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    公开号:WO1988002749A1
    申请号:PCT/JP1987/000786
    申请日:1987-10-16
    公开日:1988-04-21
    发明作者:Heihachiro Arai；Katsuo Shinozaki；Akihiro Okubo；Katsuyuki Ishii；Kuniyoshi Ogura；Mikio Ishikawa；Toru Nakamune；Yuko Hori
    申请人:Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] 明 ― 細 書
    [0002] 新規な 2 —メルカプ トべンズィ ミ ダゾール誘導 体、 それらの製造法およびそれら を有効成分と して含有する抗潰瘍剤
    [0003] [産業上の利用分野 ]
    [0004] 本発明は、 抗潰瘍作用を有する 、 一般式 （ I )
    [0005] ( C ¾ )n -H e t
    [0006] ( 式中、 R 1 、 R 2 nお よび H e t は、 それぞ , れ、 後記 の意味を有する 。 ） - で表わ される新規べンズィ ミ ダゾール化合物、 および薬 理学的に許容 し得るその酸付加塩な らびにそれらの製造 法に関する ものであ り 、 また 、 それらの少く と も 1 種を 有効成分と して含有する 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍等の予防、 治療に有用な抗潰瘍剤に関する も のであ る 。
    [0007] C従来技術 ]
    [0008] 従来、 胃酸の分泌を抑制する抗潰瘍薬と しては一群の 抗コ リ ン化合物が使用されて いる 。 近年はヒ ス タ ミ ン
    [0009] Η 2 受容体遮断薬である シメ チジンやラニチジンが開発 され広 く 臨床に用い られて いる 。
    [0010] 消化性潰瘍の発生機序は複雑であるが、 胃腸粘膜に対 する攻撃因子と 防禦因子と のバラ ンスが崩れる こ と によ り 発生する と いわれて いる 。 現在使用されて いる治療薬 は攻撃因子で る 胃酸の分泌を抑制する薬剤が主であ り 、 - それらの薬剤と しては前述したよ う に抗コ リ ン薬ゃヒス タ ミ ン H 2 受容体遮断薬 （たと えばシ メ チジン ） が用い られている。
    [0011] しか し、 攻撃因子である 胃酸の分泌の抑制だけでは潰 瘍の予防や治療には不充分であ り 、 胃酸の分泌を無酸近 - く まで抑制する こ と のでき う る抗コ リ ン薬でも潰瘍の悪 化および再発の予防には限界があ.る 。
    [0012] またシメ チジンは望ま し ぐない中枢作用ゃ抗アン ド 口 ゲン作用などの副作用を示 し、 特に長期治療下に認め ら れる 胃粘膜の防禦因子の低下が問題と な り 、 シメ チジン 陡用中断後の再発潰瘍の大き な原因と なる と いわれて い る 。 - '
    [0013] そのため、 これらの副作用を軽 し、 防禦因子系を増 強する化合物の開発が望まれている
    [0014] 本発明に係る化合物の前記一般式 （ I ) において 、 式 の He〖 が、 非置換のフエニル基又は置換基を有する フ ェニル基で置き換え られた化合物は、 すでに知られて い る 。 例えば、 持開昭 61— 161267号公報には、 1 —ベンジ ル又は 1 一 フエ二ルェチルー 2 —メルカプ トべンズィ ミ ダゾ'ーゾレ [ Terent'ev et a 1. , Zh. Obshch. K h i m . 40, 1605〜 7 ( 1970 ) ] および 1 — ( 4 —メ トキシフエ二ル） — 2 —メルカプ トベンズィ ミ ダゾール （ イ ギ リ ス特許出 願第 1217138 号） が公知物質と して 、 引用 されてお り 、 そ して同特開昭公報には上記のフエニル基においてハロ ゲン、 ヒ ド ロキ シ、 アルコキ シ 、 ト リ フ ノレオロメ チルな どの置換基を有する 2 —メ ルカ ア トべンズィ ミ.ダゾール 化合物が記載されて いる 。 しか しながら 、 これら既知文 献のすべて において これらの化合物が抗潰瘍作用を有す る か否かについて 、 また、 抗潰瘍剤と して使用 し得る カ 否かについては、 何ら報告されてお らず、 事実、 1 一べ ンジル — 2 —メ ルカ プ トべンズィ ミ ダゾ一ルには抗潰瘍 作用が認め られないこ と が確認されて いる 。
    [0015] 特開昭 6 1— 1 6 1 2 6 7号公報には、 同公報記載の化合物が、 ドーノ、。 ミ ン 一 3 — ヒ ド ロキ シラーゼ阻害作用を有する こ と については、 詳述されて いるが、 それらの化合物の抗 潰瘍剤と しての使用について も全く 開示する と こ ろがな い 。 - [発明の開示 ]
    [0016] 本発明者らは、 防禦因子系を増強する 、 すぐれた抗潰 瘍化合物の開発研究の結果、 本発明に係る新規化合物が、 その 目的に合致する こ と を見出 した。
    [0017] 本発明は、 かかる知見に基づく ものである 。
    [0018] 本発明に係るベ ンズィ ミ ダゾール化合物は、 本発明者 らによって創製された新規な化合物である 。
    [0019] すなわち、 本発明は一般式 （ I )
    [0020]
    [0021] ( C ¾ )n-He t (式中、 R 1 および R 2-は、 それぞれ、 同一または異な - つて 、 水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメ チル基、 も し く はノ、ロ ゲン原子を表わ し 、 nは 1 または 2の整数を表わ し、 Het は置換または非置 · 換のイ ミ ダゾールイ ル基、 も し く はピ リ ジル基を表わす。） で表わされるベンズィ ミ ダヅ 'ール誘導体および酸付加塩 な らびにそれら を有効成分と して含有する こ と を特徵と する抗潰瘍剤を提洪する ものであ り 、. さ らに、 一般式
    [0022] ( E )
    [0023]
    [0024] (式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ、 同一または異な つて 、 水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメ チル基、 も し く はハロ ゲン原子を表わ し nは 1 または 2の整数を表わ し、 Het は置換または非置- 換のイ ミ ダゾールィ ル基またはピ リ ジル基を表わす ) で表わされる フエ二レ ンジァ ミ ン誘導体を 硫化炭素も し く は一般式 （ IT )
    [0025] R3 -0-C-SM
    [0026] !1
    [0027] - S ( I )
    [0028] (式中、 R 3 ほ低級アルキル基、 Mはアルカ リ 金属を表 わす。 ) で表わされる化合物と 反応させる こ と を特徴と する 一般式 （ I )
    [0029] (CH2 )n— Ηθΐ
    [0030] ( 式中 、 R 1 、 R 2 、 n 、 H e〖 は前記の定義を有する ） で表わ さ れる ベ ン ズィ ミ ダゾ'一ル誘導体の製造法を 提供 する も のであ る 。
    [0031] つ 本発明は 、 一般式 （ VI )
    [0032] ( VI
    [0033] ('式中 R 1 お よ び R 2 は 、 前記の定義を有する 。 で表 わ される 化合物 と 一般式 （ VH a )
    [0034] Y-CH2 -Het' ( VI a )-
    [0035] ( 式中 Yはハ ロ ゲ ン 原子を 表わ し 、 H e t 'は置換 し く は 非置換のィ ミ ダゾ一ルイ ル基を表わす。 ) で表わ さ れる 化合物 と を反応 さ せる こ と を特徴 と する 一般式 （ l a)
    [0036] ( 式中 R 1 、 R 2 お よ び H e は、 前記の定義を 有する 。 ) で表わ さ れる ベンズィ ミ ダゾール誘導体の製造方法を も 提供する も であ る 。
    [0037] 前記一般式 （ ェ ) 中にお ける H e t の具体冽 と して は 、 1ま級ジアルキルア ミ ノ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 眩級アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 フエニル 基、 ハロゲン置換フエニル基からなる群中よ り選ばれる 1 個 も し く はそれ以上の置換基によ り 適宜に置換されて いるか、 も し く ほ非置換のィ ミダゾ一ルイ ル基も し く は ピ リ ジル基を挙げる こ と ができる 。 さ らに具体的な H e t の冽と しては下記式で表わされる基 （ IV 〉 も し く は基
    [0038] ( V
    [0039] ( 式中、 R 3 および R 4 は それぞれ、 同一または異な つて 、 水素原子、 底級アルキル'基、 低級アルキルチオ基、 フエニル基 し < はハロゲン置換フエ二ル基を表わ し、 R 5 , 5 および R 7 はそれぞれ同一または異なって 、 水素原子、 · 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲ ン 原子、 も し く は ig級ジァル-キルァ ミ ノ基を表わす。 ） を挙げる こ と ができ る 。 また、 前記一般式 （ I ) 中の - ( G H , )n - に結合する H e t における結合部位は、 一般に は可能な範囲で種々 の位置である こ と ができ る 。 た と え ば：、 ピ リ ジルの場合においては、 2 —ピ リ ジル、 3 — ピ リ ジル、 4 — ピ リ ジルのよ う に 2位、 3 位 、 または 4 位 の結合部位を と る こ と ができ る 。 また R 1 、 R 2 、 3 R 4 、 R 5 、 R 6 および R 7 と しての低級アルキル基の 好ま しい例ど してはメ チル基、 ェチル基、 n —プロピル 基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 t e r t— ブチル基を挙げ ― る こ と がで き る 。 R 1 、 R 2 、 R 5 、 R 6 お よ び R 7 と して の低級アルコ キ シ基の好ま し い例 と して は 、 メ ト キ シ基、 エ ト キ シ基、 プロポキ シ基、 イ ソ プロボキ シ基を 挙げる こ と がで き る 。 R 4 の低級アルキルチオ基の好ま し い冽 と して はメ チルチオ基、 ェチルチオ基 、 プロ ピル チォ基を挙げる こ と がで き る 。 ま た R 1 、 R 2 、 R 5 、 R 6 お よ び R 7 と して のノ、 ロ ゲン 原子 冽 と し て は フル オル原子 、 ク ロル原子、 ブロム原子を挙げる こ と がで き る 。
    [0040] 本発明に係 る 一般式 （ I ) で表わ される化合物の代表 的な も の と して は 、 次の化合物が冽示 さ れる 。
    [0041] 1 — ( イ ミ ダゾール一 4 一 ィ ル ） メ チル一 2 — メ ルカ プ 卜ベ ンズイ ミ ダゾ一ル
    [0042] 2 — メ ル カ プ ト 一 1 一 （ 4 — メ チルイ ミ ダゾールー 5 一 ィ ル ） メ チルベ ン ズィ ミ ダゾ'一ル
    [0043] 1 — ( 2 , 4 一 ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル ） メ チ · ルー 2 — メ ノレカ プ ト べンズィ ミ ダゾ一ル
    [0044] 2 —メ ルカ プ ト 一 1 — ( 4 — メ チルー 2 — メ チ /レ千才 イ ミ ダゾ'一ル ー 5 - ィ ル ） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0045] 1 一 ( 2 —ェチル一 4 ーメ チルイ ミ ダゾ一ノレ 一 5 — ィ ル ） メ チル一 2·— メ ルカ プ ト べンズィ ミ ダゾール
    [0046] 2 — メ ルカ プ ト 一 1 一 （ 4 —メ チルー 2 — フエ二ルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル ） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0047] 1 一 [ 3 - ( 2 — ク ロ 口 ピ リ ジル ） ] メ チルー 2 — メ ルカ プ トべンズィ ミ ダゾール
    [0048] 1 一 [ 2 - ( 3, 5 一 ジメチルー 4 ーメ ト キ シピ リ ジル ）〕 メ チル一 2 —メルカ プ トべンズィ ミ ダゾ一ル
    [0049] 2 — メ ルカ プ ト 一 1 — ( 4 — ピ リ ジル ） メチルベンズ イ ミ ダゾール -
    [0050] 2 —メ ルカプ ト — 1 一 [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル ） ェチ ルベン ズィ ミ ダゾール '
    [0051] 1 - [ 3 — ( 2 — ジメ チル'ア ミ ノ ビ リ ジル 》 ] メ チル — 2 —メ ルカ プ トベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0052] 1 一 （ ·2 , 4 — ジメ チルイ ミ ダゾ一ル一 5 — ィ ル ） メ チ ル ー 2 - -メ ルカ プ ト 一 5 —' ト リ 7ルォロメ チルベンズィ ミ ダゾ'一/レ .
    [0053] 1'一 （ 2， 4 —ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 —ィ ル ） メ チ ルー 2 —メ ルカ プ ト 一 6 - ト リ フル才ロメチルベンズィ ミ ダゾール
    [0054] 1 -- ( 2 , 4 — ジメ チルイ ミ ダゾ'ール 一 5 — イ ル ） メ チ ル -- 2 ―メノレカ フ。 卜 一 5 —メ ト キ シベンズィ ミ ダゾ一ル 5 , 6 一 ジメ チルー 1 一 （ 2, 4 — ジメ チルイ ミ ダゾール 一 5 —ィ ノレ ） メ チルー 2 —メ ルカ プ ト べンズィ ミ グゾ一 ル
    [0055] " 5, 6 ー ジク ロ ロ ー 1 — ( 2, 4 — ジメ チルイ ミ ダゾール 一 5 —ィ ル ） メ チルー 2 —メルカ プ トべンズィ ミ ダゾ一 ル
    [0056] 1 — [ 2 - ( 4 — ブロモ フエニル ） 一 4 —メ チルイ ミ ダゾールー 5 — ィ ル ] メ チルー 4 , 5 —ジメ チル— 2 —メ ノレカ プ トべン ズ ィ ミ ダゾ一ル
    [0057] 2-— メ ルカ プ ト 一 5 — プロポキ シ _ 1 一 （ 4 — ピ リ ジ ノレ ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一ル
    [0058] 1 — [ 3 - ( 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジル ） ] メ チル ー 2 —メ /レカ プ ト べ ンズイ ミ ダゾール .
    [0059] 2 — メ ル'カ フ' ' ト ー 1 — ( 2 — ピ リ ジル 〉 メ チノレベン ズ イ ミ ダゾ一 /レ
    [0060] 2 — メ ルカ プ ト 一 ί 一 （ 3 — ピ リ ジル ） メ チノレベン ズ ィ ミ ダゾ―ル
    [0061] 2 — メ ル カ ア ト 一 1 一 （ 2 — メ チルイ ミ ダゾール一 4 一 ィ ル ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一ル
    [0062] 1 — ( イ ミ ダゾールー 4 — ィ ル 〉 メ チル一 2 — メ ノレ力 プ ト ベ ンズイ ミ ダゾ一ル ·
    [0063] 6 — ク ロ 口 一 5 — フノレオロ ー 2 —メ ノレカ プ ト 一 1 一 ( 4 — メ チルイ ミ ダゾールー 5 — ィ ル ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ'一ル -
    [0064] 2 — メ ルカ プ ト 一 1 一 （ 4 — メ チル一 2 — メ チルチオ ィ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル ） メ チルー 5 — ト リ フルォ ロ メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一ル
    [0065] 5 — フルォロ 一 2 — メ ノレカ プ ト 一 6 — メ 卜 キ シ 一 1 — ( 2 — ピ リ ジル ） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0066] 1 — ( イ ミ ダゾールー 2 — ィ ノレ ） メ チノレー 2 — メ ノレ力 プ トベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0067] 5 — ク ロ ロ ー 1- — ( 2 , 4 — ジメ チルイ ミ ダゾールー 5 . 一 ィ ル ） メ チル'一 2 — メ ルカ プ トべンズィ ミ ダゾール 5 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 一ィ ル ） メ チル一 4 ーメ チルー 2 —メ ルカ プ 卜べンズィ ミ ダゾ一ル '
    [0068] 1 一 （ 2 —ェチルー 4 ーメ チルイ ミ ダゾール一 5 — ィ J ノレ） メ チルー 2 —メ ルカ プ ト 一 5 —プロポキ シベ ンズィ
    [0069] ミ ダゾ一ル
    [0070] 5 —エ ト キシ一 2 —メ ノレカ フ。 ト ー 1 - ( 4 ーメ チルイ ミ ダゾ一ル一 5 —ィ ル ） メ チルベンズイ ミ ダゾ一ル
    [0071] 1 — [ 3 — ( 2 — ク ロ 口 ピ リ ジル 〉 ] メ チル一 5 — ェ 0 ト キ シー 2 —メ ルカ プ トべンズイ ミ ダゾ一ル
    [0072] 1 一 （ 4 ー ピ.リ ジル 〉 メ チルー 2 —メ ルカ ア ト 一 5 — ト リ フルォロメ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0073] 1 一 （ 4 — ピ リ ジル ） メ チル一 2 — メ ノレカ プ ドー 5 — メ 卜キ シベ ンズイ ミ ダゾール
    [0074] b 5 --エ ト キ シ一 2 —メ ルカ プ ト 一 1 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル ） ] ェチ /レベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0075] 5 — ク ロ ロ ー 1 一 （ イ ミ ダゾーノレ一 4 —ィ ル ） メ チル . — 2 —メ ルカ プ トべンズィ ミ ダゾ一ル
    [0076] 5 — ク ロ 口 一 2 —メ Jレ'力 プ ドー 1 — ( 4 一メ チルイ ミ . 0 ダゾールー 5 —ィ ル ） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0077] 5 — ク ロ 口 一 2 —メ ルカア ト 一 1 — ( 4 —メ チルー 2 一 フエ二ルイ ミ ダゾ一ルー 5 _ィ ル 〉 メ チルベンズィ ミ ダゾール
    [0078] 1 - ( 2 —ェチルー 4 ーメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ 2 5 ル ） メ チルー 2 —メ ルカプ ト 一 5 —メ チルベンズイ ミ ダ ゾ一ル
    [0079] 一般式 （ I ) の H e tがイ ミダゾ一ルイル 基の場合、 ィ ミ ダ ゾール環における互変異性によ る 2 種の互変異性体が存 在 し、 これらは、 いずれの化合物も本発明の化合物中に 包含される も のであ る 。 、
    [0080] したがつて 、 記 した 化合物名を含めて 、 各化合物の 命名にあたって は互変異性体の一方のみが記載されて い る が、 この記載によ り 、 う 一方の互変異性体の存在を も示すものである 。
    [0081] 次に本発明に係る一般式 （ I 〉 で表わ される化合物の 製造方法について述べる 。 '
    [0082] 一般式 （ I ) の化合物は一.般式 （ Π ) の化合物と ニ硫 化炭素ま たは一般式 （ IE ) の化合物と を.適当な溶媒中、 塩基性条件の も と で加熱する こ と によ り 製造する こ と が でき る 。
    [0083] 反応溶媒と しては水、 メ タ ノ ール、 エタ ノール -、 イ ソ プロピルアルコール等のプロ ト ン性溶媒が好ま しい結果 をあたえ る 。 他にピ リ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の塩基 性溶媒、 ジメ チルホルムア ミ ド 、 ジメ チルァセ ト ア ミ ド 、 ジメ チルスルホキ シ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒を挙げ る こ^ ができ る 。 これらの溶媒は単独で用いて も混合溶 媒と して用いて も よ い。 また塩基と して は、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム 、 炭酸カ リ ウム等の無機塩基や ナ ト リ ウムアルコキ シ ド 、 ピ リ ジン、 卜 リ エチルァ ミ ン 等の有機塩基を挙げる こ と ができ る 。 反応温度は、 特に高温度を必要と せず、 用いる溶媒の 還流温度、 たと えば、 60Χ 〜 120 °Cの範囲で充分であ る 。
    [0084] 反応時間は、 約 1 時間ない し 24時間、 通常約 1 時間な い し 4時間である 。
    [0085] 上記の出発原料である一般式 （ Π ) の化合物は、 一般 式 （ H )
    [0086] 2
    [0087] (式中、 R 1 および R 2 は前記の定義を有 し 、 Xはァ ミ ノ基、 しぐはニ ト ロ基を表わす。 ） で表,わ される 化合 物と一般式 （ VI )-
    [0088] Y- (CH2 )n-Het ( VI ) ( 式中、 H e t および nは 前記の定義を有 し 、 Υはハロ ゲン原子を表わす。 ) で表わされる化合物と を用いて 、 縮合反応をおこない 、 Xがニ ト ロ基の場合にはさ らに還 元反応に付して 、 Xをア ミ ノ基に変換する こ と によ り 製 造する こ どができ る 。
    [0089] また、 ΙΐΤ記一般式 （ I ) 中の Het が置換も し く は非置 換の ミダゾ一ルイル基であ り 、 nが 1 である場合には、 一 般式 （ VI ) の化合物と一般式 （ W a )の化合物と を塩基性 条件の下で、 加熱するこ と によ り 製造する こ と もでき る C 反応溶媒は水、 メ タ ノ ーノレ、 エタ ノ ール、 イ ソプロピ ルアルコール等のプロ ト ン性溶媒が好ま しい結果をあた える 。 他にピ リ ジン-、 卜 リエチルア ミ ン等の塩基性溶媒 ジメ チルホルム ア ミ ド 、 ジメ チルァセ ト ア ミ ド 、 ジメ チ ノレスルホ キ シ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒を挙げる こ と がで き る 。 こ れ らの溶媒は単独で用いて も 混合溶媒 と し て 用いて も よ い 。 ま た上記の塩基 と して は 、 水酸化ナ ト リ ウム 、 水酸化カ リ ウム 、 水素化ナ ト リ ウム 、 炭酸カ リ ゥム 等の無機塩基ゃナ ト リ ゥム アル コ キ シ ド 、 ピ リ ジ ン 、 ト リ エチルァ ミ ン等の有機塩基を.挙げる こ と がで き る 。 反応温度は 、 特に高温度を必要 と せず、 用い る 溶媒の m流 ¾度 、 た と え ば 、 60 C 〜 1 20 での範囲で充分であ る 。 反応時間は 、 約 1 時間ない し 24時間、 通常 1 時間ない し b 時間であ る 。
    [0090] ま た 、 一般式 （ I ) で表わ さ れる 化合物の酸付加塩は、 前述 した方法に よ り 製造 された遊離塩基を酸を用 いて 中 和する こ と に よ って 容易に製造する こ と がで き る こ の '場合の好 ま し い酸 と して は 、 ノヽロ ゲン化水素酸、 スルホ ン 酸、 燐酸、 メ タ ンスルホ ン 酸、 ト ルエンスルホ ン酸、 マ レ イ ン酸、 酢酸な ど を挙げる こ と がで き る 。
    [0091] 前記一般式 （ I ) の化合物お よ びその薬理学的に許容 し得る 塩は胃潰瘍 、 十二指腸潰瘍の予防な らびに治療に 用い る 医薬 と して 、 化合物 自 体を そ め ま ま人間を 含む哺 乳動物に投与する こ と も で き る が、 一般には医薬 と して 許容 さ れ得る 種々 の製剤組成物 と して 、 経口的あ る いは 非経口的に投与する こ と がで き る 。
    [0092] 処方にあたって は 、 前記一般式 （ I ) の化合物を薬学 的に許容 し得る 塩の形で用いる こ と がで き る 。 これ らの 化合物は、 それを単独で、 も し く は二種以上を適宜組み 合せて用いる こ と ができ る 。 また、 これら _め化合物は、 他の医薬活性成分と配合 して用いて も良い。
    [0093] 経口での投与形態と しては、 上記化合物を適当な添加 剤、 例えば乳糖、 マンニッ ト、 ドウモ ロコ シデンプン、 バレイ ショデンプン、 結晶セルロース等の賦形荊、 セル ロース誘導体、 ァラ ビアゴム、 ゼラチン等の結合剤、 ノく レィ シヨデン プン、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥム等の滑沢剤等と組み合せる こ とによ り 錠剤、 散剤、 プセル荊とする こ と ができ る 。
    [0094] 非経口的投与の形態と しては、 例えば水、 アルコール、 ポ リ オール、 グリ セ リ ン等と組み合せる こ と によ り 注射 用液剤と する こ と ができ る 。
    [0095] 投与量は年齢、 症妆、 治療効果、 投与方法、 投与期間 によ り 異なるが、 通常、 経口投与の場合には 0 . 2 〜20 mg ' kg: /" 日の投孚範囲で 1 日 1 〜 3 回の範囲で投与するの が好適である 。
    [0096] 次に、 本発明の一般式 （ I ) で表わされる各化合物の 抗潰瘍作甩について 、 水浸拘束ス ト レス潰瘍試験および 塩酸一エタ ノール潰瘍試験の方法および結果によ り 説明 する 。
    [0097] 1 ) 水浸拘束ス ト レス潰瘍試験
    [0098] 24時間絶食した雄性 S Dラ ッ ト （ 体重 2 1 0 〜2 40 g ) を ス ト レス ケージ （東大薬作型） に入れ、 23での水槽内に 胸部まで浸し、 ス ト レスを負荷した。 7時間後に水槽よ り ラ ッ ト を引 き上げ直ちに撲殺 し胃を取 り 出 した 。 2 % ホルマ リ ン液 1 Οοι を胃内に注入 し 、 さ らに同液で 10分間 固定 した。 大弯に沿って 胃を開き 、 実体顕微鏡下 （ X 10 で腺胃部に発生する潰瘍の長さ （ 誰 ） を測定 し 、 一匹当 り の合計を潰瘍係数と した。 被験化合物ある いはコ ン ト 口一ル と し て の 1 %カルボキ シメ チルセルロース ナ ト リ ゥム （ — CMC ) は 0■ 5 / 100 g 体重の割合でス ト レ ス負荷 10分前に強制経口投与 した。 潰瘍形成抑制率 （ ％ ) は下記の式によ り 計算 した 。 結 果を表一 1 に示す。
    [0099] 被験化合物群の潰瘍係教
    [0100] 潰瘍形成抑制率（ ） = ( 】 一 ) X 100
    [0101] コン ト コール群の潰瘍係数 表 1 一水浸拘束ス ト レス潰瘍に対する効果
    [0102]
    [0103] 全て 30mg Z kg経口投与
    [0104] ' ： P く 0.05、 … ： P く 0.005 上記のと お り 、 本発明の化合物は水浸拘束ス ト レス潰 瘍試験において強い抗潰瘍作用を示 して いる 。
    [0105] 2) 塩酸 一 エ タ ノール潰瘍試験 雄性 SDラッ ト （ fr重 170 〜 190 g ) を 24時間絶食後、 150 mM塩酸— 60%エタ ノールを 1 mS∑経口投与した。 1 時 間後、 ラッ ト を撲殺し胃を取 り 出 した。 ス ト レス潰瘍の 場合と 同樣に処理し、 漬瘍係数を求めた。 被験化合物あ る いはコ ン ト ロールと しての 1 % Na— CMC は、 0.5 mi / 100 gの割合で塩酸一エタ ノール投与 30分前に経口投年 した 一
    [0106] 澄瘍形成抑制率を下記の式によ り 計箕した 結果を表 — 2 に示す。
    [0107] 被験化合物群の潰瘍係教
    [0108] 渗瘍形成抑制率 = ( 1 - ) X 100 コントローノ の賡瘍係数
    [0109] 表一 2 塩酸一エタ ノ ールで惹起し
    [0110] た潰瘍形成に対する効果
    [0111]
    [0112] * * ： P < 0.01 **- ： P < 0.001
    [0113] 上記のとおり 、 本発明の化合物は塩酸-ェタ ノ一ルで惹 起した潰瘍モデルにおいて漬瘍の形成を強力に抑制 し、 防禦因子増強作用を有するこ とが判明した。
    [0114] 次に、 本発明の化合物の有する利尿作用について説明 する 。 利尿作用試験
    [0115] ラ ッ ト に水を与え 、 被験化合物を経口投与 した。 被験 化合物め利尿効果を示すス コ アは、 対照群の尿中 Na排出 量 （ mEq 100 g ra t ) の倍数で表示 した。 た と えば、 も し対照群の尿中の Na排出量が 150 mEq / 100 g ratで あ り 、 被験薬投与群が 450 mEq / 100 g ratだと する と 、
    [0116] 450
    [0117] そク） ス コ アは ^ Τ = 3.0
    [0118] 50 と なる 。
    [0119] 表一 ： 3 利尿効果 投 与 量 利 尿 効 果
    [0120] 被 験 化 合 物.
    [0121] { kg / ( ス コ ア ） 本 発 明 の 化 合 物
    [0122] ( 実施例番号 1 ) 10 2.5
    [0123] 5 2.2
    [0124] 2.5 0 対 照- 化 合 物
    [0125] I I
    [0126] ( ヒ ド ロ フ ノレメ チ b 2.6
    [0127] i 1
    [0128] 1
    [0129] I ア ジ ド ） I
    [0130] 上記の と お り 、 本発明の化合物は利尿作用を示す。
    [0131] 次に、 本発明の化合物の急性毒性について 説明する 。 後記実施例 1 で得た化合物を 3 %ァラ ビァゴム溶媒に 投与液量が 2.0 m!2 / 100 g体重と なる よ う に懸濁 し、 5 週令 ICR ： Jci 雄性マウス 5 匹に単回強制経口投与 し 、 5 日間観察 した結果、 1 OOOmg Z kg投与において死亡例は 認め られなかった 。 以下に、 実施例によ り 本発明に係る化合物を具体的に 詳述するが、 本発明はこれら実施例によ り 限定される も ので-はない。
    [0132] 実施例 1
    [0133] 2 —メノレカ プ ト 一 1 一 （ 2, 4 —ジメチルイ ミ ダゾ一ルー 5 —ィ ル） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0134] a) o —フエ二レ ンジァ ミ ン 1.082 g と 4—ク ロロメチ ルー 2 , 5 —ジメ チルィ ミ ダゾ 'ール塩酸塩 1 · 920 g をァ セ トニト リ ノレ 30mgと ジメ チルホルムア ミ ド 15DI ク）混合 溶媒に溶解し 80でで 6 時間加熱撹拌した。 反応液にェ 一テル 150 を加え析出結晶を 取しエタ ノールよ り 再結晶 し、 淡黄色結晶の 4 一 （ 2 —ア ミ ノア二 ゾ ノ ） メチルー 2 , 5 —ジメ チルイ ミ ダゾール塩酸塩 1.427 g を得た
    [0135] 収 率 ： 49%
    [0136] 融 点 ： 187 〜 189 °C
    [0137] NHR スぺ ク ト ノレ （ CD30D ) ：
    [0138] 0- 2.33 ( 3 H , S )
    [0139] 2.53 ( SH, S ) ·
    [0140] 4.36 ( 2H, s )
    [0141] 6, 66〜了.50 ( 4H, m )
    [0142] ) こ こで得た 4 一 （ 2 —ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メチル一 2, 5 — ジメチルイ ミ ダゾール塩酸塩 1.427 g と 85 %水 酸化ナ ト リ ウム 980 raff をメ タ ノール 100 m に溶解 し、 二硫化炭素 20^を加えて 4時間加熟還流 した。 溶媒を 減圧留去ののち 、 水 を加え希塩酸にて 中性 と な し 、 析出結晶を浐取 し 、 メ タ ノ ールよ り 晶出 し 、 無色結晶 の 2 —メ ルカ プ ト 一 1 一 （ 2, 4 — ジメ チルイ ミ ダゾ一 ルー 5 — ィ ル ） メ チルベ ンズイ ミ ダゾール 1 · 096 g を 得た 。
    [0143] 収 率 ： 85%
    [0144] 融 点 ： 247 〜251 て： (分解一）
    [0145] Massスベク ト ル （ m/e ) ： 258 ( M + ) 、 225 、 1 β3 、 150
    [0146] NM スペク ト ル （ DMSO- ) ：
    [0147] 2.13 ( 3Η, s )
    [0148] 2.20 ( 3Η, S )
    [0149] • 5.23 ( 2Η, s ) - ·
    [0150] 7.60〜 7 · 66 ( 4 Η , (11 )
    [0151] 実施冽 2
    [0152] 2 — メ ノレカ プ ト 一 1 一 （ 2 — ピ リ ジル ） メ チルベ ンズィ ミ ダソ"一ル
    [0153] ο - フエ二レ ン ジァ ミ ン と 2 — ク ロ ロメ チルピ リ ジン 塩酸塩を 用い 、 実施例 1 a) に準拠 した方法によ り 合成 中間体 と して 2 — ( 2 — ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メ チルピ リ ジ ン塩酸塩を得た 。
    [0154] こ の中間体 と 二硫化炭素、 水酸化カ リ ウム を用い 、 実 施例 1 b ) に準拠 した方法によ り 2 — メ ルカ プ ト 一 1 一 ( 2 — ピ リ ジ /レ ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾールを得た 。
    [0155] 収 率 ： 36% W
    [0156] 20
    [0157] 融 点 ： " I 90 〜 191 。C
    [0158] Massスペク トル （ m/e ) : 241 ( M + ) 、 208
    [0159] NHR スぺク 卜ル （ DHSO-cl s ) ：
    [0160] δ- 5.56 ( 2 Η , s )
    [0161] 5 7.03〜 7.90 ( 7Η, m )
    [0162] 8.43 ( 1Η: del )
    [0163] - 12.73 ( 1Η, broad s ) - 実施例 3
    [0164] 1 一 （ 2 —ェチル一 4 一メ チルイ ミ ダゾ一ルー ' 5 —ィ ル' I 0 メ チル一 2 —メ ルカ ァ卜ベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0165] u - フエ二レン ジァ ミ ン と 4 一ク ロロメ チルー 2 —ェ チル一 5 —メ チルイ ミ ダゾ 'ール塩酸塩を用い、 実施例 1 a) に準拠した方法によ り合成中間体と して 4 — ( 2 - ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メチ；？レー 2 —ェチルー 5 —メ チルイ ミ 1 b ダゾール塩酸塩を得た。
    [0166] この中間体と二硫化炭素、 水酸 ίヒカ リ ウム を用い 、 実 施钶 1 b) に準拠した方法に ·よ り 1 一 （ 2 —ェチルー 4 ーメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 —ィ ル） メ チルー 2 —メ ルカ プ トべンズィ ミ ダゾ一ルを得た。
    [0167] 20 収 - 率 ： 32%
    [0168] 融 . 点 ： 228 〜230 V (分解）
    [0169] Massスぺク トスレ （ m/e ) ： 272 ( M + ) 、 239 、 150 NHR スべク トル （ DHSO-c ) ：
    [0170] ^ 1.16 ( 3Hr t )
    [0171] 25 2.16 ( 3ίΤ, s ) 2.50 ( 2H, q )
    [0172] 5.23 ( 2H, s )
    [0173] 7.00〜 7.66 ( 4 H , ill )
    [0174] 実施例 4
    [0175] 1 - ( 2, 一 ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル ） メ チル - 2 — メ ルカ プ ト 一 5 , 6 — ジメ チルベンズィ ミ ダゾ'一ル
    [0176] 4 , 5 ー ジメ チ レー o — フエ二 レ ン ジァ ミ ン と 4 — ク ロ ロ メ チ レー 2 , 5 — ジメ チルイ ミ ダゾ一ル塩酸塩を 用い 、 %施冽 丄 a ) に準拠 した方法に よ り 合成中間体 と して 4 一 （ 2 — ァ ミ ノ 一 5 — ジメ チルァニ リ ノ ） メ チルー 2, 5 - ジメ チルイ ミ ダゾール塩酸塩を得た 。
    [0177] こ の中間体 と 二硫化炭素、 水酸 化カ リ ウム を用い 、 実 施冽 1 b ) に準拠 した方法に よ り 1 一 （ 2， 4 — ジメ チル ィ ミ ダゾール _ 5 — ィ ル ） メ チル一 2 — メ ルカ プ ト 一 5, 6 — ジ メ チ /レベン ズイ ミ ダゾールを得た 。
    [0178] 収 率 ： 41
    [0179] 融 点 ： 235 °C
    [0180] NHR スベク トル （ C D C i 3 + DMSO-cl 6 ) ：
    [0181] 0 2.18 ( 3 H , s )
    [0182] 2.25 ( 9H, S )
    [0183] 5.21 ( 2H, s )
    [0184] 6.83、 7· 10' ( それぞれ 1H, s )
    [0185] 実施例 5
    [0186] 2 — メ ルカ プ ト 一 1 — ( 4 — メ チル一 2 — メ チルチオ ィ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル 〉 メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル o — フエ二レンジァ ミ ンと 4 —ク ロロメ チノレー 5 —メ チルー 2 —メ チルチオイ ミ ダゾール塩酸塩を用い、 実施 冽 1 a) に準拠した方法によ り合成中間体と して 4 一 ( 2 —ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メ チル一 5 —メ チル一 2 —メ チ ルチオイ ミ ダゾール塩酸塩を得た。
    [0187] この中閤 と 二硫化炭素、 水酸化カ リ ウムを用い 、 実 施洌 1 b ) に準拠 した方法によ り 2 —メ ルカ ブ ト 一 1 一 ( 4 --メチル— 2 — メ チル'チォイ ミ ダゾ一ル ー 5 —ィ ル） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ルを得た。
    [0188] 収 率 ： 48%
    [0189] 融 点 ： 226 〜231 ( 分-解 )
    [0190] Massスペク トル （ m/e ) ： 290 ( M 4 ) 、 150 、 140 NM 'スペク トル （ DMSO-c ) ：
    [0191] - 2.20 ( 3H, s ).
    [0192] 2. 4 ( 3H, S )
    [0193] 5.23 ( 2H, s ) - 6.90〜了 . 6 ( 4H， m )
    [0194] 実施冽 6 ·
    [0195] 5, 6 ージク ロ口 一 1 一 ( 2, 4 一ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 —ィ ル） メ チルー 2 —メルカプ トべンズィ ミ ダゾ一ル 、4, 5 —ジク ロロー o —フエ二レンジァ ミ ンと 4 一 ク ロ ロメチルー 2， 5 —ジメ チルイ ミ ダゾール塩酸塩を用い、 実施例 1 a) に準拠した方法によ り 合成中間体と して 4 - ( 2 — ア ミ ノ ー 4, 5 —ジク ロロア二 リ ノ ） メ チルー 2/5 一ジメチルイ ミ ダゾール塩酸塩を得た。 こ の中間体 と 二硫化炭素、 水酸化カ リ ウム を用い 、 実 ' 施例 b) に準拠 した方法に よ り 5 , 6 — ジク ロ 口 — 1 一 ( 2, 一 ジメ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル ） メ チノレー 2 一メ ルカ プ 卜 ベンズィ ミ ダゾールを得た 。
    [0196] 収 率 ： 48%
    [0197] 融 点 ： 256 〜 261 で （ 分解 ）
    [0198] Massスベク ト ル （ m/e ) ： 328 ( .M + 〉 、 326 ( + ) 、 220 、 21.8
    [0199] N M R スペク ト ル （ D M S 0 - (1 δ ) ： '
    [0200] c 2.16 ( 3 H , s )
    [0201] 2.20 ( 3 H , s )
    [0202] 5.16 ( 2 H , S )
    [0203] 7.26、 7.73 ( それぞれ 1 H , S )
    [0204] 実施咧 7
    [0205] 1 — [ 3 - ( 2 — ク ロ 口 ピ リ ジル ） ] メ チル一 2 — メ ル カ フ ° ト ベ ンズ.ィ ミ ダゾ一ノレ
    [0206] o — フエ二レ ンジァ ミ ン と 2 _ ク ロ 口 一 3 — ク ロ ロメ チルピ リ ジン塩酸塩を用い 、 実施例 1 a ί に準拠 した方 法に よ り 合成中間体 と して 3 — （ 2 — ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メ チルー 2 — ク ロ 口 ピ リ ジン塩酸塩を得た 。
    [0207] こ の中間体 と 二硫化炭素、 水酸化カ リ ウム を用い 、 実 施例 1 b) に準拠 した方法に よ り 1 一 [ 3 — （ 2 — ク ロ 口 ピ リ ジル ） ] メ チル _ 2 — メ ルカ プ ト べンズイ ミ ダゾ ールを得た 。 .
    [0208] 収 率 ： 36% ； 融 点 ： 166 で （分解）
    [0209] NHR スべク トル （ DMS0-cl 6 ) ：
    [0210] <3· 5.53 ( 2Η, s ) '
    [0211] 7.00〜 7.43. ( 6Η, m )
    [0212] 8.30 ( H, πι )
    [0213] 実施例 8
    [0214] 1 — 「 2 — （ 3 , 5 —ジメ チル 4 —メ 卜キシ ） ピ リ ジル ] メ チルー 2 —メルカプ トベ ンズィ ミ ダゾ一ル
    [0215] o — フエニレンジァ ミ ンと 2 —ク ロロメ チル一 3, 5 — ジメチルー 4 —メ トキシピ リ ジン塩酸塩を用い、 実施冽
    [0216] 1 a) に準拠し.た方法によ り 合成中間体と して 2 — ( 2 一ア ミ ノ ア二リ ノ ） メ チル一 3, 5 —ジメ チルー 4 —メ ト キシピ リ ジン塩酸塩を得た。
    [0217] この中間体と二硫化炭素、 水酸化カ リ ウムを用い、 実 施例 1 ) に準拠した方法によ り 1 一 [ 2 — ( 3, 5 —ジ メ チル一 4 —メ トキシ ） ピ リ ジル ] メ チ /レ一 2 —メ ルカ プ トベ ンズイ ミ ダゾ一ルを得た。
    [0218] 収 率 ： 42%
    [0219] 融 点 ： 210 〜212 。C ' . Massスペク トル （ m/e ) : 299 ( M + ) 、 266 、 150
    [0220] NHR スべク トル （ DMS0-d s ) ：
    [0221] <^ 2.13 ( 3H, s )
    [0222] 2.30 ( 3H, s )
    [0223] 3.70 ( 3H, s )
    [0224] 5.46 ( 2H, S ) 6.93〜 7.26 ( 4H， m ) ―
    [0225] 7.90 ( 1H, s )
    [0226] 実施例 9
    [0227] 2 — メ ルカ ア ト 一 1 — ( 4 一 ピ リ ジル ） メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0228] o — フエ二 レ ン ジァ ミ ン と 4 _ ク ロ ロメ チルピ リ ジ ン 塩酸塩を用い 、 実施例 1 a ) に準拠 した方法に よ り 、 合 成中間体 と して 4 一 （ 2 — ア ミ ノ ア二 リ ノ ） メ チル ピ リ ジ ン 塩酸塩を得た 。
    [0229] こ の中間体 と キ サ ン ト ゲン酸カ リ ウム 、 水酸化力 リ ウ ム を用い 、 実施例 1 b ) に準拠 した方法によ り 2 — メ ル カ プ ト 一 1 — ( 4 一 ピ リ ジル ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一 ルを得た 。
    [0230] 収 率 ： 31%
    [0231] 融 点 ： 234 〜236 °C ( 分解 ）
    [0232] N H R スペク ト ル （ D M S 0 - cl 6 ) ：
    [0233] 0s 5.52 ( 2 H , S )
    [0234] 7.0 〜 7.5 ( 6ト I , fii )
    [0235] 8.4 〜 8.6 ( 2H, m )
    [0236] 実施例 10
    [0237] 2 — メ ノレカ プ ト 一 1 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル ） ：] ェチル ベンズィ ミ ダゾ一ル
    [0238] o — フエ二レ ン ジァ ミ ン と 2 — （ 2 — ク ロ ロェチル ） ピ リ ジン塩酸塩を用い 、 実施例 1 a ) に準拠 した方法に よ り 合成中間体 と して 2 — [ 2 - ( 2 — ア ミ ノ ア二 リ ノ ）〕 ェチルピ リ ジン塩酸塩を得た。
    [0239] この中間体と 二硫化炭素、 水酸化力 リ ウムを用い、 実 施例 1 b) に準拠した方法によ り 2 —メルカプ ト 一 1 — [ 2 — （ 2 —ピ リ ジル） ] ェチルベンズィ ミ ダゾールを 得た。 、
    [0240] 収 率 ： 32%
    [0241] 融 点 ： 133 〜 141
    [0242] NHR スベク トル （ D H S 0 - ) ：
    [0243] o、 3.12 ( 2H, t' )
    [0244] 4, 50 ( 2H, t )
    [0245] 6, 6 〜？ ·, 6 ( 7H, m )
    [0246] ' 8.3 ( 1H, ld )
    [0247] 実施例 Π .
    [0248] 1 一 . [ 3 — （ 2 —ジメ チルァ ミ ノ ） ピリ ジル ] メ チル 一 2 —メルカプ トべンズイ ミ ダゾ一ル
    [0249] ο — フエ二 レ ンジァ ミ ン と 3 ク ロ ロメ チルー 2 — ジ メ チルアミ ノ ビ リ ジン塩酸塩を用い、 実施洌 1 ) に準 拠した方法によ り 合成中間 ^と して 3 — （ 2 —ア ミ ノ ア 二 リ ノ ） メ チル一 2 —ジメ チ /レア ミ ノ ピ リ ジン塩酸塩を 得た。
    [0250] この中間昧と 二硫化炭素、 水酸化カ リ ウムを用い、 実 施例 1 b ) に準拠した方法によ り 1 一 [ 3 — （ 2 — ジメ チルァ ミ ノ ） ピ リ ジル ] メ チル一 2 —メルカプ トべンズ イ ミ ダゾールを得た。
    [0251] 収 率 ： 43% 融 点 ： 226 〜 228 C ( 分解 ）
    [0252] NHR スペ ク ト ル （ DHS0-(J6 ) ：
    [0253] 2.85 ( 6H, S )
    [0254] 5.37 ( 2H, s )
    [0255] 6.5 - 7.1 ( 6H, in )
    [0256] 7.95 ( 1 H , dd )
    [0257] 実施冽 12 +
    [0258] 2 — - メ ルカ プ ト 一 1 一 （ 4 — メ チルイ ミ ダゾ一ル ー 5 — ィ ノレ ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一ル '
    [0259] 0 — ノ エ二 レ ン ジ ァ ミ ン と 4 — ク ロ ロ メ チノレ ー 5 — メ チル イ ミ ダゾール塩酸塩を用い 、. 実施例 1 a ) に準拠 し た方法によ り 合成屮間休 と して 4 — ( 2 — ア ミ ノ アニ リ ノ ） メ チル ·一 5 — メ チル イ ミ ダゾ一/レ塩酸塩を得た 。
    [0260] こ の屮間体 と 二硫化炭素、 水酸 化カ リ ウム を用い 、 実 施例 1 ί) ) に準拠 した方法によ り 2 — メ ルカ プ ト — 1 一 〈 4 — メ チルイ ミ ダゾ一ル ー 5 — ィ ル ） メ チルベン ズィ ミ ダゾ一ルを得た.。
    [0261] 収 率 ： 24%
    [0262] 融 点 ： 231 - 232 "C ( 分解 ）
    [0263] NMR スベク ト ル （ DMSO-cl 6 ) ：
    [0264] 。ヽ 2.25 ( 3Η, s )
    [0265] 5.28 ( 2Η, s )
    [0266] 6.9 〜 7.7 ( 5Η, m )
    [0267] 実施例 13
    [0268] 1、 一 ( 2, 4 — ジメ チルイ ミ ダゾール一 5 — ィ ル ） メ チル 一 2 —メルカプ ト 一 5 —メ トキシベンズィ ミ ダゾ一ル塩 酸塩
    [0269] a) 4 _ ク ロロメ チル一 2 , 5 」ジメチルイ ミ ダゾ一ル塩 酸塩 3.602 g と 4 ーメ トキシ一 2 —二 ト ロア二 リ ン 3.320 g をジメ チルホルムア ミ ド 35 ^に溶解し、 炭酸 カ リ ウム 6.838 g を加え 95 にて 20時間撹拌 した。 反 応液を減圧寧銪し、 残留物に水を加え 、 ク ロ口ホルム にて抽出 した， 疏酸ナ ト リ ウムで乾燥ののも 、 ク ロ 口 ホルムを减圧留去し、 残留物を シ リ カ ゲルカ ラムク ロ マ ト に付 し、 無色油状物である 4 — ( 4 —メ トキ シ一 2 —二 ト ロア二 リ ノ ） メ チルー 2 , 5 —ジメ チルイ ミ ダ ゾール 1.168 g を得た。
    [0270] ) , 上記で得られた 4 — ( 4 ーメ ト キシー 2 —二 ト ロア 二 リ ノ ） メ チルー 2， 5 一ジメ チルイ ミ ダゾール 1.168 g をメ ダノール 100 に溶解し、 5 %ノ、。ラ ジゥム炭
    [0271] 127 Wを加え接触還元に付し 、 4 — ( 2 ァ-ミ ノ -- 4 一メ ドキ シァニ リ ノ ） メ チル一 2 , 5 — ジメ チルイ ミ ダ ゾール 973 を得た。
    [0272] c ) 上記で得られた 4 一 （ 2 —ア ミ ノー 4 —.メ ト キシア ニ リ ノ ） メ チルー 2 , 5 — ジメチルイ ミ ダゾール 973 と二硫化炭素と水酸化カ リ ウム と を用い、 実施冽 1 ) に準拠 し.た方法によ り 1 一 ( 2, 4 —ジメ チルイ ミ ダゾ 一ルー 5 —ィ ル） メ チル一 2 —メ ノレカプ ト 一 5 —メ ト キシベンズィ ミ ダゾールを得、 エタ ノール性塩酸で塩 酸塩と した。 o 収 率 ： 60%
    [0273] 融 点 ： 231 〜233 (分解 ）
    [0274] Hassスぺク ト ル (m/e) ： 288 ( M + ) 、 180
    [0275] NHR スペク トル （ DM SO-c ) ：
    [0276] 5 dヽ 2.16 ( 3ト I , s 〉 、
    [0277] 2.43 ( 3 H , S )
    [0278] 3.66 ( 3 H , s )
    [0279] 5.36 ( 2Η·, s- )
    [0280] 6.50〜 6.73 ( 2Η, (H )
    [0281] i 0 . 7.23 ( 1H, (J )
    [0282] 実施例 1 -
    [0283] 1 ― ( 2,4 一 'メ チルイ ミ ダゾ一ノレ一 5 — ィ ル ） メ チル - 2 — メ ノレカ プ ト 一 5 — 卜 リ フル才 ロメ チルベンズイ ミ ダゾ'一ル
    [0284] 5 a) 4 一 ク ロ ロメ チル一 2 , 5 — ジメ チルイ ミ ダゾール塩 酸塩 と 2 — 二 ト ロ 一 4 一 ト リ フル—ォ ロメ チルァ二 リ ン を用い実施例 13 a ) と 同様の方法に よ り 2 , 5 — ジメ チ ル -- 4 - - ( 2 — ニ ト ロ 一 4 一 ト リ フ ル才 ロメ チルァ二 リ ノ ） メ チルイ ミ ダゾ一 /レを得た 。
    [0285] b) 先に得た 2 , 5 — ジメ チルー 4 一 （ 2 — 二 ト ロ ー 4 一 卜 リ フルォ ロメ チルァ二 リ ノ ） メ チルイ ミ ダゾールを 5 %パラ ジウム炭にて 接触還元に付 し 、 4 — ( 2 — ァ ミ ノ ー 4 一 ト リ フルォロメ チルァ二 リ ノ ） メ チルー 2 , 5 — ジメ チルイ ミ ダゾールを得た 。
    [0286] 5 C ) 上記で得 られた 4 一 （ 2 — ア ミ ノ ー 4 一 ト リ フル才 口—メ チルァ二 リ ノ ） メ チル一 2 , 5 —ジメ チルイ ミ ダゾ 一ルと二硫化炭素と水酸化カ リ ウムを用い実施例 1 b) 一 準拠した方法によ り 1 一 （ 2,4 — ジメ チルイ ミ ダ ゾールー 5 —ィ ル） メ チル — 2 —メルカプ .ト ー 5 — 卜 リ フルォロメ チルベンズイ ミ ダゾールを得た。
    [0287] N M R スペク トル （ D M S 0 - (16 ) ：
    [0288] 2.16 ( 3 H r s )
    [0289] 2.33 ( 3Η, s )
    [0290] o C
    [0291] 5.33 ( 3Ht s ) o ' 7.33 ( 3H, broad s )
    [0292] - .実施冽 15 .
    [0293] 1 — ' ( ィ ミ ダゾ一ルー 4 一ィ ル） メ チノレー 2 —メルカ プ 卜べンズィ ミ ダゾ一ル
    [0294] 水素化ナ 卜 リ ゥム 72 mgのジメ チルホルムア ミ ド 10DI£溶 液に、 2 —メノレカ プ トべンズイ ミ ダゾール 451 nigと 4 一 ク ロ ロメ チルィ ミ ダゾール塩酸塩 459 ragを加え 、 8 (TCで 力 時間撹拌 した後、 反応液に水を加え 、 塩化メ チ レ ンに て抽出 した。 硫酸.ナ ト リ ウムにて乾燥後、 塩化メチレ ン を減圧留去 し、 残渣を シ リ カ ゲルカラムク ロマ トに付 し 、 黄色結晶である 1 一 （ ィ ミ ダゾ一ルー 4 一ィ ル） メ チル 一 2 —メルカプ トべンズィ ミ ダゾール 235 mgを得た。
    [0295] 収 率 ： 34%
    [0296] 融 点 ： 208 〜210 "C ( 分解）
    [0297] Massスぺク 卜ノレ ([n/e) ： 230 ( M + ) 、 150
    [0298] NKR スべタ トル （ DMSO-c ) ： 5.38 ( 2H, s )
    [0299] 7.0 〜 7.7 ( 6H, m ) '
    [0300] 実施例 16 '
    [0301] 2 —メ ルカ プ ト 一 1 — ( 4 —メ チル一 2 — フエニルイ ミ 5 ダゾールー 5 — ィ ル ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾ一ル
    [0302] 95 %水酸化ナ ト リ ウム 421 (^を水 2 に溶解 し 、 エ タ ノ 一ル- 33 m を加え た溶液に 、 2 — メ ルカ プ ト べン ズ ィ ミ ダゾ'ール 751 と 4 _ ク ロ ロメ チルー 5 — メ チル 一 2 — フ ェニル イ ミ ダゾール塩酸塩 1216n¾を加え 、 24時間加熱 « 還流 し 、 析出 した塩化ナ ト リ ウム を 別後、 溶媒を減圧 留去 した 。 こ め残渣にェチルエーテルを加え 、 析出 した 結晶を シ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト に付 し 、 白色結晶であ る 2 - メ ルカ プ ト 一 1 一 （ 4 —メ チル一 2 — フエ二ルイ ミ ダゾ一ル ー 5 — ィ ル ） メ チルベ ンズィ ミ ダゾール 497 mi を得た 。
    [0303] 収 率 ： 31% - 融 点 ： 250 〜 252 。C ( 分解 ）
    [0304] Massスペク トル （m/e )： 320 (M + )
    [0305] N M R スペ ク ト ル （ D M S 0 - d 6 ) ： .
    [0306] ό、 2.33 ( 3 H , S )
    [0307] 5.40 ( 2H, s )
    [0308] 6.9 〜 8.0 ( 9H, ΠΙ )
    [0309] 実施例 17
    [0310] 1 — [ 2 - ( 4 一 ブロモ フエニル 〉 — 4 — メ チルイ ミ ダ ゾーノレ 一 5 — ィ ノレ ] メ チノレ _ 2 — メ ルカ プ 卜 ー 4 , 5 — ジ メ チルベンズィ ミ ダゾ一ル .
    [0311] 2 —メルカプ ト 一 4 , 5 —ジメチルベンズィ ミ ダゾ一ル と 2 — （ 4 一ブロモ フエニル ） 一 4 _ク ロロメチルー 5 ーメ チルイ ミ ダゾール塩酸塩を用い、 実施例 16に準拠し た方法によ り 1 一 [ 2 - ( 4 一ブロモ フエニル） 一 4 —メ チルイ ミ ダゾ一ルー 5 _ィ ル ] メ チルー 2 —メノレ力 プ ト ー 4 , 5 —ジメ チルベンズィ ミ ダゾ一ルを得た > 収 率 ： 63%
    [0312] 融 点 ： 172 〜 175 -C (分解）
    [0313] NMR スぺク トル人 DHSO-de ) ：
    [0314] 0- 2.23 ( 3 H , s )
    [0315] 2.30 ( 6H, s )
    [0316] 5.20-5.57 ( 2H, broad s )
    [0317] 6.90 ( 1H, d ) '
    [0318] 7.27 ( 1H, d )
    [0319] 7.57 ( 2H, d )
    [0320] 7.83 ( 2H, (1 )
    [0321] 実施钶 18
    [0322] 2 ―メノレ力 プ ト ー 1 一 （ 2 —ピ リ
    [0323] ジルメチル ） ベンズィ ミ ダゾール 40 g 乳 糖 134
    [0324] ト ウモロコ シデンプン 36
    [0325] 結晶セルロース 54
    [0326] カルボキシメ チルセルロースカル
    [0327] シゥム ' 12 ステア リ ン酸マグネ シ ウム 4
    [0328] 上記諸成分を均一に混合 し、 単発打錠機にて 、 直径
    [0329] 7 , 0 mmの杵で 1 錠 1 4 0 ragの錠剤と した。
    [0330] 上記 した如く 、 本発明に係る化合物は、 水浸拘束ス ト レ ス潰瘍試験において強い抗潰瘍作用を示 し、 塩酸ーェ タ ノ 一ル漬瘍試験において塩酸-ェタ ノ ールによ る潰瘍の 形成を強 く 抑制する こ と が認め られ、 防禦因子増強作用 有する優れた抗潰瘍性物質である こ と が判る 。
    [0331] 更に また 、 本発明に係る化合物は急性毒性 も 低いので、 これら を含有する製剤品は抗潰瘍剤と して急性、 慢性の 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎の 防な らびに治療に用い る 医薬と して有用であ る 。
    权利要求:
    Claims

    求 の 範 囲
    1) 一般式 （ I )
    (C¾)n-Het
    ( 式中、 Rレおよび R 2 は、 それぞれ同一または異な つて、 水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基 ト リ フルォロメチル基、 も し く はハロゲン原子を表わ し、 nは 1 または 2の整数を表わ し、 Het は置換また は非置換のイ ミ ダゾールイ ル基、 も し く はピ リ ジル基 を表わす。 ） で表ゎされるべンズィ ミ ダゾール誘導体 およびその.酸付加塩。
    2) 前記一般式 （ I ) 中の Het が、 低級ジアルキルア ミ ノ基、 低級アルキル基、 ノ、ロゲン原子、 級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 フエニル基、 あるいはハ ロゲン'置換フエニル基からなる群よ り選ばれる 1個も し く はそれ以上の置換基によ り適宜に置換されて いる かも しく は、 非置換で るィ ミダゾールィ ル基も し く はピ リ ジル基である特許請求の範囲第 1項記載の化合 物およびその酸付加塩。
    3) 前記の一般式 （ I ) 中の Het が、 下記式で表わされ る基 （ W ) も し く は基 （ V〉
    o
    5 ( 式中 、 R 3 お よ び R 4 は、 そ れぞれ、 同一ま たは異 なって 、 水素原子、 低級アルキル基 、 低級アルキルチ 才基 、 フ エ二ル基 も し く はハ ロ ゲン置換 フ エ二ル基を 表わ し 、 R 5 、 R 6 お よ び R 7 は 、 それぞれ 、 同一 ま たは異なって 、 水素原子 、 低級ァルキ ル基 、 低級アル 0 コ キ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 も し く は低級ジアルキルァ ミ ノ 基を表わす。 ) であ る 特許請求の範囲第 1 項記載 の化合物お よ びそ の酸付加塩。
    4.) 記一般式 （ I ) 中の H e t が 、
    ィ ミ ダゾ'一ル ー 4 — ィ ル基、 ' 5 2 , 4 — ジメ チルイ ミ ダゾール一 5 — ィ ノレ基、
    4 ーメ チルイ ミ ダゾ一ル ー 5 — ィ ル 基 、
    4 ーメ チノレ 一 2 — フエ二ルイ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル
    2 ( 4 一 ブロ モ フエ二 /レ ） 一 4 ーメ チルイ ミ ダゾ 一ル 5 — ィ ル基 、
    2 ェチルー 4 — メ チルイ ミ ダゾ一ル ー 5 — ィ ル基 4 メ チルー 2 —メ チルチオィ ミ ダゾ一ルー 5 — ィ ル基
    2 メ チルイ ミ ダゾ一ルー 4 — ィ ル基、
    5 2 ピ リ ジル基 、 3 — ピ リ ジル基、 4 一 ピ リ ジル基， δ
    2 — （ 3 , 4 — ジメ チルー 4 ーメ トキシ ） _ピ リ ジル基、
    3 _ ( 2 —ジメ チルァ ミ ノ ) ピ リ ジル基、
    も し く は 3 — （ 2 —ク ロ口 ） ピ リ ジル基である特許請 求の範囲第 1項記載の化合物およびその酸付加塩。
    5) 前記特許請求の範囲第 1〜·4項のいずれかの項に記 载の化合物 し く はその薬理学的に許容し得る酸付加 塩を有効成分と して含有する こ と を特徵と する抗潰瘍 剤。 .
    6} —般式 （ Κ )
    ( 式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ、 同一または異 なって 、 水素原子、 泜級アルコキシ基、 低級アルキル 基、 ト リ フルォロメチル基、 も し く はハロゲン原子を 表わ し、 nは 1 または 2の整数を表わ し、 Het は置換 または非置換のィ ミ ダゾ一ルイ ル基またはピ リ ジル基 を表わす。 ） で表わされる フエ二レンジァ ミ ン誘導体 を二硫化炭素も し く は一般式 （ H )
    R3— 0-C-SH ( I )
    II
    S
    (式中、 R 3 は低級アルキル基、 Mはアルカ リ金属を 表わす。 ) で表わされる化合物と反応させる こ と を特 徴とする一般式 （ I ) ）
    ( 式中 、 R 1 、 R 、 n 、 Het は前記の定義を有する。 で表わ され ベンズィ ミ ダゾール誘導体の製造法。
    7) 一般式 （ VI ) —
    ( 式中 R 1 、 R 2 は前記の定義を有する 。 〉 で表わ さ れる 化合物と 一般式 （ VI a ) ·
    Y-CH2 -Het ' ( VI a )5 ( 式中 Yはハ ロ ゲン原子を表わ し、 Het 'は置換も し く は非置換のィ ミ ダゾ一ルイ ル基を表わす„ ) で表わ さ れる化合物を反応させる こ と を特徴 と する一般式
    ( l a )
    ( 式中 R 1 、 R 2 および Het 'は、 それぞれ、 前記の定 義を有する 。 ） で表わ されるベンズイ ミ ダゾール誘導 体の製造方法。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-04-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK HU US |
    1988-04-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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