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    公开号:WO1987007142A1
    申请号:PCT/JP1987/000322
    申请日:1987-05-20
    公开日:1987-12-03
    发明作者:Fumio Mori；Masafumi Okada；Shuji Miki；Iwao Ebashi；Takashi Nishida；Kouichiro Kawai；Tazuko Tashiro；Shigeru Tsukagoshi
    申请人:Kuraray Co., Ltd.；
    IPC主号:C08B37-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 新規 複合体、 その製造方法及びその複合体の医薬用途 技 術 分 野
    [0003] 本発明は新規 ¾複合体に関 し、 詳し く はシ ス 白金（H)錯体 を結合させた水に可溶る高分子複合体に関する。
    [0004] ま た本発明は上記の新規な複合体の製造方法に関し、 さ らに該新規る複合体の医薬用途に関する 0
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 1 9 6 9 年に ロ ー ゼ ン パ ーグ （ B. Ro senberg ) らに よって 白金錯体シ ス - ジク ロ π ジア ン ミ ン 白金（Π) ( —般名 ： シ ス ブ ラチ ン ） が腫殤サル コ 一 マ 1 8 0 ( Sarcoma 1 8 0 ) に対 して制癌作用を有する こ とが発見されて以来現在に至るま で、 各国において白金錯体を用いる癌； (ヒ学療法につ いて の 研究開発が盛んに行われ、 白金錯体が幅広い制癌スべク ト ル を有する狨得 制癌剤と して注目 されるに至っている o しか し、 シ ス ブ ラチ ンは極めて強い腎毒性を有して：^ ] 、 ま たその蓄積性に起因して消化器障害、 骨髓機能低下、 篛 覚障害 ¾ どを引起し、 さ ら に投乓時に漦しい吐気、 唱吐 どを生 じさせ、 患者に想像以上の苦痛を える と 言われて いる o ま たシ スブ ラチ ンは水に対する溶解度がわずか 1 ノ 1 程度であ j 、 治療上有効な投与形態への製剤化が困 難である o これ らの欠点に もかかわ らず、 シ スブ ラ チ ンは 睪丸腫瘍、 卵巣腫揚、 膀胱癌、 頭頸部癌な どの治療に必須 の も の と して現在用い られているが、 当然なが らその使用 に当って大き な制約を受けている o ま た シス - ジク ロ ロ （ 1， 2 - ジア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン ） 白金 (Π)、 シ スー ジク ロ 口 （ 2 - ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン ） 白金（Π)、 シ ス - ジ ク ロ 口 ビ ス （ シ ク 口 ベ ン チ ル ア ミ ン ） 白金（II) どの制癌作用を有する こ と が知 られている シ ス - ジク ロ 口 白金（Π)錯体はシ スブ ラチ ン 以上に水に難溶である 0 そこで、 これらのシ ス - ジク 口 口 白金 (Π)錯体類が有する欠点をる く した白金錯体系制癌剤を 見出すべ く 各国で多 く の研究がなされて き てお 、 その成 果と して例えば 1， 1 ー シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ル ボ キ シ ラ ト ジ ァ ン ミ ン 白金（Π) ( 一般名 ： カ ル ボブラ チ ン ） 、 シ ス - ジ ク ロ ロ ー ト ラ ン ス - ジ ヒ ド ロ キ ソ ビス ( イ ソ ブ ロ ビル 了 ミ ン 白金 0V)、 R - 1, 1 ー シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ル ボ キ シ ラ ト （ 2 一 ア ミ ノ メ チ ル ビ 口 リ ジ ン ） 白金（辽）、 ( グ リ コ ラ ト - 0， 0' ) - ジ ア ン ミ ン 白金（E)、 1, 1 - シ ク ロ ブ タ ン ジ カ ル ボ キ シ ラ ト （ 2 - メ チ ル - 1， 4 - ブ タ ン ジ ァ ミ ン ） 白金（E)、 ォ キ サ ラ ト （ 1 R , 2 R - シ ク ロ へ キ サ ン ジ ァ ミ ン ） 白金（II)る ど が開発された o ·
    [0007] ま た、 ボ リ ア ミ ノ 漦、 ァ ニ オ ン性多糖類な どの分子量 5, 0 0 0〜 6 0, 0 0 0 を有する有機巨大分子物質と 白金錯^ 又はパ ラ ジ ゥ ム錯体と の^合体を含む組成物が扈瘍の治療 及び ト リ バ ノ ソ ーム感染に対する治療と防禦に適する と報 告されている （ 特開昭 5 9 - 1 1 6 2 2 1 号公報参照 ） 0 上記の種 々 の白金錯体は副作用の輊減、 適用範囲、 水に 対する溶解性な どの点において満足し う る も の と は言い難 い o この よ う に低分子の白金錯体か らは種 々 の欠点を克服 した新規制癌剤の誕生を見るのは困難である 0
    [0008] ま た上記の組成物は制癌活性、 毒性又は水に対する溶解 性において満足 し得る も の と は言い難い 0 しか して、 本発明の 目 的の 1 つは従来の 白金錯体系制癌 剤に比べて副作用が少な く 、 制癌ス ペ ク ト ル が広 く 、 かつ 優れた制癌作用を有する水溶性の新規な化合物を提供する にある 0 本発明の他の 目的は当該新規な化合物の製造方法を提供 するにある o 本発明のさ らに他の 目 的は当該新規な化合物 含む医薬 組成物及び当該新規な化合物を投与する こ と に よる癌の治 療方法を提供する にある 0
    [0009] 発 明 の 開 示
    [0010] 本発明に よれば、 上記の 目 的は、 ① 硫酸化、 リ ン酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に 由来する 活性化部分 を有 し、 該活性化部分が有する
    [0011] 0 0 0 0
    [0012] -S-OH、 •OH ^ -S-OH若 し く は 一 C-OH で表わされ
    [0013] 0 1 II
    [0014] 0 0 る基の 1 個の水素原子を部分的に一般式
    [0015] L1 L1
    [0016] I
    [0017] Pt-L2 又は Pt -L2 Y
    [0018] I
    [0019] Y H2O ( 式中、 L1 及び L2 はそれぞれア ン ミ ン若 し く は単座配位 ァ ミ ン を表わすか又は一緒にな って二座配位ァ ミ ン を表わ し、 Yはァニオ ン配位子を表わす ）
    [0020] で示される基で置換された形及びノ又は該活性化部分が有 0
    [0021] 1し OH
    [0022] する - P ^ で表わされる基又は同一炭素原子若し く は隣
    [0023] 0
    [0024] II
    [0025] 接する炭素原子に結合 した 2 個の - C - OH で表わさ れる 基 の 2個の水素原子を部分的に一般式
    [0026] p t 1
    [0027] ( 式中、 L1 及び L2 は前記定義の とお ] である ） で示される基で置換された形で有する ブル ラ ン 又はその薬 理学的に許容される塩 〔 以下、 これ らの化合物を複合体と 称す 〕 、
    [0028] ② プル ラ ン に硫酸化剤、 リ ン 酸化剤、 ス ル ホ ン 酸化剤又 は カ ル ボ ン酸化剤を反応させる こ と に よ 活性化されたブ ル ラ ン を得、 該活性化されたブ ル ラ ン に 一般式 ヽ: +、〜 一
    [0029] ( 式中 · L1 及び L2は前記定義の と であ 、 X1及び X2 はそれぞれニ ト ラ ト 配位子若 し く はヒ ド π キ ソ配位子を表 わすか又は一緒に ¾ つて ス ル フ ァ ト 配位子を表わす ） で示される シ ス 白金（Π)錯体を反応させる こ とに よ ]) 、 硫酸 化、 リ ン酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に由来する
    [0030] 活性化部分を有 し、 該活性化部分が有する 一 OH,
    [0031] 0 0 0 0
    [0032] OH
    [0033] Pヽ OH、 - S - OH若 し く は -C - OH で表わされる基の 1 個の
    [0034] 0 水素原子を部分的に一般式
    [0035] L1 L1
    [0036] - P t -L2 又は Pt - L2 X3
    [0037] X3 H20
    [0038] ( 式中、 L1 及び L2 は前記定義の と お！） であ 、 X3は - ト ラ ト 配位子若 し く はヒ ド ロ キ ソ配位子を表わすか、 又は X1 及び X2のどち らか一方が活性化ブ ル ラ ン と結合 した こ と に よ 生 じた残！？ の ス ル フ ァ ト 配位子を表わす ）
    [0039] で示される基で置換された形及び Z又は該活性化部分が有 0 て表わされる基又は同一炭素原子若 し く は隣接
    [0040] 0
    [0041] !1
    [0042] する炭素原子に結合 した 2 個の - C - 0Hで表わされる基の 2 個の水素原子を部分的に一般式
    [0043] ■L1
    [0044] ;p t;
    [0045] •L2
    [0046] ( 式中、 L1 及び L2 は前記定義の とお である ） で示される基で置換された形で有する プ ル ラ ン及び Z又は その塩を得、 次いで必要に応 じて得 られたブ ル ラ ン及びノ 又はその塩をァ -オ ンを生成する化合物と反応させる こ と に よ ] 、 硫酸化、 リ ン酸化、 ス ル ホ ン酸化又は カ ル ボ ン酸 化に由来する活性化部分を有し、 該活性化部分が有する
    [0047] 0 0 0 0
    [0048] OH
    [0049] - S— OH、 一 P - S -OH若し く は - C -OH で表わ
    [0050] ΌΗ
    [0051] 0 0 される基の 1 個の水素原子を部分的に一般式
    [0052] L1 L1
    [0053] -Pt-L2 又は Pt-L2 X'
    [0054] X4 H2O
    [0055] ( 式中 V L1 及び L2 は前記定義のとお ]j であ ] 、 X4はァ - ォ ン配位子を表わす ）
    [0056] で示される基で置換された形及び Z又は該活性化部分が有 0
    [0057] する - で表おされる基又は同一炭素原子若し く は誇
    [0058] 0
    [0059] II
    [0060] 接する炭素原子に結合した 2 個の - C -OH で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一殺式
    [0061] .L1
    [0062] L2
    [0063] ( 式中、 及び L2は前記定義の とお ]) である ） で示される基で置換された形で有する ブル ラ ン及び/又は その塩を得る こ と を特徵とする、 硫酸化、 リ ン酸化、 ス ル ホ ン酸化又は カ ル ボ ン 漦化に由来する活性化部分を有し、
    [0064] 0 0 0
    [0065] II II n-E II
    [0066] 該活性化部分が有する - S- 0H、 -P _TT, -S-0H 若し く
    [0067] II ^Jti II
    [0068] 0 0 O は - C-OH で表わされる基の 1 個の水素原子を部分的に一 般式
    [0069] L1 L1
    [0070] -Pt-L2 又は Pt-L2 Y
    [0071] Y H2O
    [0072] ( 式中、 、 L2及び Yは前記定義の とお Uである ） · で示される基で置換された形及びノ又は該活性化部分が有 0
    [0073] する - で表わされる基又は同一炭素原子若し く は隣
    [0074] 0
    [0075] 11
    [0076] 接する炭素原子に結合した 2 個の - C- 0Η で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一般式
    [0077] L1
    [0078] Pt
    [0079] L2
    [0080] ( 式中、 L1'及び L2 は前記定義の と お であ る ）
    [0081] で示される基で置換された形で有する ブル ラ ン及び Z又は その塩の製造方法、 -
    [0082] ③ 治療上有効 量の複合体の少る く と も 1 種と 医薬上許 容される添加剤とか ら ¾ る医薬組成物、
    [0083] ④ 複合体を有効成分 と して含有する制癌剤、 並びに ⑤ 治療上有効な量の櫝合体の少な く と も 1 種を投与する こ と よ D なる癌を治療する方法を提供する こ とに よって達 成される o
    [0084] 上記の式中の 及び L2 を詳 し く 説明する o ひ 及び L2 がそれぞれ表わす単座配位ア ミ ン と しては 11 - ブ ^2 ビルァ ミ ン 、 n — ブチ ル ァ ミ ン 、 II 一 へキ シ ノレ 了 ミ ン 、 n — 才 ク チ ノレ ア ミ ン 、 イ ソ ブロ ビル ァ ミ ン 、 イ ソ ペ ン チ ノレ ア ミ ン 、 ォ キ ン - 2 - 了 ミ ノ ノ ル ボ ノ ン 、 シ ク ロ ブ 口 ピル ア ミ ン 、 シ ク ロ ブチ ノレ ア ミ ン 、 シ ク ロ ペ ン チ ノレ 了 ミ ン 、 シ ク ロ へ キ シ ル 了 ミ ン 、 シ ク ロ へ ブチ ノレ 了 ミ ン 、 ァ - リ ン 、 ァ ラ ニ ン、 グ リ シ ン な どが例示される o ま た L1 及び L2 が一緖になつ て形成する二座配位ア ミ ン と しては 1， 2 - ジア ミ ノ シ ク 口 ペ ン タ ン 、 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン 、 1， 2 — ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ ブ タ ン 、 1， 2 - ジ ア ミ ノ シ ク ロ オ ク タ ン 、 1 - ァ ミ ノ — 1 一 ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へ キ サ ン 、 1 — ア ミ ノ ー 1 - ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ ベ ン タ ン 、 1 — ァ ミ ノ - 1 - ア ミ ノ メ チ ル シ ク ロ オ ク タ ン 、 1 — ァ ミ ノ - 2 — ァ ミ ノ メ チ ル シ ク ロ へ キ サ ン 、 1 - ァ ミ ノ 一 2 - ア ミ ノ メ チ ル - 3, 3, 5 - ト リ メ チ ノレ シ ク ロ ペ ン タ ン 、 1， 1 — ジ （ ア ミ ノ メ テ ル ） シ ク ロ へ キ サ ン 、 1, 2 - ジ ァ ミ ノ 了 ダ マ ン タ ン 、 ェ キ ソ 一 シ ス — 2， 3 - ジ ア ミ ノ ビ シ ク ロ （ 2. 2. 1 ) へ ブ タ ン 、 0 - フ エ 二 レ ン ジ 了 ミ ン 、 エ チ レ ン ジ了 ミ ン 、 1, 2 ー ジ カ ノレ ボ キ シ エ チ レ ン ジ ァ ミ ン 、 1， 2 — ビ ス ( 4 - ヒ ド ロ キ ン フ エ 二 ノレ ) エ チ レ ン ジ ァ ミ ン 、 1， 2 - ビ ス ( 3， 4 - ジ メ ト キ シ フ エ - ノレ ) エ チ レ ン ジ了 ミ ン 、 1 2 - ビ ス ( 4 一 メ ト キ シ 'フ エ 二 ノレ ) エ チ レ ン ジア ミ ン 、 — ジメ チ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン 、 N. Ν'- ジ ェ チ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン Ν — ェ チ ル ェ チ レ ン ジ ァ ミ ン 、 1, 2 - ジ ァ ミ ノ ブ 口 パ ン 、 1 2 — ジ ア ミ ノ - 2 - メ チ ル プ ロ パ ン 、 1 2 - ジ 了 ミ ノ - 2 - ェ チ ル ブ ' ン 、 1, 2 - ジ ァ ミ ノ ー 2 - イ ソ ブ チ ル ブ ' ン 、 1 2 - ジ ァ ミ ノ - 2 - 'メ チ ル ブ タ ン 、 1 2 - ジ ァ ミ ノ - 2 - ェ チ ル ブ タ ン 、 1 3 — ジ ァ ミ ノ ブ タ ン 、 1 3 - ジ ァ ミ ノ ペ ン タ ン 、 2， 4 ー ジァ ミ ノ ペ ン タ ン 、 1, 3 — ジァ ミ ノ - 1 3 - ジ フ エ ニ ノレ ブ ' ン 、 1, 3 - ジ ァ ミ ノ - 2 - メ チ ノレ - 2 — ェ チ ノレ ブ ン 、 2 ー メ チ ノレ ー 1， 4 一 ブ タ ン ジ了 ミ ン 、 1, 3 ー ジ ア ミ ノ ー 2， 2 - ジ ベ ン ジノレ ブ ン 、 s — ス チ ノレ べ ン ジ ァ ミ ン 、 2 — ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン 、 2 - ( 1 - ア ミ ノ エ チ ル ） ビ リ ジ ン 、 2 - ( メ チ ル 了 ミ ノ メ チ ル ） ビ リ ジ ン 、 2 - ア ミ ノ メ チ ル ビペ リ ジ ン 、 Ν - ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ） ピぺ リ ジ ン 、 2 - 了 ミ ノ メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 、 2 - ( 1 一 ア ミ ノ エ チ ノレ ) ピ ロ リ ジ ン 、 Ν — ェ チ ノレ — 2 - 了 ミ ノ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 、 Ν - ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ) ビ ロ リ ジ ン どが例示される 0 るお、 これ ら二座配位ァ ミ ンは幾何異性 体又は光学異性体が存在する場合にはそれらの異.性体を含 む ο Υ及び X4がそれぞれ表わすァ - オ ン配位子と しては ヒ ド ロ キ ン 、 ニ ト ラ ト 、. ニ ト ロ 、 ス ノレ フ ア ト 、 ェ チ ノレ ス ノレ フ 了 ト 、 ス ノレ フ ィ ト 、 ク ロ 口 、 ブ ロ モ 、 ョ ー ド 、 力 ノレ ボ ナ ト ヒ ド ロ ゲ ン カ ル ボ ナ ト 、 ホ ス フ ァ ト 、 メ チ ル ホ ス ホ ナ ト 、 ボ ラ ト 、 テ ト ラ ボ ラ ト 、 ブチル ホ' ロ ナ ト 、 ス ル フ 了マ ト 、 プ ロ マ ト 、 ク ロ マ ト 、 マ ン ガ ナ ト 、 メ タ ン ス ノレ ホ ナ ト 、 ァ セ タ ト 、 モ ノ プ ロ モ 了 セ タ ト 、 モ ノ ク ロ 口 了 セ タ ト 、 了 セ ト ァ セ タ ト 、 ビノレ く ト 、 ラ ク タ ト 、 グ ル ク ロ ナ ト 、 ダル コ ナ ト 、 ォキサ ラ ト 、 マ ロ ナ ト 、 サク シナ ト 、 ベ ン ゾナ ト どが例示される o .
    [0085] 本発明の複合体に含ま れる案理学的に許容される塩と し ては、 例えばナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム る どのア ル カ リ 金属の 塩 ； カ ル シ ウ ム 、 バ リ ウ ム どのア ル カ リ 土類金属の塩 ； ア ン モ ニ ゥ ム塩 ； ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ n - ブチ ル ア ミ ン どの第 3 級了 ミ ン の塩 ¾ どが挙げられる o 本発明の複合体は例えば前記の方法に よ ]5 製造する こ と ができ るが、 こ の方法を模式的に反応式で表わせば次の と お ]3 である o お、 ブ ル ラ ンを P - O H で表わし、 ま たブ ル ラ ン が有する水酸基が部分的に硫黎化、 リ ン漦化、 ス ル ホ ン鼓化又はカ ル ボ ン酸化に よ 活性化されたブ ル ラ ンを P - 0 - ®で表わす o
    [0086] (1) 硫 ¾化、 ス ル ホ ン綮化又は 1 個の カ ル ボ キ シ ル基を導 入する こ と に よって カ ル ボン漦化された活性化ブ ル ラ ン を 使用する.場合 ： X1、 ノひ
    [0087] X2 Pt、L2
    [0088] (P-OH^¾P-0-®- (Π) P-0-® 、 1
    [0089] (1-1)
    [0090] 及び/又は
    [0091] (Γ-2) 必要に応じて
    [0092] 配位子変換
    [0093] X4
    [0094] (1-1) (1-2) は） リ ン酸化又は 2 個以上のカ ル ボキ シ ル基を導入する こ と に よ っ て カ ル ボ ン酸化された活性化ブ ル ラ ン を使用する 場合 ： X — ，
    [0095] X2 Pt、L2
    [0096] P-OH 性イ^— 0 -^ (E)
    [0097] P - 0-@、
    [0098] X3 、 L2
    [0099] (I 1) 及び/又は 及び Z又は P-O-®- !^^^ 必要に応じて
    [0100] 配位子変換
    [0101] X4
    [0102] CI-l) (1-2)
    [0103] L1
    [0104] 及び/又は P-0-®=Pt
    [0105] 、L2
    [0106] (1-3) 上記式中、 L1 、 L2、 X1 、 X2、 X3 及び X4 は前記定義の と お！） である 0 —般式 （1 1) 、 一般式 （Iし 2) 及び一般式 （I- 3)はそれぞれ活性化ブルラ ンが部分的に一般式（H)で示され る シ ス白金 (Π)錯体と反応して得 られた本発明の複合体を示 し、 ま た一般式 （卜 1) 及び一般式 （1-2) はそれぞれ一般式 ( -1) で示される複合体及び一般式 （Iし 2) で示される複合 体を必要に応じて配位子変換に付して得られた本発明の複 合体を示す o お、 一般式 (1-2) 及び一般式 （Iし 2) はそれ そ'れ反応の際又は後述の分 ilffi製の際に水を用いる こ と に よ ] 生成する と考えられる複合体を示す o 白金 Ptの活性化 ブル ラ ンへの結合部分はブル ラ ン の硫該化、 リ ン ¾化、 ス ル ホ ン鼓ィヒ又はカ ル ボ ン 化にそれぞれ対応して
    [0107] 0 . 0 0 0
    [0108] !1 II II !1
    [0109] -O-S-0-Pt, -Ο-Ρ-0-Pt， -S-0-Pt, - C-0-Ptで表わさ
    [0110] II I II
    [0111] 0 0M 0 れる o お、 Mは水素原子又は原科の リ ン酸化ブ ル ラ ン の 塩に対応した金属原子若し く は塩形成基を表わす o 上記の方法を次に詳細に説明する o 活性化ブ ル ラ ン と 一 般式 (Π)で示される シ ス白金 (Π)錯体と の反応は通常、 水、 N, N - ジメ チ ル ホ ル ムア ミ ドな どの溶媒の存在下に行われる 力 るかでも水溶媒中で行 う のが好ま しい。 ま た反応は通 常室温で行われるが、 反応効率を上げるために約 8 0 TCま で加熱して行 う こ と も でき る o 反応時間は設定される反応 温度に よ っ て異 るが、 数時間 い し 2 日 間であ る o 活性 ィ匕ブル ラ ン と シ ス白金 ）錯体と の仕込み量は、 ブ ル ラ ン の 活性化の程度、 シ ス白金（Π)錯体の分子量、 目 的とする複合 体の制癌剤と しての投 形態る どに応 じて任意の割合と るが、 通常は活性化ブ ル ラ ン / シ ス白金 (Π)錯体の重量比で 約 1 / 0. 0 5 いし約 1 / 3 の範囲である。 シ ン 白金（H)錯体 の仕込み量が多 く るほど活性化ブ ル ラ ン に結合する 白金 含量が多 く ¾ る0 この よ う に して得 られる活性化ブ ル ラ ン と一般式（Π)で示される シ ス白金（Π)錯体と の反応液をそのま ま 後述する よ う る分錐精製操作に付する こ と に よ 目 的と する複合体を得る こ とができ る 0 ま た、 必要に応 じて、 活 性化ブ ル ラ ン に結合している シ ス白金（Π)篛体の配位子を変 換するには、 上記の方法に よ 得られた反応液に引続き 了 - オ ンを生成する化合物を添加するか、 又は反応液か ら分 離して得 られた複合体に水溶媒の存在下にァニオ ン を生成 する化合物を添加し、 室温で数時間るいし 1 日 間攪拌すれ ばよい o 了 - オ ン を生成する化合物と しては、 例えば重炭 酸、 炭酸、 ホ ウ酸、 亜硫酸、 亜硝酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン漦、 臭素漦、 臭化水素漦、 ヨ ウ化水素酸、 ク π ム黢、 マ ン ガ ン酸、 四ホ ウ酸 どの無機漦のア ル カ リ 金属塩、 ァ ル カ リ 土類金属塩若し く はア ン モ ニ ゥ ム塩、 又は酢酸、 ブ ロ ム 酸、 ク ロ ル！^酸、 コ ヽ ク酸、 マ レ イ ン酸、 マ ロ ン酸、 修酸、 安息香酸、 グル ク ロ ン酸、 ダル コ ン 酸、 ピル ビ ン酸、 乳酸、 ァ セ ト 酢酸、 .メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ェ チ ル硫酸、 メ タ ン ホ ス ホ ン酸、 ブチ ル ホ ウ酸、 ス-ル フ ァ ミ ン酸 ¾ どの有機 酸のア ル カ リ 金属塩、 ア ル カ リ 土類金属塩若し く は了 ン モ - ゥ ム塩な どが挙げられ、 かでも代表的 ¾化合物と して 重炭酸ナ ト リ ウ ム 、 重炭酸ア ン モ ニ ゥ ム 、 塩化ナ ト リ ウ ム、 臭化カ リ ウ ム 、 酢酸ナ ト リ ウ ム 、 グル ク ロ ン酸ナ ト リ ウ ム、 ビル ビ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 モ ノ ク ロ ル酢酸ナ ト リ ウ ム どを 列挙する こ とができ る o ま た ヒ ドロ キ シ ァ ユ オ ンを生成す る化合物と しては、 例えば水酸化バ リ ウ ム 、 水酸化力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 ア ン モ ニ ア水る どが挙げ られる o 以上の如き ァニオ ンを生成する化合物の添加量は用いる活 性化ブル ラ ン の種類、 ァニオ ン を生成する化合物の種類に よって異なるが、 反応に用いる一般式（n)で示される シ ス 白 金（II)錯体に対し約等モ ル い し約 2 0 倍モ ル であ る。
    [0112] この よ う に して得られた反応液からの複合体の分離精製 操作を次に説明する o 反応液か ら未反応のシ ス白金（Π)篛体 又は配位子変換のために添加したァ - オ ン を生成する化合 物の過剰分 ¾ どの低分子物質を透析、 ゲ ル濾過、 再沈殿、 限外濾過 どの操作に よ 除去する o こ の操作に よ ] 9 得 ら れた複合体の溶液を適度に滠縮し、 滠縮液について メ タ ノ ー ル 、 イ ソ ブ ロ パノ ー ル又は これらの混合溶媒を用いて再 沈殿を行 うか又はそのま ま の溶液を凍結乾燥する こ と に よ Ϊ) > 複合体を固型物と して得る こ とができ る 0 前記の透析、 限外濾過及びゲ ル濾過では水を溶媒又は溶出液と して用 る o
    [0113] この よ う に して得られる本発明の複合体は上記の説明の とお 配位子と してァ - オ ン配位子又はア ク ア配位子を有 するが、 同一分子内においてそれらの配位子が 1 種類であ る必要はない o 本発明の複合体は部分的に異なった配位子 を有する も のを も含む o ま た本発明の複合体は次のタ イ プ の も のを も 含む o す わち、 カ ル ボ キ シ ル基を 3 個以上有 する多塩基性酸のモ ノ エ ス テ ル化に よって活性化されたブ ル ラ ン と—般式^で示される シ ス白金（Π)錯体とが反応する こ と に よって得られた本発明の複合体には、 その活性化ブ ル ラ ン に同一炭素原子又は隣接する炭素原子に結合した 2 個のカ ル ボ キ シ ノレ基の如 き局在する 2 個のカ ル ボ キ シ ル基 が存在して れば、 該 2 個のカ ル ボ キ シ ル基に シ ス 白金（Π) 錯体が分子内的に ^合して得られた複合体が含ま れる 0 例 ば、 シ ス ， シ ス ， シ ス ， シ ス - 1, 2, 3, 4 - シ ク ロ ペ ン タ ン テ ト ラ カ ル ボ ン酸モ ノ半エ ス テ ルィヒブ ル ラ ン と 一般式 ） で示される シ ス白金（Π)錯体とが反応する こ と に よって得 ら れた複合体には、 下記の式で示される複合体が含まれる 0
    [0114] ( 式中、 Mは金属原子又は塩形成基を表わす ）
    [0115] ま た、 リ ン酸化に よって活性化されたブル ラ ン と一般式
    [0116] (Π)で示される シ ス白金（II)錯体とが反応する こ とに よって得 られた本発明の複合体には下記の式で'示される複合体が含 ま れる o
    [0117] 0 ,
    [0118] Iし 0ヽ
    [0119] iP - 0- P Pt
    [0120] 0 "L2
    [0121] 本発明の複合体は活性化ブル ラ ン の種類に よ って異 る が、 通常、 白金原子を約 0. 1 〜 2 0 重量 ^ の範囲で含む o 複合体の所期の薬理作用が充分に発現され、 しかも水に充 分に溶解し生体内への投与が容易と な る複合体と しては白 金原子の含量が約 1 〜 1 5 重量 の範囲の も のが好ま し く、 さ らには該含量が約 3 〜 1 0 重量 の範囲の も のが好ま し い 0 複合体中の白金原子の含量は原子吸光法で測定される o 本癸明の複合体は数千 いし 1 0 0 万程度の分子量 （ 重 量平均分子量 ） を有している。 複合体は使用 目 的に応 じて 上記の範固の分子量の も のか ら適宜還ばれる。 複合侔を扈 瘍組織の局所又はその栄養動脈内に投乓する場合には、 そ の複合体は溶剤に溶解して適度の粘度を有し、 局所に滞留 し易いも のが好ま し く 、 その分子量は 1 0 万〜 8 0 万の範 囲内である こ とが適当であ ！） 、 3 0 万〜 6 0 万の範囲内で ある こ とが好ま しい o ま た複合体を静脈内に投^する場合 には、 複合体の血中饞度を適当に維持し、 かつ体内蓄積性 を少る く する観点か ら、 その複合体の分子量は 1 万〜 3 0 万の範囲内である こ とが適当であ ] 、 3 万〜 2 0 万の範囲 内である こ とが好ま し く 、 6 万〜 1 5 万の範囲内である こ とが特に好ま しい 0 既知の白金錯体系制癌作用物質と して は水に難溶性の も のが多いが、 単に水に可溶 ¾制癌作用物 質と して本発明の複合体を使用する場合には、 その複合体 の分子量は数千〜 1 万程度の範囲内で充分である o
    [0122] 一般式（II)で示される シ ス白金（Π)錯体は常法に よ ]3 製造す る こ とができ る。 すなわち、 一般式
    [0123]
    [0124] ゥ P t ^ (DD
    [0125] ( 式中、 L1 及び L2 は前記定義の と お である 0 ) で示される シ ス - ジク Π Π2 白金錯体に 2 当量の硝酸銀を反 応させる こ と に よ ] 、 一般式（Π)において X1 及び X2 がと も に - ト ラ ト 配位子である ニ ト ラ ト 白金錯体が得 られる。 こ の反応は通常永溶媒中で室温 い し約 8 0 の範囲の温度 で行われる 0 こ の後、 反応液か ら析出 した塩化銀の沈殿を 除去し、 得 られた水溶液をそのま ま不発明の複合体の生成 反応に用いる こ とができ る o お、 この水溶液は酸性であ 、 必要に応 じてア ン モ ニ ア水又は水酸化ナ ト リ ウ ム水溶 液る どで PHを調整したのち複合体の生成反応に供する こ と も でき る o ま た、 塩化銀の沈殿を除去した水溶液か ら減圧 下に水を留去する こ と に よ j 、 二 ト ラ ト 白金錯体を結晶 と して単離取得する こ とができ る。 この場合、 得 られるニ ト ラ ト 白金錯体は 2 分子の結晶水を有する。
    [0126] 上記の方法に よ 得 られた二 ト ラ ト 白金錯体の水溶液を 陰イ オ ン交換樹脂、 例えばダイ ヤイ オ ン S A - 1 0 A、 ァ ン バ ー ラ イ ト I R A - 4 0 0 、 ダウ エ ッ クス I る どに通す こ とに よ 、 一般式（H)において X1及び X2がと もにヒ ドロキ ソ配位子である ヒ ドロ キ ン 白金錯体のアル カ リ 性水溶液が 得 られる。 ヒ ドロ キ ソ 白金錯体は固体と して単離された場 合には非常に不安定と るため、 水溶液のま ま本発明の複 合体の生成反応に供する。
    [0127] ま た、 一般式 (HDで示される シ ス - ジク ロ ロ 白金錯体に 1 当量の硫酸銀を水溶媒中で反応させ、 反応液か ら生じた塩 化銀を除去する こ と に よ i —般式 （H) において X1及び X2 が一緒に ¾つてス ル フ 了 ト 配位子を表わすス ル フ ァ ト 白金 錯体の水溶液が得られる 。 ま たこ の水溶液に水酸化バ リ ゥ ム を加えて反応させ、 反応液か ら生じた硫酸バ リ ウ ム の沈 殿を除去する こ と に よつて も上記の ヒ ド π キ ソ 白金錯俸の 水溶液を得る こ とができ る。
    [0128] 原料と して用いる ブル ラ ンは殺粉の部分加水分薛物か ら 醱酵法に よ ) 工業的に安価に製造されている。 ま た、 分子 量数千か ら 7 6 万ま での各種分子量のブル ラ ンが非常に狭 い分子量分布 （ w / M n ) を有する も の と して得 られる こ とが.報告されている 〔 有機合成化学第 4 2 巻第 6 号第 587頁 （ 1984 )参照〕 。 プル ラ ンはブ ドウ糖 3個よ ]9 成る マ ル ト ト リ オ一ス が " - 1， 6 結合で連鎖した分岐の い直 鎖状の多糖高分子であ ] 、 水に容易に溶解する。
    [0129] 次に、 活性化ブ ル ラ ン の製造方法について説明する。 硫酸化に よ る活性化ブル ラ ン の製造
    [0130] 硫酸化剤と してはク ロ ル ス ル ホ ン酸、 発煙硫酸、 三酸化 ィ 才 ゥ な どが使用される。 ブル ラ ン の硫酸化には用いたブ ル ラ ン の分子量及び分子量分布に大き な変化を生ぜしめ ¾ い方法と してク 口 ル ス ル ホ ン酸を採用するのが好ま しい。 こ の方法はブ ル ラ ンを Ν,Ν - ジ メ チ ル ホ ル ム 了 ミ ドに溶解 さ せ、 こ の溶液に少量の ピ リ ジ ン を添加 したのち、 氷冷下 い し室温でク ロ ル ス ル ホ ン酸を滴下する こ と に よ ] 実施 される。 得られた反応液についてメ タ ノ ー ル、 イ ソ ブロ パ ノ ー ル な どを溶媒と して再沈殿の操作を行 う こ とに よ ]9 プ ル ラ ン硫酸を得る こ とができ る 。 るお、 ブ ル ラ ン硫酸は後 述する よ う に塩基を用いてブ ル ラ ン硫酸塩の'形に変換する こ とが好ま しい。 ブ ル ラ ン の単糖単位に対する ク π ル ス ル ホ ン酸の仕込みモ ル数は反応条件に よって異 るが、 約 0. 2 、 5 モ ル の範囲である。
    [0131] リ _ン酸化に _よ る活佺化ブ ル ラ ン の製造
    [0132] リ ン 酸化剤と しては五酸化 リ ン 、 尿素 - オ ル ト リ ン 酸、 リ ン酸な どが使用されるが、 ブル ラ ンに対する リ ン酸化を 高めるためには五酸化 リ ン を採用するのが好ま しい。 五酸 ィ匕 リ ンに よ る ブル ラ ン の リ ン酸化は、 ブ ル ラ ン を メ タ ン ス ノレ ホ ン酸又はメ タ ン ス ル ホ ン酸と Ν，Ν — ジ メ チ ノレ ホ ル ム 了 ミ ドとの混合溶媒に溶解させ、 氷冷下 ¾い し室温で五酸化 リ ンを添加する こ と に よ ！） 実施される。 反応に際 してメ タ ン ス ル ホ ン酸を溶媒と して用いた場合には、 得られた反応 液についてジェ チ ル エ ー テ ルを用いて再沈殿の操作を行い、 ま たメ タ ン ス ル ホ ン酸と N，N - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ドとの 混合溶媒を用いた場合には得られた反応液についてメ タ ノ — ル又はィ ソ ブロ バノ ー ル を用いて再沈殿の操作を行 う こ と に よ ] 、 ブル ラ ン リ ン酸を得る こ とができ る。 お、 ブ ル ラ ン リ ン酸はそのま ま では安定性に欠けるので、 後述す る よ う に塩基を用いてブル ラ ン リ ン酸塩の形に変換する こ とが好ま しい。 ブル ラ ン の単糖単位に対する五酸化 リ ン の 仕込みモ ル数は反応条件に よって異¾ るが、 約 0. 2 〜 3 モ ル の範囲である。
    [0133] ス ル ホ ン酸化によ る活性化ブ ル ラ ン の製造
    [0134] ス ル ホ ン酸ィヒ剤と しては 2 - ク ロ ルエタ ン ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩、 2 - ブ ロ ム エタ ン ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩、 4 - ク ロ ノレ ブ タ ン ス ノレ ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム 塩、 一 ブ ロ ム メ チ ル ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ 厶塩 ¾ どのハ ロ ゲン原子 を有する脂肪族若し く は芳香族のス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩、 又はプ ロ パ ン サ ル ト ン ¾ ど力 使周される。 プル ラ ン の ス ル ホ ン酸化には ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム 塩を用いる方法が一般 的である。 この方法に よれば、 プ ル ラ ン とス ル ホ ン酸ナ ト リ ウ ム塩との反応は水、 イ ソ ブロパノ ー ル 、 Ν，Ν - ジメ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チル ス ル ホ キ シ ド ¾ どの溶媒中で水 酸ィヒナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ム 、 1, 8 — ジ 了 ザ ビ シ ク ロ ！： 5. 4. 0 〕 - 7 - ゥ ン デセ ン な どの脱ハ ロ ゲ ン化水素剤の存在下に行われる。 反応は室温下 ¾い しは 約 1 2 0 °Cま での加熱下に、 その反応温度に応 じて数時間 い し 1 日 間行われる。 こ の方法は用いる原料のス ル ホ ン 酸ナ ト リ ゥ ム塩の種類に よ るが、 通常は ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩と ブ ル ラ ン と を水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液中で、 窒素 雰囲気下に約 1 0 0 へ 1 1 0 Cの温度で約 2 〜 6 時間攪拌下 に反応させる こ とに よ ！） 行 う のが良好な結果 ¾与える。 ブ ル ラ ン，の単糖単位に対する原料のス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩 の仕込みモ ル数は反応条件に よ っ て異る るが、 約 0. 5 、 7 モ ル の範囲である。
    [0135] カ ル ボ ン酸化に よ る活性化ブル ラ ン の製造
    [0136] ブ ル ラ ン の カ ル ボ ン酸化は次の 2 つ の方法に よ 行われ る。 すなわち、 1) カ ル ボ ン酸ィヒ剤と して カ ル ボ キ シ ル基 を 2 個以上有する多塩基性酸又はその漦無水物を用い、 該 多塩基性酸を 1 個の カ ル ボ キ シ ル基でブ ル ラ ン の水酸基に エ ス テ ル結合させる方法。 2) カ ル ボ ン酸化剤と してハ ロ ゲ ン原子を有する脂肪族又は芳香族の カ ル ホ'ン酸を用い、 該カル ボ ン酸を脱ハ ロ ゲ ン化水素に よ プ ル ラ ン の水酸基 にエ ー テ ル結合させる方法。
    [0137] 1)の方法で多塩基性酸と してカ ル ボ ン酸の無水物を用い る場合には、 反応は水、 N，N - ジメ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ テ ル ス ル ホ キ シ ドな どの溶媒中で行われる。 水を溶媒と して用いる場合には、 反応を重炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭漦カ リ ゥ ム 、 水酸ィヒナ ト リ ウ ム 、 水酸化バ リ ウ ム 、 ア ン モ ン ニ ァ 水 どの塩基の存在下に行 う方法を採用するのが ·適当であ る。 こ の方法は無水環を複数個有する多塩基性酸の無水物 を用いる反応において分子間架橋を避けるために特に好適 である。 ま た溶媒と して N，N - ジメ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チル ス ル ホ キ シ ド どを用いる場合には、 反応を ピ リ ジ ン 、 ト リ ェチル ァ ミ ンな どの第 3 級ァ ミ ン又は無水^酸ナ ト リ ゥ ム の存在下に行う方法を採用するのが適当である。 この方法は無水環を 1 個有する多塩基性酸の無水物を用い る反応に特に好適であるが、 無水環を複数個有する多塩基 性酸の無水物を用いる反応では分子間架橋を生起するので 好ま し く ない。 いずれの方法において も、 反応は氷冷下 い し約 8 0 °Cま での加温下の温度で行われるが、 通常室温 付近の温度で行 う のが簡便である。 反応時間は数時間 い し 1 日 間で十分である 。 ブル ラ ン の単糖単位に対する多塩 基性漦の無水物の仕込みモ ル数は反応に用いる溶媒の種類 に よって異なるが、 約 0. 1 、 5 モ ル の範 Sである。 ま た、 1)の方法で多塩基性酸をそのま ま 用いる場合、 反応は N，N - ジメ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジメ チ ル ス ル ホ キ シ ド ¾ どの溶媒 中で、 通常のエ ス テ ル化触媒の存在下で'加熱下に縮合させ る方法に よ ！） 行われる。 多塩基性酸を反応に供する際には、 分子間の架橋反応を避けるためにブ ル ラ ン に結合させる 力 ル ボ キ シ ル基を残 し、 残余の カ ル ボ キ シ ル基を常法に よ 保護 して く こ と が好ま しい 0 ま たブ ル ラ ンに結合させる カ ル ボ キ シ ル基を酸ク ロ リ ド、 他の カ ル ボ ン酸との混合酸 無水物な ど と して活性化 して く こ と が好ま しい 0 1)の方 法で用い られる多塩基性酸又はその酸無水物の代表例と し て コ ヽ ク酸、 マ レ イ ン酸、 シ ト ラ コ ン酸、 ベ ン ジ ル コ ヽ ク 酸、 グ ル タ ー ル酸、 フ タ ー ル酸、 シ ス 一 1, 2 — シ ク ロ へ キ サ ン ジカ ル ボ ン酸、 シ ス ア コ ニ ッ ト 酸、 1， 2, 3 — ブ ロ パ ン ト リ カ ル ボ ン 酸、 ブ タ ン - 1, 2, 3. 4 - テ ト ラ カ ル ボ ン 酸、 1， 1， 2, 3 - プ ロ パ ン テ ト ラ カ ル ボ ン 酸、 ト リ メ リ ツ ト 酸、 ピ ロ メ リ ッ ト 酸、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 一 2, 3, 4, 5 — テ ト ラ カ ル ボ ン 酸、 1, 2, 3, 一 シ ク ロ ペ ン タ ン テ ト ラ カ ル ボ ン 酸 及びこれ らの酸無水物 ； L - ァ ス パラ ギ ン酸無水物、 L - グ ル タ ミ ン酸無水物 ； マ ロ ン 酸、 フ マ 一 ル 酸、 ジ グ リ コ ー ル 酸 、 2， 2' - チ ォ ジ ク' リ コ ー ル 酸、 3 - ヒ ド ロ キ シ - 3 - メ チ ル ダ ル タ ー ル 酸 、 （ エ チ レ ン ジ チ ォ ） 二酢羧、 N — メ チ ル ダ ル タ ミ ン 漦、 グ ル タ ミ ン酸な どが挙げ られる。
    [0138] 2)の方法で用いるハ 口 ゲ ン原子を有する脂肪族又は芳香 族の カ ル ボ ン酸の代表例と しては、 モ ノ ク ロ ル齚漦、 モ ノ フ- ロ 厶 該、 3 — ク ロ ル フ' 口 ピ 才 ン酸、 5 — ク ロ ル 一 n — 吉草酸、 ブ ロ ム メ チ ル マ レ イ ン酸、 p — ブ ロ ム メ チ ル安唐、 香酸、 3 - ブ ロ ム メ チ ル フ タ 一 ル 酸な どが挙げ られる 0 こ れ らの カ ル ボ ン酸と プ ル ラ ン と の反応は前述 したス ル ホ ン 酸化に よ る活性化ブ ル ラ ン の製造におい て採用される方法 における と 同様に して実施される。 以上の よ う に してブ ル ラ ン の活性化のために導入 した各 種の酸は、 その ブ ル ラ ン の活性化方法に応 じて遊離の状態 又は塩の状態で存在する。 本明細書において活性化ブ ル ラ ン とはブ ル ラ ンに導入 した酸がこの両者の状態のいずれか にある こと を意味する o —般には活性化ブ ル ラ ン の安定性 及び一般式（Π)で示される シ ス 白金（H)錯体と の反応性の観点 か ら、 活性化ブル ラ ンはブ ル ラ ン に導入 した酸が塩の状態 にある も ので用いるのが好ま しい場合がある。 遊離の酸部 分を有する活性化ブ ル ラ ンは必要に応じて水酸化ナ ト リ ゥ ム 、 水酸化カ リ ウ ム な どのア ル カ リ 金属の水酸化物 ； 水酸 ィ匕カ ル シ ウ ム 、 水酸化バ リ ウ ム ¾ どのア ル カ リ 土類金属の 水酸化物 ； ア ン モ ン 二ァ永 ； ピ リ ジ ン 、 ト リ エチ ルァ ミ ン、 ト リ n - ブ チ ルア ミ ンな どの第 3 級ア ミ ンな どの塩基を用 いる処理に よ i？ 、 該遊離の漦部分をそれぞれ対応する塩の 形で有する活性化プ ル ラ ンに変換される o
    [0139] 本発明の複合体は一般式（Π)で示される シ ス 白金（Π)錯^に 起因する強い制癌活性 と活性化プ ル ラ ン が有する性質と を 兼ね備えてお ]) 、 次の よ う な優れた特徵を有する 0 すなわ ち、 本発明の複合体は水溶性の活性ィヒプ ル ラ ン と シ ス 白金 (Π)錯体とが前記の とお P - 0 - ® - Pt の形で結合した構 造を有 している こ とか ら、 水に易溶性であ 投与方法に何 ら制限を受ける こ と がない。 生体内に投与された本発明の 複合体か ら 白金錯体が活性種の形で徐々 に生体内に放出さ れ、 その血中での有効濃度が長時間維持され、 ま た毒性が 輊減されて本発明の複合体の治療係数は大幅に向上する o さ らに本発明の複合体ではシ ス ブ ラチ ン に誘発される よ う な腎毒性及びカ ル ボブ ラチ ン に誘発される よ う 血小板減 少症が顕著に改善される。 ま た固型腫瘍が血管新生、 高い 血管透過性、 血管か らの漏出性な どの性質を有 している こ とか ら、 本発明の複合体は腫瘍内に集積し易 く 正常組織へ 与える影響が少ない o さ らに本発明の複合体は会合や結晶 化を起さず、 一定時間血液循環系に滞留 し、 その後ブ ル ラ ン主鎖が生体内で代謝分解され腎棑泄される こ と に よ 、 生体組織に蓄積する こ と がない 0 ま た、 本発明の複合体は リ ンパ移行性を示 し、 リ ンパ系に転移 した癌の治療に も有 効である。 従って、 本発明の複合体は既存の低分子の白金 錯体系制癌剤に比べて拡大され又は変化 した制瘙ス ぺ ク ト ル を有 してお ] 、 重篤 副作用を生ぜ しめる こ と が ¾ く 、 増強された制癌活性を有する o
    [0140] 以下、 本発明の複合侔及び対照薬と して用いた シ ス ブ ラ チ ンについてのマ ウ ス実験腫瘍での制癌作用及び腎毒性の 試験及びその結杲を示す C
    [0141] il 1
    [0142] マ ウ ス の白血病 L 1 2 1 0 に対する制癌活性 ' (1) 腹腔内投与に よ る試験
    [0143] C D Fiマ ウ ス （ 6 週令、 雄性、 6 匹 群 ） に L 1 2 1 0 癌細胞 1 0 5細胞/ マ ウ スを腹腔内に移植 し、 その後第 1 曰 目 に被検薬を注射用蒸留水に溶解 して腹腔内に投与 した o 制癌効杲は無処置群の生存日 数に対する投与群の生存日数 の比 TZ C (¾¾) で判定 した。 この値が 1 2 5 以上の場合を 有効と した 0 無処置群の生存日数は約 8 日 （ mean survival time ) である 0 3 0 日 ま で生存 したマ ウ ス については開腹 して完全に癌が治癒しているか否かを調べた 0 これ らの結 杲を第 1 表に示す。 な お、 対照薬のシ ス ブ ラチ ンは界面活 性剤ツ イ ン - 8 0 を用いて水懸濁液と して投与 した 0
    [0144] 投与量 換 算 T 治 被 検 菜 白金量
    [0145] ( ） マ ウ ス 実施例 2 0 0 9.2
    [0146] 1 で得 ら 1 0 6
    [0147] 1 0 0 9.6 2 0 0 2 6 れた複合体 5 0 4.8 2 8 5 3 6 実施例 4 で得ら 2 0 0 7.0 0
    [0148] 1 0 0 3.5 2 9 1 3 / 6 れた複合体 5 0 1.8 1 6 4 実施例 1 3 で得 2 5 2.5 9 6 / 6
    [0149] 1 2 1.2 6 4
    [0150] られた複合体 6 0.6 5 8 実施例 2 1 で得 4 0 0 2 0.0 1 8 6
    [0151] 2 0 0 1 0.0 5
    [0152] られた複合体 1 0 0 5.0 2c * 実施例 2 8 で得 2 0 0 2.4. 0
    [0153] 1 0 0 6.2 5 8
    [0154] られた複合体 5 0 3.1 1 6 実施例 2 9 で得 0 0 0.4 0
    [0155] 5 0 5. 2 8 0
    [0156] られた複合体 2 5 2.1 6 2 実施例 3 4 で得 2 0 0 0.2 0 6
    [0157] 1 0 0 5. 1 2 5 3 3 6 られた複合体 5 0 2.6 1 7 0 実施例 3 8 で得 5 0 1.6 8 0
    [0158] 2 5 0.8 3 1
    [0159] られた複合体 1 2 0.4 1 3 実施例 4 0 で得 2 0 0 2.0 2 2 8 2 / 6
    [0160] 1 0 0 6.0 1 2 5
    [0161] られた複合体 5 0 3.0 1 1 2 表 （ 続き ） 氺氺 与里 T 治 癒 被 検 薬 白金量 マ ウ ス 実施例 4 4 で得
    [0162] られた複合体 実施例 4 9 で得 2 05 0 7.6 0
    [0163] 1 0 o 0 3.8 1 7 5
    [0164] られた複合体 5 0 1.9 2 3 5 実施例 6 2 で得 2 0 0 1 0 6 6
    [0165] 1 0 0 3 4 3 5 6 られた複合体 d o _j 2
    [0166] 5 0 o 5 o 1 7 1 実施例 6 4 で得
    [0167]
    [0168] られた複合体 2 8
    [0169] *c
    [0170] 2 7.8 1 6
    [0171] シ ス フ チ ン 6 3.9 1 2 8
    [0172] 3 2.0 1 3 5
    [0173] * T / C = 0 ？ δ とは移植後 5 日 ま でに 3 匹以上の 6 66マ ウ ス が毒性のために死亡 したこ と を示す
    [0174] ** 1群 6匹中癌が治癒 したマ ウ ス の匹数 は） 静脈内投与に よ る試験
    [0175] CD Fi マ ウ ス （ 6 週令、 维性、 6 匹/群 ） に L 1210 癌細胞 105細胞/マ ウ スを腹腔内に移植 し、 その後第 1 日 目及び第 5 日 目 に被検薬を注射用蒸留水に溶鹡 して尾静脈 よ ]) 投与 した o 対照薬のシ ス ブラ チ ンは 1 マ ン ニ ト ー ル 水溶液に溶解 して投与 した ο 制癌効果の判定は前記（1)に お ける腹腔内投与に よ る試験における と 同様に して行った。 これらの結果を第 2 表に示す o 第 2
    [0176] ¾与 換 算 治 癒 被 検 案 白金量 マ ウ ス 実施例 3 0 0 2.9 0
    [0177] 6 で得ら
    [0178] 1 5 0 6.4 5 5
    [0179] れた複合体 7 5 3.2 2 0 5 6
    [0180]
    [0181] 5 0 0 8.5
    [0182] 施例 2 7 で得 T ( 4 8
    [0183] 実 2 5 0 9.3 6 5
    [0184] られた複合体 1 2 5 4.6 2 9
    [0185] 2 0 0 0.2 0
    [0186] 実施例 3 4 で得 1 0 0 5. 1 8 0
    [0187] られた複合体 5 0 2.6 7 3
    [0188] 実施倒 4 2 で得 4 0 0 8.8 2 4
    [0189] られ 複合体 2 0 0 9.4 8 4 実施例 6 5 で得
    [0190] られた複合体
    [0191] 8 5.2 8 3
    [0192] シ ス フ ン 4 2.6 2 1
    [0193] 2 1.3 1 8
    [0194] 8 0 7.0 0
    [0195] 比較例 1 で得 ら 4 0 3.5 0
    [0196] れた複合体 2 0 1.8 5 3
    [0197] * T / C = 0 とは移植後 5 日 ま でに 3 匹以上のマ ウ ス が毒性のために死亡 したこ と を示す * * 1 群 6 匹中癌が治癒 したマ ウ ス の匹数 第 1 表及び第 2 表から明 らかな とお ] 、 本発明の複合体 は顕著な制癌活性を示 し、 高率で癌を治癒する作用を有す る o 本発明の複合体は対照薬の シ ス ブラチ ン に比べ明 らか に優れた制癌活性を示す o ま た、 本発明の複合体は水溶性 であ ] 、 投与形態に支障は かった. o 比較例 1 で得られた 複合体は毒性が強 く 発現 し、 制癌活性も満足 し得る も ので ¾かった o O C rt- 腎毒性試験
    [0198] ddy系マ ウ ス 6匹ノ 群に被検薬を注射用蒸留水に溶解 し て、 耐量近傍の投与量で尾静脈よ 投与 した o その後 4 〜 5 日後に血液を採取して尿素窒素 （ B U N ) 値を求めた。 これらの結果を第 3 表に示す o
    [0199] 箬 3 表 投与量 B U N
    [0200] 被 検 薬 対 . 群 2 2. 8 実施例 2 で得ら 8 5. 0 投專 4 日後に測定 れた複合体 7 0. 0 投与 4 日 後に 3匹死亡 実施例 3 で得ら 7 1. 0 1 8. 8
    [0201] れた複合体 5 1. 0 1 9. 5 日後に測定
    [0202] シ ス ブ ラ チ ン 1 5. 0 > 2 0 0 投与 5
    [0203] 投与 4 日後に 3 匹死亡 第 3 表か ら明 らか と お 、 本発明の複合体は対照薬の シ ス ブラチ ン に比べ血中の B U N値が顕著に低下 してお 、 腎毒性は極めて低い 0
    [0204] 試験例 2
    [0205] マ ウ 固型腫瘍 Colon 26 に対する作用
    [0206] CD Fi マ ウ ス （ 6 週令、 雄性、 6 匹/群） に Colon 26 癌 細胞 2 X 1 05細胞/マ ウ スを皮下に移植し、 その後第 1 日 目 及び第 5 日 目 に被検薬を注射用蒸留水に溶解して 0. 2 マ ウ ス の割合で尾静脈内に投与 した 0 移植後、 第 8 日 目 よ ！） 第 1 9 日 目 ま での間に 3 〜 4 日 毎に腫瘍の大き さ をノ ギ ス を用いて測定 し、 次式に よ ] 推定腫瘍重量を求めた o 推定腫瘍重量 = x (腫瘍の短径） 2 X ( 腫瘍の長径） 結果を第 3 9 図及び第 4 0 図に示した o 第 3 9 図中の（a)、 (b)、 （c)及び（d)の各線はそれぞれコ ン ト ロ ー ル群、 実施例 35 で得られた複合体の 5 0 w/ /回投与群、 実施例 3 5 で 得 られた複合体の 1 0 0 ノ /回投乓群及びシ スブ ラ チ ン の 3 ノ //回投与群における移植後の腫瘍重量の変化 を示し、 第 4 0 図中の（a)、 （b)及び（c)の各線はそれぞれコ ン ト ロ ー ル群、 実施例 2 4 で得られた複合体の 5 0 / ¾ / 回投^群及びシ スブ ラチ ン の 3 / 回投乓群における 移植後の腫瘍重量の変化を示す。
    [0207] 試験例 3 .
    [0208] マ ウ ス固型腫瘍 B 1 6 メ ラー ノ ーマに対する作用
    [0209] BDFi マ ウ ス （ 6 週令、 雄性、 6匹 Z群 ） に B 1 6 メ ラ ノ ー マ癌細胞 1 X 1 06 細胞 Zマ ウ スを皮下に移植し、 その 後第 1 日 目 及び第 5 日 目 に被検案を注射用蒸留水に溶解し て 0. 2 / マ ウ ス の割合て尾静脈内に投与 した o 移植後、 第 1 3 日 目 よ ] 第 2 0 日 目 ま での間に 3 〜 4 日毎に腫瘍の 大き さ をノ ギ スを用いて測定 し、 次式に よ ] 推定腫瘍重量 を求めた 0
    [0210] 推定腫瘍重量 （ 腫瘍の短径 ） 2 X (腫瘍の長径） 結果を第 4 1 図、 第 4 2 図及び第 4 3 図に示 した o 第 4 1 図中の（a)、 （b)、 （c)及び（d)の各線はそれぞれコ ン ト ロ ー ル群、 実施例 3 5 で得 られた複合体の 5 0 ^ / /回投与群、 実 施例 3 5 で得られた複合体の 1 0 O W Z k^Z回投与群及び シ ス ブラチ ン の 3 W / k Z回投与群における移植後の腫瘍 重量の変化を示 し、 第 4 2 図中の（a)、 （b)及び（c)の各線はそ れぞれコ ン ト ロ ー ル群、 施例 2 4 で得られた複合体の 6 2. 5 / k /回投与群及びシ ス ブ ラ チ ン の 3 / /回 投与群における移植後の腫瘍重量の変化を示 し、 第 4 3 図 中の（a)、 （b)、 （c)及び（d)の各籙はそれぞれコ ン ト 口 一'ル群、 実施例 3 8 で得 られた複合体の 3 7. 5 ^ " ^^ /回投与群、 実施例 3 8 で得られた複合侔の 7 回投与群及び シ スブ ラ チ ン の 3 / /回投与群における移植後の盧蕩 重量の変化を示す 0
    [0211] 試験例 4
    [0212] マ ウ ス固型扈瘍 M5076 に対する作用
    [0213] B DFi マ ウ ス （ 6 週令、 雄性、 6 匹 /群 ） に M5076癌 細胞 I X 10s細胞/マ ウ ス を庋下に移植 し、 その後第 1 日 目及び第 5 日 目 に被検薬を注射用蒸留水に溶解 して 0. 2 / マ ウ ス の割合で尾静脈内に投与 した 0 移植後、 第 1 6 日 目 よ ] 第 3 7 日 目 ま での間に 2 〜 4 日毎に腫瘍の大き さ を ノ ギス を用いて測定 し、 ^式に よ ] 推定腫瘍重量を求めた 0 推定腫瘍重量 == < ( 腫瘍の短径 ）2 X ( 腫瘍の長径） 結果を第 4 4 図及び第 4 5 図に示 した o 第 4 4 図中の（a)、 (b)、 （c)及び（d)の各線はそれぞれコ ン ト ロ ー ル群、 実施例 3 5 で得 られた複合体の 5 0 ， / /回投与群、 実施例 3 5 で得 られた複合体の 7 5 /回投与群及びシ ス ブ ラチ ン の 3 /回投与群における移植後の腫瘍重量の変化 を示 し、 第 4 5 図中の（a)、 （b)及び（c)の各線はそれぞれコ ン ト ロー ル群、 実施例 3 8 で得られた複合体の 3 7. 5 / /回投与群及びシ ス ブラ チ ンの 3 W / k /回投与群におけ る移植後の腫瘍重量の変化を示す o
    [0214] 第 3 9 〜 4 5 図か ら明 らかる とお ]) 、 本発明の複合体は マ ウ ス固型腫瘍に対 し優れた腫瘍増殖抑制効杲を示す o 本 発明の複合体は特にマ ウ ス固型腫瘍 B 1 6 メ ラ ノーマ に対 しては対'照薬の シ ス ブラ チ ン に比べ明 らかに優れた腫瘍増 殖抑剖効杲を示す 0 ま た、 本発明の複合体は水溶性であ！)、 投与形態に支障はるかった 0 本癸明の複合体に毒性は認め られ かった o
    [0215] この よ う に本発明の複合体は ヒ ト をは じめ とする ゥ マ、 ゥ シ 、 ィ ヌ 、 マ ウ ス 、 ラ ッ ト 、 モ ルモ ッ ト どの哺乳動物 に対 して顕著る制癌作用を有する o
    [0216] ま た本発明の複合体は毒性試験におい て も 低毒性である こ とが確認された。
    [0217] 以上、 明 らかに した よ う に、 本発明の複合体は ヒ ト をは じめとする ゥ マ 、 ゥ シ、 ブ タ 、 ィ ヌ 、 マ ウ ス、 ラ ッ ト 、 モ ル モ ッ ト どの哺乳動物の癌の治療薬と して有用である o 本発明の複合体は温和 ¾条件下で も 低分子の白金錯体の 制癌活性種を放出する こ とができ 、 例えば生体内の食塩と の作用に よ ]3対応する 白金錯体の一塩化物又は二塩化物る どの活性種の放出が想定される o しか し、 生体内における 種々 の生体成分との相互作用を考えたと き 、 この複合体の 開裂は単純る も のでは く 、 本発明の複合体は既知の低分 子の白金錯体系制癌作用物質に比べる と前述の と お ]5 種々 の特徵を有 してお ]) 、 優れた新規高分子制癌剤と して使用 する こ とができ る o
    [0218] 本発明の複合体の有効投与量は、 複合体中の白金含量、 投与の方法、 投与すべき 息者の症状、 被処置癌の性質、 体 重、 年令、 性別、 治-療処置にあたる医師の判斬等に応じて 広範にわた ] 変える こ とができ る。 ヒ ト の場合一設には複 合体と して約 0. 3 〜 2 0 ^ ノ 日 の範固 とする こ とができ 、 この投与量を 1 日 1 回又は数回に分けて投与する こ とがで
    [0219] ¾ る o
    [0220] 本発明の複合体は ヒ ト をは じめ とする ゥ マ、 ゥ シ、 ブタ、 ィ ヌ 、 マ ウ ス 、 ラ ッ ト 、 モ ルモ ッ ト る どの哺乳動物に絰ロ 又は非経口的に投与 し得るが、 非経口的投与に よ る治療が 通常好ま れる o 本発明の複合体は適当 ¾注射用溶剤、 例え ば注射用蒸留水、 1 重曹水、 5 ブ ドウ糖水溶液、 エタノ ー ル水、 グ リ セ リ ン水、 プ ロ ピ レ ングリ コ ール水な どに溶解又は 懸濁させて静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射又は点滴な どに よ つて投与する こ とが良好な結果を与える。 ま た必要に応じ て動脈注射又は癌局所に注射する こ とができ る。 後者の場 合、 本発明の複合体が高分子物質である こ と に よ 1 局所に滞 留 しゃす く 、 長時間にわたって複合体か ら活性種が徐々 に 放出され、 本発明の複合体の優れた制癌効果が発揮される。
    [0221] 従って、 本発明は少な く と も 1 種の複合体を含有する医 薬組成物を も包含する も のであ る 。
    [0222] 本発明の複合体は 1 種以上の他の制癌剤と組合せて使用 すること も可能であ ] 、 さ らには所望の莱理学的性質を付与 するために種々 の緩衝剤、 局所麻酔剤、 催眠剤、 鎮痛剤る ど の薬剤を併用して調合すること もでき る。本発明の複合体は溶 液又は懸濁液と してアン ブルに封入 してお く こ と も でき る 、 粉末又は凍結乾燥物と してア ン ブ ル又はバ イ アル中に 保存し、 使用時に適宜調製 し直して用いるのが好ま しい。
    [0223] 図面の簡単 ¾説明
    [0224] 第 1 〜 3 8 図はそれぞれ後述の実施例 1 〜 5 、 7 、 9 、 1 3〜 1 5、 1 9〜 2 2、 2 4〜 2 6、 2 8〜 3 1、 3 4、 3 5、 3 8、 4 0、 4 3、 4 7 、 4 9 - 5 2 , 5 4 、 5 8 、 5 9 及 び 6 1 〜 6 4 で得 られた複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル ( F T - I R ) を示す。 これ らの図において横軸は波数
    [0225] を表わ し、 縦軸は透過率 （ ） を表わす。 第 3 9 図及び第 4 0 図は試験例 2 における被検薬のマ ウ ス固型腫瘍 Co lon 2 6 に対する腫瘍増殖抑制効杲を示す図で あ ]) 、 第 4 1 〜 4 3 図は試験例 3 における被検薬のマ ウ ス 固型腫瘍 B 1 6 メ ラ ノ 一マに対する腫瘍増殖抑制効果を示 す図であ ！） 、 第 4 4 図及び第 4 5 図は試験例 4 における被 検藥のマ ウ ス固型腫瘍 M 5 0 7 6 に対する腫瘍増殖抑制効果 を示す図である。 これ らの図において横軸は癌細胞移植後 の 日数を表わ し、 縦軸は腫瘍重量 （ ） を表わす。
    [0226] 発明を実施するため < 形態
    [0227] 以下に、 本発明を実施例に よ ] 具体的に説明する。 お、 本発明はこれ らの実施例に よ ] 限定される も のでは ¾い。 参考例 1
    [0228] 分子量 1 2 万 （Μ^ΖΜη= 1·2 6 ) の プル ラ ン 5. 0 ^ を Ν，Ν - ジメ チルホ ル ム了 ミ ド 7 0 π に約 6 0 °Cで加熱溶癣したのち、 得 られた溶液に ピ リ ジ ン 5. 0 を添加 した。 この溶液を氷 水で冷却 し がら、 窒素雰囲気中で授持下に該溶液にク ロ ル ス ル ホ ン酸 4. 3 を約 2 0 分間で滴下した。 滴下終了後、 そのま ま氷冷下で 1 時間攪捽 し、 次いで室温で 2 時間擾 した。 反応液に N，N - ジメ チルホ ル ム ア ミ ド 2 0 m を加え て希釈したのち、 得られた希釈液をメ タ ノ ー ル約 2 に提 拌下に滴下し、 再沈殿を行った。 得られた沈殿に約 1 0 1ο 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 5 5 を加えて均一溶液と したの ち、 こ の溶液についてメ タ ノ ール約 1. 3 を用いて再沈殿 の操作を行った。 得 られた沈殿を水約 4 0 に溶解し、 透析膜 （ チ ュ ー ブサ イ ズ 3 0 / 3 2, Union Carbide Corp. 製 ） を用いて 2 日 間透析 し、 次いで透析処理された液を凍 結乾燥する こ と に よ 、 ブル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム塩を 6. 4 ^ 得た。
    [0229] 同様の方法に よ ]) 分子量 0. 5 万 （ M W/ M n= 1.1 1 ) , 3 万 ( M /Mn= 1.28 ) , 6 万 （ M w/M n = 1.24 ) 及び 6 1 万 ( Mw/M n = 1.32 )のブル ラ ンからそれぞれ対応する ブル ラ ン硫酸ナ ト リ ウ ム塩を得た。
    [0230] 参考例 2
    [0231] 参考例 1 において、 反応液を再沈殿の操作に付 して得ら れる沈殿に約 1 0 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 5 5 ^を加え る代！） に水 5 5 ^を加える以外は同様の方法に よ ] 、 ブル ラ ン硫酸を 6. 0 得た。
    [0232] 参考例 3
    [0233] 分子量 6 万 （ Mw Mn= 1.24 ) の ブル ラ ン 1 0. 0 ^ を メ タ ン ス ホ ン酸 2 0 0 に加え、 時々 氷水で冷却 し が ら撩捽 下に約 3 時間で溶解させた。 次いで、 この溶液に五漦化 リ ン 8. 8 ^ を加え、 時 々氷水で冷却 しなが ら 1 時間攙捽した。 反応液は赤紫色を呈 した。 こ の反応液を ジェ チ ル エ ー テ ル 約 2. 5 に撹拌下に滴下 し、 再沈殿を行った。 得 られた沈 殿を水酸化ナ ト リ ゥ ム 1 0 ^ を水 5 0 ¾ に溶解させて得 ら れた溶液に溶解 し、 さ らに水酸化ナ ト リ ゥ ム 7 を加えて 溶液を了 ル カ リ 性と した。 次に、 こ の溶液につい て メ タ ノ ー ル約 2 を用いて再沈殿を行った。 得 られた沈殿を水約 2 0 κ に溶解し、 得られた溶液について メ タ ノ ール約 2 を用いて再沈殿を行 う操作を 2 回繰返すこ と に よ 、 ブル ラ ン リ ン酸ナ ト リ ウ ム塩を 8. 0 ^ 得た。
    [0234] 参考例 4
    [0235] 分子量 6 万 （Mw/Mn= 1.2 4 ) の ブル ラ ン 6.· 0 を N，N - ジメ チルホルムア ミ ド 1 2 O ffl に溶解し、 次いで得られた溶 液に メ タ ン ス ルホ ン酸 9 0 を加えて均一溶液と した。 こ の溶液に五酸化 リ ン 7. 0 f を加え、 時々 氷水で冷却し ¾が ら 3 時間攪拌 し、 さ らに室温で一夜放置した。 得られた反 応液に メ タ ノ ール と ィ ソ ブ ロ バ ノ ー ル と の等量混合溶媒約 5 0 0 を加えて沈殿を得た。 こ の沈殿を水 5 0 ^に溶解 させ、 得られた溶液に重炭酸ナ ト リ ゥ ム粉末を加えて溶液 の ^を 7. 3 と した。 こ の溶液について メ タ ノ ー ル と イ ソ ブ ロ バノ ー ル と の等量混合溶媒約 3 を用いて再沈殿を行 う 操作を 2 回繰返すこ とに よ ]) 、 ブル ラ ン リ ン 酸ナ ト リ ウ ム 塩を 4, 1 得た。
    [0236] 参考例 5
    [0237] 分子量 1 2 万 （ を、 水 ^化ナ ト リ ゥ ム 1 0 を水 2 0 ¾ に溶解させて得 られた溶液 に加えて加熱溶解させた。 得られた溶液を 1 0 0 〜 1 1 0 。(： の温度に保ち が ら、 この溶液に 2 - ク ロ ル エ タ ン ス ル ホ ン酸ナ ト リ ゥ ム塩 · 一水和物 5. 0 を数回に分けて添加 し、 4 時間攪拌した。 得 られた反応液についてメ タ ノ ー ル 約 5 & を用いて再沈殿を行った。 得られた沈殿を水約 4 0 0 ¾ に溶解し、 透析膜 （ チ ュ ー ブサ イ ズ 3 0 / 3 2, Union Carbide Corp.製）を用いて 2 日 間透析し、 次いで透析処理 された液を凍結乾燥する こ とに よ ] 、 ス ル ホ ェ チ ル ブ ル ラ ン ナ ト リ ウ ム塩を 4.2 得た。
    [0238] 同様の方法に よ 分子量 3 万 （MwZMn=l.28 ), 6万（Mw ノ Mn=1.24 )、 2 8 万 （Mw/Mn=1.19 ：) 及び 6 1 万 （ Mw/M - 1.32 )の ブ ル ラ ンか らそれぞれ対応する ス ル ホ ェ チル ブ ル ラ ンナ ト リ ゥ ム塩を得た。
    [0239] 参考例 6
    [0240] 分子量 6 万（Mw Mn=l.24 )ブ ル ラ ン 5. 0 ？ を N，N - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 に溶解したのち、 得られた溶液に ビ リ ジ ン 7.8 を添加 した。 こ の溶液に無水マ レ イ ン酸 1. 1 を N，N - ジメ チ ル ホ ル ム ア ミ —ド 3 0 に溶解させて 得 られた溶液を攪拌下に約 3 0 分間で滴下した。 滴下終了 後、 そのま ま 室温で一夜攪拌 した。 得られた反応液をメ タ ノ ー ル約 5 に撩捽下に滴下 し、 再沈殿を行った。 得られ た沈殿を水 4 0 に溶解し、 得られた溶液について メ タ ノ ー ル 約 5 を用いて再沈殿の操作を行 う こ と に よ 、 マ レ ィ ン酸半エ ス テ ルィヒブ ル ラ ン を 4. 3 ^ 得た。
    [0241] 同様の方法に よ ]9 分子量 6 1 万 （MwZMn=l.32 )のブルラ ンか ら対応する マ レ イ ン酸半エ ス テ ルィヒブ ル ラ ンを得た。 参考例 7
    [0242] 分子量 6 万 （MwZMn-l.24 )の ブル ラ ン 5. 0 を N，N ― ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 0 に約 6 0 。Cで加熱溶解したのち、 得られた溶液に ピ リ ジ ン 7. 8 を添加 した o この溶液に無 水マ レ イ ン酸 1. 1 を N，N - ジ メ チ ルホ ル ム ア ミ ド 3 0 π に溶解させて得られた溶液を攪拌下に約 3 0 分間で滴下 し た o 滴下終了後、 そのま ま室温で 4 時間攪拌 した o 得られ た反応液をメ タ ノー ル約 5 に攪拌下に滴下 し、 再沈殿を 行った o 得られた沈殿を水約 2 0 0 に溶解 し、 重炭酸ナ ト リ ゥ ム粉末を加えて溶液をア ル力 リ 性と した。 こ の溶液 を分画分子量 2 万の限外濾過膜を用いて 1 日 間濾過 し、 次 いで得られた濾過処理された液を濃縮 し、 濃縮液について ィ ソ ブ 口 パノー ル約 3 を用いて再沈殿を行 う こ と に よ ] 、 マ レ イ ン酸半エス テ ルイ匕 ブル ラ ン ナ ト リ ウ ム塩を 4. 9 ^ 得 同様の方法に よ 1)分子量 3 万 （ Mw/ Mn = 1. 2 8 ) 、 1 2 万 （ Mw/Mn - 1. 2 6 )のブル ラ ンから対応する マ レ イ ン酸半 エス テ ル化ブル ラ ン ナ ト リ ゥ ム塩を得た o
    [0243] 参考例 8
    [0244] 参考例 6 において無水マ レイ ン酸 1. 1 ？ の代 ]) に無水コ ハク酸 1. 1 を周いる以外は同様の方法に よ ]5 コ ハク酸半 エス テ ル化ブル ラ ンを 4. 5 得た。
    [0245] 同様の方法に よ 1) 分子量 2 8 万 （ Mw /Mn = 1. 1 9 ) の ブ ラ ンか ら対応する コ ハク酸半エ ス テ ル化ブ ル ラ ンを得た o 参考例 9 〜 1 3
    [0246] 分子量 6 万 （ Mw/Mn = 1.2 ) の ブル ラ ン 5. 0 ^ を濃度 0. 8 モ ル の重炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液 4 5 ^に溶解 し、 次い で得られた溶液に重炭漦ナ ト リ ウ ム粉末 1 3. 0 ？ を徐々 に 加えて溶液の PHを 7 以上に保ち がら シ ス - ア コ ニ ッ ト 酸 無水物 1 5. 0 ？ を 1 0 時間かけて徐々 に加えたのち、 室温 で一夜放置した o 得られた反応液について メ タ ノ ー ル約 5 を用いて'再沈殿を行ったのち、 得 られた沈殿を約 6 0 0 ^ の本に溶解し、 透析膜 （ チ ュー ブサ イ ズ 3 0ノ3 2, Union C arbide C orp.製） を用いて 2 日 間透析した。 透析処理され た液を約 6 0 ¾ ま で濃縮し、 濃縮液について イ ソ プ ロ パノ —ル約 3 を用いて再沈殿を行 う こ と に よ 、 シ ス - ア コ ニ ッ ト 酸半エ ス テ ル化 ブル ラ ン ナ ト リ ウ ム 塩を 5. 0 ^ 得た o 上記の方法において シ ス - ア コ - ッ ト 酸無水物の代！） に 第 4表に示す各種の酸無水物の所定量を用いて同様の反応 及び精製操作を行 う こ と に よ ]3 、 それぞれ対応する多塩基 性酸の半エ ス テ ル化又はモ ノ 半エ ス テ ルィヒブ ル ラ ンナ ト リ ゥ ム塩を得た 0 ■ '
    [0247] これらの結杲を第 4 表に示す 0 お、 参考例 1 1 では漫 度 0. 8 モ ル Z の重炭黩ナ ト リ ウ ム水溶液を 2 0 0 用い た 0
    [0248] 4
    [0249]
    [0250] 同様の方法に よ 分子量 1 2万（Mw/Mn=l.26)及び 2 8 万（Mw/Mn = i.l 9) のブル ラ ンか らそれぞれ対応する多塩基 性酸の半エ ス テ ル化又はモ ノ 半エ ス テ ルィヒブ ル ラ ン ナ ト リ ゥ ム塩を得た。
    [0251] 参考例 1
    [0252] 分子量 1 2 万 （ Mw/Mn= 1.26 )の ブル ラ ン 7. 0 ？ を 3 0 °h 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 3 5 a に加熱溶解させた 9 得られ た溶液を 7 0 、 8 0 °Cの温度に保ちなが ら、 この溶液にモ ノ ク ロ ル酢酸 4. 3 を数回に分けて添加 し、 4 時間攪拌し た。 得られた反応液について メ タ ノ ー ル約 5 を用いて再 沈殿を行った。 得られた沈殿を水約 6 0 0 に溶解し、 透 析膜 （ チ ュ ー ブサ イ ズ 3 0 / 3 2, Union Carbide Corp.製） を用いて 2 日 間透析し、 次いで透析処理された液を凍結乾 燥する こ と に よ ] 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル プル ラ ン ナ ト リ ゥ ム 塩を 6. 9 得た。
    [0253] 同様の方法に よ ] 分子量.3 万 （ 1.28 )、 6 万^ /Mn= 1.24 )、 2 8万（ Mw/Mn=l.l 9 )及び 6 1万（Mw/Mn = 1.3 2 )のブル ラ ンか らそれぞれ対応する カ ル ボ キ シ メ チ ル プル ラ ンチ ト リ ウ ム塩を得た。 .
    [0254] 参考例 1 5
    [0255] 分子量 6 万 （ MwZMn= 1.26 )の ブル ラ ン 3.0 .を、 水 漦化 ナ ト リ ゥ ム 6 を水 1 2 ^に溶痹させて得 られた溶液に加 えて加熱溶解させた。 得 られた溶液を 1 0 0 〜 1 1 o °cの 温度に保ち が ら、 こ の溶液に ク ロ ル プ ロ ピ 才 ン酸
    [0256] 5. 0 を数回に分けて添加 し、 5 時間攙拌 した。 得 られた 反応液についてメ タ ノ ー ル約 4 を用いて再沈殿を行った。 得 られた沈殿を水約 1 に溶解し、 得 られた溶液につい てメ タ ノ ー ル約 2 を用いて再沈殿を行 う操作を 2 回繰返 すこ と に よ ] 、 カ ル ボ キ シ ェチ ル ブ ル ラ ンナ ト リ ウ ム塩を 3. 0 得た。
    [0257] 参考例 1 6
    [0258] 参考例 1 4 においてモ ノ ク ロ ル酢酸 4. 3 ^ の代 ] に 5 - ク ロ ル - n - 吉草酸 1 4. 7 を用いる以外は同様の方法に よ ]9 、 カ ル ボ キ シ ブチ ル ブノレ ラ ン ナ ト リ ゥ 厶 塩 を 6. 5 得 た。
    [0259] 参考例 1 7
    [0260] 塩化第一白金酸カ リ ゥ ム 15.00 を水 1 6 0 ¾ に溶解し、 こ の溶液に ト ラ ン ス - 1, 2 - ジ ア ミ ノ シ ク ロ へ キ サ ン （ 以 下、 この化合物を D A C H と略称する ； Aldrich Chemical Co.製） 4, 2 0 を水 2 0 に溶解させて得 られた溶液を添 加 し、 室温で 1 日 間攪拌 した。 析出 した結晶を濾過に よ 取 、 0. 1 N塩酸約 2 5 で再結晶する こ と に よ D 、 黄色 針状結晶 と してシ ス - ジク n n ( D A C H ) 白金 01)を 8.80 ^ 得た。
    [0261] 上記の方法に よ ！） 得られたシ ス - ジク ロ ロ （ D A C H ) 白金（辽） 3 8 8 ( 1. 0 2 mmole ) と水 6 π との混合液に、 硝酸銀 3 4 0 ( 2. 0 0 mmole ) を水 3 に溶解させて得 られた溶液を加え、 光か ら遮断 した系内で約 6 0 で 4 0 分間攪拌 し、 次いで室温で一夜攪拌 した。 こ の後、 反応液 から析出 した塩化銀の沈殿を濾過に よ 除去する こ とに よ 、 濾液と してシ ス - ジニ ト ラ ト （ DACH)白金 (Π)の水溶液を 得た o
    [0262] 参考例 1 8
    [0263] 塩化第一白金酸カ リ ゥ ム 6. 2 3 ^ を水 6 5 に溶解 し、 この溶液に 2 - ア ミ ノ メ チル ビ リ ジ ン 1. 8 0 を水 1 0 π に溶解さ せて得られた溶液を加え、 室温で 1 日 間攪拌した c 析出 した結晶を濾過に よ ！）取 ]) 、 水で洗浄 したのち乾燥す る こ と に よ ） 、 黄色結晶 と してシ ス - ジク ロ ロ （ 2 - ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン ） 白金（Π)を 4. 3 9 ^ 得た ο
    [0264] 上記の方法に よ j 得 られたシ ス - ジク ロ ロ （ 2 - ァ ミ ノ メ チル ビ リ ジン ） 白金（Π) 3 8 2 W ( 1. 0 2 mmole ) と水 20 π と の混合液に、 硝酸銀 3 4 0 ( 2. 0 0 mmole ) を水 4 に 溶解させて得られた溶液を加え、 光か ら遮断 した系内で約 6 0 °Cで 4 0 分間撗拌 し、 次いで室温で一夜攪拌 した o こ の後、 反応液から析出 した塩化銀の沈殿を濾過に よ ]) 除去 する -こ と に よ ] 、 濾液と してシ ス - ジ - ト ラ ト （ 2 — ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン ） 白金（Π)の水溶液を得た o
    [0265] 参考例 1 9
    [0266] 塩化第一白金酸カ リ ゥ ム 1 0， 0 0 を水 6 に溶痹 し、 こ の溶液に シク ロ ペ ン チ ルア ミ ン 4. 2 0 ^ を水 4 0 π に溶 解 して得 られた溶液を加え、 室温で 6 時間撹拌 した ο 析岀 した結晶を濾過に よ ！） 取 ]) 、 濃塩酸、 水、 メ タ ノ ー ル 、 ァ セ ト ン及びジヱチル ェ一 テ ル で順 洗浄 した 0 ^に得られ た結晶を Ν，Ν - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 0 ¾ に溶解 し、 こ の溶液に 0. 5 Ν -塩酸 1 0 0 ^を加え、 析出 した結晶を濾 過に よ 取 ] 、 水及び メ タ ノー ル で順次洗净する こ と に よ ϊ) , 淡黄色の結晶と して シ ス ー ジク ロ 口 ビ ス （ シ ク ロ ペ ン チ ルア ミ ン ） 白金（Π)を 2. 0 2 得た o
    [0267] 上記の方法に よ 1 得 られたシ ス - ジ ク ロ ロ ビ ス （ シ ク ロ ペ ン チ ル 了 ミ ン ） 白金（Π) 4 5 5 ( 1. 0 2 m mole ) と水 8 /^ との混合液に、 硝酸銀 3 4 0 ( 2. 0 0 m mole ) を水 3 /^に溶解して得 られた溶液を加え、 光か ら遮断 した系内で 約 6 0 °Cで 1 時間攪拌し、 次いで室温で 1 日攪拌 した o こ の後、 反応液か ら析出 した塩化銀の沈殿を濾過に よ ) 除去 する こ と に よ ]3 、 濾液と して シ ス - ジ - ト ラ ト ビ ス （ シ ク 口 ペ ン チ ル ァ ミ ン ） 白垒（II)の水溶液を得た o
    [0268] 参考例 2 0
    [0269] 参考例 1 7 における と同様の方法に従い、 シ ス - ジ ク 口 口 ( DACH) 白金（Π) 2 5 9 ( 0. 6 8 m mole ) と 硝酸銀 2 2 7 C 1. 3 4 m mole ) と を反応させ、 シ ス — ジニ ト ラ ト （ DACH) 白金 (H)の水溶液を得た o こ の溶液を陰ィ オ ン 交換樹脂ダ イ ヤ イ オ ン S A - 1 0 A ( O H型 ） 3 0 £を充 したカ ラ ム に通 し、 ア ル カ リ 性水溶液と して シ ス - ジ ヒ ド ロ キ ソ （ DACH) 白金（Π)の水溶液を 2 0 得 7 c
    [0270] 参考例 2 1
    [0271] 参考例 1 7 における と 同様の方法に従い、 シ ス - ジ ク ロ ロ ジ ア ン ミ ン白金（Π) 2 0 4 ( 0. 6 8 m mole ) と硝酸銀 2 2 7 ^ ( 1. 3 4 m mole ) と を反応させ、 シ ス ー ジニ ト ラ ト ジ 了 ン ミ ン白金（II)の水溶液を得た o こ の溶液を陰ィ オ ン 交換樹脂ダ イ ヤ イ オ ン S A- 1 0 A ( OH型） 3 0 ^を充¾し たカ ラ ム に通 し、 ア ル カ リ 性水溶液と して シ ス - ジ ヒ ド ロ キ ソ ジア ン ミ ン白金（Π)の水溶液を 2 0 ^得た o
    [0272] 参考例 2 2
    [0273] 参考例 1 7 における と 同様の方法で得 られたシ ス - ジ ク ロ ロ （ DACH) 白金（Π) 3 8 8 ^ ( 1. 0 2 m mole ) と水 2 との混合液に、 硫酸銀 3 1 2 ( 1. 0 0 m mole ) を水 4 0 /^に溶解させて得られた溶液を加え、 光か ら遮断 した系内 で約 6 0 °Cで 4 0 分間攪拌 し、 次いで室温で一夜攪拌した。 こ の後、 反応液から析出 した塩化銀の沈殿を濾過に よ 1 除 去する こ と に よ ]) 、 濾液 と して シ ス — ス ル フ ァ ト （ DACH) 白金 (Π)の水溶液を得た 0
    [0274] 参考例 2 3 〜 2 6
    [0275] 第 5 表に示す公知の方法で得 られたシ ス 一 ジ ク 口 π 白金 錯体の所定量 （ 1. 0 2 m mole ) と所定量の水との混合液を それぞれ調製 した c これ らの混合液に硝漦錶 340 （2.00 m mole ) を水 3 ^に溶解させて得 られた溶液を加え、 参考 例 1 7 における と 同様の反応及び精製操作を行 う こ と に よ り 、 それぞれ対応する ジニ ト ラ 卜 白金錯体の水溶液を得た c これ らの結果を第 5 表に示す。 参考例 原料のジク ロ π白金錯体 生成物のジニ ト ラ ト白金錯 番 号 体水溶液 シ ス ー ジ ク ロ 口 ジ了ン ミ ン シ ス一ジニ ト ラ ト ジアン ミ
    [0276] 23 白金 (Π) ン白金 (II)
    [0277] ( 306/6 ) シ ス ー ジク ロ 口 ( R - 2 - シ ス 一 ジニ ト ラ ト （ R— 2 ア ミ ノ メ チル ピ ロ リ ジン ） 一ア ミ ノ メチル ビ口 リ ジン ）
    [0278] 24
    [0279] 白金 (Π) 白金 (Π)
    [0280] ( 373/20 ) シ ス ー ジク ロ 口 （ 2 —メ チ シ ス — ジニ ト ラ ト （ 2 — ル ー 1,4 一ブタンジァ ミ ン ） チル — 1, 4 一ブタ ン ジア ミ
    [0281] 25
    [0282] 白金 (II) ン） 白金 (H)
    [0283] C 376/6 ) シ ス ー ジク ロ 口 （ ー D A シ ス 一 ジニ ト ラ ト （ — D
    [0284] 26 C Η ) 白金 (Π) A C Η ) 白金 (Π)
    [0285] ( 388/6 )
    [0286] 実施例 1
    [0287] 参考例 1 で得 られた プ ル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム 塩 〔 プ ル ラ ン分子量 1 2 万 （ Mw/ n = 1.26 ) 〕 8 0 0 を水 4 0 /^に溶 解し、 得 られた溶液に参考例 1 7 で得 られたシ ス - ジニ ト ラ ト （ DACH) 白金（Π)の水溶液を加え、 光か ら遮断 した系 内で室温で一夜攪拌 した o 反応液を透析膜 （ チューブサイ ズ 3 0 Z32, Union Carbide Corp. 製 ） を用いて 2 日 間透析 し、 透析処理された液か ら遠心分離機で少量の不溶物を除 去 し、 次いでその残液を凍結乾燥する こ と に よ 、 シ ス - ニ ト ラ ト 及び そのア クア型 （ DAC H ) 白金（II) — ブ ル ラ ン硫酸複合体 〔 ブ ル ラ ン硫酸に シ ス - 二 ト ラ ト （ DACH) 白金（Π) - 及び そのア ク ア型 （ D AC H ) 白金（II) - が部 分的に結合 した複合体を表わす 0 —般式 （ - 1 ) において L1 及び L2 が一緒になって 1， 2 - ジア ミ ノ シ ク 口 へキ サ ン を表わ し、 X3 が - ト ラ ト配位子を表わ し、 か つ ® が — S03- を表わす複合体並びに 一般式 （ - 2 ) において L1 及び L2 が一緒にな って 1， 2 一 ジァ ミ ノ シ ク 口 へ キ サ ンを表 わ し、 X3が二 ト ラ ト 配位子を表わ し、 かつ @が -S03- を表 わす複合体に相当する。 以下同様である。 〕 を 8 2 0 得 o こ の複合体の白金含量は 9. 6 重量 であ 、 ィ ォ ゥ含 量は 3. 4 重量 であった。 得られた複合体の赤外線吸収ス べク ト ル （ FT - I R ) を第 1 図に示す。
    [0288] 実施例 2
    [0289] 参考例 1 8 で得られた シ ス - ジ - ト ラ ト （ 2 - ア ミ ノ メ チ ル ピ リ ジ ン ） 白金（Π)の水溶液を希ア ン モ -了水で ΡΗ 4. 5 に調整 したの ち、 参考例 2 で得 られたブ ル ラ ン硫酸 〔 プ ル ラ ン分子量 1 2 万 （ MwZMn = 1.2 6 ) 〕 9 0 0 を水 2 0 に溶解させて得 られた溶液に加え、 光か ら遮断 した系内で 室温で一夜攪捽 した 0 反応液について実施例 1 における と 同様の操作を行 う こ と に よ j9 、 シ ス — - ト ラ ト 及び
    [0290] その了ク 了型 （ 2 - ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン ） 白金（II) - ブ ル ラ ン硫酸複合体を 8 6 0 得た。 こ の複合体の白金含量は 7. 4 重量 であ ？ 、 ィ 才 ゥ含量は 4. 4 重量 で あった。 得 られた複合体の赤外鎳吸収ス ペ ク ト ル （ FT- I R ) を第 2 図に示す o
    [0291] 実施例 3
    [0292] 参考例 1 で得られたブ ル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム塩 〔 ブ ル ラ ン分子量 6 万 （ Mw/Mn =1.24 ) 〕 8 0 0 を水 1 2 m に溶 解 し、 得 られた溶液に参考例 1 9 で得 られたシ ス - ジニ ト ラ ト ビ ス （ シク ロ ペ ン チ ル ア ミ ン ） 白金（Π)の水溶液を添加 し、 室温で一夜攪拌 した 0 反応液について実施例 1 におけ る と 同様の操作を行 う こ と に よ 、 シ ス - ニ ト ラ ト 及び その ア ク ア型 ビ ス （ シ ク ロ ペ ン チ ル ア ミ ン ） 白金（II)一 ブ ル ラ ン硫酸複合体を 7 7 0 得た o こ の複合体の 白金含 量は 2· 7 重量 であった。 得 られた複合体の赤外線吸収ス ぺク ト ル （ F T - I R )を第 3 図に示す 0
    [0293] 実施例 4
    [0294] 参考例 1 で得られたプ ル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム 塩 〔 ブ ル ラ ン分子量 6 万 （ MwZMn =1.24 ) 〕 8 0 0 を水 2 O ffl に溶 痹し、 得られた溶液に参考例 2 0 で得られたシ ス - ジ ヒ ド ロ キ ソ （ D AC H ) 白金（Π)の水溶液 2 0 ^を加え、 室温で一 夜撩拌した。 反応液について実施例 1 に ける と 同様の操 作を行 う こと によ ] 、 シ ス - ヒ ド ロ キ ソ 及び その了 ク ァ型 （ DACH) 白金（Π) - ブ ル ラ ン硫酸複合体を 8 0 5 得た 0 この複合体の白金含量は 3. 5 重量 であ ]) 、 ィ ォ ゥ 含量は 4. 1 重量 であった 0 得られた複合体の赤外線吸収 ス ぺ ク ト ル （ F T - I R )を第 4 図に示す 0
    [0295] 実施例 5
    [0296] 実施例 4 において シ ス — ジ ヒ ド ロ キ ソ （ DACH) 白金（II) の水溶液の代 に参考例 2 1 で得られた シ ス - ジ ヒ ド ロ キ ソ ジア ン ミ ン 白金（Π)の水溶液を用いる以外は同様の方法に 従い、 シ ス - ヒ ド ロ キ ン及び その了ク 了型ジア ン ミ ン 白金（Π) - プ ル ラ ン硫酸複合体を 8 1 得た。 こ の複合 体の 白金含量は 4. 1 重量 であ 、 ィ ォ ゥ含量は 4. 0 重量 であった。 得られた複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル （ F T— 丄 R ) を第 5 図に示す o
    [0297] 実施例 6
    [0298] 実施例 1 において参考例 1 で得 られたブル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム 塩 （： ブル ラ ン分子量 1 2 万 （ MwZMn = 1.26 ) 3800 を用いる代 ) に参考例 1 で得 られたブル ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム 塩 〔 ブル ラ ン分子量 6 万 （ Mw/Mn = 1.24 ) ] 8 0 0 を用いる以外は同様の方法に従い、 シ ス - ニ ト ラ ト 及び そのアクア型 （ DA C H ) 白金 (Π) -ブル ラ ン硫酸複合侔 を 8 2 0 得た c こ の複合体の白金含量は 4. 3 重量 であ つた 0
    [0299] 実施例 7 〜 1 7 .
    [0300] 第 6 表に示す参考例における と 同様の方法で得 られた活 性化ブ ル ラ ン 1000 を所定量の水に溶解し、 それぞれの 活性化プ ル ラ ン の水溶液を調製 した 0 これ らの水溶液に苐 6 表に示す参考例に ける と 同様の方法で得 られた白金錯 体の水溶液を加え ·、 光から遮断 した系内で室温で一夜攪拌 した。 反応液を透析膜 （ チ ュー ブ サ イ ズ 3 0/32, Union Carbide Corp. 製 ） を用いて 2 日 間透析 し、 透析処理され た液に不溶物が存在する場合には該不溶物を遠心分離機を 用いて分離除'去したの ち、 その透析処理された液を凍結乾 燥する こ とに よ 目 的とする複合体をそれぞれ得た 0 得 ら れた複合体の収量及び白金含量、 場合に よ ィ ォ ゥ含量を 第 6 表に示す 0 また、 実施例 7、 9、 1 3、 1 4 及び 1 5 で得 られた複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル （ F T - I R )をそれ ぞれ第 6 〜 1 0 図に示す 0
    [0301] 6 実施例 活性ィヒ プ ル ラ ン 原料 の 白 金錯 体 生 成 物 の 複 合 体
    [0302] (水の使用量 収 量 （W)
    [0303] 番 号 (参考例；ブルラン分子:! it) (参 考 例） Pt又は S含量（重量 56 ) ブルラン硫酸ナト リウム塩 シスージニトラト （DACH) シス-ニトラト及び そのアクア型
    [0304] ( 0 ) 白金 (Π) ( D A C H )白金 (Π) -ブルラン硫酸複合体
    [0305] 7 (参考例 1 ； 0.5万） (参考例 17 ) 970
    [0306] Pt 3.5
    [0307] . OQ D. Δ
    [0308] II シス-ニトラ ト及び そのアクア型
    [0309] 〃
    [0310] ( 40 ) (DACH)白金 (Π)一ブルラン硫酸複合体
    [0311] 8
    [0312] (参考例 1 ； 3万） (参考例 17 ) 1 030
    [0313] Pt 4.3
    [0314] 〃 シス-ニトラト及び そのアクア型
    [0315] //
    [0316] ( 40 ) (DACH)白金 (Π)-ブルラン硫酸複合体
    [0317] 9 (参考例 1 ； 6 :1万） (参考例 17 ) 1 1 70
    [0318] Pt 5.1
    [0319] S 4.3
    [0320] • B 6 表 （ 続 き ) 実施例 活性ィヒ ブ ル ラ ン 原料 の 白 金錯体 生 成 物 の 複 合 体
    [0321] (水の使用量 ' 収 量
    [0322] 番 号 (参考例； ブルラン分子- ) (参 考 例） Pt又は S含量（重量^ ) ブルラン硫酸ナト リ ゥム塩 シス一ジニト ラ ト ジアンミ シス-ニ ト ラ ト及び そのアクア型ジ
    [0323] ( 0 ) ン白金 (Π) アン ミ ン白金 (B) -ブルラン硫酸複合体
    [0324] 1 0
    [0325] (参考例 1 ； 】 2万） (参考例 2 3 ) 9 90
    [0326] Pt 9.8
    [0327] // シスージニトラト （ R - 2 シス-ニトラト及び そのアクア型
    [0328] ( 40 ) C
    [0329] -アミ ノメチルビ口リジン） ( R - 2—アミノメチルビ口 リ ジン ）白金
    [0330] 1 1 (参考例 1 ； G万） 金 (Π) (Π) -ブルラン硫酸複合体
    [0331] (参考例 2 4 ) 1 0 30
    [0332] Pt 3.1 スノレホェチノレフ ·ノレランヅ-ト シス—ジニトラト（DACH) シス-ニトラ ト及び そのアクア型 リ ゥム塩 白金 (Π) ( DACH)白金 (Π) -スルホェチルブルラ
    [0333] 1 2 ( 0 ) (参考例 1 7 ) ン複合体
    [0334] (参考例 5 ； 3万） 1 080
    [0335] Pt 3.3
    [0336] 第 6 表 （ 続き ） 実施例 活性化 ブ ル ラ ン 原 科 の 白 金錯 体 生 成 物 の 複 合 体
    [0337] (水の使用 iit me ) 収 量 （ ）
    [0338] 番 号 (参考例；ブルラン分子 ift) (参 考 例） Pt又は S含量（重量^ )
    [0339] スノレホェチノレフ 'ノレランナト シス—ジニトラト （DACH) シス-ニト ラ ト及び そのアクア型 リ ゥム塩 白金 (Π) (DACH)白金 (Π)-スルホェチルブルラ
    [0340] ( 40 ) (参考例 1 7 ) ン複合体
    [0341] 1 3
    [0342] (参考例 5 ； 6万） 1 1 00
    [0343] Pt 9.9
    [0344] S 3.5
    [0345] シス-ニトラト及び そのアクア型
    [0346] ,1 〃
    [0347] (DACH)白金 (Π)-スルホェチルブルラ
    [0348] 1 4 ( 40 ) (参考例 1 7 ) ン複合体
    [0349] (参考例 5 ； 1 2万） 1080
    [0350] Pt 6.4
    [0351] シス-ニトラト及び そのアクア型
    [0352] 〃 //
    [0353] ( - DACH )白金 (Π)-スルホェチルブ
    [0354] 1 5 ( 0 ) (参考例 1 7 ) ルラン複合体
    [0355] (参考例 5 ； 61万） 1040
    [0356] Pt 4.5
    [0357] 第 6 表 （ 続き ） 実施例 I 活性化 ブ ル ン 原科の 白 金錯 体 生 成 物 の 複 合 体
    [0358] (水の使用 : me) 収 量 0¾
    [0359] 番 号 I (参考例； プルラン分子: ! ) (参 考 例） Pt又は S含量（重量^ ) スノレホェチノレプノレランナ シス—ジニト ト （" ー D シス -ニト ラ ト及び そのアクア型 リ クム塭 ACII )白金 (Π) ( - DAC H )白金 (D) -スルホヱチルブ
    [0360] ( 40 ) (参考例 26 ) ルラン複合体
    [0361] (参考例 5 ； 28万） 1 090
    [0362] Pt 4.2 I シス—ジニト ラ ト （ 2—メ シス -二トラ ト及び そのアクア型
    [0363] づ ノレ— 丄， 4ー ノクノンノ ( 2 -メチル - 1, 4 -ブタ ンジァミ ン ）白
    [0364] ( 40 ) ン )白金 (II) 金 (Π) -スノレホェチノレフ'ノレラン複合体
    [0365] C参考例 5 ； 28万） ' (参考例 25 ) 1070
    [0366] Pt 4.8
    [0367] 実施例 1 8 〜 2 6 一
    [0368] 第 7 表に示す参考例における と 同様の方法で得 られた活 性化ブ ル ラ ン 1 0 0 0， を所定量の水に溶解 し、 それぞれの 活性化ブ ル ラ ン の水溶液を調製 した。 これ ら の水溶液に参 考例 1 7 における と 同様の方法で得 られたシ ス - ジニ ト ラ ト （ DACH ) 白金 (Π)の水溶液を加え、 光か ら遮断 した系内 で室温で一夜攪拌 した o 反応液を透析膜 （ チューブサイ ズ 30/3 2, Union Carbide Corp. 製 ） を用いて 2 日 間透析 し、 透析処理 した液に不溶物が存在する場合には該不溶物を遠 心分離機を用いて分離除去 したのち、 その透析.処理 した液 を凍結乾燥する こ と に よ D 目的とする複合体をそれぞれ得 た o お、 実施例 2 1 において得られたシ ス - ( DACH ) 白金（Π) - シ ス - ア コ - ッ ト 酸半エ ス テ ル化ブ ル ラ ン複合体 とはシ ス - ( DACH ) 白金（Π)の 2個の結合手がシ ス - ア コ - ッ ト 酸半エ ス テ ル化ブ ル ラ ン の隣接する炭素原子に結合 し
    [0369] 0
    [0370] II
    [0371] た 2 個の - C-OH で表わ さ れる基か ら 2個の水素原子を除 いた残基とそれぞれ結合 した複合体を意味する （ 以下同様 である ） o 得 られた複合体の収量及び白金含量を第 7 表に 示す o ま た、 実施例 1 9 、 2 0 、 2 1 、 2 2 、 2 4 、 2 5 及び 2 6 で得られた複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル （ F T をそれぞれ第 1 1 〜 1 7 図に示す0 7 実施例 活性化 ブ ル ラ ン 生 成 物 の 複 合 体
    [0372] ( 水の使用量 ） 収 量 (^)
    [0373] 香 号 (参考例;ブルラン分子量） Pt 含量 （ 重量 ） マレイン酸半エステ 匕ブル シス-ニトラト及び そのアクア型（ DA ランナトリウム塩 C H )白金 H)—マレイン酸半エステル化ブルラ
    [0374] 18 ン複合体
    [0375] ( 40 ) 1110
    [0376] (参考例 7 ； 3万） Pt 4.9
    [0377] // シス- -トラト及び そのアクア型（ D A
    [0378] CEO白金] 1)-マレイン酸半エステル化ブルラ
    [0379] 19 ( 40 ) ン複合体
    [0380] (参考例 7 ； 6万） 1 100
    [0381] Pt 7.3 コノ、ク酸半エステルイ匕ブル シス-ニトラト及び そのアクア型（D A ラン CH )白金 コハク酸半エステルィヒプルラン
    [0382] 20 複合体
    [0383] ( 40 ) 1010
    [0384] (参考例 8 ； 6万） Pt 3.4 シス—アコニット酸半エス シス-ニトラト及び そのアクア星（D A アルィヒフルランナトリウム塩 C H 白 一シス-アコニット酸化エステル
    [0385] ( 0 ) 化プルラン複^ ^及び シス- (D AC H)
    [0386] 21 (参考例 9 ； 6万） 白^ (Π)-シス―アコニット鼓半エステルィヒブル ラン複合侔
    [0387] 1000
    [0388] Pt 5.0 ' 力ルポキシメチルブルランナ シス一二トラト及び そのアクア型（ D A トリウム塩 C H )白 11)一カルボキシメチルプルラン複合
    [0389] 22 体
    [0390] ( 40 ) 1 140
    [0391] (参考例 14;3万） Pt 6.6 7 ( 続 き ）
    [0392] « 実施例 活性化プ ル ラ ン 生 成 物 の 複 合 体
    [0393] ( 水の使用量 ^ ) 収 量 （ ）
    [0394] . 番 号 (参考例；ブルラン^量） Pt含量（重量^ ) 力 'キシメチルブルランナ シス-ニトラト及び そのアクア型（ DA トリゥム塩 C H )白^ (11) -力 キシメチルブルラン複合
    [0395] 23 体
    [0396] ( 50 1070
    [0397] (参考例 14 ； 6万） Pt 4.8
    [0398] // シス-ニトラト及ひ： そ Qアクア型（ D A
    [0399] C H )白金 (Π) -力/ キシメチルブルラン複合
    [0400] 24 ( 50 ) 体
    [0401] (舞例 14； 12万） 1 1 0
    [0402] Pt 4.9
    [0403] // シス- -トラト及び そのアクア型（ DA
    [0404] C H )白^ (Π)-力 ^キシメチルブルラン複合
    [0405] 25 ( 50 ) 体
    [0406] ( ^例 14； 28万） 1 130
    [0407] Pt 5.5 -
    [0408] 〃 シス一二トラト及び そのアクア型（D A
    [0409] CH)白^ (H)-カルボキシメチルブルラン複合
    [0410] 26 ( 60 ) 体
    [0411] 易 ( ^例 14； 61万） 1080
    [0412] Pt 6.6 実施例 2 7 〜 2 9 第 8 表に示す参考例における と 同様の方法で得 られた活 性化プル ラ ン 1000，を水 1 0 π に溶解させた o これらの 水溶液に第 8 表に示す参考例における と 同様の方法で得ら れた白金錯体の水溶液を加え、 光か ら遮断 した系内で室温 で一夜撩拌 した。 いで反応液に不溶物が存在する場合に は該不溶物を遠心分離機を用いて分離除去 したのち、 その 反応液を凍結乾燥 した ο 得 られた乾燥粉末を水 2 に溶解 し、 得られた水溶液を メ タ ノ ー ル約 5 0 0 ^に攪拌下に滴 下 し、 再沈殿を行った ο こ の メ タ ノ ー ル約 5' 0 0 を用い て再沈殿を行 う操作をさ らに 3 回繰返すこ と に よ ]3 目的と する複合体をそれぞれ得た ο るお、 実施例 2 7 において得 られたシ ス - ( DACH ) 白金（Π) - ブ ル ラ ン リ ン 酸複合体と はシ ス - ( DACH ) 白金（I)の 2 個の結合手がブ ル ラ ン リ ン
    [0413] 0
    [0414] Iし ΟΗ
    [0415] 酸が有する — Ρ cH で表わされる基か ら 2 値の水素原子を 除いた残基とそれぞれ結合 した複合体を意味する （ 以下同 様'である ） 0 得られた複合体の収量及び白金含量、 場合に よ ]) リ ン含量を第 8 表に示す o ま た、 実施例 2 8 及び 2 9 で得られた複合体の赤外 吸収ス ペ ク ト ル （ FT- I R ) を それぞれ第 1 8 図及び第 1 9 図に示す o 8 実施例 活性化 プ ル ラ ン 原料の 白金錯体 生成物の複合体
    [0416] 収量 （ W )
    [0417] 货 ゥ ( V ;, |7リ · j フ /'ノレラノン z ノ j-了 j- - jlji†j ノ (" 参 ¾· 例 V'i "ノ） P t v / .け V<*. P含 P3量 _S ί V ^量- ¾7 ノ
    [0418] ブルランリ ン ナト リ ゥム塩 シス—ジニトラ ト （ DACH) シス-ニ ト ラ ト及び そのアクア 白金 (Π) 型（ D AC Η )白金 (Π) -ブルランリ ン
    [0419] (参考例 3 ； 6万） 酸複合体及び シス- ( DACH)
    [0420] 27 (参考例 17 ) 白金 (Π)-ブルランリ ン酸複合体
    [0421] 7 80
    [0422] Pt 3.7 シスージニトラ トジァンミン シス-ニトラト そのアクア型ジ 白金 (m アンミン白金 (ED-ブルランリ ン酸複合
    [0423] (参考例 3 ； 6^Γ) 体及び シス-ジアン ミ ン白金 (Π)
    [0424] 28 (参考例 23 ) - ブルランリン酸複合体
    [0425] 730
    [0426] Pt 6.2
    [0427] P 6.6 シス—ジニトラト（ DACH ) シス -ニトラ ト及び そのアクア 白金 (D) 型（ D ACH )白金 (Π)-ブルランリ ン
    [0428] (参考例 4 ； 6万） 酸複合体及び シス-（DACH)
    [0429] 29 (参考例 17 ) 白金 (D)-ブルランリン酸複合体
    [0430] 810
    [0431] Pt 1 0.4
    [0432] P 3.4
    [0433] 実施例 3 0 〜 3 2
    [0434] 第 9 表に示す参考例における と 同様の方法で得られた活 性化ブ ル ラ ン 1 00 0，を所定量の水に溶解 し、 それぞれの 活性化ブ ル ラ ン の水溶液を調製 した o これらの水溶液に第
    [0435] 9 表に示す参考例における と 同様の方法で得 られた白金錯 体の水溶液を加え、 光か ら遮断した系内で室温で一夜攪拌 した。 得'られた反応液をゲ ル濾過 （ 充塡剤 ： Sephadex G
    [0436] - 2 5， フ ア ル マ シ ア社製 ； 溶出液 ： 蒸留水 ） に付 し、 高分 子量分画の流出液を と 1) 凍結乾燥する こ と に よ ] 目的とす る複合体をそれぞれ得た o 得 られた複合体の収量及び白金 含量を第 9 表に示す o また、 実施例 3 0 及び 3 1 で得 られ た複合体の赤外線吸収ス ぺ ク ト ル （ FT - I R ) をそれぞれ 第 2 0 図及び第 2 1 図に示す。
    [0437] 9 実施例 活 三ィ匕 プ ル ラ ン 原料の白金錯体 生成物の複合体
    [0438] ( 水の使 )11 ι,ί me ) 収量 （ ） 番 号 (参考例；プルラン分子 : ) ( 参 考 例 ） Pt含量（重量％ ) マレイ ン酸 1エステルィ匕ブノレ シス—スルファト （ DACH ) シス -スルファ ト及び そのァク ランナ ト リ ウム塩 白金 (Π) ァ型（ DACH )白金 (Π) -マレイ ン酸
    [0439] 30 半エステル化ブルラン複合体
    [0440] ( 5 ) (参考例 22 ) 7 9 0
    [0441] (参考例 7 ； 12万） Pt 5.4 コハク酸半エステル化ブルラ シス— ジヒドロキソ （ DAC シス - ヒドロキソ及び そのァク ン H )白金 (Π) ァ型（ DACH )白金 (Π)-コハク酸半
    [0442] 31 エステル化ブルラン複合体
    [0443] ( 50 ) (参考例 20 ) 8 4 0
    [0444] (参考例 8 ； 28万） Pt 2.3 コハク酸^^エステルイ匕プルラ シスージニトラ卜（ DACH ) シス-ニトラ ト及び そのアクア ンナ ト リ ウム塩 白金 (D) 型（ D ACH )白金 (Π)-コハク酸半ェ
    [0445] 32 ステル化ブルラン複合体
    [0446] ( 50 ) (参考例 17 ) 9 2 0
    [0447] (参考例 1 3 ； 12万） Pt 3.8
    [0448] 実施例 3 3 〜 5 9
    [0449] 第 1 0 ― 1表に示す参考例における と 同様の方法で得 ら れた活性化ブル ラ ン 1 0 0 0 を所定量の水に溶解 し、 それ それの活性化ブル ラ ン の水溶液を調製 した o これ らの水溶 液に第 1 0 - 1 表に示す参考例における と 同様の方法で得 られた白金錯体の水溶液を加え、 光か ら遮断 した系内で室 温で一夜攪拌 した o 得られた反応液に第 1 0 - 1 表に示す ァ - オ ンを生成する化合物の所定量を添加 して室温で攪拌 した 0 ァ - オ ンを生成する化合物と して重炭酸ナ ト リ ゥ ム、 重炭酸ア ン モ ニ ゥ ム又は水酸化パ リ ゥ ム を使用する場合に はそれらを添加 して約 5 時間攪拌 し、 ま た塩化ナ ト リ ウ ム 又は^酸ナ ト リ ゥ ム を使用する場合にはそれ らを添加 して —夜攪拌 した 0 お、 水酸化バ リ ウ ムを使用する場合には その飽和水溶液を反応液の PHが 1 2. 0 と なるま で加えた o こ の後、 反応液に沈殿が析出 している場合は該沈殿を遠心 分離機を用いて分難除去 したのち、 ゲ ル濾逼 （ 充塡剤 ： S ephadex G - 2 5, フ ア ル マ シ ア社製 ； 溶出液 ： 蒸营水 ） に 付 し、 高分子量分画の流出液を と ） 、 凍結乾燥する こ と に よ 目 的とする苐 1 0 一 2 表に示す複合体をそれぞれ得た o お、 実施例 4 2 では得 られた反応液の粘度が高いこ とか ら、 反応液を メ タ ノ ールを用いて再沈殿を行 う操作に付す る こ と に よ D 目的とする複合体を得た。 得 られた複合体の 収量及び白金含量を第 1 0 一 2 表に示す o 表中の生成物の 欄には各実施例で得 られた複合体と してその主構造に基づ く も のを記載 しているが、 該複合体は構造上部分的に二 ト ラ ト 配位子又はそのアク ア型を含む o ま た、 実施例 3 4 、 3 5 、 3 8 、 4 0 、 4 3 、 4 7 、 4 9 、 5 0 、 5 1 、 5 2、 5 4 、 5 8 及び 5 9 で得られた複合体の赤外線吸収ス ベ タ ト ル （ FT- I R ) をそれぞれ第 2 2 〜 3 4 図に示す。
    [0450] 1 0 - 活 性 ィヒ プ ル ラ ン 原 科 の 白 金 錯 体 ァユオン生成化合物 実施例番号 (水の使用 ίϋ· me )
    [0451] (参考例； ブルラン分子 ） (参 考 例） mg ( mmo 1 e) ブルラン硫烺ナト リウム塩 シス -ジニトラ ト （ DAC H )白 ΝΗ4 HC03
    [0452] 3 3 ( 0 ) 金 (Π)
    [0453] (参考例 1 ； 3万） (参考例 1 7 ) 7 5 0 C 9.5 )
    [0454] // 〃 NaHCOa
    [0455] 3 4 ( 0 )
    [0456] (参考例 1 ； 6万） (参考例 1 7 ) 8 00 ( 9.5 )
    [0457] // // II
    [0458] 3 5 ( 40 )
    [0459] (参 例 1 ； 1 2万） (参考例 1 7 ) 80 0 ( 9.5 )
    [0460] II シス—ジニト ラ ト （ JR— 2—アミ II
    [0461] 3 6 ( 4 0 ) ノメチルヒロ リ シン J白金 (fl)
    [0462] (参考例 1 ； .1 2万） (参考例 2 4 ) 80 0 ( 9.5 ) スノレホェチノレフ-ノレランナ ト リ ゥム シス—ジニ ト ラ ト （ DAC H )白 〃
    [0463] 金 (Π)
    [0464] 37
    [0465] ( 0 )
    [0466] (参考例 5 ； 6万） (参考例 1 7 ) 8 0 0 ( 9.5 )
    [0467] 1 0 表 （ 蜣 き ） 活 性 ィ匕 ブ ル ラ ン 原 科 の 白 金 錯 体 ァニオン生成化合物
    [0468] 実施例番号 (水の使川 Μ· mn
    [0469] (参考例； ブルラン分子: :) (参 考 例） mg(mmo 1 e)
    [0470] スノレ；! 丄ヲノレノノレフノナ卜 リヮム 、ノスー ゾー 卜 フ 卜 UAし ϋ ) |=¾ IN a xi u u 3
    [0471] 38 ( 40 ) 金 (H)
    [0472] (参考例 5 ； 1 2万） (参考例 1 7 ) 8 0 0 C 9.5 )
    [0473] // シスージニトラトジアンミン白金 II
    [0474] d 9 40 ノ (D)
    [0475] (参考例 5 ； 2 8万） (参考例 23 ) 8 00 ( 9.5 ) ( マレイ ン酸 -エステルイ匕フ'ルラン シス ジ-ト ラ ト （ D ACH )白 //
    [0476] 1 ァ卜 リ ヮム ii 金（11)
    [0477] 40
    [0478] ( 0 )
    [0479] (参考例 7 ； 6万） (参考例 1 7 ) 8 00 C 9.5 )
    [0480] 1
    [0481] 4 1 ( 4 0 )
    [0482] (参考例 7 ； j 2万） (参考例 1 7 ) 800 C 9.5 ) マレイ 酸半エステルイヒブノレラン ' // //
    [0483] 42 ( 0 )
    [0484] (参考例 6 ； 6 1万） (参考例 1 7 ) 1 0 0 0 C 1 1.9 )
    [0485] 1 0 ( 続 き ） 活 性 ィヒ ブ ル ラ ン 原 料 の 白 金 錯 体 ァニ才ン生成化合物
    [0486] 実施例番号 (水の使川 i )
    [0487] (参考例； ブルラン分子:散） (参 考 例:） mg(mmo 1 e、 コハク酸- ヱステル化プルラン シス—ジニトラ ト （ DAC H )白 NaHCOa
    [0488] 4 3 ( 5 0 ) 金 (Π)
    [0489] (参考例 8 ； 6万） (参考例 1 7 ) 8 0 0 C 9.5 )
    [0490] コハク酸 1仝エステルィヒブルランナ 〃 //
    [0491] ト リゥム塩
    [0492] 4 4
    [0493] ( 5 0 )
    [0494] (参考例 1 3 ； 6万） (参考例 1 7 ) 8 0 0 ( 9.5 )
    [0495] テ ト ラヒ ドロフラン一 2, 3, 4, 5一 〃 〃
    [0496] テ ト ラカルボン酸モノ :エステル
    [0497] 4 5 化ブルランナ ト リゥム塩
    [0498] ( 7 0 )
    [0499] (参考例 .1 0 ； 2 8万） (参考例 1 7 ) 8 0 0 ( 9.5 )
    [0500] シス， シス， シス， シス- 1,2,3, 〃 //
    [0501] 4 -シク 口 ^ンタンテトラカノレボ
    [0502] ン酸モノ f-ェステルイ匕ブルランナ
    [0503] 4 6
    [0504] ト リゥム ½ί
    [0505] ( 7 0 )
    [0506] (参考例 1. 1 ； 6万 ) (参考例 1 7 ) 8 0 0 ( 9.5 )
    [0507] - 第 1 0 — 表 （ 続き ）
    [0508]
    [0509] l o - 1 表 （ 続 き ） 活 性 ィヒ ブ ル ラ ン 原 料 の 白 金 錯 体 ァニオン生成化合物 実施例番号 (水の使川盘 me ) ,
    [0510] (参者仴 1； ブルラン分子 ( 参 ¾ 例, J ^ノ) ( mmo 1 e ) 力ルホ，キシブチルプルランナ ト リ シス— ジニ ト ラ ト （ DAC H )白 NaHCOa ゥム塩 金 (Π)
    [0511] 5 1
    [0512] ( 6 0 )
    [0513] ( 例 1 β ； 1 2 TJ ") (參者例 1 7 80 0 0 5 ノ マレイ ン酸- エステルィヒブルラン 〃 Na a
    [0514] ナト リ ゥム塩
    [0515] 5 2
    [0516] ( 0 )
    [0517] (参 -例 7 ； Τΐ ) (参者例 1 7 1 2 0 ( 2 0 コハク酸半エステル化ブルランナ シス一ジュト ラ ト （ R - 2 -アミ II
    [0518] ト リ ゥム塩 ノメチルビ口 リ ジン）白金 (Π)
    [0519] 5 3
    [0520] ( 50 )
    [0521] (参考例 :1 :i ； 28万） (参考例 2 4 ) 1 20 ( 2.0 ) テ ト ラヒ ドロフラン - 2,3,4,5— シスー ジニト ラ ト （ DAC H )白 II
    [0522] テ ト ラカルホ'ン酸モノ エステノレ 金 (Π)
    [0523] 5 4 ィ匕ブルランナ ト リ ゥム塩
    [0524] 、 o " ノ
    [0525] (参考例〗 0 ； 6万） (参考例 1 7 ) 1 2 0 ( 2.0 )
    [0526] l o - i 表 （ 続き ） 活 性 ィ匕 ブ ル ラ ン 原 料 の 白 金 錯 体 ァニオン生成化合物 実施例番号 (水の使川 me )
    [0527] (参考例； ブルラン分子： 1) (参 考 例） mg (mmo 1 e) コノ、ク酸 ^ エステノレィ匕ブルランナ シス—ジニトラト （ DAC H )白 Na Ci
    [0528] ト リゥム塩 金 (II)
    [0529] 55
    [0530] ( 50 )
    [0531] (参考例 1 3 ； 12万） (参考例 1 7 ) 1 20 ( 2.0 )
    [0532] ルボキシメチルブルランナトリゥム塩 II II
    [0533] 56 ( 60 )
    [0534] (参考例 1 4 ； 28万） (参考例 1 7 ) 1 20 C 2.0 ) - I
    [0535] カルボキシェチルプルランナトリウム塩 シス一ジニ ト ラ ト （ 2—メチル― II
    [0536] 57 ( 60 ) 1,4 -ブタンジァミ ン ）白金 (Π)
    [0537] (参考例〗 5 ； 6万） (参考例 25 ) 1 20 ( 2.0 )
    [0538] マレイ ン酸半エステルイヒブルラン シスージニ ト ラ ト （ DACH )白 CH3COONa.3H20 ナト リゥム塩 金 (Π)
    [0539] 58
    [0540] ( 40 )
    [0541] C参考例 7 ； 6万） (参考例 1 7 ) 540 ( 4.0 )
    [0542] II 〃 Ba (OH)2
    [0543] 59 ( 40 )
    [0544] (参考例 7 ； 1 2万） (参考例 1 7 ) C反応液 PH 12.0 )
    [0545] 第 10 - 2 表 生 成 物 の 複 合 体
    [0546] 実施洌番号 収 量 （W)
    [0547] Pt含量 （重量 )
    [0548] シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア ¾( DAC
    [0549] 33 H )白金 (II)-ブルラン硫酸複合体
    [0550] 910
    [0551] Pt 3.0 シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0552] 34 H )白金 (Π)-ブルラン硫酸複合体
    [0553] 960
    [0554] Pt 5.1
    [0555] シス - ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC-
    [0556] 35 H )白金 (Π)-プルラン硫酸複合体
    [0557] 920
    [0558] Pt 2.7
    [0559] シス -ヒ ドロゲン力ルボナト及び そのァクァ ffil ( R - 2
    [0560] 36 -アミ ノメチルビ口 リ ジン）白金 (Π)-ブルラン硫酸複合体
    [0561] 860
    [0562] Pt 3.4
    [0563] シス -ヒドロゲンカルボナト及び そのアクア ¾( D AC
    [0564] 37 H)曰金 スルホェチルブルラン複合体
    [0565] '880
    [0566] Pt 4.0
    [0567] シス -ヒドロゲンカルボナト及び . そのアクア SL DAC 38 H )曰金 (Π)-スルホェチルブルラン複合侔
    [0568] 880
    [0569] Pt 3.1
    [0570] . シス - 匕 ドロゲンカルボナト及び そのアクア逝ジァミ ン 3 o 白金 (Π)-スルホェチルブルラン複合体
    [0571] 840
    [0572] Pt 4.0
    [0573] シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型 AC
    [0574] 40 H )白金 (Π)-マレイン酸半エステル化ブルラン複合体
    [0575] 710
    [0576] Pt 6.0 生 成 物 の 複 合 体
    [0577] 実施例番号 収 量
    [0578] Pt含量 （重量 ）
    [0579] シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC H )白金 (Π) -マレイ ン酸半エステル化プルラン複合体
    [0580] 41 910
    [0581] Pt 5.0
    [0582] 雠
    [0583] シス - ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0584] 42 H )白金 (Π)-マレイン O酸半エステル化ブルラン複合体
    [0585] 760
    [0586] Pt 4.7 シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC H )白金 (II)-コハク酸半エステル化ブルラン複合体
    [0587] 43
    [0588] 850
    [0589] Pt 2.7
    [0590] シス -匕ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0591] 44 H)白金 (E)-コハク酸半エステル化ブルラン複合体
    [0592] 710
    [0593] Pt 3.1
    [0594] シス - ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0595] H )白金 (Π)-テト ラヒドロフラン - 2,3,4,5 -テト ラカルボン 酸モノ半エステル化ブルラン複合体及び シス - （ DAC
    [0596] 45 H )白金 (H)-テト ラヒ ドロフラン - 2， 3， 4， 5 -テト ラカルボン 酸モノ半エステル化ブルラン複合体
    [0597] 830
    [0598] Pt 2.7
    [0599] シス一ヒ ドロゲンカルボナト及び その'アクア型（ D AC H )白金 (H) -シス ， シス ， シス ， シス - 1,2， 3， 4 -シク πベン タンテ卜 ラカルボン漦モノ半エステル化プルラン複合体及び
    [0600] 46 シス - ( D AC H )白金 (H)-シス.， シス ， シス ， シス - 1，
    [0601] 2,3,4 -シク口ベンタンテト ラカルボン酸モノ半エステルィ匕ブ ルラン複合体
    [0602] 780
    [0603] Pt 3.9
    [0604] シス - 匕 ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC H )白金 (II)-カルボキシメチルブルラン複合体
    [0605] 47 840
    [0606] Pt 3.1 第 10 - 2 表 （続き ） 生 成 物 の 複 合 体
    [0607] 実施例番号 収 重 （ ）
    [0608] Pt含量 （重量^ )
    [0609] シス-ヒドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC H )白金 (Π)-カルボキシメチルブルラン複合体
    [0610] 48
    [0611] 900
    [0612] Pt 4.4
    [0613] シス -ヒ ドロゲンカルボナト及び その了ク了型（ D AC H )白金 (Π)-カルボキシメチルブルラン複合体
    [0614] 49
    [0615] 830
    [0616] Pt 3.8
    [0617] シス—ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0618] H )白金 (H)-カルボキシェチルブルラン複合体
    [0619] 50 830
    [0620] . Pt 6.2
    [0621] シス - ヒ ドロゲンカルボナト及び そのアクア型（ D AC
    [0622] H )白金 (H) -力ルボキシブチルブルラン複合体
    [0623] 5
    [0624] 980
    [0625] Pt 2.3
    [0626] シス-クロ口及び そのアクア型（ DA'CH)白金 マ レイン酸半エステル化プルラン複合体
    [0627] 52
    [0628] 870
    [0629] Pt 4.3
    [0630] シス-クロ口及び そのアクア型（ R - 2 -アミノメチル ピロ リ ジン）白金 (Π)-コハク酸半エステル化プルラン複合侔
    [0631] 53
    [0632] 880
    [0633] Pt 4.1
    [0634] シス-クロ口及び そのアクア型（ DACH)白金 (Π) -テ ト ラヒドロフラン - 2， 3， 4， 5 -テト ラカルボン酸モノ半エステ ル化ブルラン複合体及び シス- ( D A C H )白金 (Π) -テ
    [0635] 54 ！ ト ラヒ ドロフラン - 2， 3,4， 5 -テト ラカルボン酸モノ半エステ ル化プルラン複合体
    [0636] 800
    [0637] Pt 4.8 - 2 表 （続き） 生 成 物 の 複 .合 体
    [0638] 実施例番号 収 量
    [0639] Pt含量 （重量 )
    [0640] シス-クロ口及びそのアクア（ DACH)白金 (Π)-コハク酸半
    [0641] 55 エステル化ブルラン複合侔
    [0642] 820
    [0643] Pt 2.2
    [0644] シス-クロ口及びそのアクア（ D ACH )白金 (E)-カルボキシ メチルブルラン複合体
    [0645] 56
    [0646] 720
    [0647] Pt 2.8 シス-クロ口及び そのアクア型（ 2 -メチル - 1,4—ブ
    [0648] 57 タンジァミ ン）白金 (Π)-カルボキシェチルブルラン複合体
    [0649] 910
    [0650] Pt 3.9
    [0651] シス -ァセタ ト及び そのアクア型（ DACH)白金 (II)-
    [0652] 58 マレイン酸半エ テル化ブルラン複合体
    [0653] 720
    [0654] Pt 5.6
    [0655] シス - ヒ ドロキソ及び そのアクア型（ DACH)白金 (Π) -マレイン酸半エステル化ブルラン複合体
    [0656] 59
    [0657] 950
    [0658] Pt 7.1
    [0659] 実旌例 6 0 〜 6 5 第 1 1 表に示す参考例における と 同様の方法で得られた 活性化ブ ル ラ ン 1000 を所定量の水に溶解し、 それぞれ の活性化ブル ラ ン の水溶液を調製 した。 これ らの水溶液に 参考例 1 7 における と 同様の方法で得 られたシ ス - ジ - ト ラ ト （ D A C H ) 白金（Π)の水溶液を加え、 光か ら遮斬 した 系内で室温で一夜攪拌 した。 反応液を透析膜 （ チュー ブサ ィ ズ 3 0 / 3 2 、 Union Carbide Corp.製）を用いて 2 日 間 透析 し、 その透析処理された液を凍結乾燥 した。
    [0660] 得られた凍結乾燥物に生理食塩水 1 0 を加え、 撩拌 下に時 々 約 5 0 °Cに加熱して約 3 0 分間で溶解させた。 こ の よ う に して得られた溶液について再び上記と同様の透析 及び凍結乾燥の操作を行 う こ と に よ ]) 目的とする複合体を それぞれ得た。 得られた複合体の収量及び白金含量を第 1 1 表に示す。 表中の生成物の欄には各実施例で得られた 複合体と してその主構造に基づ く も のを記載しているが、 該複合体は構造上部分的に二 ト ラ ト 配位子又はそのアク ア 型を含む。 また、 実施例 6 1 、 6 2 、 6 3 及び 6 4 で得ら れた複合体の赤外線吸収ス ペ ク ト ル （ F T - 1 R ) をそれ ぞれ第 3 5 〜 3 8 図に示す。 .
    [0661] 実施例 活 性 ィヒ プ ル ラ ン 生 成 物 の 複 合 体
    [0662] (水の使用 id: me 叹 量 （ "¾» )
    [0663] 香 号 (参考例； ブルラン分子; t) Pt含量 （ 重量 ）
    [0664] マレイ ン酸-^^エステルィヒブルランナト シス-クロ口及び そのアクア型（ DACH)白金 (II)一マ リ ゥム塩 レイン酸半エステル化ブルラン複合体
    [0665] 60
    [0666] ( 40 ) 1040
    [0667] C参考例 7 ； 6万 Pt 4.3 テ ト ラヒ ドロフラン— 2, 3, 4, 5—テ シス -クロ口及び そのアクア型（ D AC H )白金 (Π) - ラ力ノレボン酸モノ エステルィヒブル テ ト ラヒ ドロフラン— 2,3,4, 5 -テ ト ラカルボン酸モノ半ェ ンナ ト リ ウム塩 ステル化ブルラン複合体及び シス- （ DAC H )白金
    [0668] 61 (Π) -テト ラヒ ドロフラン— 2,3,4,5—テ ト ラカルボン酸モノ 半ヱステル化ブルラン複合体
    [0669] ( 80 980
    [0670] (参考例 1 0 6万） Pt 4.5
    [0671] シス， シス， シス， シス - 1,2, 3,4一 シス-クロ口及び そのアクア型（ DACH)白金 (Π)-シス， シクロベンタンテ ト ラカルホ'ン酸モノ シス， シス， シス - 1, 2, 3, 4 -シク口ベンタンテ ト ラカルボン 半エステル化ブルランナト リゥム塩 酸モノ半エステル化ブルラン複合体及び シス - （ DA
    [0672] 62 C H )白金 (Π)一シス， シス， シス， シス- 1, 2, 3, 4 - シクロべ ンタシテ ト ラカルボン酸モノ半エステル化ブルラン複合体
    [0673] ( 80 ) 1010
    [0674] (参考例 1 6万） Pt 5.0
    [0675] 表 （ 続き ） 実施例 活 性 ィ匕 ブ ル ラ ン 生 成 物 の 複 合 体
    [0676] (水の使用 _ ηβ ) ' 叹 量 （ W )
    [0677] 番 - " (参考例；ブルラン分子- Μ) Pt含量 （重量％ )
    [0678] 1， 2, 3, -ブロパン ト リカルボン酸半ェ シス -クロ口及び そのアクア型（ DACH )白金 (fl) - ステル^ (匕ブルランナ ト リ ウム;^ 1, 2,3 -プロパン ト リ カルボン酸半エステル化ブルラン複合 体及び シス- （ DACH)白金 (D)- 1,2,3 -プロパン
    [0679] 63
    [0680] トリカルボン酸半エステル化ブルラン複合体
    [0681] ( 50 ) 990
    [0682] C参考例 1 2 ； 6万） Pt 1.5
    [0683] コハク酸半エステル化ブルランナ ト リ シス- クロ 口及び , そのアクア型（ DACH )白金 (Π)- 00 ゥム塩 コハク酸半エステル化ブルラン複合体
    [0684] 64
    [0685] ( ^10 ) 970
    [0686] (参考例 1 3 ； 6万） Pt 1.6
    [0687] カルボキシメチルブルランナ ト リ ウム シス - クロ口及び そのアクア型（ DACH )白金 (II)- カルボキシメチルブルラン複合体
    [0688] 65
    [0689] ( 0 ) 980
    [0690] (参考例 1 4 ； 3万） Pt 4.8
    [0691] 比較例 1
    [0692] デキ ス ト ラ ン硫酸ナ ト リ ゥ ム 塩 （ シ グマ社製、 分子量約 5000 ) 1000 を水 4 0 M に溶解し、 得られた溶液に参 考例 1 7 と 同様の方法で得 られたシ ス - ジ - ト ラ ト （ D A C H ) 白金（Π)の水溶液を加え、 光か ら遮断した系内で室温 で一夜攪拌 した。 反応液を透析膜 （ チュー ブサ イ ズ 3 0 / 3 2 、 Union Carbide Corp. 製）を用いて 1 日 間透析 し、 透 析処理された液を凍結乾燥する こ と に よ ！） シ ス - - ト ラ ト 及び そのアク ア型 （ D A C H ) 白金（K) - デキ ス ト ラ ン硫酸複合体を 1180 W得た。 この複合体の白金含量は 8. 8 重量 であ ] 、 ィ ォ ゥ含量は 1 3. 0 重量 であった。
    [0693] こ の よ う に して得 られた複合体は室温で長期間保存 した と ころ褐色ァメ状物 と ¾ j？ 、 安定性に欠ける も のであった。 比較例 2
    [0694] カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム塩を高分子ィ匕学 実験法 （ 岩倉義男監訳、 朝倉甞店、 昭和 4 3 年発行 ） 第 2 1 6 頁に記載されたと 同様の方法で合成 した。 す わち、 粉末セ ル ロ ー ス 1 5. 0 をイ ソ ブ ロ ノ ノ ー ル 4 0 0 π にカロ えて窒素雰园気下に漦 し く 撩拌 し、 次いで 3 0 水漦化ナ ト リ ウ ム水溶液 5 0 を 1 5 分間を要 して添加 し、 さ らに 3 0 分間そのま ま攪拌 した。 反応混合液にモ ノ-ク ロ ル酢酸 1 7. 5 ^ をイ ソ ブロ パノ ー ル 5 0 ¾ に溶解させて得 られ *た 溶液を 3 0 分間を要して添加 し、 次いで約 6 0 °Cの温度で 4 時間攪拌した。 反応混合液を フ エノー ル フ タ レ イ ン を指示薬 と して氷酢 酸で中和 したのち、 濾別 した o 得られた固形の生成物を
    [0695] 8 0 6含水メ タ ノ ー ル 4 0 0 ^中に約 6 0 °C の温度下に分 散させ、 次いで濾別 し、 少量の水を含んだメ タ ノ ールで洗 滌 した。 この含水メ タ ノー ル中への夯散、 濾別及び洗滌の 操作を 3 回繰返 し、 最後に純メ タ ノ ー ルで洗滌 し、 次いで 減圧下に約 5 0 °Cの温度で乾燥する こ と に よ ] 、 カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー スナ ト リ ゥ ム塩の粉末を 2 2. 8 得た。
    [0696] こ の よ う に して得 られたカ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ース ナ ト リ ゥ ム塩の粉末 1 0 0 0 を水 6 0 に溶解 し、 得られた 溶液に参考例 1 7 と 同様の方法で得られたシ ス - ジ - ト ラ ト （ D A C H ) 白金（H)の水溶液を室温で攪拌下に滴下 した が、 滴下終了前に反応液は完全にゲ ル化 した o 目 的 とする 水に可溶る複合体は得 られ かった o
    [0697] ま た、 上記の カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム塩 の合成において、 モ ノ ク ロ ル酢酸の仕込み量を半分に して カ ル ボキ シ メ チ ル基の置換度を減 ら した場合には、 得 られ た生成物は水には約半部 しか溶け ¾かった。
    [0698] に、 本発明の複合侔の う ち実 例 2 4 で得られた複合 体、 実施例 3 5 で得 られた複合体又は実施例 3 8 で得 られ' た複合体を活性成分と した製剤例を示す o
    [0699] 実施例 6 6
    [0700] 次の方法に よ D 注射剤を調製 した。
    [0701] 実施例 3 5 で得 られた複合体 4 0 0 を注射用蒸留水に 溶解 して 1 水溶液 4 と し、 得 られた水溶液を滅菌 ミ ク 口 ボ ア . フ ィ ル タ ー で濾過 した。 濾液を滅菌こは く 色ガ ラ スびんに封入 した 0
    [0702] 実施例 6 7
    [0703] Z の方法に よ ]5注射剤を調製 した o
    [0704] 実施例 3 8 で得 られた複合体 4 0 0 を注射用蒸留水に 溶解 して 1 水溶液 4 0 ^と し、 得 られた水溶液を滅菌 ミ ク ロ ボア · フ ィ ル タ 一で濾過 した 0 濾液を滅菌こは く 色ガ ラ スびんに封入 した o
    [0705] 実施例 6 8
    [0706] 次の方法に よ ] 注射剤を調製 した o
    [0707] 実施例 2 4 で得 られた複合体 3 0 0 Wを注射用蒸留水に 溶解 して 0. 5 % 水溶液 6 0 ^と し、 得 られた水溶液を滅菌 ミ ク π ボア . フ ィ ル ターで濾過 した 0 濾液を滅菌 こは く 色 ガ ラスびんに封入 し.た。
    [0708] 産業上の利周可能性 ' 本発明に よれば、 医薬と して有用る新規る複合体が提供 される 0
    [0709] 本発明に よ 提供される複合体は水溶性であ Ϊ9 、 前記の 試験の結果か ら明 らかる と お 、 優れた制癌作用を有 して お ]) 、 しかも低毒性である 0
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲 1. 硫酸化、 リ ン 酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に 由来する活性化部分を有 し、 該活性化部分が有する
    0 0 0 0
    OH
    一 S _ OH、 一 P S - OH若し く は - C - OH で表わ
    II OH II
    0 0 される基の 1 個の水素原子を部分的に一般式
    - L2 Υ
    ( 式中、 L1及び L2はそれぞれァン ミ ン若し く は単座配位ァ ミ ンを表わすか又は一緒に って二座配位ァ ミ ンを表わし、 Υはァニオ ン配位子を表わす ）
    で示される基で置換された形及び Ζ又は該活性化部分が有
    0
    する - で表わされる基又は同一炭素原子若 し く は
    0
    ί|
    接する炭素原子に結合 した 2 個の - C - OH で表わされる基 の ≥ 個の水素原子を部分的に一般式
    L1
    L2
    ( 式中、 L1 及び L2は前記定義の とお ] である ） で示される基で置換された形で有する プル ラ ン又はその薬 理学的に許容される塩。
    2. ブ ル.ラ ン に硫酸化剤、 リ ン 酸化剤、 ス ル ホ ン酸化剤又 は カ ル ボ ン酸化剤を反応さ せる こ とに よ 活性化されたブ ル ラ ン を得、 該活性化されたブ ル ラ ンに一般式
    L2
    ( 式中、 L1及び L2 は前記定義の と お であ ]？ 、 X1及び X2 はそれぞれ - ト ラ ト 配位子若し く は ヒ ド π キ ン配位子を表 わすか又は一緒にるってス ル フ ァ ト 配位子を表わす ） で示される シ ス 白金（Π)錯体を反応させる こ と に よ ] 、 硫酸 化、 リ ン酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に由来する
    0
    活性化部分を有し、 該活性化部分が有する - - ΟΗ、 .
    II
    0 0 0 0
    IJ ノ OH II II
    - Ρヽ 、 - S - ΟΗ若し く は - C - ΟΗで表わされる基の 1 個 リ Η II
    0 , の水素原子を部分的に一般式
    L2 X3
    ( 式中、 L1及び L2 は前記定義の とお であ 、 X3はニ ト ラ ト 配位子若 し く は ヒ ド ロ キ ソ 配位子を表わすか、 又は X1 及び X2のどちらか一方が活性化ブル ラ ン と結合 した こ と に よ 生じた残 ] の ス ル フ ァ ト 配位子を表わす ）
    で示される基で置換された形及びノ又は該活性化部分が有 0
    し OH
    する- Pヽ で表わされる基又は同一炭素原子若 し く は隣
    OH
    0
    II
    接する炭素原子に結合 した 2 個の - C - OH で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一般式
    ■ L1
    ： Pt
    ( 式中、 L1及び L2は前記定義の とお ]) である ） で示される基で置換された形で有する ブ ル ラ ン及び Z又は その塩を得、 次いで必要に応じて得られたブ ル ラ ン及び Z 又はその塩をァニオ ンを生成する化合物と反応させる こ と に よ 、 硫酸化、 リ ン 酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸 化に由来する活性化部分を有 し、 該活性化部分が有する
    0 0 0 0
    0H
    - S - 0H、 - P - S - OH若 し く は - C - 0Hで表わ
    OH II
    O 0 される基の 1 個の水素原子を部分的に一殺式
    - L2 X4
    ( 式中、 L1及び L2 は前記定義のとお であ 、: X4 はァニォ ン配位子を表わす ）
    で示される基で置換された形及び Z又は該活性化部分が有 0
    OH
    する - P で表わされる基又は同一炭素原子若 し く は隣
    OH
    0
    接する炭素原子に結合 した 2 個の - C 0H で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一般式
    L1
    ノ L2
    ( 式中、 L1及び L2 は前記定義の と お ] である ） で示される基で置換された形で有する ブ ル ラ ン及び 又は その塩を得る こ と を特徵とする、 硫酸化、 リ ン 酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に由来する活性化部分を有 し、
    該活性化部分が有する - 0H 若
    0
    し く は - C - OH で表わされる基の 1 個の水素原子を部分的 に一般式 -
    - Υ
    ( 式中、 L1及び L2は前記定義のとお！） であ ] 、 Υはァ ニ ォ ン配位子を表わす ）
    で示される基で置換された形及び κ又は該活性化部分が有
    0
    II , 0Η
    3 る 一 Ρ で表わされる基又は同一炭素原子若 し く は隣
    0Η 0
    接する炭素原子に結合 した 2 個の - - OH で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一般式 .
    L1
    z ヽ L2
    ( 式中、 L1及び L2は前記定義のとお である ）
    で示される基で置換された形で有する ブル ラ ン及び 又は その薬理学的に許容される塩の製造方法。
    3. 治療上有効な量の請求の範囲第 1 項記載のプ ル ラ ン又 はその薬理学的に許容される塩の少 ¾ く と も 1 種と 医薬上 許容される添加剤とか らる る医薬組成物。
    4. 請求の範囲第 1 項記載のブ ル ラ ン又はその案理学的に 許容される塩を有効成分 と して含有する制癌剤
    5. 治療上有効な量の請求の範囲第 1 項記載のブ ル ラ ン又 はその薬理学的に許容される塩の少 く と も 1 種を投与す る こ と よ ] る癌を治療する方法
    約
    硫酸化、 リ ン 酸化、 ス ル ホ ン酸化又はカ ル ボ ン酸化に由 来する活性化部分を有 し、 該活性化部分が有する - OH で表わされ る基の 1 個の水.素原子を部分的に一般式
    L1 广 L1
    - P t - L2又は -一 P t - L2 Y
    Y 0 ノ
    ( 式中、 L1及び L2はそれぞれ了 ン ミ ン若 し く は単座配位了 ミ ン を表わすか又は一緒に ¾ つ て二座配位ア ミ ンを表わし、 Yは了 二 オ ン配位子を表わす ） で示される基で置換された形及び Z又は該活性化部分が有
    0
    Η
    する - P、 で表わされる基又は同一炭素原子若 し く は隣 ヽ OH
    0
    接する炭素原子に結合 した 2 個の - C - OH で表わされる基 の 2 個の水素原子を部分的に一般式
    L1
    ノ L 2
    ( 式中、 L1及び L2は前記定義の と お である ） で示される基で置換された形で有する プル ラ ン又はその薬 理学的に許容される塩。 当該化合物は制癌作用を有し、 制癌剤と して有用である。 本発明は当該化合物並びにその製造方法及び医薬用途に する。
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    1987-12-03| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP61/117969||1986-05-21||
    JP11796986||1986-05-21||
    JP62/52273||1987-03-06||
    JP5227387||1987-03-06||KR1019880700059A| KR880701103A|1986-05-21|1987-05-20|신규 복합체, 그의 제조방법 및 그 복합체의 의약용도|
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