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    公开号:WO1988003414A1
    申请号:PCT/JP1987/000847
    申请日:1987-11-04
    公开日:1988-05-19
    发明作者:Masao Nambu；Tadayuki Onishi；Masayuki Onohara
    申请人:Sumitomo Bakelite Company, Limited；Nippon Oil Co., Ltd.；
    IPC主号:A61L2-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ポ リ ビ ニ ル アル コ ー ルゲル の ァ ·線 滅 菌法
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発 明 は 、 ポ リ ビ ニル ア ル コ — ルゲル の 滅菌 法 に 係 り 更 に 詳 し く は 、 ポ リ ビ ニ ル アル コ ー ル水 溶 液 の 凍結 · 解 凍 に よ り 得 ら れ る ヒ ド ロ ゲル 、 ま た は ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル水 溶 液 を凍結状 態 の ま ま 、 真空 ♦ 部分脱水 し て 得 ら れる ヒ ド ロ ゲル を ァ 線 滅菌 す る に あ た り 、 可 溶性 の ァ 線 分解生成物 の 副 生 を 回避 し て 、 生 体組 織 に 無害 な 無 菌状 態 を 達成 し う る 方法 を 提供 す る も の で あ る 。 背景技術
    [0005] 生体組織 と 直接 ま た は 間 接的 に 蝕 れる 医用 材嵙 に は 、 滅菌 ， 殺菌 ♦ 消毒が 不可欠で あ る 。 各種 の 滅 菌 ♦ 殺菌 ♦ 消毒法 が提案 さ れ 、 医用 材料 の 性質 と 使用 目 的 に 応 じ て そ の い ず れ かを 採択 し 、 材料 の 安全 ♦ 無害性 を 確保 ♦ 達 成す る 努力 が払 わ れ て い る こ と は 周 知 の と お り で あ る 。 こ れ ら 諸法 の う ち 、 ァ 線 滅菌法 は 、 材料 を 完 全密封後 - そ の 容 器 を通 し て 滅菌 し う る ほ か 、 耐熱性 に 富む細菌胞 子 や 、 薬剤 （ 消毒 液 〉 に し ば し ば酎 性 を示 す 緑臈 菌 、 結 核菌胞子 、 グラ ム 陰性菌 に も 有効 で あ る な ど の利点 が評 価さ れ 、 高圧水蒸気 滅菌法 、 乾熱 滅 菌法 の い ず れ を も 適 用 し 難 い ゴ ム製品 、 プ ラ ス チッ ク 製品 （ 耐熱性 に 乏 し い 一 般 の 高分子材料 ） に 対す る 、 信 頼性 の 髙 ぃ 滅 菌 法 と さ れて いる 。
    [0006] . 非耐熱性材料をプ ラ ス チッ ク フ ィ ルム 製容器 に 密封後 こ の 容器を通 し て 滅菌 す る手法に は 、 エ チ レ ン 才キシ ド に よ る ガ ス滅菌法が著名で 、 病院 、 医療器具メ ー カ ー な ど に お い て 広 く 用 い ら れ て い る が 、 こ の場合、 材料 に 吸 着 さ れ た残留 ガ ス の 脱着操作を入念 に 、 長時間実施 し 、 し かも 、 な お残留 す る エチ レ ン ォ キ シ ド （ 及びそ の変性 成分 と し て の エチ レ ング リ コ ール 、 エ チ レ ン ク ロ ロ ヒ ド リ ン等 ） が許容限度以下であ るこ と を筢 え ず 監視 し な け ればな ら な い 。 特 に 、 ポ リ ア ク リ ルア ミ ドゲル に代表さ れる ヒ ド ロ ゲル （ 含水ゲル ） の 滅菌に 、 こ のガ ス 滅菌法 を適用 し た場合 は 、 吸着ガ ス の ぽか 、 水 中 に 溶存す る 多 量のガス の放出 に 十分留意 し なけ ればな ら ず 、 一応、 規 制値を達成 （ 2 0 0 0 p p m ま で脱気 ） し う る と 言わ れる も の の 、 材料の用途 に よ っ て は 、 溶血、 血拴誘発な ど の 残留毒性が懸念 さ れる 。
    [0007] ァ 镍滅菌法 は、 上記の よ う なガ ス 滅菌や 、 さ ら に は薬 剤 （ エチル アル コ ール、 ホルマ リ ン 、 グル タ ル アルデ ヒ ド 、 ク ロ ルへ キシジン 、 塩化 ベ ンザルコ ニ ゥ ム 等 ） を用 い る 消毒に お け る残留毒除去操作を要 し な い こ とか ら 、 耐熱性医用 材料の 滅菌法 と し て の利 点が広 く 認 め'ら れ て い るが 、 多量 の T 線を照射 する こ と に よ り 、 ゴム 、 プ ラ ス チッ ク類の ほ と んど全て が変性 （ 材料の ラ ジ カ ル分 解 、 漦化分薛 ） を伴い 、 可溶 （ 水溶 ） 性低分子量劣化 ¾ を生 じ る ほ か、 し ば し ば材料自 体の 檬拔的強度も低下す る こ と が 警告 さ れ て い る 。 （ 大場琢磨 ： 高分子 ， n ,
    [0008] 6 0 7 ( 1 9 7 3 ) ) 。
    [0009] ァ 線照射 に よ り ラ ジ カ ル が生成 し 、 共存酸素 の 関与 す る 酸化劣化 を 誘発 す る 現 象 は 、 天 然 高分 子 （ 蛋 白 質 〉 及 び合成高分子 、 な ら び に こ れ ら 高分子 水 溶液 の いず れ に つ い て も 確認 さ れ て お り （ P . S. E I i as 他著 ， 林 ， 力 丸 他 訳 ； " 食品 照 射 の 化 学 " ， 卩. 1 Ί ( 1 9 8 1 ) 学会 出 版 セ ン タ — ： 佐 渡峯生 ； 医 器誌 ， — ， 4 8 0 ( 1 9 8 5 ) ： 佐藤健二 ： 臨床 医 誌 ， 1_1 , 4 2 2 ( 1 9 8 5 ) ) 、 酸化 劣化 を 回 避 す る た め 、 酸素 （ 空 気 ） を 排除 し て （ 窒素雰 囲 気で ） 照射 す る こ と も 試 み ら れた が 蛋 白 質 、 合成高分 子 の い ず れ に つ い て も 、 や は り か な り の 劣化 · 変性 （ ラ ジ カ ル分解 ） を 伴 う ほ か 、 窒素雰 囲 気 下で は 微生物 の ァ 镍 酎性 の 高 ま る 傾向 が見 ら れ 、 完 全 滅 菌を意 図 し て 更 に 多 量 の ァ 镍 を照射 す る と 、 な お も 材料 の ラ ジ カ ル分解 が 助 長さ れる 。
    [0010] こ れ ら の事情 を g慮 し て 、 滅菌 の 目 的 を果 し 、 かつ 材 料の分解 を最小 限 （ 許容 限度 ） に 抑 え る た め の 、 必要十 分 に し て 最少 限度 の 照射量 が模索 さ れ 、 0 . 6〜 2 . 5 H radの照 射量 に よ る 滅 菌効 果 が 検 討さ れ 、 例 え ば 、 タ ン ボ ン （ 0 . 7 6〜 Ί . 1 Hrad ) 、 カ テ ー テル 、 注射 筒 、 縫合糸 、 賢透析用 ダ イ ァ ラ イ ザ一、 翰 液 セ ッ 卜 、 手袋 ( 2〜 2 . 5 Hrad ) が 試 み ら れ 、 一般 に 照射量 が増 す と と も に 材料の 劣化 （ 分解 ） も 助 長さ れ る こ と か ら 、 初 期 （ 滅菌前 ） 生菌数 を極 力 抑 え て 、 ァ 線照射量 を 2 . 5 Hrad 以下 に と どめ る よ う 指導さ れて い る （ 大場琢磨 ： 工業材料， 2_5. ( 2 ) , 6 5 ( 1 9 7 7 ) : 高分子 ， 2 2 , 6 0 7 ( 1 9 7 3 ) ： 佐藤健二 ： 臨床医誌， 1 1 , 4 2 2 ( 1 9 8 5 ) ： 佐渡峯生 ： 合痰樹脂， 3_J_ ( 5 ) , 1 2 ( 1 9 8 5 ) : 吉井文男他 ： 医器誌， 5 5 , 2 5 ( 1 9 8 5 ) ： 岩綺義雄他 ： 医器誌， 5 5 , 2 4 4 ( 1 9 8 5 ) ) 。
    [0011] 一方、 生体に蒸害な ヒ ド ロ ゲル と し て 、 ポ リ ビニルァ ルコ ー ル水溶液の凍結 ♦ 锌凍ゲル 、 及びポ リ ビニルァル コ ール水溶液を凍結状態の ま ま真空 ♦ 部分脱水 し て得 ら れるゲルが提案さ れ、 肺麇膜、 心膜、 脳硬膜等の欠損部 の補鎮 （ 癒着防止 ） 、 人工気管、 人工食道、 人工钦骨、 眼球锫膜 · 角膜装着用 電極 、 麓癒着防止膜、 眼球鞏膜縫 着用 材、 人工内耳用 電極、 義歯床 、 上顎 · 下顎補塡、 関 節癍着防止膜、 食道カ テ ー テル、 直腸カ テ ー テル、 膣力 テー テル等へ の有用 性が期待さ れ て い る （ N M R医学， 5 ( 2 ) , 8 5 ( 1 9 8 5 ) ： Am. J. Ophthalmology, 1 0 0 , 3 2 8 ( 1 9 8 5 》 ： , 4 9 2 ( 9 8 5 ) ) ο
    [0012] こ の よ う な ポ リ ビニル アル コ ール ヒ ド ロ ゲルの製造方 法 と し て は 、 例えば、 特公眧 4 7 — 1 2 , 8 5 4号公報、 特開 昭 5 9 — 5 6， 4 4 6号公報、 特開 昭 6 ひ一 Τ 1 7 , 0 6 6号公報等に は凍結 · 解凍ゲルが 、 ま た 、 特開 昭 5 7 - 1 3 0 , 5 4 3号公報 、 特開 昭 5 8 — 3 6 , 6 3 0 号公報等 に は凍結状態の ま ま 真空 * 部分脱水 し て得 ら れ る ゲル が 開 示 さ れ て い る 。 こ れ ら の ヒ ド ロ ゲル は 、 ポ リ ビ ニル ア ル コ ー ル水溶液 に な ん ら の 化学処 理 を 施 す こ と な く 、 単 に 、 こ れ に 凍結 ♦ 解凍 、 ま た は凍結 ♦ 真空 保持 ♦ 解凍 を施 す こ と に よ り 、 生 休 钦組凝類似 の 機搣 的強度 と 柔軟性を 備 え た 不溶 性 ゴ ム 状物 質 と し て 得 ら れ 、 生体 組織 に き わ め て 不 活性で 、 異物 反応 、 翱胞 浸 潤 、 炎症 、 刺 激 な ど を 伴 わ ず 、 諸蕨器 の う ち 最も排除能 の 強 い と さ れ る 食道 へ 移植 し て も 、 代用 食道 と し て 機能 し う る 特異 な 高含 水 ゲルで あ る が 、 化学 的 架橋 を施 し て お ら ず 、 製 造 工 程 に お い て 髙分 子 の 絡 み合 い 点 に 発生 す る と 推察 さ れる 徴結晶 に よ り ゴ ム 状 を呈 す る に すぎ な い た め （ 高分 子加 工 ， , 5 2 3 ( 1 9 8 3 ) ) 、 耐熱 性 を 期待 で き ず 、 高圧水蒸 滅 菌 、 乾熱滅菌 の いず れ を も 適用 で き な い 。 ま た 、 多 量 の 水分 を 含む こ と か ら 、 ガ ス 滅 菌後 の残留 ♦ 溶解 ガス の放出 が容易 で な い 。
    [0013] し た が っ て 、 ァ 镍 滅 菌法 が 、 当 然 の こ と な が ら 期待 さ れ る 。 し か る に 、 こ の ヒ ド ロ ゲル に 、 前記 の 目 標値 ( 2 . 5 Hrad 以 下 ） の ア 線 を 照 射 す る と 、 か な り の 水 溶性劣化物 の副生 す る こ と を知っ た 。 即 ち 、 医 療用 人 工 血管基準 （ 厚生省告示第 2 9 8 号 ） に 基づ く 温 水抽 出 分 の 分析 （ K M n 〇 4 滴定 ） に お い て 、 ゲル中 可 溶分 （ 分 解生 成物 ） が 0 . 0 2 〜 0 . 0 3 wt % に 及ぶ事例 を多数 経験 し た 。 も っ と も ァ 線照 射 躉 を ◦ . 1 〜 0 . 2 Hrad ま で 低 下 さ せ る こ と に よ り 、 上記 の 可 溶分 生 成量 は
    [0014] 1Z 3 〜 1/ 100 へ と 減少 す る も の の 、 0 . 3 Mrad に も満た ない線量に よ り 確実 に 滅菌を達成 する こ と は無理 と 言わなけ れぱな ら ない.。
    [0015] 発明の 開示
    [0016] 本発明は 、 生体適合性 に優れた 前記ポ リ ビニルアル コ ールゲル に対 し 、 分解 （ 劣化 ） 生成 ¾ の 副生を抑え 、 し かも所期 の據菌の 目 的を達成できる 、 安全で確実な ァ 籙 據菌法を提供 し ょ う と す る も の で あ る。
    [0017] 本発 ¾ に よ れば、 ポ リ ビニル アル コ ール水溶液の凍結 ♦ 凍に よ り 得 ら れる ヒ ド ロ ゲル、 また はポ リ ビニル ァ ルコ ール水溶液を凍結 した ま ま 、 こ れ に脱水率 （ 凍結体 の 重量減少率 ） 3 % 以上の真空 · 部分脱水を施 し て得 ら れる ヒ ド ロ ゲル に ァ 镍を照射する 滅菌法 に於て 、 ァ 篛照 射量を 3〜 1 0 Hrad 、 好 ま し く は 、 3 . 5〜 7 Hrad と する、 分鲜 （ 劣化 ） 生成 の副 生のきゎ めて少ない滅 菌法が提供さ れる 。
    [0018] 以下、 本発阁 を更 に 詳翱 に説明 する 。
    [0019] 前記 ヒ ド ロゲルの ア 籙瀘菌法を 詳細 に検討 し た結果、 照射量が 0 . 1 Hrad から 2 . 5 Hrad へ と逐次増加 す る に伴い 、 劣化物 （ 可溶性分解生成物、 酸化劣化勁 ） の 副生も し ば し ば著 し く 増大 し 、 例 え ば、 0 . 1 Hard 0 . 0 0 8 %、 1 Hrad 0 . 0 1 6 %、 1 . 5 Hrad 0 . 0 2 96、 2 . 5 Hrad 0 . 0 2 8 の劣化物がゲル 中に生成す る こ と を知っ た 。 もっ と も 、 こ の場合 ま れ に は 、 0 . 1 Hrad 0 . 0 0 0 3 96、 1 Hrad
    [0020] 0 . 0 0 1 5 % , 1 . 5 Hrad 0 . 0 0 1 5 % , 2 . 5 Hrad 0 . 0 0 1 5 % の劣化物 が副生 す る に す ぎ な い 場 合 を も 経験'し 、 そ の 再現 に 努 め た が 、 照 射線 量 率 （ 〇 . 1 〜 1 Mrad / hour) 、 照射雰囲 気 （ 空気 ま た は 窒素 、 酸素 、 ヘ リ ウ ム ） の い か ん を 問 わ ず 、 そ の 再現 確率 は 低 く 、 む し ろ 照射镍量 を厳密 に 固 定 し て も 、 劣化 物副 生 量が 上述 の 事例 を そ れぞ れ 最高値及 び 最 低 値 と し て 激 し く 変動 し た 。 こ の 変動 原 因 の究 明 は 、 劣化物 が 微 量 、 即 ち 油 出 水 中 2 . 8 PPffl 以下 に す ぎず 、 ま た 、 単成 分で は な い こ と か ら 困難 を き わ め て お り 、 ま だ 、 何の 手 が か り も得 て い な い が 、 ラ ジ カ ル反応 の き わ め て 初 期 段 階 の わ ず か な 生成勁 を 問 題 と す る 今 回 の場合 、 反応 は も ち ろ ん 非定 常状 態 に あ り 、 し か も そ の 過 渡経 過 自 体 、 再 現精度 を期 待 し 難 い と 推察 さ れ る 。
    [0021] い ず れ に し て も 、 医用 材料 を対象 と す る か ぎ り 、 滅菌 は無菌状態 を 確約 す る と 共 に 、 劣化勒 を き わ め て 少量 に と ど め う る 確実 な 技術の 裏付 け を 要 す る 。 医療用 人 工 血 管の 溶出 物 規 制 （ 抽 出 液 の 0 . 0 1 N — K M n 04 消費 量 2 ） を 満 た す に は 、 少な く と もゲル 内 劣化物 と し て 0 . ◦ 3 8 % 以下 が 必要 と 算 出 さ れ 、 上述 し た 不確実 に し て 、 し ば し ば、 上 記 0 . 0 3 8 % 以下の 目 標 値 に 迫る 懸念 の あ る 、 0 . 0 2 〜 0 . 0 2 8 % の 劣化物 を伴 う 丁 線 滅菌 を 安易 に 、 究 明 不十分 の ま ま 採用 す る こ と は で き な い 。
    [0022] ポ リ ビ ニル ア ル コ ー ル水溶液 に ァ 線 を照射 す る 反応論 的 基礎研究 は多数知 ら れ 、 い ず れ も 高分 子鎮 の 切 断 、 酸 化劣化 、 分解現象を述べ て い る 。 こ の と き 、 架樯現象も 周知 で 、 こ れ に よ り 生成す る 流動性 钦弱 ゲル を 眼球内充 塡液 （ 硝子体液 ） と し て 、 ゥサギの 眼球内 へ実驗的 に 注 入 す る 試み も あ る （ 日 本眼 ¾学会誌， , 1 7 8 ( 1 9 7 9 ) ： 日 本眼科紀要， , 1 9 2 2
    [0023] ( 9 7 8 ) ； 3_5 , 1 3 4 0 ( 1 9 8 4 ) ) 。 他 の 研究例 も す ベ て 、 こ の種.の 流動 性钦弱 ゲル を得て お り 、 水中 に 溶解 し た ポ リ ビ ニルアル コ ー ル の分解 ♦ 劣化がお も に進行する 事態 を避ける べ く 、 水 中 の ポ リ ビ ニルァル コ ー ル濃度を 0 . 3〜 2 % に 高め 、 ポ リ ビニル アル コ ー ル分子囿 の相互作用 （ 架橋 ） の機会を増す手法が反復記 述さ れ て い る 。 し か し 、 今回 のよ う に 、 水不溶性 ヒ ド ロ ゲル中 に 発生 する極徵量 （ 0 . 0 2 8 %以下 ） の劣化物 ( 水溶性分解生成物 ） を 問題 と す る 例 は 皆無で 、 ま た 、 そ の副反応 の 翳構 と 抑 制策な ど は全 く 研究対象外 と さ れ て い る 。
    [0024] 本発明 は 、 天然高分子及び合成高分子の ァ 镍減菌技術 に お け る通念 を無視 し 、 2 . 5 Hrad を超え る 照射線量 を確保す る こ と を特徴 と する 。 本発明 にお け る ァ 镲照射 に お い て は 、 線量率を通例の 0 . 1 〜 1 Hrad Zhou「と する こ と で支障な く 、 例え ば 0 . 3 〜 0 . 8 Hrad / hour、 好 ま し く は ◦ . 5〜 0 . 7 Hrad ノ hourと す る こ と ができる 。 ま た 、 本発明 に お け る ァ 镍照射温度も 、 通 例 の 滅菌操作に 準 じ て 常温 （ 室温 ） ない し 4 0 °C と す る こ ど がで き 、 ポ リ ビニルア ル コ ー ル水溶液の τ線架橋 ( ゲル化 ） 例 に 見る ご と く 、 特 に 低 Sに 保持す る 必要 は ない 。
    [0025] 本発明 の適用 対象 と し て は 、 前記 の ポ リ ビ ニル ア ル コ ール水溶液の凍結 * 解凍ゲル 、 も し く は ポ リ ビ ニル アル コ ール水溶液を凍結 し た ま ま 真空 · 部分胶水 し て 得 ら れ る ヒ ド ロ ゲルが挙げ ら れる 。 こ の場合の ポ リ ビ ニル アル コ ー ル と し て は 、 け ん 化度 9 5モル 9 以上 、 平均重合度 1 , 00 0以上の 通常 の 市販品 （ 平均 重合度 は 最大 2 5 00〜 3 000 ) を用 い る こ と が で き る 。 け ん 化度 は 1 0◦ モル％ に 近 い ほ ど強度等の特性 に 優れ た ヒ ド ロ ゲル が得 ら れ好 ま し いが 、 9 5 %以上で あ れば十分使用 でき る 。 ま た 、 平均重合度 は 、 市販品 で あ れ ば最大 ク ラ ス の も ので も何 ら 支障 な く 使用 で き る が 、 1 00 0未満で は 得 ら れた t ド ロ ゲルの特性が劣 り 好 ま し く な い 。 上記の 凍結を施 す水溶液の ポ リ ビニル アル コ ール濃度 と し て は 、 8 wt%を超 え 5 0 wt%以下 と す る こ と が で きる 。
    [0026] 凍結温度 と し て は 、 0 よ り 低い任意漯度 、 好 ま し く は一 1 0 I； 以下 と す る こ と が でき 、 上記ポ リ ビ ニル アル コ ール水溶液を任意形状 の成型用 铸型 へ 注入後 、 こ れを 一 1 0 以下の 温度 に 冷却 ♦ 固化 ♦ 成型 し 、 次 に こ れを 解凍 す る こ と に よ り 、 凍結 ♦ 解凍ゲルが得 ら れる 。 もつ と も 、 こ の 段階で得 ら れるゲル は 、 その用 途 に よ っ て は 、 し ば し ば撩搣的強度 、 特 に 通糸縫合 する に足 る 引 裂き強 度 に 不足 す る 。 更 に 、 凍結 ♦ 解凍 を反復 し 、 累積凍結 回 数を 2〜 8 と す る こ と に よ り 、 飛躍 的 に そ の 強度を髙め る こ と が できる （ ιΜ 0 L , ' 8_6 ( 6 ) , 8 6 ( 1 9 8 6 ) ： 髙分子 ， H , 8 7 ( 1 9 8 6 ) ) 。 凍結 · 解凍 の く り 返 し に よっ て 強度 は一定 値 に 近づき 、 9 回以上で はほぼ一 定 の値を示す σ
    [0027] 本発明 を適用 し う る ヒ ド ロ ゲル と し て の凍結 ♦ 部分脱 水ゲル は、 上記ポ リ ビ ニル アル コ ー ル水溶液 の凍結 ♦ 固 化体を融解 さ せ る こ と な く 、 こ れ に 、 脱水率 （ 固化 ♦ 成 型体の重量減少率 ） 3 w t % 以上 の真空 ♦ 部分脱水 を施 す こ と に よ り 得 ら れる （ JETI, 3 3 ( 9 ) , 4 5 ( 9 8
    [0028] 5 ) ) 。 こ の 場合、 脱水率を高め.る に伴 い得 ら れる ゲル の 機械的強度が著 し く 向 上す る が 、 生体钦組織 に 接 し て 用 い る こ と を考盧するな ら ば 、 過度 に硬質化す る こ と は つ て 好 ま し く ¾ く 、 通常 3〜 3 0 %、 好 ま し く は 5〜 2 0 %の脱水を施 す こ と に よ り 、 生体組織補綴な ど 医用 材料 と し て有用 な 高含水ゲル が 得 ら れる 。
    [0029] 本発明 に おけ る ヒ ド ロ ゲルは 、 ボ リ ビニル ア ルコ ール 水溶液を成型用铸型に 注入 し て 、 予 め用 途に 応 じ た形状 に 成形さ れる が 、 シー 卜 状、 チュ ーブ状等一般的な形状 に成形 し て おき 、 使用 時に所定 の形状 に カ ツ 卜 し て用 い る も のや 、 プラス チッ ク 等の成形钩 の表面に 塗布 し たも の で あっ て も何 ら 差 し つ かえ はな い。 ま た 、 生体組織の 補緩ゃ癍着防止用 の膜の場合に は 0 . 3〜 2 . 0纖程度 の厚み に 成形さ れる が 、 用途に よ っ て は 、 更に 肉厚で特 定 の 形状を有する 成形物で あつ て も よ い 。
    [0030] こ の よ う に 、 本発明 の対象 と す る ヒ ド ロ ゲル は 、 ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル単一 成分 が ゲル素材 （ ゲル 化成分 ） と し て 用 い ら れ る 。 し か し 、 ポ リ ビ ニノレ アル コ ー ル のゲル 化 を 阻害 し な い成分 を 、 必要 に 応 じ共存 さ せ る こ と は差 支 え な く 、 そ の共存 量 と し て は 、 例 え ば ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル の 1ノ 2 量以 下 と す る こ と がで き る 。 上述 の 、 ポ リ ビ ニル ア ル コ ー ル の ゲル化 を 阻害 し な い 成分 と し て は 、 例 え ば ペ ニ シ リ ン 、 フ ラ ジ オ マ イ シ ン に 代表 さ れる 抗生 物質 、 コ ン ド ロ イ チ ン 硫 酸 、 ヒ ア ル ロ ン 酸 カ リ ウ ム 、 ポ リ ミ キ シ ン B な ど の 医 薬 品 を挙 げる こ と が で き る 。 ヒ ド 口 ゲル に こ れ ら を 包埋 す る に は 、 こ れ ら を 、 そ の ま ま 、 ま た は水 溶 液 あ る い は 懸濁 液 と し て あ ら か じ め ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル水 溶 液 へ 添加 後 、 ί! 拌 し て 均 一 に 分 散さ せ 、 し か る 後 、 前述 の 凍結及 びそ の後 の処理を施 す こ と がで き る 。
    [0031] こ の よ う に し て 得 た ヒ ド ロ ゲル に 本発 明 の 域菌を施す に 先立 ち 、 ゲル に 付着 す る 生 菌 （ 及 び死菌 〉 を 極力 減 少 さ せ る 観点 か ら 、 滅菌水 ま た は注射用 生 理食 i§ 水 を用 い て 、 室温 な い し 5 0 C に お い て入念 に ゲルを 反復 洗淨 す る こ と は 、 も ち ろ ん 、 好 ま し い 実施形態 と し て 挙げ ら れ る 。 ま た 、 滅菌前 の ゲル を 室 温 な い し 5 0 °C の生 理食塩 水 に 1 0 分以上浸瀆 す る こ と に よ り 、 ゲル 内 の 包埋水 の 大部分 を 生 理食塩水 に よ り 置換す る こ と も 、 こ の ゲル の 溶血 誘発 阻止 の 観点 か ら 、 好 ま し い 実施形態 と し て 挙 げ ら れ る 。
    [0032] ま た 、 こ の よ う に し て 注意深 く 製作 さ れ た ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ール ヒ ド ロ ゲル製品 は、 アル ミ ニ ウ ム — ポ リ ェ チ レ ン ラ ミ ネ 一 卜 フ ィ ルム の よ う な發素遮断性 に優れた素 材で作 ら れた袋 に 収納 し 、 脱気 し て真空状態 に す る か 、 も し く は窒素等の 不活性ガ スで空気 を置換 し 、 密封 し た 後、 ァ 镍 を照射 す る の が望 ま し い 。
    [0033] 発明 の効果
    [0034] 本発明 に よ り 、 前記 ポ リ ピ ニル ァルコ ー ルゲルを ァ 線 威菌する と き は、 細 菌、 酵母、 真菌な ど全て の 徵生物 を 死滅さ せ う る の はも ち ろ ん の こ と 、 通常 、 無菌扰態を達 成する に 伴 い不可避的 に 併発す る 材料の分解がぼ と ん ど 抑制 さ れ 、 温水抽 出 される劣化物 の総量を 、 常 に確実 に ゲル （ 被滅菌材 ） の 0. 0 ◦ 9 5 % 以下に と ど め る こ と がで きる 。 本発明 に よ る と き は 、 線量率のい かん を 問わ ず 、 従っ て 、 通常行わ れる ァ 線狨 菌線量率 （ 0 . Ί 〜 Ί Hrad X hour, 好 ま し く は 0 . 5〜 0 . 7 Hrad Z hour) の も と で 、 劣化物 の 副生 が効果的 に抑 制さ れ 、 照射時の 温度制御 な ど格別 の 補助手段を いつ さ い 必要 と し な い利 点が あ る 。
    [0035] ヒ ド ロ ゲルを確実 に 搣薪 し 、 し かも劣化墩副生率を常 に 0 . 0 0 9 5 % 以下 に と ど め う る 手法は 、 本発 明者 ら が初 めて提出 し え た も ので あ る 。
    [0036] 発明 を実施する た め の最良 の形態
    [0037] 以下本発明 の実施例 につ き説明 す る 。 な お 、 ％ の表示 は重量基準 に よ る 。
    [0038] 実施例 ^! 平均 重合度 2 ， 0 0 0 、 け ん 化度 9 9 モル ％ の ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ール の 2 9 % 水 溶 液 （ N a C ^ 0 . 9 % ) を 、 膜成形用 錶型 へ 注入 し 、 一 3 0 °C ま で 冷却 し て 凍結 後 、 解凍 す る 。 こ の 一 連 の 凍結 · 解凍 を反復 し て 、 累積 凍結 回 数 を 7 と し て 、 厚み 0 . 5 顧 、 1 0 ^ 四 方 の 心膜 欠 損 補嫫膜 Ί 0 枚 を 製作 し た 。
    [0039] 滅菌済 み の 容量 5 の 三 角 フ ラ ス コ へ 、 滅菌済 注 射用 生 理食塩水 5 ◦ ◦ を 採 り 、 こ こ へ 上 記 の ゲル膜 Ί 0 枚 を 浸 し 、 4 0 °C に お い て 2 4 時 間放置 し た 。 三 角 フ ラ ス コ 内 の生 理食塩 水 を 更新 し て 、 更 に 2 4 時 間 放 置 し 洗 淨 操作を 2 回追加 し た 後 、 こ れ ら を Ί 枚ず つ ポ リ ェ チ レ ン 一 ア ル ミ ニ ウ ム 箔 ラ ミ ネ 一 卜 フ イ ル ム 製 の 袋 に 密封 し 、 線量率 0 . 6 Hrad / hour, 照射 線量 3 . 5 Hrad の ァ 線 滅 菌 を施 す 。
    [0040] か く し て 得 た 滅菌済 みゲル膜 1 0 枚のそ れぞ れか ら 、 2 ずつ を 切 り 取 り 、 そ れぞ れ を脱 イ オ ン水 1 0 0 3 に 浸 し 、 3 7 °C に お い て 2 4 時間放 置後 、 水相 に つ き 医 療 用 人 工 血管基準 （ 厚生省告示第 2 9 8 号 ） に 準 じ て 0 . 0 1 N — K M 消費量を求 め た と こ ろ 、 全 て 、 0 . 2 0 〜 0 . 4 0 に すぎず 、 規制値 2 . 0 ¾2を確実 に ^足 し う る こ と を 確か め た 。 ゲル膜か ら 抽 出 さ れ た ポ リ ビ ニル ア ル コ ー ノレ （ フ ラ グ メ ン ト ） が Κ Μ η 04 に よ り 蓚酸 へ 転化 さ れ る と 仮定 し て （ H. Staud i nger 他 ： Chem. Ber. , 6_0 , 1 2 8 2 ( 1 9 2 7 ) ) 、 上記 の n 0 4 消費量 （ 〇 . 2 〇 〜 0 . 4 0 /s ) は 、 抽 出 液 中 の ポ リ ビ ニルア ル コ ール （ フ ラ グメ ン ト ） と し て 0 . Ί 〜 0 . 2 2 ppm に すぎず 、 ゲル中の 水溶性成分 濃度に 換算 し て 0 . 0 0 1 1 〜 0 0 0 2 2 %の微量 に すぎな い こ と を知つ た 。 ま た 、 仮 り に 、 油 出 さ れ た ポ リ ビニル ア ルコ ール （ フ ラグメ ン ト ） が K M n 04 に よ り 主鎮切 靳 と 水酸基の カ ルポ ニル化を受け る と 想定 し て も ( 岡村誠一他 ； ェ 化 ， 4_5 ， 1 1 0 7 ( 1 9 4 2 ) ： 桜田 ， 松沢 ： 高分子化学 '， _6 , 6 3 3 ( 1 9 5 9 )) 上記 の K fvl π 04 消費量 は、 抽 出 液中 のポ リ ビ ニルア ル コ ー ル （ フ ラグメ ン ト ） と し て 0. 3 7〜 0 . 7 4 ppm ゲル中 濃度に換算 し て も 0 0 0 3 7〜 0 . 0 0 7 4 % に すぎない t と を知っ た 。
    [0041] なお 、 こ の膜の 動 的弾性率 （ 3 X Ί ◦ 5 N Z 2 ) 、 引 張り 破断強度 （ 2 8〜 3 ◦ / cm2 ) 、 破靳伸び （ 2 Ί 0〜 2 6 0 % ) は全て 、 域菌前後の相違を認めず 、 更 に 滅菌後 1 年経過 し て も低下 す る こ と な く 、 む し ろ若干 ( 2 0〜 3 0 % ) 向上する傾 向が見 ら れた が 、 仮 り に 、 こ れが 7*镍照射に よ る ラ ジ カ ル反応 に 起因 す る 硬化現象 で あ るか して も 、 こ の程度の物性変化 は こ の膜の用 途 と し て なん ら 支障な い も の と判定さ れ た 。
    [0042] な お 、 滅菌直後の試料の いず れ に つ いて も 、 日 本薬局 方無菌試験法チォグ リ コ ー ル漦培地 I、 ア ド ゥ糖 * ぺプ 卜 ン培地 の いず れ に よっ て も 、 徴生 は検出 さ れなかつ た 。
    [0043] 比较例 Ί 実施 例 Ί に 準 じ て ヒ ド ロ ゲル膜 1 0 枚 を作 り 、 線量を 2 . 5 Hrad と す る " r 線 滅 菌 を 実施例 1 に 準 じ て 実施 し 周様 に K M n 04 消費 量 を 求め た と こ ろ 、 最高 1 . 6 、 最低 0 . 3 、 平均 0 . 8 3 で あ っ た 。 1 . を 超 え る 例 が ： 3 例 あ り 、 こ れ ら は 前記 医療用 人 工 血 管 基 準 の 2 . 0 に 近 い こ と か ら 、 問題 が あ る と 考え ら れ た 。 比 較例 2
    [0044] 比較例 Ί に 準 じ て 、 ゲル膜 1 〇 枚 に Τ 線を Ί . 5 Hrad 照射 し 、 K M n 〇 4 消资 鼂 を 求 め た と こ ろ 、 最高 1 . Ί 、 最低 0 . 1 、 平均 0 . 7 idで 、 Ί を 超 え る 例 が 4 例 あ っ た 。 照射篛量 を 減 じ る こ と に よ り Ί . 5 i を 超 え る こ と は 回 避さ れ た が 、 前 記 医療用 人 工 ώ管基 準 2 . 0 に 近 い Ί を 超 え た 4 例 を 考慮 す る と き 、 た と え こ の 線量 に よ り 無 菌状 態 が達成 さ れ る に せ よ 、 問題を 残 す と 判 断 さ れ た 。
    [0045] 比較例 3
    [0046] 比較例 1 に 準 じ て 、 ゲル膜 1 0 枚 に ァ 鎳 を 0 . 5 Hrad 照射 し 、 K M n 04 消費量 を 求め た と こ ろ 、 最高 0 . 5 、 最低 0 . 1 、 平均 0 . 3 で 、 全例 0 . 5 Mi以 下で あ っ た 。 比絞例 1 、 2 と 併せ 、 照射量を 減ず る に 伴 つ て K M π 0 4 消費 量 も 減少 し 、 水 溶性分解 生 成物 が 激 減 す る が 、 こ の よ う な 低線量 に よ り 滅菌 （ 無菌状態 ） を 常 に 確保 す る に は難が あ る と 判定 さ れ た 。 事実 、 照射 直 後 の ゲル膜 の 3 枚 か ら 徴生 钩 が検 出 さ れた 。
    [0047] 実施例 2 平均重合度 1 , 0 0 0 、 けん 化度 9 8 モル％ の ポ リ ビ ニル アル コ ーノレの 1 8 . 6 % 水 溶液 3 1 4 を 、 厚さ 0 . 5 顺、 直径 2 0 の 円扳成型用鐯型へ流 し 込み 、 こ れを ー 3 0 °C に冷 S1 し て 得た凍結体を 、 0 . Ί 腿 fi gの 減 圧下に 、 そ れぞ れの 錶型 （ 計 Ί 5 組 ） か ら 水分を 2 ず つ 除去 し た後、 室温 に 戻 し 、 含水率 7 9 % の 円 板状ゲル を得、 密封容器 に保管 し た 。 こ の含水率 は、 ヒ 卜 の骨格 筋、 小腸、 胃 、 子宮 、 腎藏な どの 含水率 （ 7 8 〜 8 1 % ) と ほ ぽ合致する 。
    [0048] 次に 、 こ の 円 板を ポ リ エ チ レ ン · フ ィ ルム製袋 に収め て密封 し 、 3 H r a d の 了 線滅菌を施 し た後、 開 封 し 、 そ の一部裁断片 （ 1 〇 ） をブ イ ヨ ン培地へ移 し 、 7 日 間 3 7 C で培養を試みたが 、 微生物 は検出.さ れな かっ た 。 他の一部载靳片 （ Ί 9- ) に っ き 、 実施倒 " 1 に準 じ て温水 抽 出 し 、 そ の K M π 0 4 消費 Sを求 め た と こ ろ 、 1 5 組 の 最高値は 0 . 4 、 最低 0 , 2 、 平均 0 . 3 s2であっ た 。 実施例 1 と周様 、 最高、 最低園 の相違も少な く 、 前記基 準値 （ 2 . 0 ^ ) を大幅に 下 ま わ る こ とから 、 確実 に信 頼で きる も の と判 新さ れた 。
    [0049] 実施例 3
    [0050] 実施例 1 に 準 じ て製作 し たゲル膜 Ί 0 枚に つ き 、 周様 に 了 镍 1 0 M r a d を照射 し た が 、 滅菌前後 に お ける物性 人 動 的弾性率 、 応力 緩和 、 引 張 り 铍断強度、 伸び （ ％ ) ) に著変を認 め す 、 ま た 、 温水抽出分の K iVI n 0 4 消費量 は、 最髙 0 . 3 、 最低 0 . Ί 、 平均 0 . 2 であ っ た 。 即 ち 、 照射 量 を 実施例 Ί 、 2 の 3倍 以上 に 増 し た に も か かわ ら ず ； Κ Μ η 04 消費 量 は 増加 せ ず 、 む し ろ 、 4 - 5 、 7 、 8 M ra d 照射 を 別 途実施 し た 結果 、 3〜 1 〇 H radの 範囲 に お い て は 、 K M π 〇 4 消'費量 が照射 .擦 :を 増 す と と も に わ ず か な が ら 減少 す る 傾 向 を 認 め た 。
    [0051] 産業上 の 利 用 可 能性
    [0052] 上述 の 如 く 、 本発 明 は 、 非耐熱 性 医 療用 材料 と し て 使 用 さ れ る ボ リ ピ ニ ル アル コ ー ル ' ヒ ド ロ ゲル の 7 II滅 菌 に 当 り 、 ァ 鎳照射 崖- を 3〜 Ί 0 Hrad の 範囲 に 選定 す る こ と に よ っ て 該材料 よ り 成 る 医療用 成形物 の 完 全 な 滅菌 に 成功 し た も の で あ る 。 従っ て 本発 明方法 は 医 療用 分野 に お け る利用 に 有用 で あ る 。 .
    权利要求:
    Claims裙正された請求の範囲 [1988年 2月 29ョ （29.02.88) 国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 3は 取り下げられた；請求の範囲 1及び 2は補正された；他の請求の範囲は変更 なく番号だけが 3— 5とつけ変えられた。 （2頁） ]
    1 . ポ リ ビニル アルコ ール水溶液の凍結 ♦ 解凍を反 復 し 、 累積凍結回数を 2 〜 8 と する こ と に よ り 得られる ヒ ド ロ ゲル 、 ま た はポ リ ビ ニル アルコ ール水溶液を凍結 状態の ま ま 、 脱水率 （ 凍結体の重量減少率） 3 %以上の 真空 ♦ 部分脱水を施 し て得 ら れる ヒ ド ロゲル に 了 線を照 射する滅菌法において 、 ァ 篛照射量を 3 . 5 〜 7 H r a dに 選定 し 、 劣化物副生率を 0 . 0 ひ 9 5 %以下 に する こ と を特徴 とするポ リ ピニルアルコ- -ルゲルの滷菌法。
    2 . けん化度が 9 5 モル %以上-、 平均重合度が Ί 0 0 0 以上のポ リ ビニル 7ルコ ールの水溶液を、 成型甩籙 型に注入'し た後、 凍結 · 解凍を反復 し 、 累積凍結回数を 2 〜 8 とするか、 も し く は凍結状態の ま ま真空 ♦ 部分脱 水を施 し て得ら れる医療用 ヒ ド ロ ゲル成形物を、 酸素遮 断性を有する袋も し く は容器に収納 し 、 脱気 して真空状 態に するか、 も し く は不活性ガスで空気を置換し 、 密封 した後、 3 . 5 〜 7 H radの 了 線を照射し 、 劣化 副生率 を 0 . ' 0 0 9 5 %以下にする こ とを特徴 と するポ リ ビニ ルアルコ ールの據菌法。
    3 . ヒ ド ロゲル成形物の脱水率が 3 〜 3 0 %である こ とを特徴 とする 、 請求の範囲第 2 項記載のポ リ ビニル アルコ ールゲルの滷菌法。
    4. ヒ ド □ゲル成形 ¾医薬品を包埋したものである こ とを特徴 とす る 、 請求の範囲第 2 項記載のポ リ ビニル アル コ ー ルゲル の ¾菌法 。
    5 . ヒ ド ロ ゲル成形物 内 の包埋水 が 生 理食塩水で 置 換 さ れ て い る こ と を 特徴 と す る 、 請求 の 範囲第 2 項記載 の ポ リ ビ ニル ア ル コ ー ルゲルの 滅 菌法 。
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP61261794A|JPH0611290B2|1986-11-05|1986-11-05|ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法|
    JP61/261794||1986-11-05||DE19873784240| DE3784240T2|1986-11-05|1987-11-04|Gamma strahlensterilisierungsverfahren fuer polyvinylalkoholgel.|
    DE19873784240| DE3784240D1|1986-11-05|1987-11-04|Gamma strahlensterilisierungsverfahren fuer polyvinylalkoholgel.|
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