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    • 专利摘要:

    公开号:WO1988001998A1
    申请号:PCT/EP1987/000518
    申请日:1987-09-12
    公开日:1988-03-24
    发明作者:Hans-Heinrich Hausberg；Henning Böttcher；Christoph Seyfried；Rolf Bergmann
    申请人:MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    Hydroxyindo iderivatDie Erfindung betrifft das neue 3-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6- tetrahydro-l-pyridyl ) -butyl] -5-hydroxy-indol-methansul-fonat (I). Die zugrundeliegende Base (II) sowie das entsprechende Hydrochlorid (III) sind in der DE-OS 29 10 367 beschrieben. Es wurde gefunden, dass I erheblich günstigere pharmakokinetische Eigenschaften besitzt als III. So führen z.B. bereits 100 mg/kg I oral an Cynomolgus-Affen zu einer sedierenden Reaktion, während dieser Effekt mit III erst bei Dosen oberhalb 500 mg/kg erzielt werden kann. Ausserdem ist I in Wasser wesentlich besser löslich (0,921 g in 100 ml) als III (0,035 g in 100 ml). Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die neue Verbindung I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, dass man die Base II mit Methansulfonsäure umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 80 ,vorzugsweise zwischen 15 und 300. Vorzugsweise verwendet man stöchiometrische Mengen der Ausgangstoffe.Die Verbindung I kann zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nichtchemischen Wege. Hierbei kann sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb-flüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die Verbindung I. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B.orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit der neuen Verb in dung nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, BenzylalkoholesPolyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neue Verbindung kann auch lyophilisiert werden, und die erhaltenen Lyophilisate können z.B. zur Herstellung von Injektionspräparatenverwendet werden Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wieGleit-,Konservierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanaen,Farb-, Geschmacksund/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.Die Verbindung I kann an Menschen oder Tiere, insbesondere Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht und bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie von Parkinsonismus, von extrapyramidalen Störungen bei der Neuroleptikatherapie, von Depressionen und/oder Psychosen und von Nebenwirkungen bei der Behandlung der Hypertonie (z.B. mit a-Methyldopa). Ferner kann die Verbindung I in der Endokrinologie und Gynäkologie Verwendung finden, z.B. zur Therapie von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwunschter puerperaler Laktation und generell als Prolaktin-Hemmer, weiterhin zur Therapie cerebraler Störungen (z.B. Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie gewisse Ergot-Alkaloide, sowie auch zur Blutdrucksenkung. Dabei wird die Verbindung I in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z.B. Bromocriptin, Dihydroergocornin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 5 mg, insbesondere zwischen 0,2 und 2 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 0,1 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.Herstellungsbeispiel Zu einer Suspension von 23 g 3-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridyl)-butyl9-5-hydroxyindol (11)in 340 ml Ethanol gibt man bei 15 OCeine Lösung von 7 g Methansulfonsäure in 40 ml Ethanol, erwärmt kurz auf 30C,kühlt auf 15 OCund filtriert das erhaltene 3-t4-(4- Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butyl]-5-hydroxy-indol-methansulfonat (I) ab. F. 176C. Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindung I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepresst, derart, dass jede Tablette 1 mg Wirkstoff enthält. Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepresst, die anschlie ssend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff uberzogenwerden. Beispiel C: Kapseln Man füllt 10 kg I in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln, so dass jede Kapsel 1 mg Wirkstoff enthält Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg I in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,5 mg Wirkstoff.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche
    1. 3-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butyl]- 5-hydroxy-indol-methansulfonat(I).
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetra- hydro-l-pyridyl )-butyl] -5-hydroxy-indolmit Methansul fonsäure umsetzt.
    3.Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zuberei tungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbin dung I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
    4.Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung I.
    5. Verbindung I zur Bekämpfung von Krankheiten.
    6. Verwendung von Verbindung I zur Herstellung vonArzneimitteln.
    7. Verwendung von Verbindung I bei der Bekämpfung von Krankheiten.
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    KR880701709A|1988-11-04|
    EP0281608B1|1990-07-11|
    KR950011409B1|1995-10-04|
    JPH0822859B2|1996-03-06|
    JPH01501548A|1989-06-01|
    AU7964087A|1988-04-07|
    AU594512B2|1990-03-08|
    EP0281608A1|1988-09-14|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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    法律状态:
    1988-03-24| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU JP KR US |
    1988-03-24| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1988-05-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987906082 Country of ref document: EP |
    1988-09-14| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987906082 Country of ref document: EP |
    1990-07-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987906082 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US907,909||1986-09-16||
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    DE8787906082A| DE3763661D1|1986-09-16|1987-09-12|Hydroxyindolderivat.|
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