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    公开号:WO1987007149A1
    申请号:PCT/CH1987/000056
    申请日:1987-05-22
    公开日:1987-12-03
    发明作者:Jacky Vonderscher；Joachim Franz；Michel Steiger；Karl Hornung
    申请人:Sandoz Ag；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    [0001] Pharmazeutische Zusammensetzungen
    [0002] Diese Erfindung betrifft für gastrointestinale Resorption geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Polypeptid-Wirkstoffe enthalten und z.B. rektal und besonders oral verabreicht werden können.
    [0003] Die medizinische Behandlung mit Polypeptiden ruft oft viele Probleme hervor. Polypeptide werden im allgemeinen in den Körperflüssigkeiten schnell zu Dipeptiden und Aminosäuren abgebaut und werden z.B. bei oraler oder rektaler Verabreichung meistens schlecht durch die gastrointestinale Wand resorbiert. Die niedrige Bioverfügbarkeit, manchmal in der Ordnung von 0,1 bis 1%, kann im allgemeinen nicht durch Verabreichung grosser Dosen überwunden werden, da solche Verabreichung zu grossen inter-individuellen Schwankungen z.B. in der Fläche unter der Kurve (AUC) oder in der maximalen Wirkstoffkonzentration (Cpmax) führt. Daher muss eine parenterale Verabreichung gewählt werden, um eine wirksame Behandlung zu gewährleisten. Die übliche Behandlung geschieht durch Injektion.Die Verabreichung pharmazeutischer Zusammensetzungen durch Injektion ist jedoch beschwerlich und wenn die Verabreichung in regelmässigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft für den Patienten sein. Daher ist das Auffinden alternativer pharmazeutischer Polypeptidzusammensetzungen, welche besser vertragen werden und welche leichter verabreicht werden können, wobei zur gleichen Zeit eine für die effektive Behandlung ausreichende Bioverfügbarkeit erreicht wird, während vieler Jahre ein wichtiges Ziel geblieben. Obschon es in der Literatur manche Patent- und akademische Publikationen gibt, welche neue Systeme für eine verbesserte gastro-intestinale Resorption von Polypeptiden beschreiben, erwies sich bisher kein einziges System als kommerziell verwendbar für Somatostatine, Calcitonine und/oder andere Polypeptide.
    [0004] Nach gründlichen Versuchen wurde nun gefunden, dass Monosaccharide oder Zuckeralkohole und/oderPolyoxyalkylenäther überraschenderweise vorteilhafte TrägerStoffe darstellen für pharmazeutische Zusammensetzungen, bestimmt für gastro-intestinale Resorption, z.B. für rektale oder vorzugsweise orale Verabreichung. Sie ermöglichen nicht nur eine erhöhte Resorption der Polypeptide durch die Darmwand, sondern auch eine geringere inter-individuelle Variabilität in den Resorptionsparametern.
    [0005] Ein Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet für gastro-intestinale Resorption, welche ein Polypeptid enthalten und eine relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Blutplasma von mindestens 160% bei Verabreichung aufweisen im Vergleich zu 100% bei alleiniger Verabreichung des Polypeptids.
    [0006] Die relative Bioverfügbarkeit kann grösser als 300%, speziell grösser als 350% oder mehr als 1000% sein, wie aus den nachfolgenden Beispielen hervorgeht. Hierbei wird die relative Bioverfügbarkeit bezogen auf die Bioverfügbarkeit einer gleichen oral oder rektal verabreichten Menge Polypeptid allein, z.B. in einer üblichen Formulierung.
    [0007] Variabilitätskoeffiziente (CV) als Mittel zur Bestimmung der interindividuellen Variabilität in der Resorption werden auf übliche Weise als Prozente bestimmt, z.B. auf Basis der Standardabweichung vom mittleren AUC-Wert in ng. St./ ml dividiert durch den mittleren AUC-Wert in ng. Std./ml oder in ähnlicher Weise auf Basis des Cpmax (ng/ml) . Beim Mensch und Hund haben Bioverfügbarkeitsversuche gezeigt, dass die CV für übliche Zusammensetzungen, z.B. wässrige Lösungen, in der Grossenordnung von 100% liegen kann. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Polypeptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet für gastro-intestinale Verabreichung, welche bei Verabreichung einen CV-Wert von weniger als 70% aufweisen.
    [0008] Vorzugsweise werden mindestens 8 Tiere verwendet, um den CV-Wert zu bestimmen.
    [0009] Die Bioverfügbarkeit kann als Fläche unter der Kurve (AUC) während 3 oder 7 Stunden oder bis zu 12 Stunden gemessen werden.
    [0010] Kontrollen für orale Verabreichung können die gleiche Menge Polypeptid in Salzlösung (0,9% w/w NaCl) enthalten. Kontrollen für rektale Verabreichung können die gleiche Menge Polypeptid in einer üblichen Suppositoriengrundlage, z.B. Triglycerid, enthalten.
    [0011] Die erfindungsgemässen phrmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor.
    [0012] Fürrektale Verabreichung sind Suppositorien bevorzugt. Diese können auf üblichem Wege, z.B. durch "Giessen oder Pressen, hergestellt werden.
    [0013] Als Suppositorien können rektale Kapseln, welche die pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger oder fester Form enthalten, eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können Hohlraum-Kapseln verwendet werden.
    [0014] Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten und vorzugsweise als Kapseln eingesetzt werden. Die Kapseln können die Polypeptide in fester Form, z.B. als Pulver oder, falls das Polypeptid genügend stabil ist, in Lösung enthalten. Geeignete Pulver haben z.B. einen Durchmesser von 100 bis 400 μm, beispielsweise ungefähr 200 /mm. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise so formuliert, dass bei Verabreichung das Polypeptid schnell in Lösung geht, z.B. im Magensaft, beispielsweise für mehr als 80% innerhalb 20 Minuten, oder dass das Polypeptid in hoher Konzentration im Rektum oder an einer anderen geeigneten Resorptionsstelle freigegeben wird.
    [0015] Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Trägerstoffe, sowie übliche Dispergierstoffe, z.B. kolloidales Silika und Verdünnungsmittel wie Laktose enthalten. Als Resorptionsfδrderer können die nachfolgend beschriebenen Monosaccharide/Zuckeralkohole und Polyoxyalkylenäther sowie deren Aecruivalente eingesetzt werden.
    [0016] Als Suppositoriengrundlage kann Kakaobutter verwendet werden. Synthetische oder semi-synthetische Suppositoriengrundlagen werden jedoch bevorzugt, z.B. wasserunlösliche Fette, wie Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und/oder Tri-) z.B. aus Kokosöl oder Palmkernöl hergestellt.
    [0017] Geradkettige C10-18-Fettsäureglyceride, besonders gesättigte, werden bevorzugt. Als Beispiel können Witepsol (registrierter Markenname), z.B. die Witepsol H-Reihe erhältlich von Dynamit-Nobel, West-Deutschland und Suppocire (registrierter Markenname), z.B. Suppocire AM oder AS2, erhältlich von Gattefosse, Frankreich, genannt werden.
    [0018] Weitere Excipientien können auch vorhanden sein. Die Bioverfügbarkeit kann auf übliche Weise bestimmt werden, z.B. wie folgt:
    [0019] Orale Bioverfügbarkeit Methode-A (am Hund)
    [0020] Eine erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung, z.B. als Kapsel oder eine als Kontrolle verwendete pharmazeutische Zusammensetzung, welche das Polypeptid, z.B. in wässriger Lösung enthält, wird an eine Gruppe von 8 Hunden (Beagle) von ca. 10 kg Körpergewicht verabreicht, nachdem diese 20 Stunden gefastet haben. Sofort nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung werden 20 ml einer wässrigen isotonischen NaCl-Lösung (0,9%) (nachfolgend als isotonische Lösung bezeichnet) verabreicht. Aus der Vena saphena werden direkt vor der Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung und 20 Minuten, 40 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten und 3,5 und 7 Stunden nach der Applikation Blutproben entnommen. Das Blut wird zentrifugiert und die Polypeptidkonzentration im Plasma auf bekannte Weise mittels Radio-immuno-assay bestimmt.
    [0021] Die relaktive Bioverfügbarkeit wird auf Basis der Flächen unter der Kurve (AUC 0-7 Stunden bestimmt).
    [0022] Rektable BioVerfügbarkeit: Methode B (Kaninchen)
    [0023] Erfindungsgemässe Suppositorien (ca. 1,5g) oder als Kontrollen verwendete konventionelle Suppositorien, welche das Polypeptid enthalten, werden Kaninchen (Neuseeländer Albino) rektal verabreicht.
    [0024] Direkt vor Verabreichung der Suppositorien und jeweils 15 Minuten, 30 Minuten und 1, 2, 3 , 4, 5, 6 und 7 Stunden nach Verabreichung werden Blutproben aus der Ohrvene entnommen. Die Polypeptidkonzentration im Blut wird auf übliche Weise z.B. mittels Radio-immuno-assay bestimmt. Die relative BioVerfügbarkeit wird analog zur Methode A bestimmt.
    [0025] Rektable Bioverfügbarkeit: Methode C (am Hund)
    [0026] Diese Methode wird analog zur oben beschriebenen Methode durchgeführt, wobei statt Kaninchen Beagle Hunde eingesetzt werden.
    [0027] Orale Bioverfügbarkeit: Methode D (Ratten)
    [0028] Wistarratten mit ca. 300g Körpergewicht werden, nachdem sie 12 Stunden gefastet haben, mit Urethan (2 x 0,7 mg/kg i.p) narkotisiert. Die Bauchhöhle wird geöffnet, um Zugang zum Gastrointestinaltrakt, besonders zum Jejunum zu erhalten.
    [0029] EineLosung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung oder des Polypeptids als Kontrolle wird in den Gastrointestinaltrakt, z.B. in das Jejunum, injiziert. Blutproben (z.B. 1 ml) werden 20 Minuten, 1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung der Vena cava entnommen. Das Blut wird zentrifugiert und die Polypeptidkonzentration im Plasma auf übliche Weise mittels Radio-immunoassay bestimmt. Die relative Bioverfügbarkeit (Fläche unter der Kurve: 0-3 Stunden) wird analog zur Methode A bestimmt.
    [0030] Orale Bioverfügbarkeit: Methode E (Klinische Versuche) Die erfindungsgemässen phrmazeutischen Zusammensetzungen oder übliche pharmazeutische Zusammensetzungen als Kontrollen werden am Morgen gesunden freiwilligen Versuchspersonen verabreicht. Während der folgenden 12 Stunden werden Blutproben entnommen und mittels Radio-immuno-assay analysiert.
    [0031] Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind besonders nützlich für Polypeptide, welche während längerer Zeit im Magensaft stabil bleiben, z.B. für solche, welche innerhalb 2 Stunden zu weniger als 50% abgebaut werden im synthetischen Magensaft oder bei Inkubation mit natürlichen Enzymen, wie α-Chymotrypsin, Kollagenase, Trypsin und Pepsin, bei 37ºC.
    [0032] Eine ganze Reihe von Polypeptiden kann in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Es können Peptidhormone oder Analoga davon sein. Beispiele sind Somatostatine, Calcitonine, ACE- und Renin-inhibitoren und deren Analoga. Das Peptid kann zwei oder mehrere, besonders 7 bis 40 z.B. 12 Aminosäuren enthalten. Die Polypeptide können z.B. linear oder monocyclisch sein.
    [0033] Somatostatin selbst ist die Verbindung der Formel
    [0034] H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
    [0035] Unter Somatostatin-Analoga werden irgendwelche bekannte Oligopeptide mit somatostatin-ähnlicher Wirkung verstanden, deren Strukturen von jener des natürlichen Tetradecapeptids Somatostatin abgeleitet sind, z.B. solche, worin ein oder mehrere Aminosäurereste (n), welche im Naturprodukt vorkommen, weggelassen, ersetzt, umgekehrt oder auf andere Weise deriviert wurde (n) oder worin die N- oder C-endständige Gruppe abgeändert wurde.
    [0036] Bevorzugte Somatostatinanaloga sind z.B. jene, die in dem Europäischen Patent Nr. 29 579 und im US Patent 4.395,403 beschrieben und beansprucht sind, insbesondere jene, die in den Beispielen dies Patents spezifisch beschrieben sind.
    [0037] Ganz besonders bevorzugt ist Octreotide. Diese Verbindung hat die Formel
    [0038] H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
    [0039] und wird im folgenden als SMS bezeichnet. Die Herstellung ist in dem oben genannten Europäischen Patent spezifisch beschrieben.
    [0040] Eine zweite Gruppe von geeigneten Somatostatinanaloga besteht aus jonon, die in dem veröffentlichten Belgischen Patent Nr. 892.315 (= US Patent 4.435.385) beschrieben und beansprucht sind, insbesondere jenen, die in den Beispielen 1 bis 20 dieses Patents spezifisch beschrieben sind und ganz besonders die Verbindung der Formel
    [0041] CH3-(CH2)8-CC-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
    [0042] Eine dritte Gruppe geeigneter Somatostatinanaloga ist in der DE-Offenlegungsschrift 3.328.952, besonders. in den Beispielen 1 bis 8, beschrieben.
    [0043] Weitere Somatostatinanaloga von besonderem Interesse gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene der Formel
    [0044] 1. H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH [Siehe Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978)] 2. Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-
    [0045] [Siehe die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 1295).
    [0046] 3. -MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe-
    [0047] [Siehe Veber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) und die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 70 021 (= Cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
    [0048] 4. -MePhe-His-Trp-Lys-Val-Ala-
    [0049] [Siehe R.F. Nutt et al. Klinische Wochenschr. (1986)64 (Suppl. VII), 71-73].
    [0050] Unter Bezugnahme auf die oben erwähnten Publikationen umfasst die vorliegende Erfindung spezifisch deren Inhalt inklusive die spezifisch erwähnten Verbindungen.
    [0051] (Falls nichts anderes angegeben, weisen alle Aminosäuren-Reste in den obigen Formeln, gemäss der üblichen Nomenklatur, die L-Konfiguration auf. -Thr-ol steht für den L-Threoninol-Rest der Formel
    [0052]
    [0053] -MeAla- steht für den N-Methyl-alanyl-Rest. -MePhe- steht für den N-Methyl-Phenylalanyl-Rest).
    [0054] Somatostatin und Analoga werden zur Behandlung von Erscheinungen verwendet, welche mit einer übermässigen Ausscheidung von Wachstumshormon zusammenhängen, z.B. zur Behandlung von Diabetes mellitus und von Acromegalie.
    [0055] Somatostatin und Analoga werden ebenfalls gegen gastrointestinale Störungen eingesetzt, z.B. gegen Magen- und Darmblutungen und gegen gastrointestinale Tumoren Auch werden die Somatostatinen bei der Behandlung der Psoriasis, der senilen Demenz und der Migräne eingesetzt.
    [0056] Die wirksamen täglichen Mengen für parenterale, vorzugswweise subkutane Verabreichung sind in diesem Fall 2 Mikrogramm bis 10 mg und werden meistens über 2 bis 4 Dosierungen von 0,5 Mikrogramm bis 5 mg, z.B. ca.50 bis 200 Mikrogramm, verteilt.
    [0057] Weitere mögliche Polypeptid-Wirkstoffe sind Calcitonine, die eine bekannte Klasse von pharmazeutisch aktiven langkettigen Polypeptiden mit verschiedenartiger gut dokumentierter pharmakologischer Aktivität darstellen, z.B. Salm-, Human- und Aalcalcitonin (= Elcatonin). Sie senken den Ca-Gehalt im Blut und werden allgemein bei der Behandlung der Paget-Krankheit, der Hypercalcaemie und der Osteoporosis verwendet. Die natürlichen Calcitonine können durch Extraktion aus natürlichen Produkten oder durch Synthese (inklusive Gentechnik) hergestellt werden.
    [0058] Der Begriff Calcitonin soll auch die pharmakologisch aktiven Derivate und Analoga der natürlichen Calcitonine, z.B. solche, worin ein oder mehrere der in den natürlichen Verbindungen vorkommenden Aminosäurereste ersetzt sind oder das N- oder C-terminale Ende geändert oder der Ring geöffent wurde, umfassen.
    [0059] Bevorzugt sind Salmcalcitonin und offenkettige Analoga davon, z.B. diejenige, welche in der hängigen Patentanmeldung Nr. 4717/86-2 deren Inhalt und Beispiele von der vorliegenden Anmeldung mitumfasst sind, beschrieben sind. Als Polypeptid-Wirkstoffe in den Zusammensetzungen der Erfindung sind auch ACE- und Renin-Inhibitoren möglich.
    [0060] ACE-Inhibitoren und Renin-Inhibitoren sind bekannt, z.B. wurden ACE-Iahibitorenin Am. Med. J. 77, 690 (1984), in "Cardiovascular Pharmacology", M. Autonaccio, ed. 1984, Seite 119, in den europäischen Patentpublikationen 158'927, 156 455 und in Ann. Rep. Med. chem. 1985, Vol. 20, Kap. 7 beschrieben. Renin-Inhibitoren wurden in Ann. Rep. Med. Chem. 1985, Vol. 20, Kap. 26 und in den europäischen Patentpublikationen 156 321, 156 322, 165 151, 161 588 und 163 237 beschrieben. ACE-Hinbibitoren und Renin-Inhibitoren werden hauptsächlich gegen
    [0061] Hypertonie eingesetzt.
    [0062] Die Polypeptid-Wirkstoffe können in der freien Baseform, in Komplexform oder in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform vorliegen. Die Komplexe und Salze sind bekannt und haben die etwa gleiche Aktivität und Tolerabilität als die freien Baseformen.
    [0063] Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride und Acetate. Die Polypeptide können auch als Hydrate eingesetzt werden.
    [0064] Bisher wurde nur wenig publiziert über die biopharmazeutischen Eigenschaften von SMS. SMS ist äusserst stabil im Magensaft. Wir haben nun festgestellt, dass SMS einen unbedeutenden "first pass effect" hat. Bei der Ratte wird es z.B. hauptsächlich unverändert ausgeschieden, ca. 80% in der Galle und 20% im Urin. Die wichtigste Resorptionsstelle ist das obere Ende des intestinalen Traktes, d.h. Duodenum und Jejunum. SMS hat also eine kurze Durchgangszeit an der Resorptionsstelle.
    [0065] Wir bevorzugen SMS oral zu verabreichen in Zusammensetzungen, welche SMS schnell im Magen freisetzen und eine hohe lokale SMS-konzentration ergeben.
    [0066] Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet für gastrointestinale Resorption, welche a) ein Monosaccharid oder einen Zuckeralkohol und/oder b) einen Polyoxyalkylenäther enthalten.
    [0067] Die Monosaccharide können Tetrosen, Pentosen, Hexosen, Heptosen, Oktosen, oder Nonosen sein, besonders Erythrose, Threσse, Arabinose, Lyxose, Xylose, Ribose, Rhamnose, Fucose, Digitalose, Chinovose, Apiose, Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Sorbose, Gulose, Talose, Allose, Altrose, Idose und Glucoheptose. DeoxyverBindungen wie 3-Deoxyglucose, Aminoderivate wie Glucosamin und Aetherderivate wie 3-O-Methylglucose und 3- O-Butylglucose können ebenfalls verwendet werden. Als Monosaccharide werden vorzugsweise Glucose, Fructose oder Xylose verwendet, besonders Glucose und ganz Besonders Xylose.
    [0068] Als Zuckeralkohole werden vorzugsweise reduzierte Formen der Monosaccharide verwendet. Bevorzugte Beispiele sind Mannitol und Sorbitol, besonders Mannitol.
    [0069] Besonders bevorzugte Komponenten sind Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole, z.B. der allgemeinen Formel I
    [0070]
    worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z.B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Aethern. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d.h. worin n in der o.e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterolpolyoxyäthylen- und polyoxypropylen. äther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Aethern.
    [0071] Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser o.e. Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z.B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure.
    [0072] Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung haben ein hydrophillipophil Verhältnis (HLB-Gruppennummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis ca. 16.
    [0073] Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z.B. von der Firma
    [0074] Amerchol unter dem Markennamen Solulan®,von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex ®, Brij® und Laureth ® und von der Firma Corda unter dem Markennamen Cetomacrogol® verkauft. Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwendung bei der Erfindung sind z.B. (POE - Polyoxyäthylenäther, POP - Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil).
    [0075] 1. Cholesceryläther:
    [0076] 1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24
    [0077] 2. Aecher von Lanolinalkoholen:
    [0078] 2.1 Solulan® 16 - POE, x = 16.
    [0079] 2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25.
    [0080] 2.3 Solulan® 75 - POE, x = 75.
    [0081] 2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x = 10.
    [0082] 2.5 Solulan® 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert.
    [0083] 2.6 Solulan® 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert.
    [0084] 3. Lauryläther:
    [0085] 3.1 Emalex®709 / Laureth® 9 - POE, x = 9.
    [0086] 3.2 Laurech®4/Brij® 30 - POE, x = 4.
    [0087] 3.3 Laurech® 23 / Brij ® 35 - POE, x = 23.
    [0088] 4. Cecyläther:
    [0089] 4.1 Cetomacrogol® - POE, x = 20 to 24.
    [0090] Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.
    [0091] Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Choiesterylpolyoxyäthylβnäther , d.h. Polyäther der Formel I, worin n = 2 und R0 ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26 , besonders ungefähr 24 beträgt.
    [0092] Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75% , besonders bevorzugt mindestens 852 und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholescerylpolyoxyäthyläthers. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die gleichen Indikationen wie die anderen, z.B. parenteralen Formen der gleichen Wirkstoffe verwendet werden.
    [0093] Die Dosierung der Wirkstoffe (Monosaccharide oder Zuckeralkohole und Polyoxyalkylenäther) kann durch übliche Fioverfügbarkeitsversuche, z.B. durch die oben beschriebenen Methoden beim Tier oder in der Klinik, festgestellt werden.
    [0094] Gewünschtenfalls können die Versuche für wiederholte Verabreichungen, z.B. im Gleichgewichtszustand, durchgeführt werden und Untersuchungen über die Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln umfassen. Wirkstoffkonzentrationen im Blut können auf üblichem Wege, z.B. mittels Radio-immunoassay bestimmt werden.
    [0095] Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 2 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden, Besonders vor den Mahlzeiten, z.B. eine Stunde vor der Mahlzeit.
    [0096] Die genaue Menge der Komponente a), Monosaccharid oder Zuckeralkohol, kann zwischen weiten Grenzen variieren. Geeignet ist eine Menge von 50 bis 100 mg pro Einheitsdosisform.
    [0097] Auch die genaue Menge der Komponente b), Polyoxyalkylenäther, kann zwischen weiten Grenzen variieren. Vorzugsweise verwendet man zwischen 5 und 200 mg pro Einheitsform. Für orale Dosierungsformen beträt die Menge des Polyoxyalkylenäthers vorzugsweise ca.20 bis 200 mg. Für rektale Verabreichung beträgt die Menge des Polyoxyalkylenäthers bevorzugt ca. 40 bis 60 mg.
    [0098] Falls beide Komponenten a) Monosaccharid/Zuckeralkohol und b) Polyoxyalkylenäther anwesend sind, wird 10 bis 500 mg der Komponente a), z.B. 400 mg in festen Dosierungsformen verwendet und 10 mg bis 10 g pro 20 ml in flüssigen Dosierungsformen, Vorzugsweise benützt man 5 bis 200 mg, z.B. ca. 100 mg des Polyoxyalkylenäthers in festen Dosierungsformen und 5 bis 500 mg des Polyoxyalkylenäthers pro 20 ml im Falle einer flüssigen Form. Die Menge des Polypeptids kann auch zwischen weiten Grenzen variieren. Bevorzugt liegt sie im Bereich von ca, 2 bis 10 mg. Für SMS beträgt die Menge vorzugsweise 100 mikrogramm bis 35 mg pro Dosierungseinheit, z.B. 2 bis 8 mg.
    [0099] Die Kombination von Xylose und Polyoxyalkylenäther stellt ein besonders interessantes Excipiens für die erfindungsgemässen pharmazeutische Zusammensetzungen dar und ergibt z.H. niedrige Variabilitätskceffizente.
    [0100] Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung aus Xylose und Polyoxyalkylenäthern vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 2:1 Bis 1:2. Vorzugsweise ist 50 Bis 100 mg Polyoxyalkylenäther in einer Dosierungseinheit vorhanden. Diese Zusammensetzungen können analog zu den hierin oder in der Literatur beschrieBenen Methoden zu pharmazeutischen Präparaten aufgearbeitet werden.
    [0101] Obschon wir uns in keinerlei Weise festlegen möchten, nehmen wir an, dass sich lose Addukte zwischen den pharmakologisch aktiven Verbindungen, wie SMS, und dem Monosacchariden oder Zuckeralkoholen und Polyoxyalkylenäthern bilden, welche zu einer verbesserten Resorption führen.
    [0102] Wie oben erwähnt können die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen auf übliche Weise durch Mischen des Polypeptids, Monosaccharids/ Zuckeralkohols und Polyoxyalkylenäthers, hergestellt werden.
    [0103] Erläuterungen zu den in den nachfolgenden Beispielen Benützten Abkürzungen:
    [0104] AUC (Fläche unter der Kurve) ; hierfür werden die Mittelwerte (falls nicht anders erwähnt wird) in ng.St./ml angegeben. Sie beziehen sich auf die Zeitspanne 0 bis 7 Stunden nach Verabreichung (falls nicht anders erwähnt)
    [0105] Cpmax-Werte werden in mg/ml (falls nicht anders erwähnt) angegeben.
    [0106] SEM = "Standard error in the mean" = Standardabweichung des Mittelwertes. n = Zahl der Tiere
    [0107] CV = Variabilitätskoeffizient Relative und absolute Bioverfügbarkeit werden als Prozente der Kontrollwerte angegeben.
    [0108] SMS ac = SMS-acetat
    [0109] 2,3 mg SMS-acetat ist äquivalent zu 2 mg reinem SMS 5,8 mg SMS-acetat ist äquivalent zu 5 mg reinem SMS POECE = Polyoxyäthylen-cholesteryläther
    [0110] POECE (A) enthält als Steroid-komponente mindestens 92% Cholesterol Gewichtsprozent und hat einen Mittelwert von 24 sich wiederholenden Oxyäthyleneinheiten.
    [0111] POECE (B) enthält ungefähr 60% Polyoxyäthylensteroidäther, wovon die wichtigste Komponente Cholesterol ist und hat einen Mittelwert von 24 sich wiederholenden Oxyäthyleneinheiten. Der Rest besteht aus einem ähnlich äthoxylierten höheren Alkohol, besonders Hexadecanol,
    [0112] Es ist erhältlich von Amerchol, Edison, New Jersey, USA.
    [0113] Die Salzlösung (0,9% NaCl) enthält bidestilliertes Wasser.
    [0114] Weitere Details über Lieferung und weitere Angaben z.B.betreffend Solulan C24, findet man in H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2. Ausgabe, Editio Cantor, Aulendorf.
    [0115] In den Figuren werden die Plasmakonzentrationen (ng/ml) gegenüber der Zeit in Stunden wiedergegeben.
    [0116] Beispiele
    [0117] 1. Bioveffugbarkeit von SMS aus Suppositorien
    [0118] 1.1 Für die Methode B (s. oben) wurden Suppositorien (1,5g) (gegossen oder gepresst) aus Triglycerid (Witepsol)R enthaltend 5,8 mg SMS als Acetat ( = 5 mg SMS) hergestellt. Als Vergleich diente eine i.v. Injektion (0,58 mg SMS-acetat) zur Feststellung der absoluten Bioverfügbarkeit.
    [0119] Bei rektaler Anwendung beträgt die relative Bioverfügbarkeit mehr als 160% derjenigen der Vergleichszusammensetzung.
    [0120] 1.2 Suppositorien mit der gleichen Dosierung wie im obigen Beispiel 1.1 rektal an Hunden (Beagle) appliziert.
    [0121]
    [0122] Bei rektaler Anwendung wird die relative Bioverfügbarkeit auf über 1000% erhöht.
    [0123] 2. Bestimmung der Bioverfügbarkeit von SMS aus oral applizierten Formen
    [0124] Methode A (s. oben) wurde während 7 Stunden durchgeführt. Die unten erwähnten SMS-Mengen beziehen sich auf SMS ac. 2.1 Wirkungen einer festen Dosierungseinheit im Vergleich zu der wässrigen Lösung
    [0125]
    [0126] Analysengrenzwerte der RIA-Methode: 0,25 ng/ml
    [0127] 2.2 Wirkung von POECE in festen Dosierungsformen
    [0128]
    [0129] [Analysen grenzwert der RIA-Methode: 1 ng/ml]
    [0130] Bei oraler Anwendung wird die relative Bioverfügbarkeit auf über 120% , sogar über 300% bei einem POECE/SMS Verhältnis grösser als 8:1, erhöht. Die Plasmakurven von Versuchen 2.2.1, 2.2.2, 2.2.3 und 2.2.5 sind als Vergleich in Fig. 1 aufgeführt. 2.3 Wirkung von Glucose in wässriger Lösung
    [0131]
    [0132] [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 0,25 ng/ml]
    [0133] Die Plasmakurven von Versuchen 2.1.1 und 2.3.1 sind in Fig. 2 aufgezeichnet.
    [0134] 2.4 Wirkung von Glucose in Hartgelatine-Kapseln
    [0135]
    [0136] [Analysengrenzwert der RIA-Methode: Ing/ml]
    [0137] 2.5 Wirkung einer Kombination von Glucose mit POECE (B) in Hartgelatine-Kapseln
    [0138]
    [Analysengrenzwerte der RIA-Methode; 1 ng/ml]
    [0139] Die Plasraakurven von Versuchen 2.2.1, 2.2.5, 2.4.1 und 2.5.1 sind zum Vergleich in Fig. 3 aufgenommen.
    [0140] Die synergistische Wirkung der Kombination von POECE (B) mit Glucose ist deutlich erkennbar. 3. Bestimmung der Bioverfügbarkeit von SMS im Jejunum lokal appliziert Methode D (s. oben)
    [0141] Die relative Bioverfügbarkeit wurde durch Vergleich der Oberflächen unter den Plasmakurven bestimmt (AUC 0-3 Std). Die SMS-Mengen Beziehen sich auf SMS ac.
    [0142] 3. 1 Wirkung von POECE (B)
    [0143]
    [0144] [Analysengrenzwert der RIA-Methode: 0,2 mg/ml]
    [0145] Bei vergleichbaren Mengen Monosaccharid ist die Resorptionsverbesserung mit Xylose noch besser als mit Glucose.
    [0146]
    [0147] * isotonisch ** hypertonisch Variabilitätskoeffizient
    [0148] Methode: Orale Bioverfügbarkeit (Methode A)
    [0149] 2,3 mg SMS ac, 100 mg POECE (A) und 100 mg Xylose in einer Hartgelatinekapsel (Zusammensetzung A) und eine Kontrolle von 2,3 mg SMS in 20 ml Salzlösung (Referenz) werden an Gruppen von 8 Beagle- Hunden verabreicht. Der Versuch wurde wiederholt.
    [0150] Die erhaltenen Resultate (AUC : Mittel- und Medianwert; Cpmax: Mittel- und Medianwert und der Variabilitätskoeffizient) werden in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
    [0151]
    [0152] Auf Basis der AUC- und Cpmax-Medianwerten kann mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen eine signifikante Abnahme der interindividuellen Variabilitätskoeffiziente festgestellt werden. Zusätzlich liegen die AUC- und Cpmax-Mittelwerte näher bei den Medianwerten.
    [0153] Weiter erhält man ähnliche Variabilitätskoeffizente in den verschiedenen Versuchen. Dies weist darauf hin, dass die intra- individuelle Variabilität gering ist.
    [0154] Für die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind die AUC-Medianwerte um einen Faktor 2 -3 gegenüber den Kontrollwerten und die Cpmax-Medianwerte mindestens um einen Faktor 3 erhöht.
    [0155] Variabilitätskoeffizient
    [0156] Wirkung von verschiedenen POECE-Dosen in Lösung oder als Pulver
    [0157] Lösungen und Pulver mit 2,3 mg SMS ac werden gemäss der Bioverfügbarkeitsmethode A und analog zum Beispiel 4 an Beagle-Hunden verabreicht.
    [0158] Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben: [heerin steht POECE für POECE (B)]
    [0159]
    [0160] Die Resultate zeigen eine Abnahme des Variabilitätskoeffizients in Lösung (vergleiche 5.1.2; 5.1.3; mit der Referenz 5.1.1).
    [0161] Gleichzeitig zeigen die AUC-und Cpmax-Medianwerte eine Erhöhung.
    [0162] In festen Dosierungsformen werden Zunahmen der AUC- und Cpmax-Werte wahrgenommen (vergleiche 5.2.1 mit 5.1.1).
    [0163] Beispiel 6
    [0164] Analog Beispiel 1 werden die nachfolgenden Resultate bei Verwendung von 5,8 mg SMS ac erhalten. Verschiedene Suppositorien-typen, z.B. Hohlraumgegossene und.gepresste, werden eingesetzt.
    [0165]
    [0166] Beispiel 7
    [0167] Analog zu der unter 1.1 Beschriebenen Weise wurden 2,3 mg SMS ac statt 5,8 mg entweder als rektale Kapseln oder als gepresste Suppositorien verabreicht. Folgende Resultate wurden erhaleen:
    *verglichen mit i.v. Injektion
    [0168] Herstellung der Formulierungen
    [0169] Hartgelatine-Kapseln
    [0170] Eine Hartgelatine-Kapsel enthält:
    [0171] Bestandteil Menge
    [0172] SMS ac 2,3 mg*
    [0173] POECE (A) 100 mg
    [0174] Xylose 100 mg
    [0175] Kolloidaler Silika+ 2,3 - 3,3 mg
    [0176] * aequivalent mti 2 mg SMS + Markenname: Aerosil 200
    [0177] Die Bestandteile werden vermischt (wobei ein 5%-iger Ueberschuss an SMS verwendet wird um Verluste während der Produktion zu kompensieren), durch ein Sieh mit 200 mikron-Oeffnungen gesiebt und in Hartgelatine-Kapseln eingetragen. Der Auflosungsgrad beträgt mindestens 85,5% nach 20 Minuten ("Rotation Paddle"-Methode 0,1 NHCl)
    [0178] Die oben beschriebene Formulierung ist die bevorzugte Formulierung. Erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen mit anderen Bestandteilmengen oder mit anderen Bestandteilen können auf analoge Weise hergestellt werden, z.B. solche, welche eine Menge aequivalent mit 8 mg SMS, 100 mg POECE (A) und 100 mg Xylose enthalten.
    [0179] Weitere Formulierungen werden auf übliehe Weise hergestellt. Die o.e. Formulierungen können auch statt SMS eine aequivalente Menge Calcitonin enthalten.
    [0180] Suppositorien
    [0181] Ein Suppositorium enthält z.B. Bestandteil Menge
    [0182] 1. SMS ac 5,8 mg *
    [0183] 2. kristalline Zitronensäure 0,85 mg
    [0184] 3, Trinatriumcitrat-dihydrat 0,5 mg
    [0185] 4. Mannitol 92,85 mg
    [0186] 5. POECE (B) 50 mg
    [0187] 6. Stearinsäure 3 mg
    [0188] 7. Mg-stearät 0.7 mg
    [0189] 8. Suppositoriengrundlage Bis ca. 1,5 Bis 1.9 g (z.B. Witespol H15)
    [0190] * übereinstimmend mit 5 mg SMS
    [0191] Bestandteile 1 bis 4 und Bestandteile 5 bis 7 werden getrennt vermischt und dann zu einer Pulverfüllung kombiniert. Gewünschtenfalls werden die Bestandteile granuliert.
    [0192] Das Pulver oder das Granulat werden dann mit der geschmolzenen Suppositoriengrundlage vermischt, in Suppositorienformen gegossen und abgekühlt.
    [0193] Gewünschtenfalls werden die Bestandteile vermischt (wobei Stearinsäure und Mg-stearat vollständig weggelassen werden) und dann mit der pulverisierten Suppositoriengrundlage gemischt und bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei -10° C in Suppositorienformen gepresst oder bei geringfügig erhöhten Temperaturen, gegossen
    [0194] Suppositorien mit 0,5 und 1 mg SMS können auf analoger Weise hergestellt werden. Gewünschtenfalls kann Cetomacrogol 1000 als POECE (B) verwendet werden.
    [0195] Beispiel 8: Klinische Versuche
    [0196] Klinische Versuche werden mit einer wässrigen Lösung, enthaltend 8 mg SMS (Zusammensetzung A) und mit Hartgelatine-Kapseln, enthaltend 2 mg SMS, 100 mg Xylose und 100 mg POECE (B) (Zusammensetzung B) durchgeführt.
    [0197] Die Zusammensetzungen wurden am Morgen verahreicht und Blutproben während der nächsten 12 Stunden entnommen. Die AUC-Werte wurden über die nächsten 12 Stunden berechnet. Die Resultate (eingestellt auf eine Einzeldosis von 8 mg) sind wie folgt:
    [0198] Zusammensetzung AUC CV Cpmax CV
    [0199] (Medianwerte (%) (Medianwerte) (%)
    [0200] A 1,24 128 0.32 132
    [0201] B 31,29 71 8,72 66
    [0202] Die Resultate zeigen, dass die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen einen signifikant niedrigeren Variabilitätskoeffizient und eine signifikant höhere Bioverfüg arkeit als die wässrige Lösung hahen.
    [0203] Der Cpmax-Wert der Zusammensetzung B ist deutlich grösser als die Cpmax vvon ca. 3,2 mg ml-1 erhalten bei s.c. Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 100 μg SMS.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p rü c h e
    1. Für gastrointestinale Resorption geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, welche ein Polypeptid enthalten und bei Verabreichung eine relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Blutplasma von mindestens 160% aufweisen im Vergleich zu 100% bei alleiniger Verabreichung des Polypeptids.
    2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für gastrointestinale Resorption, enthaltend ein Polypeptid, welche bei Verabreichung ein Variabilitätskoeffizient von weniger als 70% aufweist.
    3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche
    1 und 2, worin das Polypeptid Octreotide oder Salmcalcitonin ist.
    4. Pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet für eine verbesserte gastrointestinale Resorption, welche ein Polypeptid und a) ein Monosaccharid oder Zuckeralkohol und/oder b) einen Polyoxyalkylenäther enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 4, worin das Monosaccharid Glucose oder Xylose ist.
    Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche 4 und 5 enthaltend die Komponenten a) und b).
    Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche
    4 und 6, worin der Polyalkylenäther ein Polyoxyäthylenäther ist.
    Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, worin der Aether ein Cholesterolpolyoxyäthylenäther ist.
    Zusammensetzungen gemäss Anspruch 6 enthaltend Xylose und einen Polyoxyäthylenäther.
    Zusammensetzungen gemäss Anspruch 9, worin das Verhältnis Xylose/Aether 2 : 1 bis 1 : 2 beträgt.
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    法律状态:
    1987-12-03| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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