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    公开号:WO1988001867A1
    申请号:PCT/DE1987/000401
    申请日:1987-09-01
    公开日:1988-03-24
    发明作者:Roland Ekerdt；Georg Raptis；Alfred Pauls
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Prostacyclinderivate enthaltende Mittel für die topische Anwendung
    [0002] Beschreibung
    [0003] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Λittel für die topische An¬ wendung z. b. bei Ulcerationen durch arterielle Verschlußkrankheiten oder bei M. Raynaud, das als Wirkstoff Prostacyclinderivate enthält.
    [0004] Ulcerationen treten auf, wenn der Blutfluß in den befallenen Körper¬ regionen durch mechanische oder krankhafte Veräinderungen der Blutge¬ fäße verringert oder ganz unterbunden ist. So sind bei Veränderungen der Arterien, wie sie bei M. Raynaud und obliteriender Artheriosklerose beschrieben sind, Ulcerationen der Extremitäten häufig. Von den be¬ kannten medikamentösen Behandlungen für M. Ranaid und obliterieren- de Artheriosklerose haben die mit Prostaglandinen, in den letzten Jahren sehr großes Interesse hervorgerufen. So sind PGE . und Prostacyclin (PGI-) erfolgreich bei diesen Indikationen eingesetzt worden, allerdings - bedingt durch die geringe Stabilität dieser natürlichen Prostaglandine - stets als Dauerinfusion (R.J. Gryglewski etal., The Lancet, 1111 (1979)).
    [0005] Es wird berichtet, daß unter diesen Bedingungen Ulcerationen vollständig abheilen. Da vasodilatierende Phar aka mit den unterschiedlichsten Wirkprinzipien speziell bei Artheriosk.lerose unwirksam waren, ist es nicht sehr wahrscheinlich, daß die positive Beeinflussung der Ulcerationen nur auf die vasodilatierene Wirkung der eingesetzten Prostaglandine zurückzuführen ist.
    [0006] Prostacyclin hat neben seiner relaxierenden Wirkung auf die Gefäß- muskulatur unter anderem eine Blutplättchenaggregation-hernmende Wirkung, beschleunigt die Desaggregation von Thromben und verbessert die Flie߬ eigenschaften des Blutes über die Verformbarkeit von Erythrozyten, aber auf eine direkte Korrelation zwischen Wirkung von PGI- und Abheilen von Ulcerationen wurde bisher nicht hingewiesen.
    [0007] J-E. Birnbaum et al. (Prostaglandins r 2 _, 185 (1982)) empehlen die topische Anwendtαng von 16-Vinylprostaglandinen zur Blutdrucksenkung, um die negativen Begleiterscheinungen einer oralen oder intravenösen Applikation wie z.B. Belastung des Gastrointestinaltraktes auszu¬ schalten.
    [0008] Häufig wird gegen eine topische Anwendung von Prostaglandin-Derivaten eingewendet, daß die topisch applizierte Substanz größere tiefer lie¬ gende Gefäße nicht erreichen kann und deshalb verfehlt sei. R.J. Gryglewski et al. (i.e.) berichten, daß nach i.v. Infusion von PGI2 die in einem Angiogramm sichtbaren Läsionen in den Hauptarterien von Patienten mit A.obliterans unverändert waren, obwohl eine positive Beeinflussung des klinischen Bildes vorlag. Diese Beobachtung spricht nach Ansicht der Autoren für eine Einwirkung von GI auf kleinere Arterien, die zum Abheilen von Ulcerationen führt.
    [0009] Es wurde nun gefunden, daß Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel
    [0010]
    ψ- (i),
    [0011]
    worin
    [0012] R_ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
    [0013] A eine -CH^-CH--, trans-CH=CH- oder •••-CSb-Gruppe,
    [0014] W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte
    [0015] Hydroxymethyl_ngrt_Epe, wobei die OH-Gruppe x- oder ß-ständig ist, X eine CH„-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, Z Wasserstoff oder eine Cyano-Gruppe D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,
    [0016] E eine -CSC-Bindung oder eine direkte Bindung,
    [0017] R2 eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen,
    [0018] R- eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe, und falls R.j die Bedeutung eines Wasserstoffsatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, in Form eines topisch applizierten Mittels z.B. bei Ulc__at__nen<_____ arterielle Verschlu߬ krankheiten, bei M. Raynaud oder anderen Hauterkrankungen aber auch bei der Altershaut eingesetzt werden können.
    [0019] Als Alkylgruppe R. sind gerade oder verzweigte A_ky.gnypen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R können gegebenenfalls substituiert sein durch Halogenatome, C.-C«-Alkoxygruppen, Phenyl oder (C. -C-)-Dialkylamine.
    [0020] Als Substituenten seinen beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Di ethylamin, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy. Als be¬ vorzugte Alkylgruppen R. sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethyla inipropyl, Iscfcutyl, Butyl zu nennen.
    [0021] Die Hydroxygruppen R-, und in W können funktioneil abgewandelt sein, bei¬ spielsweise durch Verätherung oder Veresterung, webei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W ,-ständig sind, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspalt¬ bare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro- furanyl, «_ -Äthoxyäthyl, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kornmen beispielsweise in Frage: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
    [0022] Als Alkylgruppe R2 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Alkylreste mit 1-7 C-Atomen in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutyl, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl. Als Alkylgruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ge¬ sättigte mit bis zu 5 C-Atomen in Betracht. Beispielsweise genannt seien Methylen, Äthylen, 1.2-Prcpylen, Äthyläthylen, Trirnethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyl-tetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.
    [0023] Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R-=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seinen genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin. Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.
    [0024] Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detailliert in EP 2234 und EP 11591 beschrieben.
    [0025] In EP 11591 werden für die Carbacyclinderivate der Formel folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:
    [0026] Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggreation und Auflösung von Plättchenthromben, yocardiale Zytoprotektion; Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prohylaxe und Therapie koronarer Herzer¬ krankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterien¬ erkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresektretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofil- tration, Konservierung von Blutplasmakonsernen, besonders von Blut¬ plättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation. In EP 11591 werden parenterale Verabreichungsformen (injizierbare wässrige oder ölige Lösungen) genannt. Topische Verabreichungsformen waren dage¬ gen ausgenommen. Es zeigt sich nun überraschend, daß man Ulcerationen in den befallenen K_5rpe_τegiσr_en oder M. Raynaud auch nach topischer Anwen¬ dung der oben genannten Prostacyclinderivate erfolgreich behandeln kann, ohne dabei den übrigen Organismus zu belasten, wie es bei der Behandlung mit Infusion5i.m.-bzw. i.v.-Injektion die Regel war.
    [0027] Da die topische Anwendung von Prostacyclinderivaten der Formel I eine lokal begrenzte, in Stärke und Dauer steuerbare Hyperämie erzeugt, ist sie besonders geeignet, gezielt in ischämischen Hautarealen eingesetzt zu werden. Weiterhin kann die topische Anwendung von Prostacyclin¬ derivaten der Formel I in der erkrankten Körperregion ein optimales Verhältnis zwischen lokal verfügbarer Konzentration und minimaler Be¬ lastung durch Nebenwirkungen im Gesamtorganismus ergeben.
    [0028] Es wurde der Einfluß der Prostacyclinderivate der Formel I auf die Blut¬ versorgung der Haut untersucht. Mit dieser Information können Aussagen über die Verfügbarkeit der untersuchten Verbindungen in der Haut ge¬ macht werden.
    [0029] Weiterhin wurden alle wichtigen systemischen und lokalen ^benwirkungen für die topische Anwendung von Prostacyclinderivaten der Formel I, näm¬ lich Beeinflussung des Blutdruckes und der Herzfrequenz sowie proinfla matorische Wirkung im entzündeten Gewebe, im Tierexperiment bestimmt und eingegrenzt.
    [0030] Zur Behandlung der Altershaut wird z. B. Iloprost in niedriger Konzentra¬ tration topisch appliziert, so daß jede Rötung vermieden wird, aber noch nachweislich minimale Temperaturerhöhungen der bestrichenen Hautpartien auftreten (als Nachweis einer verbesserten Durchblutung). Dazu bedient man sich temperatursensibler flüssiger Kristalle.
    [0031] Die dermale Applikation von Prostacyclinderivaten der Formel I erweist sich bei der Therapie folgender Erkrankungen als vorteilhaft:
    [0032] Dupuytrensche Kontrakturen Alopecia areata androgenetische Alopezie progressive Sklerodermie Granuloma anulare
    [0033] Morbus Raynaud und sekundäres Raynaudsyndro Altershaut
    [0034] Ulcus cruris (einschließlich Prophylaxe) Dekubitalulcus (einschließlich Prophylaxe) schwer heilende Wunden.
    [0035] Aber arh bei Hauttransplantationen können die Prostacycline der Formel I erfolgreich dermal angewendet werden.
    [0036] Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbin¬ dungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe. Die erfindungs¬ gemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Dermatika dienen. Diese Dermatika können in flüssiger, halbfester oder fester Form vor¬ liegen.
    [0037] Die Formulierung wird auf die erkrankte Hautstelle so aufgetragen, daß
    [0038] 2 die Flächenkonzentration des Wirkstoffes zwischen 0,01 ιn_50 μg/cm auf der Haut beträgt. Das so behandelte Hautareal wird besser durch¬ blutet, was durch Rötung oder lokalen Temperaturanstieg registriert werden kann. Diese Wirkung ist in Stärke und Dauer von der Dosis abhän¬ gig. Eine systemische Wirkung auf die Blutgefäße und auf die Thrombozyten wird nicht beobachtet. Ebenso treten bis zu einer Dosierung von 500 yg pro Mensch keine Verträglichkeitsprobleme auf. Die behandelten Patienten können während der I3eharιdlung ihrer gewohnten Tätigkeit nachgehen.
    [0039] Die topische Anwendung von Prostacyclinderivaten der Formel I kann vor¬ teilhaft auch bei bakteriellen, viralen oder ykotischen Infektionen in Hautarealen mit geringer Hautdurchblutung oder in gegenüber der Körper¬ kerntemperatur kühleren Arealen eingesetzt werden. Ein weiteres Anwendungsgebiet für topische Zubereitungen der Prostacycline der Formel I ist in der Behandlung und Prophylaxe von Zahnfleischschwund gegeben. Die erfindungsgemäße Applikation der Prostacycline der Formel I kann auch bei Störungen des Sexualverhaltens insbesondere bei sexueller Inappetenz und männlicher Impotentia coeundi oder eregendi eingesetzt werden. Außerdem kann die erfindungs¬ gemäße Applikation der Prostacycline der Formel I zur Steigerung der Hautrötung oder Hauttemperatur z.B. im Gesichtsbereich, auch bei Akne eingesetzt werden.
    [0040] Beispiele
    [0041] Beispiel 1
    [0042] 34,5 μg Iloprost in 0,6 ml Wasser gelöst wruden einem Probanden (85 kg
    [0043] 2
    [0044] Körpergewicht) auf 100 cm seiner Rückenhaut aufgetragen. Das entspricht
    [0045] 2 einer Flächenkonzentration von 0,35 μg/cm an Iloprost.
    [0046] Nach 15 Minuten wurde eine deutliche Rötung der behandelten Fläche fest¬ gestellt. Die lokale Temperatur der behandelten Fläche lag im Vergleich zu der Temperatur der benachbarten Haut um 2 βC höher. 72 Stunden nach der Applikation war die Rötung wieder abgeklungen.
    [0047] Es wurden dabei keine lokalen unangenehmen Reizungen wie Ödeme, Juck¬ reiz oder Brennen festgestellt. Bei der ständigen Kontrolle von Blut¬ druck, Herzfrequenz, Körpertemperatur, Atemfrequenz und Thrombozyten- aggregation (TA) vor Applikation und 0,25; 0,50; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 24; 36; 48 und 60 St nden nach Applikation wurden keine Effekte beobach¬ tet, die auf eine systemische Wirkung zurückzuführen wären. Das Allgemein¬ befinden des Probanden war daher zu keinem Zeitpunkt beeinträchtigt.
    [0048] Beispiel 2
    [0049] Ein Proband (74 kg Körpergewicht) erhielt 10 μg Iloprost in 0,2 ml
    [0050] 2 wäßriger Lösung auf 30 cm Hautfläche des Rückens verteilt. Die Horn- schicht der behandelten Hautfläche war zuvor durch mehrmaliges Kleben und Abreissen eines Tesafilms entfernt worden. Analog Beispiel 1 wurden Blutdruck, Herzfrequenz, Körpertemperatur, Atemfrequenz und TA gemessen. Es wurde lediglich eine stärkere Rötung der gestrippten und behandelten sowie der benachbarten Haut registriert. Dieser Effekt dauerte ca. 3 Tage.
    [0051] Beispiel 3
    [0052] 20 Patienten mit Morbus Raynaud wurden mit jeweils 50 μg Iloprost in 1 ml Wasser dermal durch Auftragen der Wirksübstanz auf die Hände der Patienten behandelt. Durch lokale Te peraturmessung der Finger und die Registrierung der Raynaud-Attacken konnte die Wirksamkeit von Iloprost- dermal bei der Indikation Morbus Raynaud nachgewiesen werden. Es wurden dabei keine systemischen Effekte festgestellt. Während der Behandlung trat keine Änderung im Allgeineinbefinden der Patienten auf. Beispiel 4
    [0053] Die -topische Anwendung von Iloprost am Kaninchen erzeugt eine lokal begrenzte, in Stärke und Dauer steuerbare Förderung der Hautdurchblutung. Die niedrigste effektive Dosis von 70 ng/cm2 auf intakte Haut erhöht die Hautdurchblutung um 300 % und hält länger als 4 h an.
    [0054] Da man bei intracutaner Injektion die Durchblutung auf einer Haut¬ fläche von ca. 1 cm2 erhöht, ergibt der Vergleich mit der niedrigsten effektiven Dosis bei intracutaner Applikation (0.3 - 0.5 ng) ein 50-1OOfaches empfindlicheres Ansprechen der Durchblutung bei Um¬ gehung des Stratum corneums.
    [0055] Durch Vergleich der Dosisbereiche von Hautdurchblutungssteigerung auf intakter Haut und Ödem-steigernder Wirkung auf entzündeter Haut er¬ hält man den Dosisbereich (70-700 ng/cm2), bei dem die Hautdurch¬ blutung noch gefördert wird, ohne daß eine proinflammatorische Wirkung in entzündetem Gewebe aufgelöst wird. Die Dissoziation von Hautdurch¬ blutung und Ödem-steigernder Wirkung wird beim Vergleich der jeweils niedrigsten wirksamen Dosierung deutlich. Erst bei der hundertfachen (7000 ng/cm2 für Histamin) bzw. 10fachen (700 ng/cm2 für Crotonöl) durchblutungssteigernden Dosis wurde eine proinflammatorische Wirkung von Iloprost meßbar.
    [0056] Die Resorption von Iloprost nach topischer Anwendung und die damit ver¬ quickte Beeinflussung von Blutdruck und Herzfrequenz hängt von der auf¬ getragenen Gesamtmenge und der Beschaffenheit der Haut ab. Selbst bei großflächiger Behandlung (ca. 5 % der Gesamtkörperoberfläche) mit Iloprost in einer für die Förderung der Hautdurchblutung relevanten Dosierung (72-720 ng/cm2 ) konnte keine Beeinflussung von Blutdruck und Herzfrequenz gemessen werden.
    [0057] Diese Ergebnisse wurden sowohl für intakte als auch für geschädigte Haut erzielt. 7200 ng/cm2 Iloprost bewirkte nur bei geschädigter Haut eine Senkung des Blutdruckes (50 % vom Ausgangswert). Systemische Nebenwirkungen sind für die angestrebten (70 ng/crn2 ) Dosierungen nicht zu erwarten.
    [0058] Bei Beurteilung der gemessenen Plasmaspiegel muß man berücksichtigen, daß die Konzentration an Wirksubstanz wegen der Kreuzreaktion des Radioiinmunassays mit Metaboliten von Iloprost niedriger als der ge¬ messene Wert liegt. Da die Plasmaspiegel nach Applikation von 72 ng/crn2 auf intakte Haut unterhalb der Nachweisgrenze des Assays lagen (100 pg/ml Plasma) , kann eine systemische Thrc*_bozytenaggregationshemmung für die angestrebte Dosierung (70 ng/cm2 ) ebenfalls ausgeschlossen werden.
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1. Mittel zur Behandlung der Altershaut, von Ulcerationen, hervorgerufen durch arterielle Verschlußkrankheiten, und anderer Hauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere Prostacyclinderivate der Formel I
    worin
    R-l Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
    A eine -CH^-CH-,-, trans-CE--.CE- oder -C≡C-Gruppe,
    V eine freie oder an der Eydroxygruppe funk ionell abgewandelte Eydroxymethylgruppe , wobei die OK-Gruppe ex- oder ß-ständig ist ,
    X eine CK2-Gruppe oder ein Sauerstoff atom,
    Z Wasserstoff oder eine Cyano -Gruppe ,
    D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylen- gruppe mit 1-5 C-Atomen,
    E eine -C≡C-Bindung oder eine direkte Bindung,
    R2 eine gerad- oder verzweigtkettige , gesättigte Alkyl¬ gruppe mit 1-7 C-Atomen, -j eine freie oder funktioneil abgewandelte Eydro ygruppe , und falls R.. die Bedeutung eines Wasserstoff atoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen. Basen bedeuten, enthält, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen topisch anwendet.
    2. Verwendting einer topischen Zubereitungsform von Prostacyclinderivaten der Formel I aus Anspruch 1 zur Behandlung der Altershaut, von Ulce¬ rationen, hervorgerufen durch arterielle Verschlußkrankheiten, und anderer Hautkrankheiten.
    3. Mittel zur Behandlung der Altershaut,von Ulcerationen, hervorgerufen durch arterielle Verschlußkrankheiten, und anderer Hauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine topische Zubereitung von Iloprost enthält.
    4. Verwendung einer topischen Zubereitungsform von Iloprost zur Behand¬ lung der Altershaut, von Ulcerationen, hervorgerufen durch arterielle Verschlußkrankheiten, und anderer Hauterkrankungen.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3631169A1|1988-03-24|
    EP0324745B1|1995-01-11|
    EP0324745A1|1989-07-26|
    AT116856T|1995-01-15|
    JPH01503780A|1989-12-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-03-24| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1988-03-24| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-03-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987905715 Country of ref document: EP |
    1989-07-26| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987905715 Country of ref document: EP |
    1995-01-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987905715 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3631169.3||1986-09-11||
    DE19863631169|DE3631169A1|1986-09-11|1986-09-11|Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung|EP87905715A| EP0324745B1|1986-09-11|1987-09-01|Prostacyclinderivate enthaltende mittel für die topische anwendung|
    DE19873750988| DE3750988D1|1986-09-11|1987-09-01|Prostacyclinderivate enthaltende mittel für die topische anwendung.|
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