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    公开号:WO1988001622A1
    申请号:PCT/JP1987/000640
    申请日:1987-08-28
    公开日:1988-03-10
    发明作者:Motomichi Kono；Yutaka Saito；Yutaka Kanda；Masaji Kasai；Akira Sato；Makoto Morimoto；Tadashi Ashizawa
    申请人:Kyowa Hakko Kogyo Kabusiki Kaisha；
    IPC主号:C07D487-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 マィ 卜 マィ シン誘導体
    [0002] 技術分野
    [0003] 本発明は、 抗腫瘍活性を有するマィ 卜マィ ン誘導体ぉょび本マ ィ トマィ シン誘導体を含有する薬剤に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] マィ 卜マィシンは優れた抗腫瘍活性を有するが、 白血球の減少等 望まれなぃ副作用も有してぃるから、 活性の増強または毒性減少を 目的と して、 各種の誘導体の提供が試みられてぃる。
    [0006] 公知のマィ 卜マィ シン誘導体の中に、 7位のァミノ基が修飾され たマィ トマ.ィ シン c誘導体とポルフィ αマィ シン誘導体とがぁり、 例ぇば、 米国特許第 4268676 号、 特開昭 56-92288号公報、 同、 57— 188590号公報、 ジャーナル - ォブ ' メディ シナル ' ケミス 卜 リー (Journal of Medicinal Chemistry) 24. 975-981 (1981)、 [s] 26 , 16-20 (1983)、 同、 1453- 1457 ( 1983) 等にその例が報告され てぃる。 これらの文献には、 7位のァミ ノ基が修飾されたマィ 卜マ ィ シン誘導体は生体内にぉぃても抗腫瘍活性を示すことが記載され てぃる。
    [0007] 7位のァミノ基が修飾されたマィ 卜マィ シン誘導体の中で、 7位 の置渙基がィォゥを含む例をぁげると、 7位の置換基が、 2 —チァ ゾールァミ ノ基、 2—チェニルメチルァミノ基、 （ 4ースルホンァ ミ ドフェニル） メチルァミノ基でぁるもの （以上は特開昭 56-92288 号公報参照） 、 2 —メルカブ卜ェチルァミ ノ基、 2 —ェチルチォェ チルァミノ基、 チォモルホ リ ノ基、 チァゾリ ジニル基、 4ーメルカ プ卜 ァ リニノ基、 2 — （ 4一メチルチァゾリル） ァミ ノ基、 2 - ( 5 —メ チル一 i 、 3、 4 —チァジァゾリ ノレ） ァ ミ ノ 基、 4 一
    [0008] ( 2、 1、 3 -べンゾチァジァゾリル） ァ ミノ基でぁるもの （以上 は特開昭 57- 188590号公報参照） がぁる。 、
    [0009] 7位の置換基が R S S ( C H 2 ) 2 N H— でぁるマィ 卜 マィ シン誘導体と して、 例ぇば、 Rがァルキルまたは置渙ァルキル 基でぁる 7 — N—プロビルジチォェチルマィ 卜マィ シン C、 7 - —メ 卜 キシカルボニルメチルジチ才ェチルマィ 卜マィ シン C、 7 - N - [ 2 - ( 2 —ヒ ドロキシェチルジチォ） ェチル] マィ 卜マ ィシン C等がぁり （ E P 0116208A1. 特開昭 59- 5493 号公報参 - 照） 、 Rが置換基を有する芳香環からなるもの、 例ぇば、 7 - N -
    [0010] [ 2 — . ( 4—ァセ 卜ァミ ドフェニルジチォ） ェチル] マィ 卜マィシ ン C (EP (U 16208Aし特開昭 59-Π5493 号公報参照） . 7 - N— . [ 2 - ( 4一ァ'ルォロフェニルジチォ） ェチルュ マィ 卜マィ シン C
    [0011] ( E P 0163550Α2·. 特開昭 60-255789 号公報参照） '、 Rがチォール 基を含むァミノ基の残基， または該ァミノ基の残基を含むぺブチ ド_ で表ゎされるもの、 例ぇば、 7 - N— [ 2 - [ ( Lーシスティ ンー S -ィル） チォ） ] ェチル] マィ 卜マィ シン D . 7 - N - [ 2 -
    [0012] [ (グリ シノー Lーシスティン一 S—ィル） チォ] ェチル] マィ 卜 マィシン C等 （ E P 0163550A2.特閧昭 60-255789 号公報参照） が ぁる。
    [0013] 7位に ー N H C H 2 C H 2 S S C H 2 C H 2 N H - で表ゎされる基を有するマィ 卜マィ シン誘導体として、 例ぇば、 7 - N 7 * ー N ' —ジチォジェチレンジマィ 卜マィシン C、 7 — N、 7 " - N ' ージチォジェチレンジマィ 卜マィシン D . 7 - N - [ 2 - ( 2 —ァミ ノェチル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C . 7 - N - [ 2 - ( 2—ァミノェチル） ジチォェチル] マィ トマィシ ン D ( E P 0116208 A K 特開昭 59-104385 号公報号、 同 59- 175493号公 ¾参-照） 等がぁる。
    [0014] さ らに 7位に R B - S S - a 1 k z - N H
    [0015] 基を有するマィ 卜マィ シン Cの誘導体と して报告された化合物 （特 開昭 59-205382 号公報參照） の例と して、 7位に
    [0016] 0
    [0017] II
    [0018] R C N H C H z C H 2 S S C H 2 C H 2 N H
    [0019] を有するマィ 卜マィ シン Cの誘導体がぁり、 R と して、 C H 3 の例がぁげらられてぃるが、 具体的には、 7位に
    [0020] 0
    [0021] II
    [0022] C H 3 C N H C H 2 C H 2 S S C H 2 C Η 2 Ν Η ' を有するマィ 卜マィ シ.ン Cの誘導体及び 1 a—ァセチルマィ トマィ シン Cの誘導体の実施例がぁげられてぃるのみで、 その他の化合物 にっぃては実施例がなく 、 物性データゃ抗腫瘍性データの記載もな レヽ。
    [0023] 本発明の目的は、 ょ り優れた抗腫瘍活性、 軽減された副作用及び または製剤上有利な溶解性を有する、 7位のァミノ基が修飾された マィ 卜マィ シン誘導体、 ぉょび本誘導体を含有する抗腫瘍性組成物 を提供することにぁる。
    [0024] 発明の閧示
    [0025] 本発明にょ り 、 次の式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体 が提供される。
    [0026] {式中、 X · ぉょび X " は、 水素原子または低級ァルキル基を表ゎ す。 Υ及び Ζは、 水素原子またはメチル基を表ゎすが Ζが水素原 子の時は、 Υはメチル基に限る。 I ぉょび R 2 は、 ー方はカルバ モィル才キシメチル基で、 他方は水素原子を表ゎす。 nは、 1 — 4 の蝥数でぁる。 Xは、 以下の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の定義から選ばれる。 ( 1 ) Xは R 3 N H、 R 3 0または R 3 S でぁる。
    [0027] [式中、 R 3 は、 有機酸のカルボキシル基の Ό Hを除く残基、 低級 ァルカノィル基またはハ ゲン置換低級ァルカノィル基を表ゎす。 莳記の有機酸は、 α—·ァミノ駿、 才ロチン酸、 ィソォ口チン酸、 ニコチン駿、 ィソニコチン駿 チ才フェンカルボン酸、 フランカル ボン酸、 ビタミ ン Α酸、 脂肪族飽和モノまたはジカルボン酸、 脂肪 族不飽和モノ またはジカルボン酸から選ばれる。
    [0028] 前記の α—ァミノ駿に第 2のカルボキシル基がぁる場合には、 該 カルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃてもょく、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁるぃは有機ァミンと塩を形成 してぃてもょぃ。
    [0029] また α ァミ ノ酸のァミノ基が低級ァルカ ノ ィル基にょって保護 されてぃてもょく、 無機酸または有機酸と塩を形成してぃてもょ レ、。
    [0030] 前記のジカルポン酸が第 2のカルボキシル基を有する場合には、 第 2のカルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃても ょく 、 または 卜 コ フ ェロ一ルのフヱ ノ ール性水酸基.でェステル結合 してぃてもょく 、 ぁるぃはァルカ リ金属、 ァンモニゥムまたは有璣 ァ ミ ンと塩を形成してぃてもょぃ] 。
    [0031] ただし、 R , がカルバモィル才キシメチル基で、 R 2 が水素原子 のと きは、 R N Hの R 3 は低級ァルカノ ィル基ではなぃ。
    [0032] ( 2 ) 0
    [0033] II
    [0034] Xは、 R , C - を表ゎす。
    [0035] [式中 R 4 は ァルコ -ルまたは有機ァミ ンの水素原子を除く残基 を表ゎす。
    [0036] 前記のァルコールは、 |3 —ェス 卜 ラジォール、 |3 —ェス 卜 ラジ ォール 3 —べンゾェー 卜、 レチノ ール、 コルチゾンまたはコルチコ ステロンから選ばれる。
    [0037] 記の有機ァ ミ ンは、 ァンモニァ、 1 級ァ ミ ン、 2級ァ ミ ン、 σ—ァミ.ノ酸、 ィ ソプロテレノ 一ル、 ェビネフェ リ ンまたはノルェ ビネフヱ リ ンから選ばれる。
    [0038] 前記の α—ァ ミ ノ酸に第 2 のァ ミ ノ基がぁる場合には、 該ァ ミ ノ 基は低級ァルカノィル基にょって保護されてぃてもょく 、 無機酸ま たは有機酸と塩を形成してぃてもょぃ。
    [0039] 前 Ϊ己の σ—ァミノ酸のカルボキシル基は、 低級ァルキル基にょっ て保護されてぃてもょく 、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁる ぃは有機ァミ ン と塩を形成してぃてもょぃ〕 。
    [0040] ( 3 ) Xは 0
    [0041] !1
    [0042] N a—◦一 S— - を表ゎす。
    [0043] II
    [0044] 〇 ( 4 ) Xは
    [0045] , 0
    [0046] ス
    [0047] Η Ν
    [0048] ο人
    [0049] R
    [0050] を表ゎす。
    [0051] [式中、 R 5 は水素原子、 リ ポフラノ シル基または 2 —デォキシリ ボフラノ シル基を表ゎし、 （ C X ' X " ) n は C H 2 でぁる ] } 。 式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体を、 以下化合物 I と する。 他の式番号の化合物にっぃても同様でぁる。
    [0052] 化合物 I の定義中、 低級ァルキル基としては、 炭素数 1 一 4のァ ルキル基、 例ぇぱ、 チル、 ェチル、 n—プ口ビル、 tーブチル等 が適当でぁる
    [0053] σ—ァミノ駿としては、 ァラニン、 ァルギニン、 ァスパラギン、 ァスパラギン酸、 システィン、 グルタミン、 グルタミン酸、 グリ シ ン、 ヒスチジン、 ィソロィシン、 ロィシン、 リ ジン、 メチォニン、 フェ- -ルァラニン、 ブロ リ ン、 セリ ン、 スレォニン、 ト リプ卜フ ァ 、ノ 、 チ口シン、 バリ ン等が適当でぁる。 これらの α—ァミノ酸の残 基の立体配置は、 L . D . D Lの何れでもょぃ。
    [0054] 脂肪族飽和モノカルポン酸としては、 テ 卜ラデカン駿、 へキサデ カン酸、 ォクタデカン酸等が適当でぁる。
    [0055] 脂肪族飽和ジカルボン酸としては、 マロン酸、 コ八ク酸、 グルタ ル酸等が適当でぁる。
    [0056] 脂肪族不 和モノカルボン酸としては、 才レィ ン睃、 リ ノ ール酸 等が適当でぁる。 ' 脂肪族不飽和ジカルボン酸と しては、 マレィ ン酸、 フマル酸等が 適当でぁる。
    [0057] 低級ァルカノ ィル基と しては、 炭素致 1 — 4のァルカノィル基ゝ 例ぇば、. ホルミル、 ァセチル、 ブ αノ ノ ィル、 η —ブタノ ィノレ、 t ーブタノ ィル等が適当でぁる。
    [0058] ハロゲン置換低級ァルカノィル基と しては、 例ぇば、 クロロァセ チル、 ジクロロァセチル、 卜 リ ク ロ αァセチル、 フル才ロァセチ ル、 ジフルォ αァセチル、 卜 リ フルォロァセチル、 2 —クロロプロ ピ才ニル、 3 —ク口ロプロビ才ニル、 2 、 3 —ジクロ プロビォニ ル等が適当でぁる。
    [0059] 1 級ァミンと しては、 ェチルァミ ン、 モノェタノ ールァミ ン等、 2級ァミ ンと しては、 ピロ リ ジン、 ビぺリ ジン、 モルホ リ ン、 チ才 モルホ リ ン等が適当でぁる。
    [0060] ァルカ リ金属と しては、 ナ ト リ ゥム、 カ リ ゥム等が適当でぁる。 ' 塩を形成する際に用ぃられる有機ァミンと しては、 モノェタノ - ルァミ ン、 Ν —メチルグルカ ミ ン、 卜 リェタノ ールァミ ン等が適当 でぁる。
    [0061] 塩を形成する際に用ぃられる無機酸と しては、 炭酸、 硫酸水素ナ 卜 リ ゥム、 リ ン駿ニ水素カ リ ゥム、 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム等、 有 機酸と しては、 ァスコルビン駿、 クェン酸、 コハク酸、 酢酸、 酒石 駿、 乳酸等が適当でぁる。
    [0062] 化合物 （ I ) にぉぃて、 Ζが水素原子の場合には、 化合物 （ I ) の転位反応 （平衡反応） にょ り、 後記の式 （ I ' ) で表ゎされる新 規のァルボマィ 卜マィ シン型化合物 （ I ' ) を得ることができるこ とが分かった。 、、
    [0063] X- (CX ' X " ) n-SS (Cfl2) zHli. 、- OY ( [ )
    [0064] CH Z
    [0065] Y Yo
    [0066] [式中、 X . X ' . X " . R , , R 2. Yぉょび riは、 前記と同様で ぁる ] 。
    [0067] マィ 卜マィシン Aぉょびマィ トマィ シン に、 マィ トマィシン型 とァルボマィ 卜マィ シン型とのニっが在ることことは公知でぁる (第 2 7回天然有璣化合物討論会、 講演要旨集、 P 672-679、 1985、 広島） 。 本発明の化合物にも上記のニっの型が在ることがゎかっ た。
    [0068] 実施例 1 の化合物 1 を水溶液 （ 5 m gZm l ) 中で 2 5° ( 、 2 4 時間放置することにょ り 平衡にした時のァルボマィ 卜マィ シン型物 質のモル比は 8. 5 %でぁった。 本発明にょる化合物にぉけるァル ポマィ トマィ シン型物質は徐徐にマィ 卜マィ シン型物質に成ること が認められ. 例ぇば、 化合物 1 の場合、 2 6 °Cの水溶液 （ 5 m g/ m I ) の半減期は 5 0分で、 5時間で平衡に ϋすることが認められ た。 従って、 本発明の化合物にぉけるァルボマィ 卜マィ シン型物質 は、 既にマィ 卜マィ シン Cにぉぃて認められた様に、 対応するマィ 卜マィ シン型物質の坑腫瘍活性に不利な影響を与ぇなぃものと信じ られる。 なぉ反応条件を選ぶことにょ り 、 本発明の種々の化合物に ぉけるニっの物質の比率をー定に保っことができる。 従って、 本発 明の化合物がニっの型の物質からなることにょって、 臨床的に有意 な不利な影響がぁるとは思ぇなぃ。 次に化合物 I の名称と構造とを 第 1 表ぉょび第 2表に示す。
    [0069] 第 1 表
    [0070] 化合物 — — 名 称
    [0071] 1 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
    [0072] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0073] 2 7 - N - [ 2 - [ [ 2— ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
    [0074] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
    [0075] 3 7 - N - [ 2 [ [ 2 - ( N 5 - D -グルタミノ） '
    [0076] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ トマ'ィ シ'ン C
    [0077] 4 7 - N - [ 2 — [ [ 3— ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
    [0078] ブロビル] ジチォ〕 ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0079] 5 7 - - [ 2 - [ [ 4一 ( 5 一 L一グルタ ミノ）
    [0080] ブチル] ェチル] マィ 卜マィ シン C
    [0081] 6 7 - N - [ 2 - [ [ 2 — ( 4 ー Lーァスパラギノ）
    [0082] ェチル] ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0083] 7 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - ( N 2 - Lーァスパラギノ）
    [0084] ヱチル】 ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0085] 8 7 - - [ 2 — [ [ 2— （ Lービログルタミルァミ ノ） ェチル] ジチォ】 ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0086] 9 7 - N - [ 2— [ [ 2 - ( N 2 一 L -グルタミノ）
    [0087] ェチル〗 ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン C 7 - N - [ 2 - [ [ 2— ( N " 一 Lーァスパラギノ ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
    [0088] 7 - M - [ 2 — [ [ 2 — ( N 5 — D —グルタ ミ ノ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D .
    [0089] 7 - - [ 2 — [ [ 2 - ( Lービ グルタ ミルァミノ） ェチル〗 ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィシン D
    [0090] 7 - N - [ 2 - [ [ 2 — ( L—ブロ リルァミノ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン C
    [0091] 7 - N - [ 2 - [ ( 2 -ォロタミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0092] 7 - N - [ 2 - [ ( 2—レチナミ ドェチル） ジチォ] ェチル〗 マィ トマィシン C
    [0093] 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ ( 2 R . 4 R . 8 R ) -
    [0094] 2 、 5、 7、 8—テ卜ラメチル一 2 — （ 4、 8、 L 2— 卜 リメチル卜 リデシル） ー 2 H— 1 ーべンゾビラン一 6—ィ ル] ォキシカルボニル】 ェチル] カルボキサミ ド】 ェチ ノレ〗 ジチォ〗 ェチル] マィ 卜マィ シン C
    [0095] 7 - N - [ 2 - [ ( 2 -ァセタミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン D
    [0096] 7 - N - [ 2 - [ ( 2 ーホルマミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン D
    [0097] 7 - N - [ 2 - [ ( 2 - ト リ フルォロァセタミ ドェチル） ジチォ〗 ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0098] 7 - N - [ 2 — [ ( 2 - 卜 リ フルォロァセタミ ドェチル） ジチォ〗 ェチル] マィ トマィシン D
    [0099] 7 — [ 2 — [ ( 2 -カルバモィルェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜 ィシン C 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) - 4 -ァミ ノ -
    [0100] 1 —カルボキシブチル] カルバモィル] ェチル] ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィ シン C
    [0101] 7 - - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) - 5 -ァ ミ ノ ー 1 ー カルボキシぺンチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ ] ェチル〗 マィ 卜マィ シン C
    [0102] 7 - - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( 1 S ) -.4ーァミ ノ ー 1 一 カルボキシブチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
    [0103] 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) — 5 -ァミノ— 1 一 カルボキシぺンチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
    [0104] 7 - N - [ 2 - [ '[ [ [ 1 7 |3 - ( 3—べンゾィルォ-キ シー Γ、 3、· 5 ( 1 0 ) ーェス 卜ラ 卜 リェニ）レ] ォキシ] カルボニル] メチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C 7 - N - [ 2 — [ [ 2 - [ [ 1 7 (3 — （ 3—べンゾィルォ キシー 1 、 3、 5 ( 1 0 ) ー ェス ト ラ 卜 リ ェニル） ォキ シ〗 カルボニル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シ ン C
    [0105] 7 - N - [ 2 - [ [ [ [ 1 7 13 - ( 3—べンゾィルォキ シー 1 、 3、 5 ( 1 0 ) -ェス 卜ラ 卜 リェニル） ォキシ] カルボニル〕 メチル] ジチ才] ェチル] マィ 卜マィ シン D 7 - N - [ 2 - [ [ 2— [ [ (ェ 卜キシカルポニル） メチル]'カルバモィル] ェチル] ジチ才] ェチル] マィ 卜マィ シン C 7— N— [ 2 - [ [ 1 - [ [ (ェ卜キシカルボニル）
    [0106] メチル〗 カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル]
    [0107] マィ トマィシン C
    [0108] 7 - N - [ 2 - [ [ 2— [ [ 2 - ( 3、 4一ジヒ ドロ.キシ フェニル） ェチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ ]
    [0109] 'ェチル] マィ 卜マィ シン C
    [0110] 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 3. 4 - ジヒ ドロキシフェニル） ー 2 -ヒ ドロキシ] ェチル]
    [0111] ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン C
    [0112] 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - (ァセチルチォ） ェチル]
    [0113] ジチォ〗 ェチル】 マィ 卜マィ シン C
    [0114] 7 -N - [ 2 - [ [ 2 - (ァセチルチォ） ェチル]
    [0115] ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン D
    [0116] 7 - N - [ 2— [ [ 2 - (レチノィルォキシ） ェチル]
    [0117] ジチォ] ェチル] マィ トマィシン C
    [0118] 7 - N - [ 2 - [ (2—スルホェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C (ナト リ ゥム塩}
    [0119] 7 - N - [ 2— [ ( 2、 4ージォキソビリ ミジンー 5—
    [0120] ィル） メチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0121] 7— N— [ 2— [ ( 2、 4—ジォキソビリ ミジンー 5—
    [0122] ィル） メチル] ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン D
    [0123] 7 - - [ 2 - [ [ ( 2 " -デ才キシゥ リ ジンー 5—
    [0124] も ィル） メチル〗 ジチォ】 ェチル] マィ 卜マィシン C
    [0125] 7— N— [ 2— [ [ ( 2 ' —デォキシゥ リ ジン一 5—
    [0126] ィル） メチル] ジチォ 1_ェチル 1マィ トマィシン D 2
    [0127] R,
    [0128] X- (CX ' X " ) n— SS(CHZ) 化合物 X- (CX ' X " ) n R,
    [0129] 1 CllzOCONI H
    [0130] (以下、 Qと称する こ とがぁる）
    [0131] 2 H CHzOC
    [0132] 3 CH zOCONII 2
    [0133]
    [0134] *
    [0135]
    [0136] o
    [0137]
    [0138] 3：
    [0139]
    [0140] IT
    [0141] 910/88 OMW00/ム 8df/!3d 12 H CH2OCONH H Me
    [0142] 13 Cll CHzOCONH H Me H
    [0143]
    [0144] 14
    [0145] c Cll
    [0146]
    [0147] 15
    [0148]
    [0149] ZZ9I0/88 OMW00/L8df/I3d
    [0150]
    [0151]
    [0152]
    [0153] W00/厶 Ζ9Ι0/88 O/A 8df/lDd 0
    [0154] II
    [0155] 36 NaOSx 、CII2- CHzOCONI H Me H
    [0156] II
    [0157] ο
    [0158] 0
    [0159] 37 Η
    [0160] o リ
    [0161] 0
    [0162] / CH 2 - ·
    [0163] 38 11 N H CH20C0NHz H Me
    [0164] o
    [0165] II
    [0166] oio/
    [0167]
    [0168] 次に化合物 〖 の¾造法を Λ、 Bぉょび C法の 3 mに分 ¾して説明 する。
    [0169] Α法 '
    [0170] 化合物 I は L式 （ Π) —
    [0171] 〇
    [0172] SS (CH2)
    [0173] 〔式中、 R , 、 R 2 、 Yぉょび Z'は前記と同様でぁる】 で表ゎされ る化合物 （ E P 0116208AU 特閧昭 59- 175493 号公報參照） と式
    [0174] (III ) - '
    [0175] ' X-(CX"X") n SH (III)
    [0176] .[ 式中、 X、 Χ· X" ぉょび η は前記と同様でぁる ]
    [0177] で表ゎされる化合物とを不活性溶媒中反応させることにょって得ら れる。
    [0178] 反応に用ぃられる溶媒と しては、 ク口口ホルム、 ジク口口メタン 等の八ロゲン化低級ァルカンゃ、 メタノ ール、 ェタノ 一ル、 ィソプ ロパノ 一ル等の低級ァルカノールのほか、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ェ チレングリ コ ールジメチルェーテル、 ジォキサン、 ァセ 卜ニ 卜 リ ル、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水等が適当で ぁる。 これらは単独または組合ゎせて用ぃることかできる。 反応温 度ぉょび反応時間は、 化合物（III) にょって異なるが、 通常 0〜 3 0 °Cで致分から SC時間でょぃ。 化合物 I の精製は、 各種の担体を 用ぃるカラムクロマ卜グラフ ィ ー、 高速液体ク マ 卜グラフ ィ ー、 Tし C等にょって行なぅことができる。. - 以上をェ程 Aと称する。
    [0179] Xが R 3 N Hで、 R 3 が σ —ァ ミ ノ酸のカルボキシル基の〇 Hを 除く 残基でぁる化合物 1 I I は新規でぁって、 例ぇば、 次のェ程 ( A - 1 ) または （ A— 2 ) で得るこ とができる。
    [0180] ェ程 A - 1 R3 ' ー OH (Ι Π-1) (A-1-1) [H2N- (CX'X" ■S] (Ι Π-2)
    [0181] [R3 '-NH- (CX'X") π-S] (ΙΠ-3)
    [0182] (A-1-2)
    [0183] ■NH- (CX'X") n-S] 2 (I II-4) 卜 3)
    [0184]
    [0185] (A-l-4) [R3 ' "-NH- (CX'X" ■S] (ΠΙ-5)
    [0186] (A-l-5)
    [0187] ' , R3-NH- (CX*X") n-SH (III)
    [0188] ['式中、 R3 ' は α—ァミノ酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基 でぁって、 ァミノ基はぺブチ'ド合成で常用される保護基で全て保護 され、 a—ァミ ノ酸がニっのカルボキシル基を有する場合は、 カル ボキシル基の一っはぺプチ ド合成で常用される保護基で保護された 残基てぁる。 さらに側鎖の官能基も必要に応じて保護されてぃる。
    [0189] R3" はァミ ノ酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基でぁる （す べての保護基は脱離されてぃる） 。
    [0190] R3'" は ctーァミノ酸のカルボキシル基の O Hを除く残基でぁっ て、 該 a —ァミノ酸がァミノ基とカルボキシル基とを有する場合ゝ ァミノ基が低級ァルカノィノレ基で保護されてぃるか、 またはカルボ キシル基が低級ァルキル基で保護されてぃる。
    [0191] X . X " 及び nは前記と同様でぁる ] 。
    [0192] 前記の R3 ' の定義に関し、 ぺブチ ド合成で常用されるァミノ基の 保護基と してはゝ べンジル才キシカルボニル、 tーブチルォキシカ ルボニル 等が適当でぁる。 ぺプチ ド合成で常 されるカルボキシ ル Sの保護基と しては、 べンジル、 t—ブチル基等が適当でぁる。 莳記ェ程 （ A—卜 1)から ( A -1-5) までをさらに詳しく 説明す る。 ，
    [0193] ェ裎 (A -1 -1)
    [0194] 化合物 ΙΠ - 1 と化合物 IU - 2 とをぺブチ ド合成で常用される 方法、 例ぇば、 活性ェステル法、 駿塩化物法等にょって縮合する。 以下、 活性ェステル法に相当する N . N ' -ジシクロへキシルカ ルボジィ ミ ド （以下 D C Cと称する） -ァジチブ法にっぃて詳しく 説明する。
    [0195] 化合物 III ー 1の不活性溶媒 （ジクロロメタン、 クロ ホルム、 テ トラヒ ド口フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムァミ ド等） への 溶液に約 1 当量の D C C等の縮合剤ぉょび 1 当攀の N—ヒ ドロキシ サクシンィ ミ ド、 1 ーヒ ド .口キシべンゾ卜 リ ァゾール等を加.ぇて、 0でから室温で致時間から 1 2時間程度反応させ、 活性ェステル体 - と し、 引き続き化合物 ΙΠ — 2を加ぇて、 O 'Cから室温で反応さ せ、 化合物 ΙΠ — 3を得る。 この反応には致十分から致時間を要す る。 活性ェステル体を単離精製後、 化合物 ΠΙ — 2との反応に供し てもょぃ。 得られた化合物 III ー 3は再結晶法、 シリカゲル、 ァル ミナ等を用ぃるクロマ トグラフ ィ 一法にょって精製する。
    [0196] 尚、 化合物 ΙΠ — 3のー例と して、 Ν · N ' ービスー [ N—べン ジルォキシカルボニル一 y— （'α—べンジル） ー し ーグルタ ミル] シスタ ミ ンか'、 ラ ースロー · フ ォィ ァ一 （し aszlo Feuer) 等にょっ て、 特開昭 51-4121 号公報、 D E 2518160 に記載されてぃる。
    [0197] ェ程 （A-卜 2)
    [0198] R3' の保護基を常法にょ り、 卜 リ フルォロ酢酸 ト リ フル才ロメ タンスルホン ί¾、 フッ化水桊酸等で処理して除去する。 化合物 I I I — 3にぉぃて、 ァ ミ ノ基がべンジル才キシカルボニル 基で保護され、 カルポキシル基がべンジル基で保護されてぃる場合 は、 1 から 1 0 当量の 卜 リ フル才ロメ タンスルホン钹を用ぃ、 同モ ル量のァニソールまたはチォァニソールを共存させて、 ジクロ σメ タン中または 卜 リ フルォロ酢酸中、 0 から室温で致十分から致時 間処理することにょって保護基を除く 。
    [0199] 化合物 Ι Π — 3にぉいて、 ァ ミ ノ基が t ーブチルォキシカルボニ 基で、 カルボキシル基が tーブチル基で保護されてぃる場合は、 卜 リ フルォロ酢酸または 卜 リ フルォロ酢酸ージク口 αメ タンで同様に 処理することにょって保護基が除去される。 得られた化合物 I I I - 4は再結晶法、 ィォン交換法を含む各種クロマ 卜グラフ ィ ー法等に ょって精製される。
    [0200] ェ程 （Α -卜 3) . "
    [0201] 化合物 I I I ー 4のァミノ基を低級ァルカノィル基で保護し、 ぉょ び /または存在する場合のカルボキシル基を低級ァルキルェステル 基と して保護じて、 化合物 I I I ー 5を得る。
    [0202] ァミノ基の低級ァルカノィル化は、 化合物 I I I ー 4の水溶液中で ァルカノィル八ラィ ドまたは相当する酸無水物の 1 当量を、 小過剰 の水酸化カ リ ゥム、 水酸化ナ 卜 リ ゥム、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥム等の存 在下、 0 °Cから室温で致十分から数時間反応させることにょ り達成 される。 カルボキシル基の低級ァルキルェステル体は、 塩化チォニ ル法、 共沸法、 ェステル交渙法等にょって得られる。 例ぇば、 塩化 チォニル法では、 ェステルとする低級ァルカノ —ル中、 小過剰の塩 化チォニルを加ぇ、 0でから室温で数時間から 1 日反応させること にょ り 、 カルボキシル基の保護体が得られる。 得られた化合物 I I I ー 5は再結晶法、 ィォン交渙法を含む化学結合型性シリ カを担 体とする高速逆相液体ク αマ 卜グラフ ィ ー等の各種クロマ 卜グラ フィ -にょって精製される。
    [0203] ェ程 （ A -卜 4) ぉょび （ A -卜 5)
    [0204] 化合物 II I — 4ぉょび化合物 Ι Π — 5は、 水、 メタノ ール、 ェタ ノ ール、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセ卜ニ卜 リル、 ジメ チルホルムァミ ド等を溶媒とし、 過剰のェタンチォ—ル、 2—メル カブ卜ェタノ—ル、 ジチォスラィ 卜 -ル等にょって室温で致時間か ら数日反応せることにょって化合物 ΠΙ に変渙される。 化合物 ΙΠ は、 再結晶法、 ィォン交換法、 化字結合型多孔性シリカを担体とす る ^種の高速逆層液体ク口マ卜グラフィ ー法等にょり精製される。 次にェ程 （A— 2 ) にっぃて説明する。
    [0205] ェ程 （A-2) '
    [0206] R3'-0H (III-I)
    [0207] (A-2-1) H 2N- (CX'X") n-S-CHi ■0ΌΗ: (ΙΙΙ-6)
    [0208]
    [0209] R3 '-ΝΗ (CX'X")„-S-CHs •0CH: (III-7)
    [0210] (A-2-2)
    [0211] R3"- NH(CX'X") nSH (III-8) [ 式中 R 3'. R 3". X ', X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] 工程 （A-2-1)
    [0212] 化合物 III 一 1 と化合物 III ー 6とをェ程（A-1-1) と同様の縮合 反応にょり化合物 III ー 7とする。
    [0213] 尚、 化合物 [ II ー 6の具体例でぁる 2 — [( p—メ トキシべン ジ ル） チォ] ェチォルァミンぉょびその製法は、 ァルミャンスキー · ヒミーチェスキー · ジュノレナゾレ (Armyanskii himicheskii Zhurna 1) 1968. 21 ( 10). -858-863に記載されてぃる。 上 : (Λ-2-2)
    [0214] R 3 ·のァ ミ ノ基の保護基ぉょび、 俘 ffiする場合のカルボキシル基 の保護 δならびにィォゥに結合したメ 卜 キシべンジル基を 卜 リ フル ォロメ タンスルホン酸 Ζァニソ -ル、 卜 リ フノレォロメ タンスルホン [¾/ /チ才ァニソ ール、 フ ッ化水素等で処理して除去するこ とにょ り 、 化合物 Π1 — 8を得る。
    [0215] 化合物 ΠΙ - 8は、 例ぇば、 次の方法で得られる。 化合物 ΠΙ - 7 に対して 1 から 1 0 当量の 卜 リ フル才ロメ タンスルホン酸を用 ぃ、 同モル致のァニソールまたはチ才ァニソールを共存させて、 卜 リ フル才ロ酢駿または 卜 リ.フル才口酢酸ージクロロメ タン中 0 か ら室温で致十分から致時間反応させることにょって、 保護基を除去 する。 または、 液体フ 、ソ化水素中フ ッ化水素の 1 0分の 1 量のァニ ソール 共存させ、 0 °Cで 3 0分から 6 0分で保護基を除去するこ と もできる。 化合物 III ー 8は、 再'結晶法、 ィ牙ン交渙法、 化字結 合型多孔性シリ カを担体とする高速液体クロマ 卜グラフ ィ —法等各 種のクロマ 卜グラフ ィ ー法等にょって精製される。
    [0216] 0
    [0217] . II
    [0218] Xが R« C-で、 R4は α —ァミ ノ駿のァミ ノ基の Hを除く残基でぁ る ] でぁる化合物 III は新規化合物でぁって、 次のェ程 （ Α— 3 ) にょって得るこ とができる。
    [0219] じ ( Λ -3)
    [0220] ίし ·Η. (ΙΠ-9)
    [0221] (Λ-3-1) (C "X") nS] (ΙΠ- 10)
    [0222] = 0
    [0223] I!
    [0224] [R4 '-C- (CX'X") nS] 2 (ΙΠ-Η)
    [0225] (A-3-2)
    [0226] 0
    [0227] II
    [0228] [R- •C-(CX'X"n)S] (IIL-12)
    [0229]
    [0230] R.-C- (CX"X")„-SH (III)
    [0231] [ 式中、 R は α —ァ ミ ノ酸のァミ ノ基の Hを除く残基でぁっ て、 カルボキ.シル基はぺブチ ド合成で常用される保護基ですべて保 護され、 σ—ァミノ酸がニっのァミノ基を有 る場合、 ァミノ基の ーっがぺブチ ド合成で常用される保護基で保護された残基でぁる。 さらに側鎮の官能基も必要に応じて保護されてぃる。
    [0232] R は α—ァミ ノ酸のァ ミ ノ基の Ηを除く残基でぁる （保護 基はすべて脱雜されてぃる） 。
    [0233] R ·' は α—ァ ミ ノ钹のァミノ基の Ηを除く残 Sぁって、 該 α — ァ ミノ酸がカルボキシル基とァ ミノ Sを有する場合、 カルボキシル ¾が{ 級ァルキルェステル基として保護されてぃるか、 またはァミ ノ基-が低級ァルカノィル基で保護されてぃるかでぁる。 X ■ . " ぉょび nは前記と同様でぁる ] 。
    [0234] 前記の R の定義に関し、 ぺプチ ド合成で常用されるァミ ノ基の 保護基と して、 例ぇば、 べンジル才キシカルボニルゝ t ーブチルォ キシカルボニル等がぁげられ、 ぺプチ ド合成で常用されるカルボキ シル基の保護基と して、 例ぇば、 べンジル、 t ーブチル基等がぁげ られる。
    [0235] ェ程 （ A-3-1) 〜 （ A-3-5) は、 ェ程 （A-卜 1) 〜 （ A-卜 5) と 同様でぁるが、 ェ程 （ A-3-1) とェ程 ( A -1-1) にっぃてのみ異な る点がぁるので、 この点を次に説明する。
    [0236] ェ程 （A-卜 1) では、 α—ァミ ノ酸の誘導体 R 30fi のカルボキシ ル基が活性化されるのに対して、 ェ程 （ A -3-1) では、 化合物
    [0237] III 一 10が活性化され、 ァミノ酸の誘導体 のァミ ノ基と縮合
    [0238] 'する。 その他の点は同様でぁる。
    [0239] R3 が、 ホルミル基、 低級ァルカノィル基、 ハロゲン置渙低級ァ ルカノィル基でぁる化合物 III は、
    [0240] H 2 N ( Χ ' X" ) n-S H (111-14)
    [0241] [式中、 X ' 、 X" ぉょび nは前記と同様でぁる ]
    [0242] をホルミル化、 低級ァルカノィル化、 ハ口ゲン置換低級ァルカノィ ル化して容易に得られる。 また
    [0243] - H N 2 ( C X ' X " ) „ - S R 3 " " (II 1-15)
    [0244] [ 式中、 R " " は低級ァルカノィル基またはハロゲン置渙低級ァル カノィル基を表ゎし、 X '. X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] を溶 液中ァシル転位に付することにょ り、 容易に得られる。 例ぇば
    [0245] 0
    [0246] II
    [0247] H 2 N ( C H 2) 2 S C C H 3 · H C 1
    [0248] (2-ァセチルチォェチルァミ ン塩酸塩） は、 ジャ -ナル ' ォブ - ケ ミ カノレ ' ソサィ ァテ ィ ー (Journal of Chemical Society) 3425 ( 1 (J 51 )に記戟されてぃる .
    [0249] また化合物 I 1 ίのーっでぁる 5 —メルカブ卜メチルゥラシルは、 ジャ —ナル . 才 ブ . メ ディ シナル ' ケ ミ ス 卜 リ 一 （Journal of
    [0250] Medicinal Chemistry) 9. 97 (1951 } に記載されてぃる。 また 1 ー ( 2 —デォキシ一 一 D—リポフラノ シル） 一 5—メルカブ卜 メチ ルゥラシルは同誌、 1 . 973 ( 1975)に記載されてぃる。
    [0251] 次に B法にっぃて説明する。
    [0252] B法
    [0253] R
    [0254]
    [0255] .[ 式中、 Rし R z. Yぉょび Zは前記と同様でぁる-] で表ゎされる化 合物、 例ぇば、 マィ 卜マィ シン A、 マィ トマィ シン B (メルク ' ィ ンデックス 1 0版 （Merck' index. 10th Edit..6079. 19Π).マィ 卜 マィ シン F . マィ 卜マィ シン J (特関昭 55-45322号公報参照） と式
    [0256] X -(C X ' X " )„- S S ( C H 2 ) 2 N H 2 (V) [式中、 X. X ' X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] で表ゎされる 化合物とを不活性溶媒中反応させることにょり化合物 I を製造す る。 本ェ程をェ裎 Bと称する。
    [0257] 反応に用ぃる溶媒は、 前記の A法に甩ぃたものと同様でょぃ。 反 応温度ぉょび時問は、 化合物 Vの種頹と濃度とにょるが、 通常 0で から 80°Cの範囲で.致十分から致時問で終了する。 化合物 I の精製 は各欞の担体を用ぃるカラムク口マ 卜グラフ ィ ー、 高速液体ク αマ 卜グラフ ィ ー法、 Τし C にょって行なゎれる。 化合物 Vはっぎのェ f2 ( B -I) または丄¾ ( B -2) にょって ら れる。
    [0258] ェ f¾ ( B -1) ί ·0Η (V-l)
    [0259] (D-l-i)
    [0260] c ο
    [0261] (B-l-2) HS (CH2) 2NH2 (V-4)
    [0262] R3 - (CX'X") n -SS- (CHz) 2NHZ (V-5)
    [0263] [ 式中、 R 3 'は有璣酸のカルボキシル基の O H を除く 残基で、 X ' . X ·· ぉょび nは前記と同様でぁる〕 ' 己の有機酸'を用ぃる こ と ができる。 ェ程 （ B -1) はェ程 ( A -1-1) に準じて、 また （ B -卜 2) はェ程 Aに準じて行なぅこ と ができる。 化合物 V — 2 の例は、 2 - ビ リ ジルジチォェチルァ ミ ン - 2塩驳塩 （特開昭 55- 136261 号公報参照） でぁる。
    [0264] B -2) R4 "H (V-6)
    [0265] 0
    [0266] II
    [0267] (B-2-1) HOC- (CX'X") π-SS 〇 (V-7)
    [0268] (CX'X") n-SS ゝ 〇.. (V-8)
    [0269] (B-2-2) HS (Cl(2) NK2 (V-4)
    [0270] 0
    [0271] II
    [0272] ί · -C- (CX'X")„-SS- (CH2) 2 H2 (V-9)
    [0273] 1 1 R は有 Itァ ミ ンの水桊原子 〖 っを除く ½«で X . X ぉょび nは前 ¾と同様でぁる ]
    [0274] 記の有 钹ァミンを用ぃることができる。 ェ程 （ B -2- 1) はェ 裎 （ A -l) に準じて、 また （ B -2-2) はェ程 Aに準じて行なぅこ とができる。 ィヒ合物 V— 7のカルボン酸のサクシンィ ミ ドェステル の例は、 N—サクシニミジル 3 — [ 2 -ビリ ジルジチォ] プロピォ ネー 卜 （Sigma P9398)でぁる
    [0275] 次に C法を説明する。 - C法
    [0276] 式
    [0277] HZ (VI)
    [0278] [ 式中、 X · X ~ R R 2. Y . Ζぉょび riは前記と同様でぁる ] で表ゎされる現ゎされる化合物と式
    [0279] R 3 0 H または R 3 S H (VII)
    [0280] [ 式中、 R 3 は莳記と同様でぁる ]
    [0281] で表ゎされる化合物とを不活性溶媒中、 卜 リフヱニルホスフ ィ ンぉ ょびァゾジカルボン睃ジァルキルの共存 Tに反応させることにょ り 、 化合物 I が得られる。
    [0282] [ X · と X " とが水素原子で、 ηが 2でぁる、 化合物 （ V I ) の 例が特開昭 59- 175493 号公報に記載されてぃる ]
    [0283] 本反応に用ぃられる溶媒の例は ジェチルェ—テル、 テ 卜ラ ヒ ド ロフラン等のェーテル系溶媒、 べンゼン、 塩化メチレン、 へキサメ チルホスフ ォラス 卜 リ ァミ ド の臊水溶媒でぁる。 ァゾジカルボン 酸ジァルキルの例は、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾ 'ジカルボン 酸ジィ ソプロビル等でぁる。
    [0284] 化合物 V I に対する化合物 V I I 、 卜 リ フェニルホスフ ィ ンぉょ びァゾジカルボン酸ジァルキルの使用量は、 例ぇば、 それぞれ 1 当 量でょぃが、 化合物 V 〖 からの収率をぁげるために 3当量位まで過 剰に用ぃてもょぃ。
    [0285] 反応温度、 時間は、 化合物 V I 、 V I I にょ り異なるが、 通常 は - 2 0〜3 0 °Cの範囲で数分から 1時間程度でょぃ。 反応後の処 理は、 用ぃられた化合物 V I 〖 にょって異なるが、 例ぇば、 反応液 をそのまま減圧下に濃縮するか、 またはク σ口ホルム、 塩化メチレ ン、 酢酸ェチル等の非水溶性溶媒で抽出して、 水、 重曹水等で洗浄 した後抽出液を濃縮してから精製する。 精製は、 カラムクロマ 卜グ ラフ ィ ー、 T L C . 再結晶法等にょることができる。
    [0286] 化合物 I は、 優れた抗菌活性、 抗腫瘍活性を有し、 抗菌剤、 抗腫 瘍剤として有用でぁる。 抗腫瘍剤と して臨床的に広く用ぃられてぃ るマィ 卜マィ シン Cと比铰すると、 化合物 I は、 ー般に、 高ぃ抗腫 瘍活性と低ぃ骨髄毒性とを有してぃる。 すなゎち、 化合物 I は、 化 字療法係致 C . I . (し D 50/ E D 50) がマィ 卜マィ シン Cょ り も 優れてぉり、 安全な有効投与域がマィ 卜マィ シン Cょ り も広く 、 ま た W B C4。。。 （末梢白血球数を 4 0 0 0 Zm m 3 に減少させる薬物 の最小投与量） がマィ トマィ シン Cょ り も大きく 、 骨髄抑制がマィ 卜マィ シン Cょ り も軽減されてぃる。
    [0287] 水溶性を持っ化合物 I で、 R 3 が、 ァミ ノ酸のカルボキシル基の O Hを除く残基でぁる場合には、 グルタミ ン酸残基ゃァスパラギン 酸残基を持っものは、 好ま しぃ抗腫瘍活性を示す。 そのぅち、 n = 2〜4のものは、 ー般に、 高ぃ水溶性を有し、 注射剤に適して ぃる。 特に優れてぃるのは化合物 1 [ Xはグルタミン酸の " 位の残 基、 n. = 2 . R, = CHZOCONH . R2 = H . Y = CH3 = H ] でぁっ て、 極めて高ぃ C- I- 値 （LD5。/ED so) と （W B C 。。。/ E D 5。） 価とを有し、 また高ぃ水溶'性とを示し、 これらの観点にぉぃて、 マ ィ 卜マィ シン Cを遥かに上回ってぃる。
    [0288] 脂溶性の抗腫瘍剤も最近注目され、 脂溶性マィ 卜マィ シン誘導体 も提案されてぃる。 例ぇば、 脂溶性のァンスラサィク リ ン誘導体の 研究がぁり [例ぇばジャーナル · 才ブ ' メデシナル - ケミス ト リ ― (Journal of Medicinal Chemistry) , 28. 451 (1985) ]、脂溶性のマ ィ マィシン誘導体の研究も行なゎれてぃる [例ぇば、 ケミカル - ァン ド · フ ァ ーマシュ一ティ カノレ ·' フ *レタン （Chemical and Pharma ceutical Bulletin) , 31. 083 (1983) , ジャ ーナル ' 才ァ ' フ ァ ーマコ ノヾィ 才ー ダィ ナ ミ■ヅ ク ス ( Journal of Pharmacobio- , Dynamics) .7. 120 (1984)] 。 こぅした脂溶性誘導体は、 例ぇば、 リ ビォドールを用ぃた化字療法 [ァンスラサィクリ ン'をリ ピォドー ルに溶解して用ぃる化学療法にっぃて、 例ぇば、 ジャーナル * ォ フ ' · サー ジカゾレ · ォンコ ロ ジー （Journal of Surgical Oncology) 25. Z18. (1984)に記載されてぃる 】にとって、 水溶性誘導体ょり はるかに適してぃる。
    [0289] 化合物 I のなかには、 高ぃ脂溶性、 高ぃ I.値ぉょび高ぃ W B C 50値を持っものがぁる。 これらの点にぉぃて、 化合 物番号 2 6. 2 7. 2 8等はマィ 卜マィシン Cょりも優れてぃる。 次の実験例は、 本発明にょる化合物 （化合物 I ) の薬理的性質を示 してぃる。
    [0290] 実験例 1
    [0291] 第 3表は、 本発明にょるぃくっかの化合物 Iの抗菌活性を、 最小 阻止濃度 （ μ g/m 1 ) (寒天希 法、 p H 7. 0 ) にょり示す。 表中、 細菌名を次の略称で表示した。 ' S F ： ス 卜 レプ卜 コ ッカス ' フ ェカ リ ス
    [0292] Streptococcus f aeca 1 i s ATCC 1054 S A ： スタフ ィ ロコ ッカス · ァゥレゥス
    [0293] Staphylococcus aureus ATCし 6538P E C ： ェシェ リ キァ · コ リ
    [0294] Escherichia co 1 i ATCC 26
    [0295] P V ： ブロテゥス · ブルガリ ス
    [0296] Proteus vulgaris ATCC 6897
    [0297] Κ Ρ ： クレブシェラ · 二ューモニァェ
    [0298] Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 第 3表
    [0299] 化合物 SF SA EC PV KP
    [0300] 1.6 0.8 >50 0.8 0.4
    [0301] 2 100 50 25 >100 3 3. 1 1.6 50 0.8 0.8 4 3. 1 1.6 250 3. 1 0.8 5 1.6 1.6 1.6 0.8 6 3. 1 0.8 >50 0.8 0.8
    [0302] 0.8 0.4 2.5 0.8 0.4
    [0303] 15 0.63 0.078 1.3 2.5 17 25 >50 >50
    [0304] 21 1.3 0.63 5.0 1.3 33 0.039 0.078 >40 0.63 0.63 35 JLO 5.0
    [0305] M-C 0.08 0.04 10 0.02 0.02 注 MM - C マィ 卜マィ シン C MI 2
    [0306] 本発明の化合物 I から選ばれた化合物のサルコーマ 〖 80固型腫 瘍に対する沆腫瘍活性 （ E D 5。） と急性毒性 （ L D 50) ならびに末 消白血球に対する影響 （W B C 4。。。） を第 4表に示す。
    [0307] 第 4表 ( 1 )
    [0308] 化合物 LD5。 ip ED50 ip (C. L 1 (WBC4。。。/ED5。 1'
    [0309] (mg/kg) _(mg/kg) _ _ _ .
    [0310] 1 22.5 2,7 2.58 4. 12
    [0311] 2 90.0 18 L 55 2. 14
    [0312] 3 22.5 5.7 1.46 3. 02
    [0313] 4 22: 5 5.1 1.52补 1. 27
    [0314] 5 30- 0 8.4 1.66 3. 21
    [0315] 6 . 26.3 ' 5- 0 -1.81 2. 38
    [0316] • 7 45.0 9.8 2.13 2. 40
    [0317] 9 37.5 7· 7 2.09 0. 48
    [0318] 10 '- 75.0 13.0 2.19 2. 5
    [0319] 11 75.0 16.9 1.59 1. 64
    [0320] 12 75.0 18.4 1.80 5. 57
    [0321] 13 30.0 12.2* 1.17* 2. 30* 外揷値）
    [0322] 14 45.0 . 11.5 1.68 し 20
    [0323] 15 16.9 7.4* 3. 0 *
    [0324] 16 〉100 95.9* 1. 2 *
    [0325] 17 60.0 7.3 2- 73 2. 60
    [0326] 18 52.5 10.6 1.94 3. 89
    [0327] 19 9.4 8.7 0.51 >0. 96
    [0328] 20 30. 1L6 0.93 4. 40
    [0329] 21 18.8 11.8 0.68 1. 01 第 4表 （ 2 )
    [0330] 化合物 I Π n ί D EDso ip (C. I - ) " (WB 0I o / C D n )
    [0331] (me/ k H") (mg/kg)
    [0332] 11 37.5 5.0 2.68 6. 00
    [0333] 23 37. 5 6.1 2. 14 5. 40
    [0334] 24 > 100 31. 2 〉1. 53 2. 02
    [0335] 25 〉100 46. 6 > 1. 02 1. 59 '
    [0336] u 18. 8 5.0 1. 27 2.57
    [0337] 7 22 5 4. 6 1. 63 2. 43
    [0338] 28 75. o 9.9 2.53 I · 43
    [0339] 29 33. 8 9. 4 1. 77 2. 90
    [0340] 30 37. 5 10. 3 1. 78 2. 64
    [0341] 31 26. 3 7. 1 1. 15 2. 28
    [0342] 32 30. 0 . 7. 1 1. 56 2. 39 .
    [0343] 33 4 7 5. 6* 0. 36* 1. 27
    [0344] 36 37.5 7. 0 1. 66 2. 63
    [0345] 37 37. 5 16. 4 1. 35 1. 15
    [0346] 24. 5 >2. 26 >8. 7 J
    [0347] 39 75. 0 34. 7 1. 37 1. 50
    [0348] 40 ≥ 200 104 * 1. 22* 0. 95*
    [0349] MM-C 1 8. 4 2. 6-3. 9 1 1
    [0350] MM-C 2 く 12. 0 5. 4 1. 16 0. 95
    [0351] 注 MM-Cl マィ 卜マィシン型マィ 卜マィ シン C
    [0352] -C2 ァルボマィ 卜マィシン型マィ 卜マィ シン C
    [0353] (C. I. ) " = (LDBO/EDBO) /MM-Cl の （LD5。/ED5。）. '
    [0354] (WBC4000/ED50) = ( BC4000/ED50) /MM-Clの（WBC4。。。/ED50: 尚マィ 卜マィ シン Aぉょびマィ 卜マィ シン Cにぉぃて、 マィ 卜マ ィシン型とァルボマィ 卜マィシン型の 2種類の物質が存在すること が既に知られてぃる （第 27回、 天然有機化合物討論会、 講演要旨 集 、 672— 679 1 985. 広島） 。 後記実施例 1に べ る様に、 本発明の各種マィ 卜マィ シン誘導体にも、 この種の 2物質 が存在することが分かった。
    [0355] 第 4表の結果は次の実験にょって得られた。
    [0356] 1 ) サルコーマ 1 80固型腫瘍に対する効果
    [0357] 5 X 1 05 個のサルコーマ 180固型腫瘍細胞を雄性 d d yマゥ スの腹腔内に移植し、 7日目の腹水から細胞を採取し、 滅菌生理食 塩水で 1回洗浄後、 滅菌生理食塩水で 5 X 1 07 個 Zm 1の細胞浮 遊液を作成した。 この 0. 1 m 1を体重 20 ± 2 gの雄性 d d yマ ゥスの右腋窩部皮下に移植した。 薬剤は生理食塩水またはッィーン 80含有生理食塩水に^解し、 移植 ¾24時間後に 1群 5匹のマゥ スの腹腔内に 0. 1—0 - 2 m 1を投与した。 薬剤の抗腫瘍活性の 測定は、 移植後 7日目に腫瘍の長怪 （ a) と短怪 （b) とを測定 し、 腫瘍の体積に相当する" a X b2 /2 " の値を求めた。 対照群 (C) に対する薬物投与群 （T) の体積比 （TZC) にょり抗腫瘍 効果を表ゎした。 '
    [0358] 2 ) E D 5。の求め方
    [0359] サルコーマ 180固型腫瘍体積を非投与群 （対照群） の腫瘙体積 の 50 %に低下させる投与量を E D 50とした。 縦軸に通常目盛りで 横軸に対致目盛りで投与量を表ゎしたグラフに、 各投与量 にぉける TZCをブ πッ 卜し、 投与量と TZCの関係を最小ニ乗法 にょり直線として求めた。 得られた直線の回帰式ょり、 τ/cが
    [0360] 0. 5を示す投与量を計算した。
    [0361] 3 ) 急性毒性 （ L D 5。） ' 1 群 5匹の d d yマゥスに薬剤を i 回腹腔内に投与し、 その後 1 4日間の生死を観察し、 各投与群の死亡率ょ り、 べー レンス * ケ ルバ一法にょり、 L D 5。を求めた。
    [0362] 4 ) 末梢白血球效に対する影響 （W B C 4。。。） -
    [0363] 5 X 1 06 個のサルコ—マ 1 80固型腫瘍細胞を雄 d d yマゥス
    [0364] ( 1 群 5匹、 体重 2 0 ± 2 g ) の右腋窩部皮下に移植し、 2 4時間 後に薬剤を腹腔内に投与した。 移植 4曰後に、 坦癌マゥスの眼窩静 脈叢ょり血液 0. 0 2 ηα 1 を採取しゝ 9. 98 m i のセルキッ ト ' セブン液に分散させた。 サポニン液を 1滴加ぇ赤血球を溶解させた 後、 ミク口セルカゥンターで末梢白血球数を測定した。 縦軸に通常 目盛りで末梢白血球数を、 横軸に対数目盛りで投与量を表ゎしたグ ラフに、 各投与量にぉける末梢白血球数ををブ ッ 卜 し、 投与量と 末'梢白血球数と の関係を求め、 末梢白血球致 4 0 0 0 Zm m 3
    [0365] (正常マゥスの末梢白血球致の約 1 Z2の致） を与ぇる投与量を
    [0366] W B C 4000とした。
    [0367] 5 ) 白血病 P 388に対する効果
    [0368] 移植後 7曰目の P 388腹水腫瘍坦癌マゥス （ D B A/ 2 ) の腹 腔から腹水を採取した。 腹水中の P 388細胞致を調べ、 滅菌生理 食塩水で 5 X 1 0 6 個 Zm l の腫瘍細胞浮遊液を作成し、 その 0. 2 m l ( 1 X I 06 個の腫瘍細胞を含む） を C D F , マゥス
    [0369] (体重 2 0〜2 5 g ) の腹腔内に移 '植した。 腫瘍移植 2 4時時間後 に 1群 6匹の C D F , マゥスの腹腔内に被検薬剤を 1回投与し、 生 存曰数を 3 3曰間調べた。 移植後の平均生存曰致の、 対照群 （無処 理群） の平均生存日致に対する比 （延命率、 I し S %. Increased
    [0370] Life Span) で、 薬剤の効果を判定した。 各薬剤の I L ％と、 同 ー条件で対照 し たマィ 卜 マィ シン C.の I L S %に対する比 ( I L S ' ) -を第 5表に示す。 第 5表
    [0371] 化合物 I し S * 投与 fi ( m g k g )
    [0372] 1 > 2 3 0 2 5
    [0373] 2 > 1 3 4 5 〇
    [0374] 1 4 > 2 6 0 2 0 3
    [0375] 1 7 > 1 7 8 2 5
    [0376] 2 8 > 1 6 7 2 5
    [0377] 3 0 2 4 2 5
    [0378] 3 2 > 1 4 4 3 1 3
    [0379] 3 7 1 6 9 2 0
    [0380] 3. 9 1 8 3 5 0
    [0381] -本発明にょり、 本発明の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍 剤が提供される。 化合物は、 例ぇば、 生理食塩水、 ブドゥ糖注射 液、 ラク 卜ース注射液、 マンニッ 卜注射液等溶解して注射剤として 用ぃられる。 また曰本薬局方に基ぃて凍結乾燥注射剤または塩化ナ ト リ ゥムを加ぇた粉末注射剤としてもょぃ。 さらに医薬品的用途を 満たした塩頡のょぅな、 ょく知られた薬字的に許容されてぃる希釈 剤 （ リ ンゲル液） 、 補肋剤 [ポリェチレングリ コール、 H C〇ー 6 0 (界面活性剤、 曰光ケミカルズ社製） ] 、 ェタノ—ルぉょび Z または担体 （リポゾーム、 サィクロデキス口リ ン） を含んでぃても ょぃ。 投与量は、 年令ゃ症状にょり適宜増减できる。 投与スケジ ュールも症状ゃ投与量にょっ変ぇることができるが、 例ぇば、 週 1 回ぁるぃは 3週んぃ L回の間隔で、 0 . 0 6〜6 m g / k gの範囲 で、 通常静脈内に注射される。 同様の Sを動脈、 腹腔、 胸腔内に投 与することもできる。 また経ロ投与、 直腸投与も可能で、 それらの 際には、 適当な補助剤と共に錠剤、 粉剤、 粒剤、 シロッブ剤、 座剤 等と して投与できる。 本発明の化合物は、 マィ 卜マィ シ ン C り ょ も、 ー般的に、 水ぉょび油脂への溶解性が高く 、 しかも毒性が低ぃ ので、 優れた抗腫瘍剤を得ることができる。
    [0382] 発明を実施するための最良の形態
    [0383] 下記の実施例にょ り本発明をょ り詳しく説明する。 下記の実施例 ぉょび参考例に示された物理化学的データは次の璣器類にょって測 定された。
    [0384] I R ： JASCO IR-810 (日本分光）
    [0385] N M R ： Bruker AM400
    [0386] Varian EM 390
    [0387] JEOL FX100 ,
    [0388] S ： 曰立 M-8QB (曰立製作所） .
    [0389] 比旋光度 ： Perkin-Elmer 141 Polarimeter 実施例 1
    [0390] 7 - N - [ 2— （ 2—ビリ ジル） ジチ才ェチル] マィ 卜マィ シン C [EP 0116208A1； 特開昭 59-175493 号公報記載] ( 50 3 m g ) をメタノ ール 1 5 m l に溶解した。 この液を室温で撹拌しながら、 後記参考例 2で記載の γ — Lーグルタ ミルシステァミ ン （ 2 0 0 m g ) の水溶液 （ i 5 m l ) を滴下した。 次に水 （ 1 2 0 m l ) を 加ぇ、 得られた反応液をダィ ァィ才ン H P— 2 0 (三菱化成ェ業 製 ： 1 0 0 m l ) に通塔した。 水 Zメタノ ール （ 7 ： 3 V / V ； 3 00 m i ) を通塔した後、 水Zメタノ ール （ 4 : 6 V / V ： 300 m l ) を通塔することにょ り青色の画分を得。 これを減圧下 に濃縮し、 さらに凍結乾燥し、 化合物 1 ( 2 6 3 m g ) を得た。 収 率 44 % . 化合物 i は下記 Aのマィ トマィ シン型物質と下記 Bのァ ルボマィ 卜マィ シン型物質との混合物でぁって、 そのモル比は 9 5 ： 5でぁった。
    [0391]
    [0392] 化合物 Lの物理化学的データは次の通りでぁった。
    [0393] SIMS: m/z 599 (M + l) *. 600 (M+2) ♦· 601 (M+3) *
    [0394] (分子式 C24ff34N60aS2 ： 分子置 598.7)
    [0395] S I M S法では、 グリセリ ンに混合した試料に X e， を衝突させ てィォン化させるが、 この時グリセリ ンから生じる水素ラジカルに ょってマィ 卜マィシンのキノン部が還元される。 そのため、 本化合 物の場合、 質量致が 2増加する可能性がぁる。 さらに、 通常の E 【マススぺク 卜ルでもょく見られる様な水素ィォンゃ水素ラジカ ルの付加も起こり得る。 従って、 （ M + 2 ) (M + 3 ) が覲測さ れたことは、 本化合物の分子式を強く支持するものでぁる （特関昭 6D-33880号公報にも同様の例が説明されてぃる） 。 元素分折 ： C2 : N60eS2'H20 と して
    [0396] C (%) H (%) N (%)
    [0397] 計算値 46.74 5.88 3.63
    [0398] 実測値 46.5! 5.97 3.60
    [0399] H- MR (400 MHz) (D20) δ 1.94' (s) 2. 00 (3H. s) .
    [0400] 2. 15 (2H. m) . 2.44 (2H. m) , 2.86 (2H. t. J = 6.3Hz) ,
    [0401] 3.00 (2H. t. J = 6.3Hz) , 3.02 (1H. br. ) , 3.05 (1H, br. ) , 3.30 (3H. s) . 3.45，（s) . 3.53 (2H. t. J =
    [0402] . 6.3Hz) . 3.65 (1H, br. d) . 3.65 (1H. dd. J=10.7.
    [0403] 4.5 Hz) , 3.78 (2H, t. J = 6.2Hz) , 4.00 (2H , t, J=
    [0404] 5
    [0405] 6.3Hz) . 4. 19 (1H, br. d. J=13.7Hz) . 4.26 (1H, t, J=10.7Hz) . 4.60 (1H. dd. J=10.7. 4.5Hz) [本明細書記載の 1 H-NMRにぉぃて、 '* 印は、 ァルボマィ 卜 マィ'シン型物質に '由来するものでぁる。 ] .
    [0406] IR ： (KBr) cm" ' 3450. 3300. 3080, 2950. 1707.
    [0407] 1631. 1560, 1510. 1460. 1328. 1062
    [0408] 水溶性 ： 〉20 mg/ml '
    [0409] 次に高純度のマィ 卜マィシン型物質を単離するために、 っぎの操 作を行なった。
    [0410] 化合物 1 の粉末 4 5 m gを蒸留水 （ 1 . 8 m l ) に溶解し、 分取 高速液体クロマ卜ググラフィ ーを行なった 〔坦体 ： Y M C (山村化 字） D — 0 D S — 7 ： 溶出液、 水 /ァセ卜ニ卜 リル （ 3 ： 1 v/v) . 流速 9 . 6 m 1 Z分] 。 溶出開始後 1 し 7 — 1 3 . 5分後に溶 出した青色画分を集め、 凍結乾燥し灰青色粉末 （ 3 3 m g ) を得 た。 この粉末は、 高速液体ク口マ 卜グラフ ィ ー [カラム坦体 ： Y M C A M— 3 1 2 ： 溶出液、 水 /メタノ ール （ 1 ： 1 v / v ) [流速 1 m 1 分] にぉける 2 5 4 n mにぉぃて保持時間 6 . 0分 に単ーのビークを与ぇ、 面積強度比〉 9 9 %でぁった。
    [0411] 本物質の物理化学的デ-タは次の通りでぁった。 SIMS: m/z 599 ( +l) 600 ( + 2) 601 (M + 3广
    [0412] (分子式 C24H3 dN60eS2 ： 分子量 598.7)
    [0413] Ή-NMR (400 MHz)： (D20) δ 1.00 (3Η. s) . 2. 15 (2H, m) ,
    [0414] 2.44 (2H. m) , 2.86 (2H. t. J = 6.3Hz) , 3.00 (2H. t, J=6.3Hz) . 3. 02 (1H. br. ) . 3.05 (1H. br. ) . 3.30 (3H. s) . 3.53 (2H, t. J=6.3Hz) . 3.65 (1H. br. d) . 3.65 (IH. dd. J=10- 7. 4. 5Hz) . 3.78 (2R. t. J=6.2 Hz) . 4.00 (2 t, J=6.3Hz) . 4. 19 (IH, br. d. J= 13.7Hz) . 4.26 (IH, t, J=10.7Hz) . 4.60 (IH, dd. J=10.7. 4.5Hz) .
    [0415] IR ： ( Br) cm"' 3450. 3300, 3080. 2950； 1707,
    [0416] 1631. 〖560· 1510. 1 -60. 1328. 1062
    [0417] 高純度のァルボマィ トマィシン型物質を単離するため、 次の操作 を亍なった。
    [0418] 前記分取高速液体クロマ 卜グラフ ィ ーにぉぃて、 溶出開始後 7. 8〜8. 4分後に溶出される無色の分画を直ちに ドラィァィ ス Ζァセ卜ンで凍結した。 っぃで凍結乾燥にょりかすかに青色がか った粉末 （ 1 - 5 m g) を得た。 この粉末をマィ 卜マィシン型物質 と同様に測定すると、 保持時間 4. 2分に主なビークを与ぇ、 面積 強度比は〉 95 %でぁった。
    [0419] 本物質の物理化学的データは次の通りでぁった。
    [0420] SIMS: m/z 599 (M+l) +.
    [0421] ' Η-瞧 (400 Μζ)： (D20) δ 1.92 (3Η. s) . 2. l4 (2H, ra) .
    [0422] 2.43 (2H. m) . 2.70 (IH. d) 2.84 (IH. d) .
    [0423] 2.85 (2H. m) . 2.95 (IH. d) , 3.00 (2H. m) . 3.02 (1H. d) , 3.44 (3H. s) . 3.51 (2H. m) . 3.53 (2H. t) . 3.76 (1H. t) , 3.82 (1H. m) . 3.94 (1H. m) . 4.31 (1H. dd) , 4.41 (1H. dd)
    [0424] IR ： (KBr) cm -' 3400. 3350. 3080. 2950, 1705. 1630.
    [0425] 1570, 1510. 1450. 1400. 1335, 1240
    [0426] 実施例 2
    [0427] 実施例 1 にぉぃて、 7 — N — [ 2 - ( 2 -ビリ ジル） ジチ才ェチ ル] マィ 卜マィ シン Cに代ぇて 7 — N - [ 2 - ( 2 — ビリ ジル） ジ チォェチル] マィ 卜マィ シン D ( 5 0 3 ra g ) (EP 0116208A1. 特 関昭 59-175493'号公報参照） を用ぃたほかは、 同様にして、 化合物 2 ( 2 7 5 m g : 収率 4 6 % ) を得た。
    [0428] 化 物 2の物理化学的データは次の通りでぁった。
    [0429] SIMS: m/z 599 (M+l . 6.00 ( +2) +. 601 (Μ+3) + . ' .
    [0430] (分子式 C24H34N60aS2 ： 分子量 598.7) - 実施例 1 にぉぃて説明したょぅに、 このデータは、 本化合物の分 子式を強く支持するものでぁる。
    [0431] 元素分折 ： C24N34 N50eS2-H20 として
    [0432] C (¾) H(¾) Ν(¾)
    [0433] 計算値 46.74 5.88 13.63
    [0434] 実測値 46.59 5.82 13.39
    [0435] «Η-NMR (400 MHz)： (D20) δ 1.98 (3Η. s) , 2. 11 (2Η. m) .
    [0436] 2.30 (3Η, s) , 2.42 (2H, m) , 2.60 (1H. d. J=4.9Hz) 2.70 (1H. dd. J=4.9. 2.0Hz) . 2.84 (2H, t. J=
    [0437] 6.2Hz) . 3.00 (2H. t. J=6.3Hz) . 3.51 (2H. t. J= 6.3Hz) . 3.65 (1H. dd, J= 13.7. 2. 1Hz) . 3.73 (1H. dd. J=9.3. 3.6Hz) . 3.75 (1H. t. J=6.2Hz) .
    [0438] 4.02 (2H. t. J=6.3Hz) . 4.08 (1H. d. J=13.6Hz) . 4.40 ( I H. dd, J=10.9. 9.3Hz) . 4.68 (1H. dd. J =
    [0439] 10.9. 3.6Hz)
    [0440] [R ： (KBr) cnT' 3410. 3300. 3100. 2950.
    [0441] 1705, 1629. 1545, 1509. 1467. 1412. 1333 水溶性 ： 〉5 mg/ml
    [0442] 実施例 3 — 1 3
    [0443] 実施例 I と同様にして得られた化合物 3 — 1 3の SIMS. 〖 お ょび 'H- WMR のデータを後記第 6表に示す。 これらの化合物はぃ ずれも水に可溶で、 なかでも化合物 3、 4、 5 , 6、 7ぉょび 9の 水への溶解性は〉 2 0 m g Z m 1でぁった。
    [0444] 第 6 - 2表は化合物 3 — 9からさらに単離されたマィ 卜マィシン型 物貧 （ A ) とァルボマィ 卜マィ シン型物質 （ B ) とのモル比を示 す。' 、
    [0445] 第 6 - 2表 ' 化合物 ― A B_ — _
    [0446] 3 94 6
    [0447] 4 87 13
    [0448] 5 96
    [0449] 6 96 4
    [0450] 7 92 8
    [0451] 8 95 5
    [0452] 9 97 3
    [0453] 13 〉99 <1 実施例 1 4
    [0454] 後記参考例 6で得られた化合物" 1 " (ェル） （ 3 2 8 m g ) を ジメチルホルムァ ミ ド （ 8 m l ) に溶解した。 これにシステァ ミ ン 塩酸塩 （ 1 1 6 m g ) と 卜 リ ェチルァ ミ ン （ 1 4 0 l ) と を加 ぇ、 室温で 5分間撹拌し、 次にマィ 卜マィ シン A ( 3 4 5 m g ) を 加ぇ、 室温で 2 4時間攬拌後、 水 （ 3 0 m l ) を加ぇ、 クロロホル ム （ 1 5 0 m 〖 ） にて反応液ょ り生成物を抽出した。 クロロホルム 溶液を硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シ リ カゲル （ヮ コ一C 2 0.0 ： 3 0 m l ) にょるカラムクロマ 卜グラフ ィ ーを行な った。 クロロホルム メ タノ ール （ 9 ： 1 V / V ； 1 0 0 m l ) を 通塔後、 ク口ロホルム /メ タノ ール （ 8 ： 2 v / v ： 2 0 0 m l ) . ぉょびク口口ホルム メ タノ ール （ 7 ： 3 V / V ： 2 0 0 m l ) に て溶出 し -た。 '青色の画^を減圧下に濃縮し、 さ.ら ^シ リ カゲノレ (Fuji-Davision. BW-300； 1' 5 0 m 1 ) にょ'るカラムク口マ 'トグラ . フ ィ ー を行な っ た。 ク 口 口ホルム /メ タ ノ ール （ 8 5 : 1 5 v / v ) にて溶出される.青色の画分を減圧下に濃縮し、 暗青色粉末 と して化合物 1 4 ( 2 4 8 m g : 収率 4 1 % ) を得た。
    [0455] 本化合物のマィ トマィ シ型物質のモル比は〉 9 9 %で、 物理化学 的データは次の通りでぁった。
    [0456] SIMS ： m/z 610 (M + 3) +
    [0457] (分子式 C24H29N708S2. 分子量 607.7)
    [0458] 'H-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2. 11 (3Η. s) , 2.75 (1H. dd.
    [0459] J = 4.4, 1.8Hz) . 2.97 (2H. t. J = B.8Hz) . 3. 14 (1H. d. J = 4.4Hz) 3. 14 (2H. t. J = 6.7Hz) . 3.23
    [0460] (3H. s) . 3.61 (1H. dd, J=12.7. 1.8Hz) , 3.92 (2H. q. J = 6.8Hz) . 3.94 (2H, q. J = 6.7Hz) . 4.00
    [0461] (1H. dd. J=l 1. 1. 4.2Hz) . 4.52 (1H. d. J=12.7Hz) . 5.04 (IH. dd. J=l L 1. 10.4Hz) . 5.38 (1H. dd. J = 10.4, 4.2Hz) , 6.61 (1H. s) , 7.25 (1H. じ. J=6.6 Hz) . 7.63 (2H. br. ) . 10.07 (IK. t. J=5.5 z) .
    [0462] L3.29 (2H. br.)
    [0463] IR ： ( Br) cm'1 3450. 3405. 3270. 1715. 1635. 1560.
    [0464] 1540. 1510. 1445. 1420. 1325. 1060
    [0465] 実施例 1 5 — 1 6
    [0466] 実施例 1 4と同様にして得られた化合物 1 5 - 1 6の 1 H-N R ぉ ょび IRのデータを後記第 7表に示す。 得 れた化合物のマィ 卜マィ シン型のモル比は > 9 9 %でぁった。
    [0467] 実施例 1 7
    [0468] 7 - N - [ 2 - ( 2 —ビルジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン D (EP 0116208A1. 特開昭 59-175493 号公報記載） （ 5 0 3 m g ) をァ'セ卜ニ卜 リル （ 1 0 m 1 ) に溶解した。 氷冷下撹拌しながら、 2 —ァセチルチォェチルァミン ·塩酸塩 （ 1 4 8 m g ) ぉょび卜 リ ェチルァミン （ 1 5 0 μ 1 ) を含むァセ卜ニ卜 リル溶液 （ 1 0 ml) を滴下した。 その後、 反応液をシリカゲル （Fuji- Davison. BW- 300: 2 0 0 m l ) を充填したカラムに通塔した。 クロロホルム Zメ タノール（9: 1 v/v ) を展閧溶媒として青色の分画を得た。 この分 画はシ リ カゲル T L C [Merck 60F2S4 Art 5719; クロロホルム Z メタノ一ル （9: 1 v/v) ] にぉぃて、 R f = 0.22 を示した。 この分 画の溶媒を減圧下に留去し、 残渣をクロロホルムに溶解し、 n—へ キサンに滴下して、 生じた沈殿を減圧下に乾燥し、 灰青色の粉末と して化合物 1 7を得た .（ 3 6 0 m g ： 収率 7 0 % ) 。
    [0469] 本化合物の物理化学的データは次の通りでぁった。
    [0470] SIMS ： m/z 513 ( +2) 514(M+3) +
    [0471] 分子式 C2 1fi29N506S2. 分子量 511- 6) 'K-N R (400MHz) ： (Py-d5) δ 2.07 (611. s) · 2. 13 (3H. s) .
    [0472] 2.24 (1H. dd. J = 4. 1. 1. ^Hz) . 2. 47 (1H. d. J = 4.7 Hz) . 2.90 (2H, t. J = 6.8Hz) . 3.02 (2H. t. J = 6.6 Hz) . 3.68 (1H. dd. J=12.9. 1.9Hz) . 3.77 (2H.
    [0473] q. J = 6.3Hz) . 3.85 (2H. q. J = 6.7Hz) . 4.22 (1H, dd. J=10.0. 3.4Hz) . 4.43 (1H. d. J=12.9Hz) .
    [0474] 5.21 (1H. t, J=I0.3Hz) . 5.47 (IH. dd. J=iO.6.
    [0475] 3.4Hz) . 7.23 (1H, t, J = 6.5Hz) .〜7.5 (2H. br. s) . 8.34 (1H. br. s) . 8.77 (IH. br. t)
    [0476] IR ： (KBr) cm-' 3350. 1716. 1649. 1557. 1548. 1511.
    [0477] 1320.
    [0478] 実施例 1 8 — 2 0
    [0479] 実施例 1 7 と同様に して得ら.れた化合物 1.8 — 2 0の SIMS,
    [0480] ' H-NMR ぉょび IRのデータを後記第 8表に示す。 単離された化合物
    [0481] 1 9はマィ 卜マィ シン型物質〉 9 9 %でぁった。
    [0482] 実施例 2 1
    [0483] N—サクシニミジル 3 — [ 2 —ビリ ジルジチ才〕 プロビォネー 卜 （ 1 8 0 m g ) をメ タノ ール （ 4 . 5 m l ) に溶解した。 この液 にァンモニァのメ タノ ール溶液 （ 5 % v Z v : 1 m l ) を加ぇ、 0 で 3 0分撹拌した後、 減圧下に 1 m l まで濃縮した。 この時、 反応液中に生成した 3 - ( 2 —ビリ ジルジチォ） ブロパンァミ ド [ 特開昭 61 -57595号公報、 CA 105 ( 19) 173000q 参照 j. 前記反応 液に 卜 リ ェチルァミ ン （ 8 0 m l ) と システァミ ン塩酸塩 （ 6 5 m g ) とを加ぇ、 室温で 1 0分間撹拌した。 次にマィ 卜マィ シン A ( 5 0 m g ) を加ぇ、 室温で 2時間撹拌した後、 水 （ 1 0 m l ) を 加ぇ、 クロ ホルム （ 5 0 m l ) で反応液から生成物を抽出した。 ク CI口ホルム溶液を硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 シリ カゲル （ヮコ一 C 2 0 0 : 1 0 m し） を用ぃてクロマ 卜グ ラフ ィ ーを行なった。 クロロホル厶 /メタノ 一ル（9:1 ν/ν Πこて溶 出された青色画分を濃縮後、 ァセ 卜 ンに溶解しシク口へキサン中に 滴下することにょり生じた沈殴を減圧下に乾燥し、 黄緑色粉末と し て化合物 2 1 ( 1 5 m g ： 収率 2 1 %) を得た。 単離された化合物 のマィ トマィ シン型物質のモル比は〉 9 9 %でぁった。
    [0484] 本化合物 2 1 の物理化字的データはっぎの通りでぁった。
    [0485] SIMS ： m/z 499 (Μ+2) +
    [0486] lH-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2.10 (1Η. br) . 2- 12 (3H. s)
    [0487] 2.74 (1H. br. s) . 2.90 ,(2H. t. J=7.4 Hz) . 2.95 (2H. t, J = 6.9Hz) , 3.13 (1H. br. s) . 3.22 (3H. s) .
    [0488] 3.26 (2H, t. J=7.1Hz) . 3.59 -(1H, br. d, J=12.6 Hz).
    [0489] 3.91 (2H, a. J=6.6Hz)； 3.99 (IH, Hd. J=ll.3.
    [0490] 4.4Hz) . 4.52 (IH, d, J=12.6Hz) , 5.05 (1H. br.
    [0491] dd. J=l l.3, 10.3Hz), 5.38 (IH. dd. J=10.3
    [0492] 4.4Hz) . 7.20 (IH. br. ) , 7.78 (2H. br. ) , 8.33 (2H. br. )
    [0493] IR ： (KBr) cnT' 3400, 3280, 2930. 1720, 1700. 1670.
    [0494] 1630. 1560, 1505. 1445. 1315, 1200. 1050, 850,
    [0495] 760 '
    [0496] 実施例 2 2 - 2 5
    [0497] 実施例 1 と 同様にして得られた化合物 2 2 - 2 5 の SIMS. ' H-N R ぉょび IR のデータを後記第 9表に示す。 化合物 2 2ぉょ び 2 3はマィ トマィシン型物質とァルボマィ 卜マィシン型物質との 混合物として単離され、 そのモル比は次の通りでぁった。 化合物 マィ 卜マィ シン型 ァルボマィ 卜マィ シン型
    [0498] 2 2 8 5 1 5
    [0499] 2 3 87 1 3
    [0500] 実施例 2 6
    [0501] / —ェス 卜 ラジ才ール 3—べンゾェィ 卜 （ 3 7 6 m g ) とチォ グリ コ一ル酸 （ 6 9. 4 1 ) とを乾燥卜ルェン （ 5 m l ) 中でァ ルゴン気流下に I . 5時間加熱遠流したものを溶液 A (化合物 IU を含有） と した.。 メ タ ノ ール /ク σ口ホルム （ 1 ： Ι ν Ζ ν ： 4 m l ) 中に 7— N— [ 2 - ( 2—ビリ ジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C ( 2 5 2 m g ) を溶解し.、 卜 リェチルァミ ン （ 0 · 2 m 1 ) を加ぇた後、 室温で溶液 Aを滴下し、 さらに 5分間撹拌し た。 水 （ 1 0 m l ) を加ぇ、 ク口口ホ レム （ 1 0 Q m i ) を用ぃて '反応液ょ り生成'物を抽出した。 'ク口 Πホルム溶液を硫酸ナ 卜 リ ゥム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 シリカゲル （ヮコー C 2 00 ； 5 0 m l ) を用ぃたカラム 卜グラフ ィ -を行なった。 クロロホルム ァセ ト ン Zメ タノ -ル （ 7 0 ： 2 5 ： 5 v/v)にて溶出した画分 を濃縮し、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 η—へキサン中に滴下す ることにょって生じた沈殿を減圧下に乾燥し、 青紫色の粉末と して 化合物 2 6を得た （ 2 6 0 m g ) 。 収率は 6 2 %でぁった。 単離さ れた化合物はマィ 卜マィ シン型物質〉 9 9 %でぁった。
    [0502] 本化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
    [0503] SIMS ： m/z 844 (M + 2) '
    [0504] •H-NMR (400MHz) ： (CDC ) δ
    [0505] 0.87 (3Η. s) . 2.03 (3H. s) 2.81 (!H. bs. ) . 2.96 (2H. t. J = 6.6Hz) . 3.20 (3H. s) · 3.51 (1H. br. d. J=12.9Hz) . 3.51 (2H. AB. J=14.7Hz) . 3. BO (1H.
    [0506] dd. J=10.5. 4.3Hz) . 3.90 (2H. br. q, J = 6.5Hz) .
    [0507] 4. Z7 (1H. d, J=12.9Hz) . 4.49 (IH. bに じ. J=iO.7
    [0508] Hz) . 4.70 (1H, dd. J=10.7. 4.3Hz) , 4.76 (IH.
    [0509] dd. J = 8.9. 7.9Hz》， 4- 82 (2H. br. s) . 6.49
    [0510] (IH. t， J = 6.3Hz) . 6.92 (IH. br. d. J=2.5Hz) .
    [0511] 6, 97 (IH. dd. J=8.4. 2.5Hz) . 7.33 (IH. br. d,
    [0512] J = 8.4Hz) . 7.50 (2H. t, J = 7.7 Hz) . 7.63 (IH, tt.
    [0513] J-7.4. 1.3Hz). 8.19 (2H. d. J=8.3Hz)
    [0514] IR ： ( Br) cm" 1 3420. 3290.· 2925. 1720, 1710. 1555.
    [0515] 1505. 1450. 1325. 1265. 1215. 1060
    [0516] 実施例 2 7— 3 2
    [0517] 後記第 1 0表は化合物 2 7 - 3 2の1 H-NMRぉよび IRデータを示し てぃる。 合物 2 7 - 3 0は実施例 2 6と、 ま 化合物 3 1 - 3 2 は実施例 2 1 と、 それぞれ、 同様にして得られたものでぁる。
    [0518] 実施例 3 3
    [0519] 7 - N - [ 2 - ( 2 —ヒ 卜 'ロキシェチル） ジチォ] ェチルマィ 卜 マィシン C (特閧昭 59-175493 号公報記載） （ 2 0 0 m g ) を乾燥 テ 卜ラ七 ドロフラン （ 6 m L ) に溶解し、 窒素気流下卜 リ フヱニル フォスフィ ン （ 2 5 7 m g: ) を加ぇた。 0 °Cにてジィソプロピルァ ゾジカルボキシレー 卜 （ 1 9 3 ^ 1 ) を加ぇ、 さらにチォール詐酸
    [0520] ( 7 0 1 ) を加ぇ 1 0分間撹拌した。 水 （ 2 0 m l ) を加ぇ、 ク α Όホルム （ 1 0 0 m l ) を用ぃて反応液ょり生成物を抽出した。 クロロホルム溶液を硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲル （ヮコー C 2 0 0 ： 5 0 m l ) を用ぃたカラ ムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付した。 ク ロ ロホルム Zメ タ ノ ール
    [0521] ( 9 8 ： 2 v/v ) で溶出した青色画分を濃縮し、 少量のァセ卜ン 溶解し、 シクロへキサン中に滴下することにょっ.て生じた沈殿を、 減圧下に乾燥し、 灰青色の化合物 3 3を得た （ 4 9 m g ) 。 収率は 2 2 %でぁった。 単離された化合物はマィ 卜マィシン型物質〉 9 9 %でぁった。
    [0522] 本化合物の物理化学的デ-タは次の通りでぁった。
    [0523] SIMS ： m/z 530 (M + 2) +
    [0524] Ή-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2. 0 (1Η, br. ) . 2.14 (3H. s) .
    [0525] 2.27 (3H. s) , 2.75 (lH. br. ) . 2.95 (1H, t. J = 7.4 Hz) . 2.99 (2H. t. J = 6.6Hz) . 3.15. (1H. br. ) .
    [0526] 3.22 (3H. s), 3.31 (2H, t. J=7.4Hz) . 3.59 (1H.
    [0527] br. d. J=12.3Hz) . 3.93 (2H, q. J = 6.6Hz) . 4.00
    [0528] (1H. dd. J=l 1.1, 4.2Hz). 4.52 (1H. d. J=12.8Hz) . . . 5.08 (1H， br. dd, J=l 1.1. 10.8Hz) . 5.38 (1H. dd.
    [0529] J=10.4. 4.2Hz) , ' 7.26' (1H, t. J = 6. BHz) . 7.60 ' (2H. br, )
    [0530] IR ： (KBr) cm" 1 3450. 3280. 2930. 1715, 1700, 1 B30.
    [0531] 1560. 1510. 1440. 1320, 1060, 935, 855
    [0532] 実施例 3 4— 3 5
    [0533] 実施例 3 3と同様にして得られた化合物 3 4 - 3 5の 1 H-NMR 及 び IR のデータを後記第 1 1表に示す。 単離された化合物 3 5はマ ィ トマィ シン型物質 > 9 9 %でぁった。
    [0534] 実施例 3 6
    [0535] 実施例 1 と同様にして、 下記の物性を有する化合物 3 6を得た。 単離された化合物のマィ 卜マィシン型物質は、 8 9 ： 1 1 %でぁっ た。 ，
    [0536] SIMS ： m/z 579 (M+2) +. Ή-N R (400MHz) ： (D20)' δ
    [0537] 1.93* (s) . 2.01 (3H. s) . 3.02 (2H. t, - J = 6.2Hz) .
    [0538] 3.04 (2H. m) . 3.06 (1H. dd, J=4.6, 2.1Hz) , 3.09 (1H. d. J=4.6Hz) . 3.27 (3H. s) , 3.44* (s) , 3.62 (1H. dd. J=13.3. 2.1Hz) . 3.65 (1H. dd. J=I0.7.
    [0539] 4.6Hz) . 4.03 (2H. t.. J = 6.4Hz) . 4.18 (1H. d. J = 13.3Hz) . 4.26 (1H, t, J=10.7Hz) . 4.59 (1H. dd.
    [0540] J- 10.7. 4.6 Hz)
    [0541] IR ： (KBr) cm" 1 ' 3450. 1705. 1630, 1550, 1510. 1460.
    [0542] 1330, 1210, 1180. 1045
    [0543] 実施例 3 7
    [0544] 7 - N - [ 2 - ( 2—ビリジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C (EP 0116-208, 特関昭 59- 5493 号公報記載) （ 2 00 m 'g ) を メ タノ ール （ 5 0 m l ) 溶解し、 5—メルカブ卜メチルゥラシル. ( 62 m g ) を加ぇて室温で 3 0分藺撹拌した。 溶媒を減圧で留去 した後、 シリカゲル （ヮコ一 C 200 ： 1 00 m l ) を用ぃたカラ 厶ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付した。 ク ロロホルム /メ タ ノ ール 9 ： 1〜4 ： 1 v/v) で溶出した青色画分から溶媒を減圧下に 留去し、 化合物 3 7を得た （ 1 5 5 m g ) 。 収率は 70 %でぁっ た。 単離された化合物 37にぉけるマィ 卜マィシン型物質は〉 9 9 %でぁった。
    [0545] 本化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
    [0546] SIMS: m/z 551 (M+2) *
    [0547] Ή-NMR (100MHz) ： (Py-d5) δ
    [0548] 2.05 (1H. br) . 2.76 (lFi.br-). 3.01 (2H. t. J = 6.6 Hz). 3.11 (1H. br.) . 3, 22 (3H. s) . 3.70 (IK. br. d. J=I2.7Hz) . 3.92 (3H. m) . 3.96 (2H. q. J =
    [0549] B.6Hz) . 4.53 (iH. d. J=12.7Hz) , 5.02 (1H. br. ) .
    [0550] 5.38 (1H. dd. J=10.5. 4.4Hz) . 7.25 (1H. br. t.
    [0551] J = 7.3Hz) . 7.64 (2H. br. ) . 7.82 (1H. s) ) IR ： (KBr) cm — ' 3440, 3280. 2950. 1710. 1700. 1680.
    [0552] 1555. 1505, 1455, 1330. 1210. 1060
    [0553] 実施例例 3 8 - 4 0
    [0554] 実施例 3 7と同様にして得られた化合物 3 8— 4 0の SIMS. Ή- NMR 及び 〖R のデータを後記第 1 2表に示す。 単離された化合物 3 9はマィ 卜マィシン型物質 > 9 9 7 %でぁった。
    [0555] 実施例 4 1
    [0556] 化合物 6の製法 （別法）
    [0557] 後記参考例 3で得られた化合物 "C " ( 6 0 O m g )' をジクロロ メタン （ 2 8 m l ) に溶解した。 これ'にァニソ -ル （ 2' . 8 m l ) を加ぇ、 0 °Cで卜 リ フル才ロ酢酸 （ 2 8 m ί ) ぉょび卜 リ フルォロ メタンスルホン酸'（ 1 . 6 8 m l ) を加ぇ 3 0分間撹拌した後、 室 温でさらに 4時間撹拌した。 反応液に水 （ 5 0 m l ) を加ぇ、 ェ ー テル （ 5 0 m 1 ) で 3回抽出後、 水層部を減圧下に濃縮し、 リ ン酸 バヅファー （M/ 1 0 : p H 7. 5 ； 3 0 m 1 ) を加ぇ、 さらに飽 和の炭酸水素ナ卜 リ ゥム水溶液少量加ぇて P H 5. 5とした。 これ をダィャィォン S P— 2 0 7 (三菱化成製 '： 1 0 0 m l ) に通し、 水 （ 2 0 0 m l ) で洗浄後、 水 Zメ タノ ール [ 5 : 9 5〜 1 0 : 9 0 ] ( 3 0 0 m l ) にょり溶出した。 得られた画分を減圧下に濃 縮し、 凍結乾燥することにょり、 ( /3 — Lーァスパルチル） シ ステァミンの粗粉末 （ 1 3 0 m g ： 収率は 6 0 %) を得た。 これを さらに精製することなく、 実施例 1 と同様にして、 7 — N— [ 2 - ( 2 —ビリ ジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C ( 3 4 0 m g ) との反応に供し、 化合物 6 ( 1 68 m g ：収率 42 % ) を得た。
    [0558] 実施例 42
    [0559] 注射剤
    [0560] 実旎例 i の化合物 （化合物 1 ： 2 0 g ) と精製マニ ト ール ( 40 g ) とを注射用蒸留水に溶かして全量を 2 0 1 とした。 これ を無菌濾過後、 各 5 m 1 を褐色バィァルに分注し、 常法にょり凍結 乾燥して、 凍結乾燥注射剤 （ 5 m Zバィァル） を得た。
    [0561] 実施例 43
    [0562] 錠剤 - 乳搪 ( 40 g ) . 炭酸カルシゥム （ 1 200 g ) . カルボキシメ - チルセルロースカルシゥム （ 3 00 g:) を混合し、 結合剤としてヒ ドロキシブ口ビルメチルセルロース （ 1 6 %水溶液： 50 0 g ) を 加ぇて、 混合、 '逭粒、 乾燥して得られた顆泣に実施例 1.7の化合物- (化合物 1 7 : 1 0 g ) を加ぇて混合し、 さらにステァリ ン酸マ. グネシゥム （ 1 0 g ) を加ぇて混合し、 怪 8 mmの杵を有する打錠 (菊水 R I - 1 5型） にて圧縮成形し、 錠剤を得た。 1錠 （重量 2 00 m g ) は化合物 1 7 ( 1 m g ) を含有した。
    [0563] 参考例 1
    [0564] 化合物 "a " の合成
    [0565] N . N ' ービス [N—カルボべンジルォキシ — （ α—べンジ ル） ー L一グルタ ミル] シスタ ミ ン （ 8 5 9 m g . 特閧昭 5卜 4121号公報記載） をジクロロメタン （ 2 5 m l ) に溶解した。 これ に氷冷下ァニソール （ 2. 5 m l ) を加ぇ、 さらに卜 リフル才ロメ タンスルホン酸 （ 1 . 5 m l ) を加ぇ、 氷冷下 30分間攬拌後、 室 温でさらに 1時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃簿後、 ェ"；テル ( 3 0 m l ) で 2回傾斜し、 残渣を M/15 Na2 HP0, - M/15KH2P04 [1： 1 v/v] からなる锾衝液 （ 5 0 m l ) に溶解し、 ダィャィォン SP -207 (三菱化成製） （ 5 0 m l ) を担体とするカラムに通塔し、 水
    [0566] ( 1 5 0 m l ) を流した後、 水 Zメ タノ ール （ 4 : 1 V / V ； 1 0 0 m 〖 ） を通塔した。 得られた画分を減圧下に濃縮後、 さらに 凍結乾燥し、 N . N ' — ビス — L ーグルタミル） シスタミ ン (化合物 ·' a '· ( 4 0 2 m g ： 収率 9 8 % ) をぇた。
    [0567] 本化合物の物理化学的データは次の通りでぁった。
    [0568] SIMS ： m/z 411 (M+1) +
    [0569] (分子式 C14H26N40sS2 ：分子量 410.5)
    [0570] Ή-NMR (400MHz) ： (D20) δ 2.18 (4Η. m) . 2.45 (4H. m) .
    [0571] 2.84 (4H. ι) , 3.51 (4H. m. ) . 3.67 (2H. ) .
    [0572] IR ： ( Br) cm'1 3450. 3100， 2940. 1680.
    [0573] ' 1638. 1200, 1136. ' - 比旋光度：
    [0574] [α ]Γ +11.5 。 （c 0.47. Η20)
    [0575] 参考例 2
    [0576] 化合物 "b " の合成
    [0577] 参考例 1 の化合物 " a '· ( 2 0 5 m g ) を水/ェタノ ール [ 2 0 m l ； 3 ： 1 V / V ] に溶解し、 ェタンチォール （ 3 m l ) を加ぇて室温にて 3曰間撹拌した。 減圧下に溶媒を除去した後、 残 渣を少量の水に溶解し、 ダィ ャィ 才 ン SP- 207 (三菱化成製） ( 2 5 m l ) を担体とするカラムに通塔し、 水 （ 7 5 m l ) を通塔 した後、 水 Zメタノール （ 9 ： 1 V / V ： 5 0 m l ) を通塔し、 得 られた画分を減圧下に濃縮後、 凍結乾燥に付し、' Ύ - L—グルタミ ルシステァミ ン （化合物 " b " ； 1 9 0 m g ： 収率 9 2 % ) を得 た。
    [0578] 本化合物の物物理化字的データは次の通りでぁった。
    [0579] SIMS ： m/z 207 (M+1) *
    [0580] (分子式 C7Hl 4N203S ：分子量 206.3)
    [0581] [H-N R (400MHz) ： (D20) δ 2.18 (4Η. m) . 2.46 (4H. m) .
    [0582] 2.62 (4H. m) . 3.34 (4H. m. ) . 3.72 (2H. m) . IR ： (KBr) cm"' 3400. 3100, 2940. 1640,
    [0583] 1530. 1410. 1205. 1135.
    [0584] 比旋光度：
    [0585] [α ] +11.2 (C 0.99, H20)
    [0586] 参考例 3 ·
    [0587] 化合物 "c " の合成 .
    [0588] N' -カルボ.べンゾキシー α—べンジル .一 L -ァスパラギン酸 ( L 617 g; 国産'化学 2509181) をジク α口メタン （ 2 0 m l ) に- 溶解した。 これに N—ヒ ドロキシサクシンィミ ド （ 5 2 2 m g ) と ジシクロへキ.シルカルボジィ ミ ド （ 9 3 3 m g ) とを加ぇ O 'Cで 2時間撹拌後、 室温でさらに 1 8時間撹拌した。 反応液に 2 —
    [0589] [(P—メ 卜キシべンジル） チォ] ェチルァミンの塩酸塩 （ 1 g ) ぉ ょびト リェ卜ルァミン （ 6 2 3 μ 1 ) を加ぇ、 室温で 2時間撹拌し た。 生じた沈殿を濾別後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 3 0 m l ) を加 ぇ、 次に酢酸ェチル （ 1 5 0 m i ) で抽出した。 5 %炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液 （ 3 0 m l ) ぉょび同量の飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナ卜 リゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を除去した後、 残渣をシリカゲ ルク ロマ 卜グラフ ィ —に付した。 シ リ カゲル （ヮコ —ゲルー C 2 0 0 ： 1 5 0 g ) を充填したカラムを用ぃ、 クロロホルム Zメ タノール （ 9 9 ： 1 V / V ) で展関して、 N— [N—カルボべンゾ キシ一 ）3 — （ σ—べンジル） ー しーァスパルチル] — S— ( Ρ—メ 卜キシべンジル） システァミ ン （ 1 . 9 2 9 g ： ィ匕合物 '· c ·' ： 収 率 8 0 % ) を得た。
    [0590] この化合物の物物理化字的デ-タは次の通りでぁった。
    [0591] SIMS ： m/z 537 (M+1) +
    [0592] (分子式 C29H32N206S: 分子量 536.6)
    [0593] Ή-NMR (400MHz) ： (CDC13) δ 2.50 (2Η. t. J = 7Hz) . 2.78
    [0594] (2H. AB. J=16.4Hz) . 3.33 (2H. q. J=7.0Hz) ,
    [0595] 3.64 H. s) , 3.79 (3H. s. ) . 4.63 (1H. dt..
    [0596] J=8.5. 5.4Hz), 5.12 (2H, s) . 5.19 (2H. s) .
    [0597] 5.83 (1H. br) . 6.07 (1H, br. d) , 6.88 (2H. d.
    [0598] J = 9.0Hz) . 7.24 (2H. d. J=9.0Hz) . 7.36 (10H, s) IR ： (KBr) cm"1 3300, 2900. 1735. 1695. . .
    [0599] ' 16.35, 1535, 1510. 1285. 1250. 1065, . ' 745. 695 '
    [0600] 参考例 4
    [0601] 参考例 3 と同様に処理して、 下記の化合物を得た。 ただし、 2 — [(P—メ 卜キシべンジル） チォ] ェチルァミンの代ゎりに、 化 合物" d " のためにホモシスタ ミ ン [Merck Index 10th Edit.. 2771 (1983)】を、 化合物" e " のためにビスホモシスタミン （特公 昭 56-54314号公報記載） を、 化合物 "Γ ぉょび " g " のためにシ スタミンを用ぃた。 反応には、 参考例 3で用ぃたァミノ酸の保護体 の当量数の倍を要した。 化合物 "Γ' のためには、 ビログルタミン 酸を用ぃた。 得られた化合物の SIMS. IR 及び 'H-NMR のデ -タを 後記第 1 3表に示す。
    [0602] 化合物" d " ： N . N ' — ビス [ N—カルボべンゾキシー y —
    [0603] ( α—べンジル） ー しーグルタミル] ホモシスタ ミン
    [0604] 化合物" e " ： N , N ' ービス 〔 N—カルボべンゾキシ— y -
    [0605] ( α—べンジル） ー L—グルタ ミル] ビスホモシ スタ ミン
    [0606] 化合物 ·· f ·' ： N . N " ービス （ Lービログルタ ミル） シスタ ミ ン
    [0607] 化合物 " g " ： N , N ' ービス （ N— tーブチルォキシカルボニ ルー Lープロ リル） シスタミン
    [0608] 参考例 1ぉょび 2 と同様にして、 化合物 " Λ " ぉょび " e " から目的とするメルカプタン III を得 。 化合物 " f から参考 例 2 と同様にして、 目的とするメルカブタン III を得た。 化合物 " " を卜 リ フルォロ酢酸で処理した後、 参考例 2と同様にして目 的とするメルカブタン ΠΙ-を得'た。
    [0609] 参考例 5 '
    [0610] 参考例 3と同様にして、 っぎの化合物を得た。 これらの SIMS. IR及び 'H-^MR のデ -タを後記第 1 4表に示す。
    [0611] 化合物 " h N - [ N — t ーブチルォキシカルボニル一 £2 —
    [0612] ( 0 —べンジル） ー Lーァスパルチル] 一 S — ( P—メ 卜キシべンジル） システァミン
    [0613] 化合物 N - [ N— t一ブチルォキシカルポニルー α —
    [0614] (ァ 一べンジル） ー L一グルタ ミル] 一 S — ( Ρ—メ 卜キシべンジル） システァミン
    [0615] 化合物 "J Ν ·^ [ Ν—カルボべンゾキシー α— （ γ—べンジ ル） — L一グルタミル] ー S— ( ρ—メ 卜キシべ ンジル） システァミン
    [0616] 化合物 - [Ν -カルボべンゾキシー Υ - ( α—べンジ ル） 一 D—グルタミル] — S— ( ρ—メ 卜キシべ ンジル） システァミ ン
    [0617] これらの化合物から参考例 1 ど同様な操作にょって、 目 とする メルカブタンを得た。
    [0618] 参考例 6
    [0619] ォ αッ 卜駿と 2 — （ 2 -ビリ ジルジチォ） ェチルァミ ン ' 2塩酸 塩 （特開昭 55- 136261号公報記載） とから、 Ν— 2 — （ 2 —ピリ ジ ルジチォ） ェチル一 6—ゥラシルァミ ド （化合物 " 1 " ) を参考例 3と同様にして得た。 この化合物を精製することなく実施例 1 4の 原料化合物と して用ぃることができた。 この化合物の粗精製物の物 理化字的データは次の通りでぁった。
    [0620] SIMS ： (m/z) 325 ( +1) +
    [0621] Ή-NMR (90MHz) ： (Py-d5) δ 3.11 (2Η. t. ) . 3.79 (2H. q) .
    [0622] 6.43 (1H. s) . B.98 (1H. m) .· 7.54 (2H,. m) .
    [0623] 8.46 (1H. m), 9： 87 (1H, m) . 同様にして、 不安定な N— 2 — （ 2—ピリ ジルジチォ） ェチルレ チナミ ド （化合物 "m" ) を得た。 d— 6— [ 3— [ 2 - ( 2—ピ リ ジルジチォ） ェチルカルバモィル] プロパノィル] 卜コフェロー ル （化合物 "n " ) は比較的安定で、 SIMSは観測されなかったが、 Ή-N R と IR とは次の通りでぁった。
    [0624] Ή-NMR (90MHz) ： (CDC13) δ 0.88 (12H. d) . 1.00 ~ 1. B4
    [0625] (21H. m) , 1.76 (2Η. t) . 1.94 (3Η. s) . 1.98 (3H. s) . 2.02 (3H. s) . 2.07 (3H, s) . 2.62 (4H, m) . 2.95 ( 4H. q. ) . 3.56 (2H. q) . 7.15 (2H, m) .
    [0626] 7.50 (2H. m) . 8.48 (1H, m)
    [0627] IR ： (KBr) cm" · 3240. 2930. 1745. 1665,
    [0628] 1455. 1415. 1150. 參考例 7
    [0629] 3—メルカプトブロピォン駿 ( 8. 7 1 m 〖 ） に氷冷下に過駿化 水素水 （ 3 5 % , w /w ： 9. 7 2 g ) を 3 0分間かけて攬拌しな がら滴下し、 さらに 0でで 1時間攛拌した。 生じた白色沈殿を 5酸 化リ ンを用ぃて 2 日間減圧下に乾燥し、 3. 3 ' —ジチ才ブロピォ ン酸の粗粉末 （ 1 0. 6 g ) を得た。 その 4. 2 7 gをジォキサン ( 7 0 m l ) に溶解し、 これに N—ヒ ド ロキシサク シンィ ミ ド ( 5. 1 6 g ) とジシクロへキシルカルボジィ ミ ド （ 10.52 g)とを 加ぇて、 室温で 5時間攛抨した。 生じた沈殿を濾別し、 母液に酢酸 ェチル （ 3 0 0 m l ) を加ぇ、 5 %重曹水 （ 5 0 m l ) で洗浄後、 鉋和食塩水 （ 5 O m l ) でさらに洗浄した。 硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去し、 シリカゲル （ヮコ 一 C 2 0 0 ) 'による カ'ラムク口マ 卜グラフ ィ ニに付した。 .ク α口 ルム Zメタノ ール C 9' 9 ： 1 ν/ν)にょ り .溶出する画分を濃縮し、 白色粉末状の 3. 3 ' ージチォプロピォン酸のビス [ Ν—ヒ ドロキシサクシンィ ミ ドェステル] (化合物" Β " ( 5. 5 7 g ) を得た。 3—メルカ ブ卜プロビォン酸からの収率は 6 7 %でぁった。
    [0630] この化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
    [0631] SIMS ： m/2 405 (Μ+1) +
    [0632] lH-NMR (90MHz) ： (CDC13) δ 2.82 (8Ή. s) , 3.06 (8H. s) . 化合物" B " とべンジル N5 —カルボべンゾキシー Lーォ ニ チネー 卜 ' ノ、ィ ド ロ ク ロラィ ド [ァナー レン ' デァ ' へ ミ ー (Annalen der Chemie)、 676, 232 (1964)記載] とから、 参考例 3 と同様にして、 ジべンジル N' . N " - ( 2. 2 ' —ジチォェチレ ン一 1 . L ' ージカルボニル） ービス （ N 6 —べンジルォキシカル ボニルーしーォルニチネー ト （化合物 " o " ) を得た。
    [0633] 化合物" B " とべンジル N 6 ーカルボべンゾキシー L一リ ジネ ー 卜 · p — 卜 ノレェンスルフ ォ ネ 一 卜 [ブレタ ン ' 才ブ ' ザ · ケ ミ カ ノレ ' ソサィ ェテ ィ ー · 才ブ ' ジャノヽ 'ン （ Bui let in of the Chemical Society of Japan) iO, 1945 (1967) ] か 同様にして、 ジべン ジ ル N ' . N " ー ( 2 . 2 " ー ジチ才 ジェチ レン ー 1 . 1 ' — ジカル ボニル） ー ビス （ N 6 —べン ジル才キシカルボニル一 Lー リ ジネ 一 卜） （化合物" P " ) を得た。
    [0634] 化合物 " o " と " p " との物理化字的データを後記第 1 5表 に示す。
    [0635] 参考例 8 - '
    [0636] 化合物 " o " から参考例 1 と同様に して N ' . " ー ( 2 , 2 * —ジチォジェチレン ー 1 . 1 ' —ジカルボニル） ー ビス （ L一 才ルニチン） （化合物 " q " ) を得た。 また化合物 " P " から 参考例 1 と同様にして Ν · ； N '· - . ( 2 . 2 · -ジチ才 'ジォェチレ ' ン ー 1 . 1 · ー ジカ ルボニル） - ビス （ L ー リ ジン ） （化合物 " r " ) 得た。 これらの 2量体からは、 参考例 2 と同様にし ^ て、 それぞれ、 対応する単量体のメルカブタンが得られた。
    [0637] 化合物 " q " と化合物 " r " との物理化学的データを後記第 1 6表に示す。
    [0638] 産業上の利用可能性
    [0639] 本発明にょるマィ 卜マィ シン誘導体は、 一般的に、 マィ 卜マィ シ ン Cょ り も沆腫癟活性が高く 、 毒性が低く 、 .水または油脂に対する 溶解性が高ぃので、 沆腫瘍剤と して有用でぁる。
    [0640]
    [0641] 峯 9 ¾
    [0642] 99
    [0643] W00/l8df/lDd Π9Ι0/88 OM
    [0644]
    [0645] '(zHrS'O'6-f 'ΡΡΉΤ) £ζ"ί>
    [0646] '(ZJ 'OI WJq'HI) ΙΖ '(ΖΗ
    [0647] =f 'PP'HI)99*S '(P'jq'HI)S9'S
    [0648] ' Ήε)ιε、ε Ά'Ηυπ'ε
    [0649] 'C-tq'HD O '(zHS*9=r' 'H2) SSOI
    [0650] ΉΤ) LS'Z '( ε·9
    [0651] 'P3V jo ΡΡ'ΐίΙ)丄 Γ (ΖΗ0·9 '6*6 'S ΌΙ9Ϊ
    [0652] ^'LT^r' jo PP'HT) zrz '(>" Ό69ΐ Ό0 Ι
    [0653] ΉΙ)ΙΓ2 '(s'HSnO (s)*S6 ' 窗 m
    [0654] (ZH9
    [0655] ' ΌΙ=Γ 'ΡΡΉΙ) 6S'^ ' WOT
    [0656] =r 'i •jq'HD w ' W£i=r
    [0657] 'p'jq'm)srt '(znrs .'ε'8-r
    [0658] 'PP 'HI) Π T ( S ·9 ' H¾ 00 ·
    [0659] '(•jq'HI) WZ '(2Η9· '201
    [0660] =Γ 'PP'HD WZ 'W9 '
    [0661] =f Ηΐ) ΙΒ'ί '(ΖΗΓ9
    [0662] 'Ηε)82· （ q'HI)90'S'('jq'HI) 0901 ΌΖΖΙ
    [0663] εο·ε * W9=;'5 Ή2)οο*ε '( 'o
    [0664] 'SOST 観
    [0665] 'PV'WOLL'Z 'PP ■ 'ζθίΐ .(2+H)98S
    [0666] ΉΙ)99'2 '(s'B 66'r(s) 6'I 窗 霍 .(ΐ+Η)589
    [0667] (ZHWOOW 9 (OzG) aWN-H, -> "っ (j8ra (ζ/" SHJS
    [0668] 910/88 ΟΛW00/,8df/lDd 89
    [0669] f/l〕d 6 9 9Ϊ0/88 O SrHS (m/z) IR( Br)cm- 'Η-匿 (Dz0) δ (400MHz)
    [0670] 600 (M+l)' 3430, 1735, L98(3H,s), 2.13(2H,rn), 2.30 60101+2 1700, 1640, (3H,s), 2.41(2H,m), 2.60(lH,d,
    [0671] 1545, 1520, J=4.8Hz), 2.69 (IH'dd, J=4.9,
    [0672] 1450, 1340, 2.0Hz) , 2.84(2H,t,J=6.1Hz)>
    [0673] 1120, 1060, 2.99(2H, t,J=6.3Hz), 3.51C2H, t, 850 J=6.1Hz), 3.6 QH,dd, J=13.7,
    [0674] 2.0Hz), 3.73(lH,dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.75 (lH，t,J=6.1Hz), 4.02 (2H, t,J=6.3Hz), 4.08(lH,e. J= 13.4Hz), 4.38 (IH.dd, J=11.0, 9.4Hz), 4.67(lH,dd, J-11.0, 3.7Hz) "
    [0675] 82(M 2) + 3410, 3340, 1.97 (3H,s) , 2.09(lH,m), 2.31
    [0676] 1720; 1690, (3H,s), 2.41(lli,dd of ABd, J=
    [0677] 1670, 1625, 17.4, 9.9, 6.0Hz), 2.45 (IH.dd
    [0678] 1545, 1515, of ABd, J- 17.4, 9.5, 6^ 3Hz),
    [0679] 1455, 1330, 2.55(lH,m), 2.60(lH，d, J=4.8Hz) 1065 2.70(lH,dd, J=4.8, 2.0Hz),
    [0680] 2.87C2H, t,J=6.3Hz), 3.00(2H,t, J=6.0Hz), 3.55(111, t of AB,J= 14.0, 6.2Hz), 3.57QH,t of ABd J=14.0, 6.9Hz), 3.65(lH,dd, J= 13.6, 2.1Hz), 3.73(lH,dd, J= 9.4, 3.7Hz), 4.01 (2H,br.t, J= 6.3Hz), 4.08(lH，d，J=13.6fe), 4.31(lH,dd, J=8.9， 5.1Hz), 4.40(lH,dd, J=10.8, 9.5Hz), 4.69QH,dd, J-10.9, 3.7Hz)
    [0681]
    [0682] 'H2)09'L '( 'B-rVWDLZ'L
    [0683] '(ZH27 ΤΟΐ=Γ 'PP'HDLS'S
    [0684] '(ΖΗ ΟΙ O'n=f 'PP'HD TS
    [0685] '(ζΗΓ2ΐ=广 P'HD2S '(D 0901
    [0686] 86·ε '(««Ήΐ)06·ε 'Ο«'Η ε Ό03Ι
    [0687] '( 'l Ί'Ζ=ΐ 'PP'HI)09'C ' ει
    [0688] '(•"'HDirS '(S'HS) 22. ε '(ΖΗ 'OISI
    [0689] Ό99ΐ OC9I
    [0690] (U)'HI)86 'm)wz '™·ι ■ OOLl
    [0691] T^f 'PP'HI)fI '('"'H^eO'S 'Q Z
    [0692] (s'HS)00 (S -^d) .(Z+W)899
    [0693] (ZHWOO «ΝΝ-Η, "っ (J8 )ai (z/" SHIS
    [0694] ri9I0/88 OM
    [0695] OWOO/Z,8df/l3d
    [0696] W00/I8df/I3d ZZ9I0/88 OM
    [0697] Z.L l〕ddf/
    [0698]
    [0699] /j Sms (ai/z) lH-NMR δ (400MHz)
    [0700] 567 (M 2)* t fCDC i t) 20Q(3H.s), 2 25QH,d. J=
    [0701] 170 7Hz), 2 27 H.s), 2 28(lH.dd. J= ιλΑΑ 47 1 RHz) 2 82 OH, t of AB d. J=
    [0702] ]λ π RH ") RS ΠΗ t of AB d J= ιιος
    [0703] u 1ΙΟ 14 n fi RHz) 02ΠΗ dd of AB d, J= ιιςς
    [0704] ϋ· Oi U-Oi U* ίΐώ ϋ· L illi UUf 0—Π Ιϋ·υ ·3Π^ 0«00 11 0*«J *
    [0705] H i ^ ϋ« 7 I"ΠOΠ VliΗLi n ofl n AJBJ d U J f U) fi U» 4¾
    [0706] Hz), 3.739 (lH.q of AB d,J=13.0, 6.4
    [0707] J=13.0Hz), 4.38 (IH.s), 4.67(lH,dd, i
    [0708] J=11.6, 2.3Hz), 4.73(2H,br.), 4.76
    [0709] ClH.dd, J-11.6, 6:5Hz), 6.50QH, t,J=
    [0710] 6.2Hz), 7.21 QH.br.)
    [0711] (ΖΗ9' ·ΟΙ=Γ'ΡΡ'ΗΙ)
    [0712] 6S '（s), I (s), Ιζ'^ '(ZH 01
    [0713] =rVhI) ' '(ZH0"5 'Ζ·8=广 PP'HI)
    [0714] 61 ' (ZH6 "2ΐ=Γ 'P Ήΐ) ί ' ·9=Γ
    [0715] 'miO' ' (ΖΗ9 ' 'L "0Τ=Γ 'PP 'Ηΐ) ί¾ '£ ' (^Η
    [0716] 6 I=f'P*jq,HDS9 '(PP)- ' （PP)
    [0717] J 'K (s) ^·£ ' (s W 82 ' ' (ZH9 =f
    [0718] 'P'HT)60'C 'CJq'HDSO C" Ή9) Ϊ0 'S〜 0901
    [0719] WZ VtilM'Z '
    [0720] '(ZHS'9 TSI=f ' 3V jo； 'HI)0 ·2 OIST 'SSSI
    [0721] '(s'HS)OOT(s)* ^^('WHD^TO" 'SOU (2+W)829
    [0722] '0982 窗 (I+H)ZZ9
    [0723] Ά*0ί=Γ 'PP 'HI) '(ZH 01 =Γ
    [0724] 'vmm '("''HI) 02 '(ZHS'SI =r
    [0725] 'Ρ'ΗΙ ΐ ' 9 =rv z)w '(ΖΗ
    [0726] Li 广 p
    [0727] 'jq'Hl)39'S '(ΡΡ)* Ιί^'(ΡΡ) , os 0901
    [0728] '(Ρ)*^Τ '(S'HC) LZ'£'(m'P 7Z
    [0729] =f'P'HD60*S 'Cjq'H 90'C '(">'Η9) '5ί¾ΐ
    [0730] S0'S〜 '2 '(^'WOZL'Z '(S'H )66'I '顯 ÷(2+W)H9
    [0731] '(s)*26'I '(^Hl)98'I '(H I '(m + a ΐ9
    [0732] ( OOW 9 (OzQ) awN-H, (Je¾) a I m SW1S 6
    [0733] ς
    [0734] W00/L8df/lDd 910/88 OM
    [0735] ( '6·0Ι
    [0736] =Γ 'ΡΡ'ΗΙ)89· '(ΖΗ 6 '8Όΐ=Γ 'ΡΡ
    [0737] Ήΐ) 0Τ '(ZHO'S TS^r 'ΡΡ'ΗΙ)6Γ
    [0738] 20 '(zffi'S '2'6-f 'PPWZL'2
    [0739] •(ΖΗ6 '9*8I=r *PP'HT)S9*8 'C'ffi) S2
    [0740] δ0'ε〜ί«·2 '(""'HQ ZL'Z '(ZH61 '8' ΌΙΗ '顯
    [0741] OTsi 'o 639
    [0742] 観 OUT 829
    [0743] 'οοεε舊
    [0744] '8·0Ι=Γ 'ΡΡ'ΗΙ)89 *(^°6 '8·0Ι
    [0745] =Γ 'ΡΡ'ΗΤ) ΟΤ '(ZH8 'S'i,=r 'PP
    [0746] ΉΤ) zi '(m'zi^m) so '(
    [0747]
    [0748] '舰 ·ε '(¾0'2 '9·εΐ-Γ 'PP'HT)S9*S 0SST '隨 n
    [0749] 'η) ιο ·ε '(m' =ri' 96 'Ο^ΐ OTSI
    [0750] l(^lm ZL'Z '(ΖΗ0*2 =£ 'ΡΡΉΤ) O¾T''06ST
    [0751] o '(m' nm'z '(S'HS)OS 'OUT * (2聰 9
    [0752] '(S,HS)86"I '( 8'ΐ '0 "' ·Τ m窗
    [0753] (ZHH0OW 9 (OzQ) HHN-H, (je)D ai (z/«0 SHIS
    [0754] W00/L8df/lDd 910/88 ΟΛ
    [0755] 9 88/01622
    [0756] 22
    [0757] 1622
    [0758]
    [0759]
    [0760] 0P900/L8df/lD ΖΓ9Ι0/88 O
    [0761] 0W>00/I8df/I3d i.8di71〕li
    [0762] (S'H02)62'L '( q
    [0763] Ή2)09'9 '(s'Hi ors 'd O'S '('jq
    [0764] 'HZ)06 '(W' )L^' '(ωΊΐ εο·ε 'WHI d
    [0765] 00 (ZHWOOI)
    [0766] (s '薦）
    [0767] OE'L '('Jq'H )OrL '(· 'Η2) ' s '(s
    [0768] 'H rS '(s'Hi SO'S ' CJq,H2)89'i' '(ω 0 TOM '( 'ΗΖΙ)02·ε〜05 '0"'Η8)59·ΐ + (l+W)
    [0769] (，06·) 'ο Γθ ζ'οεεε L88 j ( 300) 麵ー 11 , i -m3(jg)i)ai
    [0770] SWIS
    [0771] 5 ΐ
    [0772] + 1
    [0773] レ i卜 s /dlf/〕<iー
    [0774]
    [0775] 9 ΐ
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲 次式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体
    {式中、 X ' ぉょび X " は、 水素原子または低級ァルキル基を表ゎ す。 Y及び Zは、 水素原子またはメチル基を表ゎすが、 Zが水素原 子の時は、 Yはメチル基に限る。 R , ぉょび R 2 は、 ー方はカルバ モィルォキシメチル基で、 他方 水素'原子を表ゎす。 nは、 1 ー 4 の整致でぁる。 Xは、 以下の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の定義から選ばれる。 · ( 1 ) Xは R 3 N H、 R 3 〇または R 3 S でぁる。
    [式中、 R 3 は、 有機酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基、 低級 ァルカノィル基またはハロゲン置渙低級ァルカノィル基を表ゎす。 前記の有機钹は、 α—ァミ ノ酸、 ォロチン酸、 ィ ソォ αチン酸、 ニコチン酸、 ィ ソニコチン酸、 チ才フヱンカルボン酸、 フランカル ■ ボン駿、 ビタミン Α酸、 脂肪族飽和モノまたはジカルボン酸、 脂肪 族不飽和モノまたはジカルボン酸から選ばれる。
    前記の α—ァミ ノ酸に第 2のカルボキシル基がぁる場合には、 該 カルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃてもょく またはァルカ リ金厲、 ァンモニゥムぁるぃは有機ァミンと塩を形成 してぃてもょぃ。
    また α—ァミ ノ酸のァミ ノ基が低級ァルカノ ィル基にょって保護 されてぃてもょく、 無璣酸または有璣酸と塩を形成してぃてもょ ぃ
    前記のジカルボン酸が第 2のカル ·ボキシル基を有する場合には、 第 2のカルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃても ょく、 またはトコフェロールのフェノ—ル性水酸基でェステル結合 してぃてもょく、 ぁるぃはァルカ リ金属、 ァンモニゥムまたは有璣 ァミンと塩を形成してぃてもょぃ] 。 · ただし、 がカルバモィルォキシメチル基で、 R 2 が水素原子 のときは、 R 3 N Hの R 3 は低級ァルカノィル基ではなぃ。
    ( 2 ) 〇
    II
    Xは、 R 4 C - を表ゎす。
    [式中 R 4 は、 ァルコールまたは有機ァミンの水素原子を除く残基 を表ゎす。 '
    前記のァルコールは、 一ェズ 卜ラジォール、 （3 —ェス卜 'ラジ- ォール 3—べンゾェ^ "卜、 レチノール、 コルチゾンまたはコルチコ ステロンから選ばれる。
    前記の有檨ァミンは、 ァンモニァ、 1級ァミン、 2級ァミン、 α—ァミノ酸、 ィソブロテレノール、 ェビネフェリンまたはノルェ ビネフェリンから選ばれる。
    前記の α—ァミノ酸に第 2のァミノ基がぁる場合には、 該ァミノ 基は低級ァルカノィル基にょって保護されてぃてもょく、 無機酸ま たは有機酸と塩を形成してぃてもょぃ。
    f記の σ—ァミノ酸のカルボキシル基は、 低級ァルキル基にょっ て保護されてぃてもょく、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁる ぃは有檬ァミンと塩を形成してぃてもょぃ] 。 3 Xは 〇
    N a - 0 - S - を表ゎす
    0
    4 ) Xは
    0
    0 Ν'
    I
    を表ゎす。
    [式中、 R 5 は、 水' 原子、 リボフラノシル基ま.たは 2 デ.ォキシ リ ボフラノ シル基を表ゎし、 （ C X · X " ) π は、 C H 2 でぁ る] し
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP20323086||1986-08-29||
    JP61/203230||1986-08-29||DE19873750846| DE3750846T2|1986-08-29|1987-08-28|Mitomycin-derivate.|
    JP50519687A| JPH0745503B1|1986-08-29|1987-08-28||
    DE19873750846| DE3750846D1|1986-08-29|1987-08-28|Mitomycin-derivate.|
    EP19870905655| EP0280741B1|1986-08-29|1987-08-28|Mitomycin derivatives|
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