。 このため必要な内部性質 を満足する材料を得ることは困難である。
    [0009] 一方、 医療用材料の表面を脂溶性ビタミンで物理的に被 膜して、 生体適合性を高める技術が知られている （特開昭 59— 64， 056号） 。 そして、 このように脂溶性ビタミンで表 面を被覆した人工臓器を用いた際には生休に対して極めて 副作用が少なく、 一過性白血球減少症を実質的に生じさせ ないものであった。 しかしながら、 脂溶性ビタミンは単に 物理的に被膜されているのであるので、 結合力が弱く血液 中への遊離が認められ安定性に間題のあるものであった。
    [0010] 従って本発明は新規な医療用材料およびその製造方法を 提供することを目的とするものである。 本発明はまた、 長 期間にわたり安定して高い生体適合性を示す医療用材料お よびその製造方法を提供することを目的とするものである 9 本発明はさらに、 優れた内部性能を有するとともに生体適 合性の高い表面性状を有する医療用材料およびその製造方 法を提供することを目的とするものである。 本発明はまた、 表面全体にわたりキャラクターの明確な運動性の高いグラ フ卜鎖を有する医療用材料およびその製造方法を提供する ことを目的とするものである。 [発明の開示]
    [0011] 上記諸目的は、 官能基を持つ籙返し单位を有するポリマ 一から構成される基材の表面に、 脂溶性ビタミン、 飽和脂 肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマ 一が上記基材表面上に存在するポリマーの上記官能基に該 マクロマーの他方の反応性末端において結合したことによ り形成されるグラフト層を有することを特徴とする医療用 材料により達成される。 ― 本発明はまた、 官能基が水酸基、 アミノ基およびカルボ キシル基からなる群から選ばれたものである医療用材料を 示すものである 本発明はさらに官能基が水酸基である医 療用材料を示すものである。 本発明はさらにまたポリマー が、 再生セルロースまたはセルロース誘導体である医療用 材料を示すものである。 本発明はまた脂溶性ビタミンが、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタミン E、 ビタミン Kおよび ュビキノンからなる群から ばれるもの、 さらに望ましく はビタミン Eである医療用材料を示すものである。 本発明 はまた飽和脂肪酸が、 ラウリル酸、 ミ リスチン酸、.ペンタ ジル酸、 パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から 選ばれるもの、 さらに望ましくはミ リスチン酸またはパル ミチン酸である医療用材料を示すものである。 本発明はま た不飽和脂肪酸が、 ステアリン酸、 エライジン酸、 ォレイ ン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ァラキドン酸およびエイ コサペンタエン酸からなる群から選ばれるもの、 さらに望 ましくはリノール酸またはリノレン酸である医療用材料を 示すものである。 また、 本発明は、 マクロマーの反応性末 端が、 エポキシ基である医療用材料を示すものである。 本 発明はさらにマクロマ一が、 片末端に脂溶性ビタミン、 飽 和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有する線状ジグリシ ジルエーテル誘導体からなるものである医療用材料を示す のである。 本発明はさらに線状ジグリシジルエーテルが 1 ， 4 - ブタンジオールジグリシジルエーテルである医療用材 料を示すものである。 本発明はまたマクロマーが、 片末端 に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基 を有する少なくとも 1つのアルキレンダリコール骨格から なる医療用材料を示すものである。 本発明はさらに、 他方 の反応性末端がエポキシ基である医療用材料を示すもので ある。 本発明はまた他方の反応性末端が水酸基である医療 用材料を示すものである。 本発明はさらにアルキレンダリ コールが重合度 1〜 1 0 0のものである医療用材料を示す ものである。 本発明はさらにまた、 アルキレングリコール がポリエチレンダリコールまたはポリプロピレングリコー ルである医療用材料を示すものである。
    [0012] 上記諸目的はまた、
    [0013] ( a ) 片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽 和脂肪酸残基を有するマクロマ一を形成し、
    [0014] ( b ) 該マクロマーの他方の反応性末端を、 官能性基をも つ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材の表面 ら
    [0015] 上に存在するポリマーの該官能性基に結合させる ， ことを特徴とする医療用材料の製造方法によって達成され る。.
    [0016] 本発明は、 また他方の反応性末端としてエポキシ基を有 するマクロマーを形成するものである医療用材料の製造方 ' 法を示すものである。 本発明はさらに、 両末端に反応性基 を有するマクロマ一前駆体の片末端の反応性基と、 脂溶性 ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の官能基を選 択的に反応させてマクロマーを形成するものである医療用 材料の製造方法を示すものである。 本発明はさらに、 マク 口マ一前駆体がジェポキシドである医療用材料の製造方法 を示すものである。 本発明はさらにジエポキシドが線状ジ グリシジルエーテルである医療用材料の製造方法を示すも のである。 本発明はさらに、 線状ジグリシジルエーテルが
    [0017] 1 , 4 - ブタンジォ一ルジグリシジルエーテルである医療用 材料の製造方法を示すものである。 本発明はまた、 マクロ マー前駆体が、 少なくとも 1つのアルキレンダリコール骨 格を有するものである医療用材料の製造方法を示すもので ある。 本発明はまた、 脂溶性ビタミン、 鉋和脂肪酸あるい は不飽和脂肪酸の官能基が、 カルボキシル基である医療用 材料の製造方法を示すものである。 本発明はまた脂溶性ビ タミンの官能基が、 水酸基である医療用材料の製造方法を 示すものである。 本発明はまた、 マクロマーを、 基材表面 に液相もしくは気相にて接触させることにより、 基材表面 上の官能基にマクロマーの他方の反応性末端を反応させて 結合させるものである医療用材料の製造方法を示すもので ある。 本発明はさらにマクロマーを、 フリーデル - クラフ ッ型触媒あるいはアル力リ触媒の存在下、 官能性 O H基を 有する基材の表面に液相にて接触させることにより、 基材 表面上の官能性〇H基にマクロマーの反応性エポキシ基末 端を反応させて結合させるものである医療用材料の製造方 法を示すものである。 本発明はさらに、 フリーデル - クラ フッ型触媒が三フッ化ホウ素である医療用材料の製造方法 を示すものである。 本発明はまた、 アルカリ触媒が水酸化 ナトリゥムまたは水酸化力リウムである医療用材料の製造 方法を示すものである。 本発明はまた溶媒と してジォキサ ンアセトン、 メチルェチルケトンのいずれか 1つを用いる ものである医療用材料の製造方法を示すものである。
    [0018] [図面の簡単な説明]
    [0019] 第 1図は本発明の医療用材料を用いたダイァライザ一の 構成を示す一部切欠部を有する斜視図、 第 2図はダイァラ ィザ一の体外循環のための実験回路を示す図であり、 また 第 3図は白血球数の経時変動を示すグラフである，
    [0020] [発明を実施するための最良の形態]
    [0021] しかして本発明の医療用材料は、 官能基を持つ繰返し単 位を有するポリマーから構成される基材の表面に、 脂溶性 ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端 に有するマクロマ一が上記基材表面上に存在するポリマ一 の上記官能基に該マクロマーの他方の反応性末端において 結合したことにより形成されるグラフト層を有することを 特徴とするものである。 このように本発明の医療用:材料は、 基材表面上のみにグラフト鎮が形成されるため基材の内部 性質を変えることなく表面性状を変化させることができ、 またグラフト鎖が均一でかつ明確であり鎮長の長さ、 違動 性の制御が容易であり、 さらにこのようなグラフト鎮の先 端部に連結された脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるいは 飽和脂肪酸の遊離がなく、 しかも運動性が高いものである ために、 さらに一層生体適合性の向上した素材となる。
    [0022] なお、 「マクロマー」 とは、 一般的に重合性の官能基を 末端に有するポリマーを意味するものであるが、 本明細書 においては、 さらに広義に反応性官能基を末端に有する高 分子量体を意味するものとして解积されるべきである。
    [0023] 以下、 本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。 本発明の医療用材料において、 基材を構成するポリマー としては、 官能基を持つ籙返し単位を有するものであれば いかなるものであってもよく、 要求される内部性質によつ て適宜選択される。 また官能基としては、 例えば水酸基、 ァミノ基、 カルボキシル基などが挙げられる。 このうち、 水酸基を官能基として有するポリマーと しては、 再生セル ロースあるいは各種セルロース誘導体などがあるが、 例え ば以下に示す再生セルロースの綠返し単位においては、 * 印を付された水酸基が官能基である。 なお *印を付されて いない 3位に位置する水酸基はセルロースの構造上反応性 の乏しいものである。
    [0024]
    [0025] 一方、 本発明において用いられる脂溶性ビタミンと して は、 例えばビタミン A、 ビタミン D、 ビタミン E、 ビタミ ン Kおよびュビキノン等があり、 好ましくはビタミン Eで ある。
    [0026] ビタミン Aとしては、 レチノール （ビタミン Ai アルコ —ル〉 、 レチナ一ル （ビタミン Ai アルデヒ ド） 、 ビタミ ン Ai 酸、 3 -デヒドロレチノ一ル （ビタミン A2 アルコ 一ル〉 、 3 - デヒドロレチナ一ル （ビタミン A2 アルデヒ ド〉 等のビタミン A類、 3 -カロテン、 β , 3 -カロテン、 ひ - カロテン、 β , s - カロテン、 ァ - カロテン、 β , - カロテンになどのプロビタミン Α類、 シスビタミン A類 等がある。
    [0027] ビタミン Dと しては、 ビタミン D 2 、 ビタミン D 3 、 ビ タミン D4 、 ビタミン D5 、 ビタミン D8 、 ビタミン D7 等のビタミン D類およびそれらのプロピタミン D類がある。
    [0028] ビタミン Eと しては、 a 一 トコフエノール、 β - トコフ ェノール、 ァ - 卜コフヱノール、 卜コフエノール等の トコフエノール類、 - トコトリエノール、 β - トコトリ ェノール、 ァ - トコ トリエノール、 トコ トリエノール 等のトコトリエノール類等がある。 ·
    [0029] ビタミン Κと しては、 ビタミン Κ ι およびビタミン K 2 類がある。 ュビキノンとしては、 ュビキノン - 1〜ュビキ ノン - 12 ( Q - 1〜Q - 12 ) およびそれらの酸化体、 アミ ノ類緣化合物等がある。
    [0030] また、 本発明において用いられ得る不飽和脂肪酸と して は、 ステアリン酸、 エライジン酸、 ォレイン酸、 リノール 酸、 リノレン酸、 ァラキドン酸およびエイコサペンタエン 酸等の必須不飽和脂肪酸などがあり、 好ましぐはリノール 酸、 リノレイン酸である。
    [0031] さらに、 本発明おいて用いられ得る飽和脂肪酸と しては、 ラウリル酸、 ミ リスチン酸、 ペンタジル酸、 パルミチン酸 およびステアリン酸等の必須鉋和脂 酸などがあり、 好ま しくはミ リスチン酸、 パルミチン酸である。
    [0032] しかして本発明の医療用材料は、 上記のごとき官能基を 持つ綠返し単位を有するポリマーから構成される基材の表 面に、 脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸 残基を片末端に有するマクロマーが上記基材表面上に存在 するポリマーの上記官能基に該マクロマーの他方の反応性 末端において結合したことにより形成されるグラフト層を 有するものである。 上記のごとき脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽 和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーは、 任意の鎖長 を有するものと して構成できるが、 該マクロマーにより形 成されるダラフ卜鎖が十分な運動性を有しかつ安定なもの となり、 ひいては先端部に結合した脂溶性ビタミン、 飽和 脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸によって高くかつ安定した生 体適合性が得られるように設計されるべきである。 このた めにマクロマー骨格部は、 適度な鎖長、 例えば 1 X 1 0_3 〜 1 X 1 0 -1 ？ 1、 より好ましくは 2 X 1 0 -3〜 5 X 1 0 -2 を有するように、 また好ましくは環状構造、 三重結 合等を含まない柔軟な線状構造とされる。 また該マクロマ 一の他方の反応性末端と しては、 基材の表面上の官能性基、 すなわち、 例えば水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基など と反応して化学結合し得るものであれば任意のものでよく、 エポキシ基、 水酸基等があるが好ましくはエポキシ基であ る。
    [0033] なお、 本発明において用いられるマクロマ一として好ま しい代表的な構造を例示すると以下のようなものが含まれ る。
    [0034] CH2 0L
    [0035] [式中、 R1 は、 炭素数 2〜2 0 0個、 好ましくは 4〜 1 0 ◦個のポリメチレンであり、 Lは脂溶性ビタミン、 不飽 和脂肪酸もしくは鉋和脂肪酸残基である。 ]
    [0036] R 2 R3
    [0037] CH2 CH2 OL
    [0038] [式中、 R 2 、 3 はそれぞれは、 水素または炭素数 1〜 4個のアルキル基、 Lは脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸も しくは飽和脂肪酸残基であり、 また nは 0〜！： 0 0、 好ま しくは 1〜 1 0 0、 より好ましくは 2〜5◦の数である。 ] このようなマクロマーは、 片末端に結合される脂溶性ビ タミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の有する末端官 能基、 および他方の末端に導入される反応性末端基に応じ て、 種々の方法にて形成されることができるが、 例えば、 レチノ一ル、 3 - デヒドロレチノール ； ビタミン D 2 、 ビ タミン D 4 、 ビタミン D 5 、 ビタミン D 8 、 ビタミン D 7 およびこれらのプロビタミン D ； a - トコフヱノール、 β
    [0039] - トコフエノール、 ァ - トコフ Lノール、 S - 卜コフエノ ール、 01 - トコトリエノール、 β - トコトリエノール、 了 - トコトリエノール、 5· - トコトリエノール等のような脂 溶性ビタミンのごとき末端 Ο Η基を有する化合物、 あるい はビタミン ， 酸などのような脂溶性ビタミンならびに上 記のごとき不飽和脂肪酸あるいは鉋和脂肪酸のごとき末端 C Ο Ο Η基を有する化合物残基などを片末端に有し、 他方 の反応性末端にエポキシ基を有するマクロマーを形成しよ うとする場合には、 線状ジグリシジルエーテルのごときジ エポキシドをマクロマー前駆体と して用いて好適に行なう ことができる。 すなわち上記のごときエポキシ基と反応性 の末端基 （ OH基、 COOH基等〉 を有する脂溶性ビタミ ン、 不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸の該末端基を、 ジェポ キシドの片方のエポキシ基のみと選択的に反応させて結合 すればよい。 このようなジエポキシドの選択的反応条件は 有機合成化学的に見出され得るであろうが、 一例を上げる と、 ジエポキシドと して 1，4-ブタンジオールジグリシジ ルエーテルを用いて、 ビタミン E残基を片末端に有するマ クロマーを形成した場合、 ビタミン E 1モルに対し、 ジグ リシジルエーテル 1〜5モル、 好ましくは 1〜3モル、 最 も好ましくは約 2モルを、 N aH (水素化ナトリウム〉 な . どのような塩基 0. 04〜2モル、 好ましくは 0. 2〜1. 5モル、 最も好ましくは 1. 2モルの存在下、 ジォキサン を溶媒と して用いて窒素条件下で、 室温〜 1 ◦ 0 、 好ま しくは室温〜 60。C.、 最も好ましくは約 4 (TCの温度で 1 〜24時間、 好ましくはら〜 1 2時間、 最も好ましくは約 7時間反応させることにより該マクロマーが高収率にて生 成した。 また同じく 1,4 - ブタンジオールジグリシジルェ 一テルを用いて、 リノール酸、 リノレン酸、 パルミチン酸 等の必須脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーを形成し た場合、 必須脂肪酸 1モルに対し、 ジグリシジルエーテル 1〜5モル、 好ましくは 2〜4モル、 最も好ましくは約 3 モルを、 ピリジンなどのような有機塩基 0 . 0 1〜1モル、 好ましくは 0 . 1〜0 . 5モル、 最も好ましくは約 0 . 1 モルの存在下、 ジォキサンを溶媒として用いて窒素条件下 で、 室温〜 1 0 0 ° ( 、 好ましくは 6 0〜： L 0 0 C、 最も好 ましくは約 8 TCの温度で 1〜2 4時間、 好ましくは 2〜 1 2時間、 最も好ましくはマ〜 8時間反応させることによ り該マクロマーが高収率にて生成した。 なおいずれの場合 も、 該マクロマーの単離精製は、 反応混合物を中和し、 II -へキサン抽出し、 そして順相カラムクロマトグラフィー によって好適に行なわれた。
    [0040] さらに、 例えば、 マクロマーがアルキレングリコール骨 格からなり、 上記と同様に末端〇 H基または末端 C O O H 基を有する脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるいは飽和脂 肪酸残基を片末端に結合したものである場合、 アルキレン グリコールモノエーテルあるいはアルキレングリコールモ ノエステルの製法に基づき形成可能である。 すなわち、 例 えばアルキレンダリコール骨格を有するマクロマーは、 上 記のごとき脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるいは飽和脂 肪酸を、 アルカリ触媒の存在下、 適当な溫度条件にてェチ レンォキサイ ドを作用させるか、 あるいは末端 C O〇 H を有する場合には、 脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるい は飽和脂肪酸とエチレングリコールとのエステル化により、 脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるいは鉋和脂肪酸残基を 片末端に結合したアルキレングリコール骨格を形成し、 ァ ルキレングリコールの他方の末端 （ O H基〉 に所望の反応 性末端を導入すればよい （所望の反応性末端が水酸基であ る場合には何ら処理を必要と しない。 ） 。 例えば、 反応性 末端と してエポキシ基を導入しょうとする場合には、 末端 〇H基にェピクロルヒ ドリンを反応させてグリシジルエー テルを形成することにより好適に達成される。
    [0041] なお、 マクロマー前駆体と しポリアルキレングリコール 型ジグリシジルエーテルを形成し、 上記に述べたごとく、 脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸、 または飽和脂肪酸と片方 のエポキシ基のみを選択的に反応させることによってもァ ルキレングリコール骨格を有し、 反応性末端と してェポキ シ基を有するマクロマーを形成できることはもちろんであ る。
    [0042] マクロマーがアルキレングリコール骨格を有するもので ある場合、 その重合度は、 アルキレンの種類によっても異 なるが約 1〜 1 0 0程度であることが好ましく、 また、 特 にアルキレングリコールとしては、 ポリエチレングリコー ルおよびポリプロピレンダリコールが望ましい。 さらに望 ましくは重合度 2 0〜7 0のポリエチレングリコールおよ び重合度 1 ◦〜 5 0のポリプロピレングリコールである。
    [0043] さて、 上記のごとき脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸ある いは飽和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーを、 官能 基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材 の表面にグラフトさせるには、 該マクロマーの反応性末端 と基材の表面に存在するポリマーの官能基を反応させて結 合させればよく、 マクロマーの反応性末端と基材を構成す るポリマーの官能基の種類等に応じて、 適当な反応条件を 形成し、 基材表面にマクロマ一を液相もしぐは気相にて接 触させることにより行なわれ、 例えばポリマーの官能基が OH基で、 マクロマ一の反応性末端がエポキシ基である場 合には、 三弗化ホウ素、 四塩化スズ、 塩化亜鉛などのフリ 一デル - クラフツ型触媒またはアルカリ触媒の存在下適度 な溫度にて基材表面にマクロマーを接触させることにより 結合反応が生起する。 これらの反応条件は、 有機合成化学 的に見出され得るが、 反応に鬨与する触媒、 溶媒等は、 生 理的安全性を孝慮して選択されなければならない。 好まし い反応条件として一例を上げると、 例えば再生セルロース よりなる基 表面に、 脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸ある いは鉋和脂肪酸を片末端に結合したジグリシジルエーテル 誘導体よりなるマクロマーをグラフトする場合、 ( A )
    [0044] ( l》 NaOHあるいは KOHの 0. 1〜： L 0. 0 w/v %、 好ましぐは 0. 2〜5W/V %、 最も好ましくは 0. 5〜1. 0W/V %水溶液に基材を 3〜180分簡、 好ましくは 1 0 〜60分閭、 最も好ましくは約 30分間、 室温〜 100 C、 好ましくは室温〜 60 C、 最も好ましくは室温にて淺漬し て、 アルカリセルロース化し、 ( 2 ) 溶媒としてジォキサ ンを用いて上記マクロマーの 0. 0 1〜5W/V %、 好まし くは 0 . 1〜 1 . 0 W/V %、 最も好ましくは約 0 .
    [0045] %溶液を別途調製し、 （ 3 ) ( 1 〉 の基材を取出し、 （ 2 ) のマクロマー溶液中へ浸漬し、 室温〜 4 0 °Cの温度、 好ま しくは室温にてら〜 48時間、 好ましくは 24時間、 また は 6» 0〜 1 0 (TCの温度、 好ましくは約 80。Cにて 2〜 1 〇時間、 好ましくは 5. 5時間反応させ、 （ 4 ) 最後に基 材を取出し十分に洗浄すること、 ならびに （ B ) ( 1 〉 溶 媒と してジォキサンを用いて、 上記マクロマーを◦ . 0 1 〜5 W/V %、 好ましくは 0 . 1〜 1 . 0 W/V %、 最も好ま しくは約 0. 5 w/v %、 および三弗化ホウ素を 0■ 0 1〜 1 . 0 W/V %、 好ましくは◦ . 0 2〜0 . 5 W/V %、 最も 好ましくは◦ . 0 5〜0. 1 W/V %含有する溶液を調製し、 ( 2〉 （ 1 ) の溶液中へ基材を浸漬し、 室温〜 4 CTCの温 度、 好ましくは室温にてら〜 48時間、 好ましくは 24時 間、 または 6 0〜 1 0 0 Cの温度、 好ましくは約 80 Cに て 2〜 1 0時間、 好ましくは 5. 5時間反応させ、 （ 3 ) 最後に基材を取岀し十分に洗浄することが良好な結果をも たらした。 このように触媒と して水酸化ナトリウム、 水酸 化力リウムあるいは三弗化ホウ素を用いた場合には、 洗浄 が容易であり、 かつ生体に対する安全性も高いものである。
    [0046] 以下、 本発明をいくつかの実施例を挙げて、 さらに具体 的に説明するが、 これらの実施例はあくまでも本発明を説 明するための目的において示されるものであり、 本発明の 範囲を何ら限定するものではない。 実施例 1 リノール酸マクロマーの合成
    [0047] ピリジン 0. 2373 g ( 0. 0030 mo! 〉 を乾燥ジ ォキサン 30 mlに加え混合した。 次にリノール酸 8. 41 5 g ( 0. 030 mol ) を上記混合液を用いて窒素気流下、 20 Oml容の 4ッロフラスコに移入し、 80。Cで 30分閭 撹拌した。 さらに、 このフラスコに 1， 4-ブタンジオール ジクリシジルエーテル （ 1，4- BDGE〉 18. 2052 g ( 0. 090 mol 〉 を乾燥ジォキサン 2 Omlを用いて添 加し、 8 (TCで 7時間撹拌して反応させた。 なお反応は、 反応液 50〃 を n -へキサン Zi -プロパノール 9 ： 1 の 10 ml中に加え 5 M ί を高速液体クロマトグラフィー (HP LC ) にかけて分析することで追跡された。 HP L Cにおいて、 カラムはシリカヌクレオシル 50— 5 [Si i i ca Nucl eosi I 50-5 Φ 4. 6 mmx 3 O 0 inni、 、流速は 1 ml ノ分、 検岀波長は 210 milであった。 反応終了後、 反応液 に蒸溜水 2 Oralを加えて均一と し、 次に n -へキサン 5 0 mlで 3回抽出した。 続いて n -へキサン層を無水硫酸ナ卜 リウムを用いて脱水後浐過し、 エバポレーションにて n - へキサンを除去し、 次に真空下にてジォキサンを除去した。 さらに生成物は 2段階にわたるカラムクロマトグラフィー により精製された。 なお、 各カラムクロマトグラフィーの 条件は、 第 1段階においては、 カラムはヮコーゲル C一 2 0 0 2 7 mmx 3 0 ◦關、 移動相は n -へキサン 酢酸 ェチル 5 ： 5で、 流速は 2〜3 mlZ分、 検出波長は 210 nmであり、 また第 2段階においては、 カラムはヮコーゲル C - 3 0 0 ^ 2 7 mmx 3 0 0 mm、 移動相は n -へキサン ノ酢酸ェチル 5 ： 5で、 流速は 0. 5〜 l mlZ分、 検出波 長は 2 1 0 であった。 このようにして得られた精製リノ ール酸マクロマー 1 1 . 1 gの純度は 85%であり、 収率 は 6 5 %であった。 生成物の構造は N MRおよび I Rスぺ ク トルで確認され、 また質量分析により分子量 482の精 製リノール酸マクロマーが確認できた。
    [0048] 実施例 2 リノレン酸マクロマーの合成
    [0049] リノレン酸マクロマーを実施例 1のリノール酸マクロマ 一の合成ほぼ同様の手法を用いて合成した。 すなわち、 ピ リジン 0. 2 3 7 3 g ( 0. 0 0 3 0 mo I ) を乾燥ジォキ サン 3 0 mlに加え混合した。 次にリノレン酸 8. 3 5 3 2 g ( 0 . 0 3 O mol ) を上記混合液を用いて窒素気流下、 2 0 0 ml容の 4ッロフラスコに移入し、 80 °Cで 3 0分間 撹拌した。 さらに、 このフラスコに 1，4 - B D GE 1 8 , 2 0 5 2 g ( 0. 0 9 0 mo I ) を乾燥ジォキサン 2 0 mlを' 用いて添加し、 8 CTCで 8時間撹拌して反応させた。 なお 反応は、 反応液 5 0 ΰ を n -へキサンノ i - プロパノー ル 9 ·· 1の 1 0 ml中に加え 4〃 ΰ を H P L Cにかけて分析 することで追跡された。 H P L Cにおいて、 カラムはシリ カヌクレオシル 5 0— 5 Φ 4. 6 mrax 3 0 0匪、 流速は l mlZ分、 検出波長は 2 1 5 milであった。 反応終了後、 反 応液に蒸溜水 2 0 mlを加えて均一と し、 次に n -へキサン 2ひ
    [0050] 5〇nilで 3回抽出した。 続いて n -へキサン層を無水硫酸 ナトリウムを用いて脱水沪過し、 エバポレーシヨンにて n -へキサンを除去し、 次に真空下にてジォキサンを除去し た。 さらに生成物はカラムクロマ卜グラフィ一により精製 された。 なお、 カラムクロマ卜グラフィ一の条件は、 カラ ― ムがヮコーゲル C - 300 ' 25 mmx 300 mm. 移動相 が n -へキサン Z酢酸ェチル 5 ： 5で、 流速が 0. 5〜1 mlZ分、 検出波長が 2 1 0 nmであった。 このようにして得 られた精製リノレン酸マクロマー 10. 2 gの純度は 82 %であり、 収率は 58%であった。 生成物の構造は NMR および I Rスぺク トルで確認され、 また質量分析により分 子量 480の精製リノレン酸マクロマーが確認できた。
    [0051] 実施例 3 パルミチン酸マクロマーの合成
    [0052] パルミチン酸マクロマーを実施例 1のリノール酸マクロ マーの合成とほぼ同様の手法を用いて合成した。 すなわち、 ピリジン 0. 009 Omol ( 0. 7 S g ) を乾燥ジォキサ ン 90 mlに加え混合した。 次にパルミチン酸 0. 090mo
    [0053] 1 ( 23. 0675 g〉 を上記混合液を用いて窒素気流下、 500 rai容の 4ッロフラスコに移入し、 80 Cで 30分間 撹拌した。 さらに、 このフラスコに ί， 4 - B D GE 0.
    [0054] 27 Omol ( 54. 22 g〉 を乾燥ジォキサン 60 mlを用 いて添加し、 90 Cで 8時間撹拌して反応させた。 なお反 応は、 実施例 1と同様に HP LCにかけて分析することに より追跡された。 反応終了後、 反応液に n -へキサン 1 5 Oniiを加え、 さらに蒸溜水 4 O mlを加えた後、 n -へキサ ン層を分取し、 エバポレーションにて n -へキサンを除去 し、 次に真空下にてジォキサンを除去したものに石油エー テルを加えたのち、 冷却 （ 1 0° (：、 1昼夜） して再沈澱さ せ、 これを得た。 さらに生成物は実施例 1 と同様にカラム クロマトグラフィーにより精製された。 このようにして得 られた精製パルミチン酸マクロマー 2 5 , 6 gの純度は 7 1 %であり、 収率は 4 1 %であった。 生成物の構造は NM Rおよび I Rスぺク トルで確認され、 また質量分析により 分子量 4 58の精製パルミチン酸マクロマーが確認できた。 実施例 4 ビタミン Eマクロマーの合成
    [0055] 30 ◦ 容の 4ッロフラスコ中にて、 乾燥ジォキサン溶 媒 9 0 mlに溶解した - トコフエノール◦ . 0 311101 ( 1 3. 00 g〉 および 1，4 - BD GE 0. 0 6 mo! ( 1 2. 06 g〉 を、 N a H 0. 03 6 mo I ( 0. 86 g〉 の存 在下、 窒素気流下にて、 4 CTCで 7時間反応させた。 なお、 反応は、 反応液 50 M ί を H P LCにかけて分析すること で追跡された。 H P LCにおいて、 カラムはヌクレオシル 50 - 5 6關 X 3 00關、 流速は 1 mlZ分、 検出波長 は 2 9 0 rimであった。 反応終了後、 反応液をジォキサン 4 ml中に加え、 0. 1 5 %塩化アンモニゥム水溶液 1 mlを加 え中和し、 n -へキサン 5 mlを用いて抽出し、 無水硫酸ナ トリゥムで脱水後沪過して 7%塩化アンモニゥム水溶液 3 8. 5 mlを加えて中和し、 次に n -へキサン 5 O inlで 3回 抽出した。 続いて n -へキサン層を無水硫酸ナトリゥムを 用いて脱水沪過し、 エバポレーシヨンにて n -へキサンを 除去し、 次に真空下にてジォキサンを除去した。 さらに生 成物はカラムクロマトグラフィ一により精製された。 カラ ムクロマトグラフィーの条件は、 カラムがヮコーゲル C一
    [0056] 2 0 0 Φ 3 0 mm x 5 0 0 mm、 移動相は n -へキサン : 酢 酸ェチル： ベンゼン = 6 ： 3 ： 1で、 流速は 2〜3 ml Z分、 検出波長は 2 8 0 nmであった。 このようにして得られた精 製ビタミン Eマクロマー 1 0 . 9 gの純度は 9 2 %であり、 収率は 5 3 %であった。 生成物の構造は N M Rおよび I R スペク トルで確認され、 また質量分析により分子量 6 3 3 のビタミン Eマクロマーが確認できた。
    [0057] 実施例 5 再生セルロース膜へのリノール酸
    [0058] マクロマーのグラフ卜
    [0059] 再生セルロース膜の表面に実施例 1で得られたリノール 酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まず N a O H 0 . 5、 1 . 0または 5 . 0 W/V %水溶液 1 0 0 ml中にぞれぞれ再生セルロース膜 （膜厚 0 . 2 mm ) 0 . 3 gを 3 0分間浸清した。 次に上記実施例 1で得られたリノ —ル酸マクロマー 0 . 5 W/V %のジォキサン溶液中に該セ ルロース膜を浸漬し室温下で 2 4時間 （あるいは 8 (TCで 5 - 5時間〉 反応させた。 その後セルロース膜を取り岀し 蒸溜水にて十分に洗浄して試料とした。
    [0060] 実施例 6 再生セルロース膜へのリノレン酸 マクロマーのグラフ卜
    [0061] 再生セルロース膜の表面に実施例 2で得られたリノレン 酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まず N a 0 H 0. 1 、 0. 5、 1 . 0または 5. 0 w/v %水溶 液 1 0 0 中にそれぞれ再生セルロース膜 （膜厚 0. 2關） 〇 . 3 gを 3 0分間浸漬した。 次に上記実施例 2で得られ たリノレン酸マクロマー 0. 5W/V %のジォキサン溶液中 に該セルロース膜を浸漬し室温下で 24時間 （あるいは 8 0。Cで 5. 5時間〉 反応させた。 その後セルロース膜を取 り出し蒸溜水にて十分に洗浄して試料と した。
    [0062] 実施例 7 再生セルロース膜へのパルミチン酸
    [0063] マクロマーのグラフ卜
    [0064] 再生セルロース膜の表面に実施例 3で得られたパルミチ ン酸マクロマーを以下のようにしてグラフ卜させた。 まず N a OH ◦ . 5、 1 . 0または 5. 0w/v %水溶液 1 0 Oml中にそれぞれ再生セルロース膜 （膜厚 0. 2mm〉 0. 3 gを 30分間 ¾漬した。 次に上記実施例 3で得られたパ ルミチン酸マクロマー◦ · 5 W/V %のジォキサン溶液 1 0 Oml中に該セルロース膜を浸漬し室温下で 24時間 （ある いは 80。Cで 5. 5時間） 反応させた。 その後セルロース 膜を取り出しジォキサン、 エタノールおよび蒸溜水にて十 分に洗浄して試料と した。
    [0065] 実施例 8 再生セルロース膜へのビタミン E
    [0066] マクロマーのグラフ卜 （ I ) 再生セルロース膜の表面に実施例 4で得られたビタミン Eマクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まず N a O H 1 . 0、 2 . 0または 5. 0 w/v %水溶液 1 0 ◦ ml中にそれぞれ再生セル口一ス膜 （膜厚 0 . 2關） 0 . 3 gを 3 0分間浸漬した。 次に上記実施例 4で得られたビタ ミン Eマクロマー 0. 5W/V %のジォキサン溶液 1 00 ml 中に該セルロース膜を浸漬し室温下で 2 4時間 （あるいは 8 0。Cで 5. 5時間〉 反応させた。 その後セルロース膜を 取り出しジォキサン、 エタノールおよび蒸溜水にて十分に 洗浄して試料とした。
    [0067] 実施例 9 再生セルロース膜へのビタミン E
    [0068] マクロマーのグラフト （ II〉
    [0069] 再生セルロース膜の表面に実施例 4で得られたビタミン Eマクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まずジ ォキサンに上記実施例 4で得られたビタミン Eマクロマー を 0 . 5 W/V %、 三弗化ホウ素を 0 . 0 1 、 0 . 1または 1. 0W/V %含有する溶液を調製した。 この溶液 1 0 O ml 中にそれぞれ再生セルロース膜 （膜厚 0. 2mm) 0 . 3 g を 3 0分間 ¾漬し、 室温下 2 4時間 （あるいは 8 CTCで 5 .
    [0070] 5時間〉 反応させた。 その後セルロース膜を取り出しジォ キサン、 エタノールおよび蒸溜水にて十分に洗浄して試料 とした。
    [0071] 実施例 1 0 ポリエチレングリコールジグリシジ
    [0072] ルェ一テルの合成 3〇 0 ml容の 4ッロフラスコ内にて窒素を流しながら乾 燥ポリエチレンダリコール （分子量 9 85 ) 4 9. 2 5 g
    [0073] ( 0. 0 5 mol ) に乾燥ジォキサン 1 1 0 mlを加え均一に 溶解し、 これに三弗化ホウ素ジェチルエーテル鍩塩 B F3
    [0074] ■ 0 ( C2 H5 ) 2 0 . 0 S 5 2 gを加えた。 次に 6 〇。C で加温し均一に撹拌しながら、 ェピクロロヒ ドリン 1 2. 0 5 g ( 0. 1 3 mol ) を 3 0分かけて滴下し、 その後、 以下に示す条件のガスクロマトグラフィ一で反応を追跡し ながら 2時間反応を続けた。 反応率は 9 7. 9 %であった。 なおガスクロマトグラフィーにおいて、 カラムは P E G
    [0075] 6 〇 0Zクロモソープ ダブリュ一 [chromosorb w ] 充 填の 3 mmx 2 0 ◦關のガラスカラム、 キャリアーガス はヘリゥムガス 4 0 ml/min 、 カラム温度は 1 0 0 Cであ つた。
    [0076] 次にテトラプチルアンモニゥムブロマイ ド 0 . 4 5 gを 加え、 6 0。Cを保持したまま 3 0 W/V %水酸化ナトリウム 水溶液 14 . 4 g ( 0 . 1 1 !!11〉 を 1 5分かけて滴下し、 その後 6 (TCに保持して 4時間脱塩酸反応を行なった。
    [0077] 反応組成物をガラスフィルターで吸引沪過し、 真空にて 溶媒を除去し、 クロ口ホルム 1 0 O tnlを加えて 0 . 0 〇 2 Mリン酸ニ水素ナトリゥム水溶液 5 0 mlで 2回水洗した。 これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、 真空乾燥を 6時間行 なったところ、 エポキシ当量 5 9 5 [ gZ当量] のポリエ チレングリコールジグリシジルエーテルが 74. 4 %の収 率で得られた。 なお理論エポキシ当量は 54 9 [sZ当量] である。
    [0078] HO- CH2 CH2 0 - 21 9H +2 ICH 2 CH H2
    [0079] CH2 HCH2 0 - CH2 CH2 0 +21.9CH2 CH - CH2
    [0080] 実施例 1 1 リノール酸 ' ポリエチレングリコールジグリ シジルエーテルマクロマーの合成
    [0081] 2 0 O ml容の 4ッロフラスコに乾燥ジォキサン 7 · 5 ml とピリジン 0 . 6 1 1 gを入れ、 さらにリノ一ル酸 2 . 1 094 g ( 0. 0075 mol ) を窒素気流下に添加し、 1
    [0082] 0 crcで 30分間撹拌した。 これに実施例 10で得られた ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル 1 6 . 6 5 g ( 0 . 0 1 4 ml ) を乾燥ジォキサン 3 0 mlを用いて添加 し、 1 ひ 0 で撹拌反応させた。 なお反応は、 反応液 5 0 3をテトラヒドロフラン 2 mlに溶解し、 その 1 0 Sを HP LCにかけて分析することで追跡され、 反応率が 9 4 · 4 %に達したとこで終了した （反応時間 5時間） 。 HP L Cにおいて、 カラムはショ一デックス G P C [Shodex GPC] K F - 80 1とショーデックス GPC KF802との接 続、 溶離液はテトラヒドロフラン、 流速は 1 mlZmir であ り、 また検出器は紫外分光計 （検岀波長は 2 1 Oam} およ び示差屈折計であった。 反応終了後、 反応粗成物から減圧 にてジォキサンを除去したのち 200 mlのへキサンを加え、 内容物を充分に撹拌したのち 3000 | .111,で1 0分間遠 心分離して上澄を除いた。 前記操作をもう一度繰り返した 後、 沈澱物に 1 20 mlのエーテルを加えて内容物を充分に 撹拌したのち. 3000 111.で1 0分間遠心分離して上 澄を別の遠心管に移した。 前記沈澱物に対してこのエーテ ル抽出をもう一度繰返し、 双方のエーテル抽出物を合わせ た。 さらにこの抽出物を水冷し、 沈澱が生じたら、 0dCで 3000 Γ. p.m.にて冷却遠心分離した。 沈澱物を真空乾燥 した後、 エポキシ当量測定、 I R測定、 NMR測定および H P L C分析を行ない目的物が生成したことが確認された。 収率は 35. 4%であった。
    [0083] 実施例 1 2 再生セルロース膜へのリノール酸
    [0084] マクロマーのグラフ 卜 （ I )
    [0085] 再生セルロース膜の表面に実施例 1 1で得られたリノ一 ル酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まず
    [0086] N a 0 H 0. 5または 1. 0 W/V %水溶液 1 00 ml中に それぞれ再生セルロース膜 （膜拿 0. 2 mm) 0. 3 gを 3 0分間浸清した。 次に上記実施例 1で得られたリノール酸 マクロマー 0. 5W/V %のジォキサン溶液中に該セルロー ス膜を淺漬し室温下で 24時間 （あるいは 80 Cで 5. 5 時間〉 反応させた。 その後セルロース胰を取り出しジォキ サン、 エタノールおよび蒸溜水にて十分に洗浄して試料と した。
    [0087] 実施例 13 再生セルロース膜へのリノール酸
    [0088] マクロマーのグラフト （ II )
    [0089] 再生セルロース膜の表面に実施例 1 1で得られたリノ一 ル酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。 まず ジォキサンに上記実施例 1 1で得られたリノール酸マクロ マーを 0. 5W/V %、 三弗化ホウ素を 0. iw/v %含有す る溶液を調製した。 この溶液 10 O ml中にそれぞれ再生セ ルロース膜 （膜厚 0. 2 mm) 0. 3 gを 30分間浸漬し、 室温下 24時間 （あるいは 8 (TCで 5. 5時間〉 反応させ た。 その後セルロース膜を取り出しジォキサン、 エタノー ルおよび蒸溜水にて十分に洗浄して試料とした。
    [0090] 評価試験 1 血小板拡張能試験
    [0091] 3. 8%クェン酸ナトリウム （採血量に対して 1/10容） を収容したポリプロピレン製シリンジを用いて、 健常人の 静脈血を採血し、 これをポリプロピレン製試験管に管壁を つたわらせて静かに移し、 800 r.p.m.で 5分間遠心し、 上澄みの多血小板血漿 （ PRP ) を採取し、 3. 8%クェ ン酸ナトリウム希新液 （乳酸リンゲルに対し 1/10容） にて 希釈して血小板浮遊液を調製した。 この血小板浮遊液の血 小板数は 66000個/ mm2 であった。
    [0092] この血小板浮遊液 0. 2 mlを、 実施例 5〜9および 12 〜 13でそれぞれ得られたマクロマ一処理再生セル口一ス 膜試料 （ Ι αϊ ) および比較対照としての未処理再生セル口 ース膜試料 （ 1 cm2〉 に個々にのせ、 2關の厚みをもたせ室 温下で 30分間接触させた。 所定時間経過後、 各試料を 3. 8%クェン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗浄し、 次に 2. 5%ダルタールアルデヒ ド Z乳酸リンゲル溶液中に試料を 一昼夜冷所保存して固定した。 さらに 3. 8%タエン酸ナ 卜リゥム希釈液にて鞋く洗浄後、 エタノール系列で段階脱 水し （ 50%、 60%、 70%、 80%、 90%、 95%、 1 00%、 1 00%のそれぞれエタノール溶液中で 1 0分 間順々に処理する。 〉 、 風乾し、 走査型電子顕微鏡 （ J S M— 804、 日本電子製〉 にて観察した。 評価法は、 0. 07漏2 に付着した血小板数とその形態変化をみた。 形態 変化は下記の 3種に分類した。
    [0093] I型 ： 血小板正常形態である円盤形から球状化して 3〜
    [0094] 4本の偽足を出したもので、 材料面との粘着が比 較的弱いと考えられるもの。
    [0095] Π型 ： 数本以上の偽足を伸ばして、 偽足の半分まで胞体 を拡げたもので、 材料面に強く粘着したと思われ るもの。
    [0096] III型： 偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたものが、 ほぼ完全に胞体を拡張して類円系を呈し材料面に 完全に粘着したと思われるもの。
    [0097] 試験結果を第 1表に示す。
    [0098] なお、 実施例 5〜9と実施例 12〜 1 3はそれぞれ別の 個休からの血小板浮遊液を用いたため、 比較対照と しての 未処理再生セルロース膜試料は、 実施例 5〜 9に関するグ ループと実施例 1 2〜1 3に関するグループのそれぞれに 対して与えられた。
    [0099] 第 ： L 表 血 麵態
    [0100] 料 7クロマ一 腿 ( ) I 型 II 型 III 型 匪謂
    [0101] »綱 5
    [0102] A リノール酸 NaOH(0.5%) 室温 54.6 43.6 1.8 55
    [0103] B ;/ » (1.0%) 94.4 5.6 0 36 c 'I (5.0%) 54.9 43.6 1.6 62 難例 6
    [0104] A リノレン酸 NaOH(0.1%) 室温 66.8 32.7 0.5 119
    [0105] B " (0.5%) 93.9 3.0 3.0 33
    [0106] C " (1.0%} 70.3 28.3 1.4 188
    [0107] D a (5.0%) 88.4 11.5 0 52 鶴例 7
    [0108] A ノヽルミチン酸 NaOH(0. %) 室温 94.2 5.9 0 85
    [0109] B )) II (1.0%) 93.3ノ 6.6 0 150
    [0110] C a (5.0%) 〃 63.2 35.3 1.5 201 難例 8
    [0111] A ビタミン E NaOH{0.1%} 80°C 93.5 6.5 0 123
    [0112] B )1 (2.0%) 74.3 25.1 0.6 179
    [0113] C tt " (5.0%) 98.5 1.5 0 205 魏例 9
    [0114] A ビタミン E BFj (0.01¾) 室温 86.2 13.8 0 130
    [0115] B ；; I' (0.1%) 87.5 12.5 0 112
    [0116] C a (1.0%} }) 94.5 5.0 0.5 182 比観照 一 （一） 44.3 39.7 ( 16.1 174
    [0117] o
    [0118] 第 1 表（続き） 血 侧態 (%)
    [0119] . 料 マクロマ一 角螩 (¾) I 型 II 型 III 型 謹議 0.07mm2 難例 12
    [0120] A リノ一ル酸 NaOH(0.5%) 室温 72.5 27.5 0 40
    [0121] B " (1.0¾) 77.7 22.2 0 153
    [0122] C ft I' (0.5%) 80°C 86.5 12.8 0.8 133
    [0123] D a (1.0%) 69.1 28.9 2.0 152
    [0124] 難例 13
    [0125] A リノール酸 BF (0. W 室温 71.5 26.8 1.6 123
    [0126] B a { " %) 縦 63.0 32.0 5.0 200 比觀照 ― (一） 70.2 27,0 2.8 463
    [0127] 実施例 1 4
    [0128] 銅アンモニア再生セルロース中空糸をガラス管に入れ、 一端をァスピレーターに接続し、 他端を N a O H ◦ . 5
    [0129] W/V %水溶液中に浸漬した。 更にァスピレーターの吸引力 を利用し中空糸内に N a〇H水溶液を充填した。 充填後室 温で 3 0分間放置した。 ついで前記中空糸中の N a O H水 溶液を排出したのち、 実施例 1で得られたリノール酸マク ロマ一◦ . 5 W/V %のジォキサン溶液を同様の手法でダイ ァライザ一中に充填し室温下で 2 4時間放置した。 その後 リノール酸マクロマー溶液を排出したのちジォキサンで洗 浄し、 更に蒸溜水で十分に洗浄し、 2 5 の温度で送風乾 燥した。 さらに乾燥の完全を期すために 6 CTCのオーブン 内に一夜放置した。 . 内径約 2 0 0 u rn . 外径約 2 2 4 、 有効長 1 4 c mの 銅アンモニア再生セルロース中空糸 3 4 1本を用いて中空 糸束 5を形成し、 第 1図に示すように、 筒状本休 4内に揷 入し両端をポリウレタン系ポッティング剤 6 , 7で固定し、 さらに両端にヘッダー 1 0 , 1 1を取付けキヤップ 1 2 , 1 3により固着してダイァライザ一 (人工腎臓) 1を作成 した。 このものの膜内面積は 3 0 であった。 なお第 1 図に示されるダイァライザ一において筒状本体 4の両端部 付近には、 透析液用の入口管 2および出口管 3が設けられ ている。 その後蒸溜水を充填し、 この状態のダイァライザ 一をォートクレーブに入れて 1 1 5 °Cの温度で 3 0分間滅 菌処理を施した。
    [0130] 評価試験 2 . 体外循環試験
    [0131] ゥサギを、 北島式固定台に背位固定した。 ついで、 鼋勤 バリカンで術野の毛を刈り酒精線で清拭した。 ハサミで顎 下から鎖骨に入るまで正中線に沿って切開し、 さらに筋膜 を開き、 神経、 分枝血管および周囲の組織を損傷しないよ うに注意しながら右 (左〉 総頸動脈を剝離した。 ついで左 (右） 顔面静脈を伺様に注意しながら深く剥離し、 1 I U
    [0132] /mlのへパリン加生食水を満たした混注用ゴムキャップを 付けたテルモ株式会社製サーフロー （テルモ株式会社の登 録商檩〉 留置カテーテルを揷入し、 結紮固定した。 同檨に、 前記動脈にもカテーテルを揷入し、 結紮固定した。
    [0133] このようにして準備したゥサギ 2 0について実施例 1 4 で得られたダィァラィザ一および比較対照として同様の膜 面積を有する未処理の銅アンモニア再生セルロース中空糸 膜ダイァライザ一を用いて実験回路を準備した。 すなわち 第 2図に示すように、 ゥサギ 2 0の動脈に違結されたカテ 一テル 2 1をポンプ 2 2に連結し、 さらにチャンバ一 2 3 とゥサギ 2 0の静脈とをカテーテル 2 5で連結した。 ボン プ 2 2とダイァライザ一 1 とはチューブ 2 6で連結し、 該 チューブ 2 6はマノメータのイン 2 7側に連通している。 さらに、 ダイァライザ一 1とマノメータのアウト 2 4側に 違通したチャンバ一 2 3とはチューブ 2 8で連結した。 一 方、 ダイァライザ一 1の透析液岀入口はチューブ 2 9で連 結し、 該チューブ 29にはポンプ 30を設置するとと もに 37 Cの水浴 3 1中に淺漬した。 このようにして構成され た回路は 1 I UZnilのへパリン加生食水 （ 1 0 Omj ) でプ ライ ミング洗浄を行なった。
    [0134] 体外循環は血流量を 1 0 ml Z分に設定して行なわれた。 実験条件と しては、 抗凝固剤と してへパリン 300 I UZ ^を投与し、 1 0分後に循環開始と した。 さらに循環開始 60分後に 1 00 1 UZkgのへパリンを追加投与して 2時 間循環を続けた。 循環開始直後、 5分、 1 0分、 1 5分、 20分、 30分、 45分、 60分、 120分後に l ml採血 し、 採血した血液を 1. 5 %E D T A— 2 N a生理食塩水 にて抗凝固処理した後、 E LT— 8 ( Orth Instrument 社 製） にて血球数を算定した。 その結果得られた白血球数 ( WBC ) 、 血小板数 （ P LT ) およびへマトクリ ッ ト値 ( HCT) を第 2表〜第 4表に示す。 第 2表は、 実施例 1 4で得られたマクロマ一処理銅アンモニア再生セルロース 中空糸膜ダイァライザ一を用いた実験回路からのデータ、 第 3表は、 比較対照と しての未処理銅アンモニア再生セル ロース中空糸膜ダイァライザ一を用いた実験回路からのデ ータであり、 また第 4表は、 ダイァライザ一のない同様の 実験回路を用いた体外循環によるデータである。 なお白血 球数、 血小板数は次式を用いて H t値補正を行ない、 循環 開始直前の H t値での値と して表わした。 C x = C ο H t x
    [0135] H t o
    [0136] C x ： 補正値
    [0137] C o ：実測算定値
    [0138] H t X ： 補正基準 H t値 =最初の H t値
    [0139] H t 0 ： C o値を得たときの H t値
    [0140] また、 これらのデータに基づく白血球数の変動をグラフ により第 3図に示す。
    [0141] 第 2
    [0142] W B C Ρ L T H
    [0143] PIC PIC
    [0144] 時 間 /mm3 (%) ΧΊΟ4 /m m3 (%) % 最 初 9450 100 34. 4 100 44.
    [0145] 5分 7350 79. 2 33 96 44.
    [0146] 10分 6500 69. 9 31. 4 92 44.
    [0147] 15分 6500 69 31. 7 91. 1 44.
    [0148] 20分 6650 70. 9 30. 5 88. 6 44.
    [0149] 30分 7000 74. 8 32. 4 94. 2 44.
    [0150] 45分 8650 91. 9 32. 2 92. 7 44.
    [0151] 60分 9150 97. 8 32. 5 94. 1 44.
    [0152] 120分 9450 102 31. 8 94. 3 43. なお P I cはパーセント ·ィニシャノレ ·カウントを意味する
    [0153] 各値は 2検体からの平 ^直である。
    [0154] 第 — 3 表
    [0155] W B c p し T H c T
    [0156] PIC P I c PIC 時 Pal / nun XlO4 m3 (%) /リ 、 リ / 愚 如 7 r 600 100 3 — ^ 3— ^ .秦 2 100 38. 1 100
    [0157] 5分 5000 66. 2 31. 8 94 39. 2 102. 8
    [0158] 10分 3700 48. 6 29. 7 87. 6 39. 4 103. 5
    [0159] 15分 3400 44. 2 30. 4 87. 2 '39. 8 104. 4
    [0160] 20分 3&00 48. 4 30 85. 1 40 104. 9
    [0161] 30分 4450 53 36. 3 104 . 8 41 , 3 108. 4
    [0162] 45分 6300 79. 2 30. 5 83. 9 40. 3 105. 7
    [0163] 60分 7100 90. 5 31. 6 86. 1 40. 2 5
    [0164] 120分 8550 114 . 7 28 80. 3 39. 1 7 なお P I cはパーセント ·イニシャル ·カウン卜を意味する
    [0165] 各値は 2検体からの平; ί直である。
    [0166] 〇 〇 第 4 w t c P し C H T C
    [0167] PIC P I c PIC
    [0168] IB] /Mr %) x104 z睡 3 ( ) % (%) 取 V) cつ Qつ D , 丄 1 Π u n u 4 /I . 100 39. 6 100
    [0169] 5分 5133 97. 2 42. 1 101 1 39 99
    [0170] 10分 5000 93. 1 42 99. 6 39. 5 100 . 2
    [0171] 15分 5133 95 43. 4 103 6 39. 4 99. 9
    [0172] 20分 4633 86. つ 42. 9 102 2 39. 4 99. 8
    [0173] 30分 4600 84. 3 43. 5 103 4 39. 5 100 . 1
    [0174] 45分 4600 85. 7 41. 8 100 9 38. 9 98. 4
    [0175] 60分 4767 89 40. 2 98. 1 38. 6 97. 8
    [0176] 12吩 5833 112 . 5 38. 9 96. 3 37. 9 95. 8 なお P I cはハ。 セン卜 ·イニシャル .カウン卜を意味する
    [0177] 各値は 3検体からの平: |直である。
    [0178] [産業上の利用可能性]
    [0179] 以上述べたように本発明は、 官能基を持つ繰返し単位を 有するポリマーから構成される基材の表面に、 脂溶性ビタ ミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端に有 するマクロマーが上記基材表面上に存在するポリマーの上 記官能基に該マクロマーの他方の反応性末端において結合 したことにより形成されるグラフト層を有することを特徴 とする医療用材料であるから、 基材の有する優れた内部性 質を損なうことなく、 長期間安定して高い生体適合性を示 . す表面性状を付与された優れた医療用材料であり、 人工臓 器、 人工血管などの用途において好適に使用され得るもの である。 またグラフト鑌が均一でかつ明確であるため、 鎮 長の長さ、 違動性の制御が容易であり、 先端部に連結され た脂溶性ビタミン、 不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸によ る生体適合性効果をより一層高めることができるものであ る。 従って、 本発明の医療用材料は、 医学、 医用工学等の 各種の分野において大きな貢献をもたらすものである。 さ らに本発明の医療用材料において、 官能基が水酸基、 アミ ノ基およびカルボキシル基からなる群から選ばれたもの、 より望ましくは水酸基であり、 さらにはポリマ一が、 再生 セルロースまたはセルロース誘導体であり、 また脂溶性ビ タミンが、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタミン E、 ビタミ ン Kおよびュビキノンからなる群から選ばれるもの、 さら に望ましくはビタミン Eである場合、 または飽和脂肪酸が、 ラウリル酸、 ミ リスチン酸、 ペンタジシル酸、 パルミチン 酸およびステアリン酸からなる群から選ばれるもの、 さら に望ましくはミ リスチン酸またはパルミチン酸である場合、 または不飽和脂肪酸が、 ステアリン酸、 エライジン酸、 ォ レイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ァラキドン酸および エイコサペンタエン酸からなる群から選ばれるもの、 さら に望ましくはリノール酸またはリノレン酸である場合、 さ らに、 マクロマーが片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸 あるいは不飽和脂肪酸残基を有する例えば 1 , 4 - ブタンジ オールジグリシジルエーテルのような線状ジグリシジルェ 一テル誘導体、 およびノまたはアルキレンダリコール骨格、 より望ましくは重合度 1〜 1 0 0のアルキレングリコール 骨格、 また、 望ましくはポリエチレングリコ一ルまたはポ リプロピレングリコール骨格を有するものであると、 上記 したような本発明の医療用材料の優れた特性はより一層良 好なものとなる。
    [0180] 本発明はまた、
    [0181] ( a ) 片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽 和脂肪酸残基を有するマクロマーを形成し、
    [0182] ( b ) 該マクロマーの他方の反応性末端を、 官能基を持つ 綠返し単位を有するポリマーから構成される基材の表面上 の該ポリマーの該官能基に結合させる
    [0183] ことを特徴とする医療用材料の製造方法であるから、 上記 のごとき優れた特性を有する本発明の医療用材料を簡単な 操作により製遣することができ、 かつ特殊な装 aを必要と しないために経済的にも有利である。 さらに本発明の製造 方法は、 官能基を有するポリマーに対して、 生体適合性の 表面性状を付与することのできるものであり、 その適用範 囲は極めて広い のである。 また本発明の製造方法におい て、 他方の反応性末端と してエポキシ基を有するマクロマ 一を形成すると、 基材表面上の官能基との反応をより活発 に行なうことができるので有利である。 さらに、 本発明の 製造方法において、 （ a〉 のマクロマーの形成過程が、 両 末端に反応性基を有するマクロマー前駆体 （例えばジェポ キシド、 より望ましくは 1，4 -ブタンジオールジグリシジ ルエーテルのような線状ジグリシジルエーテル、 および またはアルキレンダリコール骨格を有するもの〉 の片末端 の反応性基と、 脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不鉋 和脂肪酸の水酸基または力ルボキシル基などの官能基を選 択的に反応させて行なうものであるとより簡単にかつ良好 な特性を有するマクロマーを得ることができる。 また本発 明において、 （ b〉 の基材表面への該マクロマーの結合過 程が、 マクロマーを基材表面に液枏もしくは気相にて接触 させることにより基材表面上のポリマーの両端以外の官能 基にマクロマーの他方の反応性末端を反応させて結合させ るものである場合、 さらにはマクロマーの反応性末端がェ ボキシ基でありかつ基材の官能基が O H基である態様にお いて、 マクロマーを、 フリーデル - クラフツ型触媒あるい はアル力リ触媒の存在下、 液相にて基材の表面に接触させ ることにより基材表面上の官能性 O H基にマクロマーの反 応性エポキシ末端を反応させて行なわれる場合には、 この 過程における結合反応がより良好に進行し、 基材の表面部 のみに均一にグラフト鎖を連結することができるものであ り、 さらに前記態様において、 フリーデル - クラフツ触媒 が三フッ化ホウ素である、 あるいはアル力リ触媒が水酸化 ナトリゥムまたは水酸化力リゥムであり、 溶媒と してジォ キサン。 アセトン、 メチルェチルケトンのいずれかを用い るものであると、 より一層反応は迅速かつ良好に進行し、 かつこれらの洗浄除去が容易であり、 安全性にも優れたも のであるから、 極めて望ましい結果が得られる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成さ れる基材の表面に、 脂溶性ビタミン、 鉋和脂肪酸あるいは 不飽和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーが上記基材 表面上に存在するポリマーの上記官能基に該マクロマーの 他方の反応性末端において結合したことにより形成される グラフト層を有することを特徴とする医療用材料。
    2 . 官能基が水酸基、 アミノ基およびカルボキシル基から なる群から選ばれたものである請求の範囲第 1項に記載の 医療用材料。
    3 . 官能基が水酸基である請求の範囲第 2項に記載の医療 用材料。
    4 . ポリマーが、 再生セルロースまたはセルロース誘導体 である請求の範囲第 3項に記载の医療用材料
    5 - 脂溶性ビタミンが、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタミ E、 ビタミン Kおよびュビキノンからなる群から選ばれ るものである請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記载 の医療用材料.。
    ら . 脂溶性ビタミンがビタミン Eである請求の範囲第 5項 に記載の医療用材料。
    7 . 鉋和脂肪酸が、 ラウリル酸、 ミリスチン酸、 ペンタジ シル酸、 パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から 選ばれるものである請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか に記載の医療用材料。
    8 . 飽和脂肪酸が、 ミ リスチン酸である請求の範囲第 7項 に記载の医療用材料。
    9 . 飽和脂肪酸が、 パルミチン酸である請求の範囲第 7項 に記载の医療用材料。
    1 0 . 不飽和脂肪酸が、 ステアリン酸、 エライジン酸、 ォ レイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ァラキドン酸および エイコサペンタエン酸からなる群から選ばれるものである 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の医療用材料。
    1 1 . 不飽和脂肪酸が、 リノール酸である請求の範囲第 1 0項に記載の医療用材料。
    1 2 . 不飽和脂肪酸が、 リノレン酸である請求の範囲第 1 0項に記載の医療用材料。
    1 3 . マクロマーの反応性末端が、 エポキシ基である請求 の範囲第 1項〜第 1 2項のいずれかに記載の医療用材料。
    1 4 . マクロマーが、 片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪 酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有する線状ジグリシジルェ 一テル誘導体からなるものである請求の範囲第 1 3項に記 載の医療用材料。
    1 5 . 線状ジグリシジルエーテルが 1， 4 - ブタンジォ一ル ジグリシジルエーテルである請求の範囲第 1 4項に記載の 医療用材料。
    1 6 . マクロマーが、 片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪 酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有する少なくとも 1つのァ ルキレンダリコール骨格からなるものである請求の範囲第 4ら
    1項〜第 1 3項のいずれかに記載の医療用材料。
    1 7 . 他方の反応性末端がエポキシ基である請求の範囲第 1 6項に記載の医療用材料。
    1 8 . 他方の反応性末端が水駿基である請求の範囲第 1 ら 項に記載の医療用材料。
    1 9 . アルキレングリコールが重合度 1〜 1 0 0のもので ある請求の範囲第 1 6項〜第 1 8項のいずれかに記載の医 療甩材料。
    2 0 . アルキレンダリコールがポリエチレングリコールで ある請求の範囲第 1 6項〜第 1 9項のいずれかに記載の医 療用材料。 ノ
    2 1 . アルキレングリコールがポリプロピレングリコール である請求の範囲第 1 6項〜第 1 9項のいずれかに記載の 医療用材料。
    2 2 . ( a ) 片末端に脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるい は不飽和脂肪酸残基を有するマクロマーを形成し、
    ( b ) 該マクロマーの他方の反応性末端を、 官能基 を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材の 表面上に存在するポリマ一の該官能基に結合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法。
    2 3 . 他方の反応性末端としてエポキシ基を有するマクロ マーを形成するものである請求の範囲第 2 2項に記載の医 療用材料の製造方法。
    2 4 . 両末端に反応性基を有するマクロマ一前駆体の片末 端の反応性基と、 脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不 飽和脂肪酸の官能基を選択的に反応させてマクロマーを形 成するものである請求の範囲第 2 2項または第 2 3項に記 載の医療用材料の製造方法。
    2 5 . マクロマー前駆体がジエポキシドである請求の範囲 第 2 4項に記載の医療用材料の製造方法。
    2 6 . ジエポキシドが線状ジグリシジルエーテルである請 求の範囲第 2 5項に記載の医療用材料の製造方法。
    2 7 . 線状ジグリシジルエーテルが 1， 4 - ブタンジオール ジグリシジルエーテルである請求の範囲第 2 6項に記載の 医療用材料の製造方法。
    2 8 . マクロマー前駆体が、 少なくと も 1つのアルキレン グリコール骨格を有するものである請求の範囲第 2 3項〜 第 2 6項のいずれかに記載の医療用材料の製造方法。
    2 9 . 脂溶性ビタミン、 飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸 の官能基が、 カルボキシル基である請求の範囲第 2 3項〜 第 2 8項のいずれかに記載の医療用材料の製造方法。
    3 0 . 脂溶性ビタミンの官能基が、 水酸基である請求の範 囲第 2 3項〜第 2 8項のいずれかに記載の医療用材料の製 造方法。
    3 1 . マクロマーを、 基材表面に液相もしくは気相にて接 触させることにより、 基材表面上の官能基にマクロマ一の 他方の反応性末端を反応させて結合させるものである請求 の範囲第 2 2項〜第 3 0項のいずれかに記載の医療用材料 の製造方法。
    3 2 . マクロマーを、 フリーデル -クラフツ型触媒あるい はアルカリ触媒の存在下、 官能性 O H基を有する基材の表 - 面に液相にて接触させるごとにより、 基材表面上の官能性 O H基にマクロマーの反応性エポキシ基末端を反応させて 結合させるものである請求の範囲第 2 3項〜第 3 1項のい ずれかに記載の医療用材料の製造方法。
    3 3 . フリ一デル - ク フッ型触媒が三フッ化ホウ素であ る請求の範囲第 3 2項に記載の医療用材料の製造方法。
    3 4， アルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ゥムである請求の範囲第 3 2項に記载の医療用材 ¼の製造 方法。
    3 5 . 溶媒としてジォキサン、 ァセトン、 メチルェチルケ トンのいずれか 1つを用いるものである請求の範囲第 3 1 項〜第 3 4項のいずれかに記載の医療用材料の製造方法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Cheng et al.2014|Progress in heparin and heparin-like/mimicking polymer-functionalized biomedical membranes
    EP0241838B1|1992-04-15|Antithrombogenic material
    US5229045A|1993-07-20|Process for making porous membranes
    TW403753B|2000-09-01|Water soluble rapamycin esters
    US5670558A|1997-09-23|Medical instruments that exhibit surface lubricity when wetted
    RU2193574C2|2002-11-27|Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения
    JP4185535B2|2008-11-26|プラズマ重合法によって製造したヒドロシクロシロキサン膜
    US8080641B2|2011-12-20|Process for the production of multiple cross-linked hyaluronic acid derivatives
    Ishihara et al.1990|Reduced thrombogenicity of polymers having phospholipid polar groups
    US5645882A|1997-07-08|Cross-linked polyethylene oxide coatings to improve the biocompatibility of implantable medical devices
    KR100293043B1|2001-10-22|광경화성글리코사미노글리칸유도체,가교결합된글리코사미노글리칸및이의제조방법
    Hirano et al.1985|The blood compatibility of chitosan and N‐acylchitosans
    US4171283A|1979-10-16|Hemoperfusion adsorbents
    EP0051354B1|1985-06-19|Antithrombogenic articles
    US3839743A|1974-10-08|Method for maintaining the normal integrity of blood
    EP0123678B1|1987-03-11|Articles exhibiting a biocompatible surface layer and process for providing articles with such a surface layer
    US4485227A|1984-11-27|Biocompatible poly-| and process for its preparation
    US5017664A|1991-05-21|Biocompatible polyurethane devices wherein polyurethane is modified with lower alkyl sulfonate and lower alkyl carboxylate
    EP1439212B1|2008-01-02|Hydrophilic material and process for producing the same
    US4721800A|1988-01-26|Biocompatible surfaces
    Higuchi et al.2002|Chemically modified polysulfone hollow fibers with vinylpyrrolidone having improved blood compatibility
    CA2122363C|2005-08-16|Coated composite material with wettable surface
    US7494824B2|2009-02-24|Interactive system for presenting and eliminating substances
    DE69916131T2|2005-02-17|Nicht-thrombogene, silylmodifizierte heparinbeschichtungszusammensetzung und verwendungen
    Wyszogrodzka et al.2009|Study of Single Protein Adsorption onto Monoamino Oligoglycerol Derivatives: A Structure− Activity Relationship
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0335972A4|1990-01-24|
    EP0335972B2|1997-06-18|
    JPH03268765A|1991-11-29|
    DK404788A|1988-09-19|
    DE3784518D1|1993-04-08|
    EP0335972A1|1989-10-11|
    DE3784518T3|1997-12-18|
    DE3784518T2|1993-09-23|
    DK404788D0|1988-07-20|
    JPH0545265B2|1993-07-08|
    JPS63130069A|1988-06-02|
    EP0335972B1|1993-03-03|
    JPH0555152B2|1993-08-16|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-06-02| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK US |
    1988-06-02| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-05-19| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987907529 Country of ref document: EP |
    1989-10-11| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987907529 Country of ref document: EP |
    1993-03-03| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987907529 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP61/278098||1986-11-21||
    JP61278098A|JPH0555152B2|1986-11-21|1986-11-21||DE3784518T| DE3784518T3|1986-11-21|1987-11-13|Medizinisches material und verfahren zur herstellung.|
    DE8787907529A| DE3784518D1|1986-11-21|1987-11-13|Medizinisches material und verfahren zur herstellung.|
    EP87907529A| EP0335972B2|1986-11-21|1987-11-13|Medical material and process for its production|
    DK404788A| DK404788A|1986-11-21|1988-07-20|Biokompatibelt materiale til medicinsk anvendelse og fremgangsmaade til fremstilling deraf|
    [返回顶部]