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    公开号:WO1988003569A1
    申请号:PCT/DE1987/000518
    申请日:1987-11-12
    公开日:1988-05-19
    发明作者:Karl Petzoldt；Werner Skuballa
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C12P17-00
    专利说明:
    [0001] Verfanren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3.3.0]octandioncar bonsäureestern
    [0002] Optisch aktives 6 a - Ca rba - pro s tacyclin und besonders einige davon abgeleitete Verbindungen besitzen als stabile Analoge des natürlichen Prostacyclins (PGI ) einen hohen therapeutischen Nutzen [R.C. Nickolson, M.H. Town. H. Vorbrύggen: Prostacyclin-Analogs, Medicinal Research Reviews. Vol. 5, No. 1, S. 1-53 (1985)]. Die in dieser neueren Übersicht aufgeführten Synthesen sind lang und führen teilweise nur zu racemischen Carbacyclinen. Besonders aufwendig sind die Synthesen, die zu Carba- cyclinen in der dem natürlichen PGI2 entsprechenden absoluten Konfiguration führen. Das liegt daran, daß gut zugängliche, geeignete Ausgangsmaterialien achiral sind und die optische Aktivität erst im Syntheseverlauf in hierfür geeignete Zwischenstufen eingeführt werden muß.
    [0003] Mehrere Synthesen gehen bereits von optisch aktiven 7α-Hydroxy-6ß- hydroxymethyl-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-Derivaten aus. Damit ist zwar das Problem der Einführung der optischen Aktivität gelöst. Es müssen jedoch noch weitere vielstufige Synthesesequenzen für die Substitution der 2-Oxa-Funktion durch eine Methylengruppe durchgeführt werden, um zu Derivaten des 3α-Hydroxy-2ß-hydroκymethyl-bicyclo[3.3.0]- octan-7-ons zu gelangen, die sich erst für den Anbau der für die Carba- cyclin-Analoga jeweils typischen α- und ω-Ketten eignen.
    [0004] Eine neuere Publikation beschreibt die Verwendung von cis-Bicyclo- [3.3.0]octan-3.7-dion-Derivaten zur Synthese optisch aktiver Carba- cycline. Kojima et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull. 33. 2688 (1985) ein Verfahren, das die Trennung diastereomerer Salze der racemischen 7,7-Ethylendioxy-3α-hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan-2-carbonsäure einschließt.
    [0005] Auch dieses Verfahren erfordert noch 7 Reaktionsschritte, um ausgehend von 3-Oxoglutarestern zum Startmaterial für Carbacyclin-Analoga zu gelangen. Zudem wird eine instabile ß-Ketosäure-Zwischenstufe durchlaufen. Für die Herstellung optisch aktiver Carbacyclin-Analoga, wie sie oben beschrieben werden, ist weiterhin kein Syntheseweg, der eine einfache Herstellung gestattet, bekannt.
    [0006] Es wurde nun gefunden, daß sich die oben genannten prochiralen Dicarbon- säureester von Prostacyclin- und Carbacyclin-Zwischenstufen in sehr guten Ausbeuten enantioselektiv zu den Monocarbonsaureestern verseifen und decarboxylieren lassen, wenn man hierfür Enzyme, insbesondere α-Chymotrypsin, verwendet.
    [0007] Die Erfindung eignet sich besonders zur enzymatischen enantioselektiven Monoverseifung und Decarboxylierung der nachstehend genannten Prostacyclin- und Carbacyclin-Zwischenprodukte 1 - 4.
    [0008]
    Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3.3.0]octandioncarbonsäureestern der Formel I
    [0009] (I),
    [0010]
    worin
    [0011] R1 und R2 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder den Rest -O-X-O- mit X in der Bedeutung einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 - 7 C-Atomen oder
    [0012] R1 und R2 jeweils den Rest OR4 mit R4 als gerad- oder verzweigtkettigem
    [0013] Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen und
    [0014] R3 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellen.
    [0015] dadurch gekennzeichnet, daß man einen prochiralen Bicyclo[3.3.0]octan- diondicarbonsäurediester der Formel II
    [0016] (II),
    [0017]
    [0018] worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, enantioselektiv mit Enzymen verseift und decarboxyliert. Wenn X einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 - 7 C-Atomen bedeutet, so sind damit folgende Reste gemeint:
    [0019] -(CH2)n- mit n=1-7 (Methylen. Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- und Heptamethylen). -C(CH3 )2- -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, CH2-C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH-(C2H5)-, -C(C2H5)2-, -CH(C2H5)-CH2-, -C(C2H5)2-CH2-, -CH2-CH(C2H5)-, -CH2-C(C2H5)2-, -CH2-CH(C2H5)-CH2-, -CH2-C(C2H5)2-CH2- usw.
    [0020] R3 und R4 als geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 - 10 bzw. 1 - 7 C-Atomen bedeuten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl. sek.-Pentyl, Neopentyl. n-Hexyl, Isohexyl. n-Heptyl. Isoheptyl, Octyl, Nonyl, Decyl.
    [0021] Die erfindungsgemäß verwendeten Enzyme können sowohl in gelöster oder in suspendierter Form als auch immobilisiert, zum Beispiel an BrCN-akti- vierter Sepharose oder an Oxiranacrylperlen, eingesetzt werden.
    [0022] Die Ausgangs Verbindungen für das obige Verfahren sind bekannt oder können wie folgt hergestellt werden:
    [0023] Bezugsbeispiel 1
    [0024] 2,4-Bιsethoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octan-3.7-dιon
    [0025] Zu einer Suspension von 82 g Kaliumcarbonat in 680 ml Äthanol fügt man bei 25 °C eine Lösung von 86 g Acetondicarbonsäurediäthylester und 59 g Acetoxycyclopentenon in 170 ml Äthanol und rührt 24 Stunden bei 25 °C. Man engt dann im Vakuum ein, versetzt mit Wasser und säuert mit 20 %iger Zitronensäurelösung auf pH4 an. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase dreimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan eluiert man 70 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 3020, 2960. 1740, 1665, 1623. 1445 cm-1.
    [0026] Bezugsbeispiel 2
    [0027] 2,4-(Bιsmethoxycarbonyl)-bicyclo.3.3.0.octan-3.7-dion
    [0028] Zu einer Mischung aus 240 ml Acetondicarbonsäuredimethylester und 120 g Dusopropylethylamin tropft man eine Mischung aus 60 g Acetoxycyclopentenon und 120 ml Acetondicarbonsäuredimethylester bei ca. 20 °C. Anschließend rührt man 20 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit 20 %iger Zitronensäure auf pH3-4 an und extrahiert dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man mit 100 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man destilliert den überschüssigen Acetoπdicarbon- säuredimethylester bei 0,07 mbar und 97 °C ab und reinigt den Destilla- tionsruckstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/ Hexan (3+2) eluiert man 39 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 3022, 2961. 1740, 1665, 1624, 1445 cm-1. Bezugsbeispiel 3
    [0029] 2.4-Bιsethoxycarbonyl-7,7-(2.2-dιmethyl-oropylen-1.3-dioxy)-bicyclo- [3.3.0]octan-3-on
    [0030] Zu einer Lösung von 10 g 2, 4-Bisethoxycarbonylbicyclo[3.3,0]octan- 3,7-dion (Herstellung Bezugsbeispiel 1) in 155 ml Methylenchlorid fügt man bei 25 °C 83 mg p-Toluolsulfonsäure, 8,2 g 2,2-Dimethylpropan- 1.3-diol und 4.3 g ortho-Ameisensäuretriäthylester. Man rührt 24 Stunden bei 25 °C, versetzt mit 500 ml Methylenchlorid und wäscht einmal mit 30 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Sole. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan (3+2) eluiert man 10,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl3): 2955. 2883. 1735, 1665 cm-1.
    [0031] Bezugsbeispiel 4
    [0032] 2.4-Bisethoxycarbonyl-7.7-dimethoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
    [0033] Zu einer Lösung von 9,6 g 2,4-Bisethoxycarbonylbicyclo[3.3.0]octan- 3,7-dion (Herstellung Bezugsbeispiel 1) in 330 ml Methanol fügt man bei 25 °C 330 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,6 ml Orthoameisensäuretri- methylester. Man rührt 3 Stunden bei 25 °C, versetzt mit 80 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung, extrahiert dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/ Hexan (1+1) erhält man 7 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Die nach dem erfindungsgemaßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I dienen zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Prostacyclin- Derivate.
    [0034] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Carbacyclin-Derivate eingesetzt werden [siehe hierzu R.C. Nickolson. M.N. Town und H. Vorbrύggen. Medicinal Research Review 5, 1 (1985) und P.A. Aristoff in Advances in Prostaglandin, Thrombcxane and Leukotriene Research, Vol. 15. (1985)].
    [0035] Ausgehend von (1S.2R, 5R)-2-Ethoxycarbonyl-7,7-(2.2-dimethyl-propylen- 1,3-dioxy)-bicyclo[3.3.0]octan-3-one gelangt man beispielsweise in einer mehrstufigen Synthese zum Wirkstoff Iloprost.
    [0036]

    Nach regioselektivem Schutz der Carbonylgruppe in Ia mit Ameisensäureathylester in Gegenwart von 2,2-Dimethyl-1,3-diol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure wird Ib mit Natriumborhydrid in Äthanol zum Alkohol III reduziert. Silylätherbildung (IV) und anschließende Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -70 °C liefert den Aldehyd V, der mit 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phos- phonsäuredimethylester und Natriumhydrid zum α, ß-ungesättigten Keton VI kondensiert wird. Reduktion des Ketons VI zum Alkohol VII, anschließende Schutzgruppenspaltung zum Diol VIII und Tetrahydropyranylatherbildung liefert das Keton IX, welches nach Wittig-Reaktion mit dem Ylen aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und anschließender Schutzgruppenabspaltung mit wäßriger Essigsäure in das Carbacyclinderivat Iloprost überführt wird.
    [0037] Die folgenden Aus fuhrungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemaßen Verf ahrens .
    [0038] Beispiel 1
    [0039] 10 g 2,4-Bisethoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion werden in 40 ml Ethanol gelöst und mit 0,1 M Phosphatpuffer pH7 auf ein Volumen von 1000 ml verdünnt. Anschließend werden 5 g α-Chymotrypsin aus Rinderpankreas (Aktivität 1150 U/mg, Fa. Chemie Pharmazie Commerz. Hamburg) zugegeben und 44 Stunden bei 30 °C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert, die Extrakte vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der hinterbliebene ölige Rückstand (9,4 g) wird zur Reinigung über eine Kieselgelsäule mittels eines Lösungsmittelgradienten Hexan/Essigester chromatographiert. Nach dem Eindampfen der Hauptreaktion erhält man 6.68 g (89,7 % d.Th.) reines 2-Ethoxycarbonyl-bicyclot3.3.0]octan-3,7- dion als helles farbloses Öl, das nicht kristallisiert.
    [0040] Durch Vergleich des CD-Spektrums mit dem Spektrum einer auf anderem Wege dargestellten identischen Vergleichssubstanz ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß dargestellte Verbindung eine Enantiomerenreinheit von über 98 % aufweist.
    [0041] Beispiel 2
    [0042] 1 g 2,4-Bismethoxycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion wird in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g α-Chymotrypsin in 150 ml 0,1 M Phosphatpuffer pH7 vereinigt. Die Lösung wird nach 22stύndigem Rühren bei 28 °C mit Methylisobutylketon extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand über eine Kieselgelsäule (Gradient Hexan/Essigester) chromatographiert. Man erhält 610 mg optisch reines 2-Methoκycarbonyl-bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion als ölige Flüssigkeit. Beispiel 3
    [0043] 3 g 2,4-Bιsethoxycarbonyl-7,7-dιmethoxy-bιcyclo[3.3.0]octan-3-on werden in 12 ml Ethanol gelöst und mit 288 ml 0,1 M Phosphatpuffer pH7 vereinigt. Nach Zugabe von 3 g α-Chymotrypsin wird 30 Stunden auf einem Rotationsschuttier bei 30 °C geschüttelt. Anschließend wird die Reak- tionslosung ge f riergetrocknet und der verbliebene Rückstand mit Methylisobutylketon eluiert. Das Eluat wird wiederum zur Trockne gebracht und über eine Kieselgelsäule (Gradient Hexan/Essigester) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der Hauptfraktion erhalt man 1.64 g optisch reines 2-Ethoxycarbonyl-7,7-dimethoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in Form eines nicht kristallinierenden Öls.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclα[3.3.0]octan dioncarbonsäureestern der Formel I
    CD,
    worin
    R1 und R2 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder den Rest -O-X-O- mit X in der Bedeutung einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 - 7 C-Atomen oder
    R1 und R2 jeweils den Rest O R4 mit R4 als gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen und
    R3 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellen.
    dadurch gekennzeichnet, daß man einen prochiralen Bicyclo[3.3.0]- octandiondicarbonsäurediester der Formel II
    (II).
    worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, enantioselektiv mit Enzymen verseift und decarboxyliert.
    2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Enzym α-Chymotrypsin verwendet.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-05-19| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU HU JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3638760.6||1986-11-13||
    DE19863638760|DE3638760A1|1986-11-13|1986-11-13|Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclooctandioncarbonsaeureestern|HU875802A| HU202290B|1986-11-13|1987-11-12|Process for producing optically active bicyclooktanedion-carboxylic acid esters|
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