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    公开号:WO1987006932A1
    申请号:PCT/DE1987/000231
    申请日:1987-05-18
    公开日:1987-11-19
    发明作者:Hans-Joachim Gais；Irene Erdelmeier；Rolf Birk
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C07D317-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur E/Z-stereoselektiven Synthese homochiraler Fünf- und Sechsring-Zwischenprodukte
    [0002] Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur E/Z-stereoselektiven Synthes homochiraler 5- und 6-Ring-Zwischenprodukte der Formel I
    [0003]
    [0004] worin R1 und R2 eine gemeinsame Bindung oder den Rest
    R3 die Gruppe
    R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 -10
    [0005] C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, ALkoxy mit 1-6 C-Atomen, Aryl mit 6-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-12 C-Atomen oder einen 5-7-gliedrigen
    [0006] Heterocyclus, der ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten kann, oder wenn R 1 und R2 eine gemeinsame Bindung darstellen R5 und R6 gemeinsam die
    [0007]
    [0008] R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder OR10 mit R10 in der Bedeutung eines Wasserstoffs, eines Silylrestes oder eines Äther- oder Säurerestes darstellt,
    [0009] A eine trans-CH=CH-Gruppe oder -C≡C-Gruppe, W eine Hydroxymethylen- oder -C(CH3-XOH)-Gruppe, Deine Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, E eine -C≡C- oder -CH = CR11-Gruppe,
    [0010] R9 eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen,
    [0011] DER9 Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen oder den Rest -CH2-O-
    [0012] R11 Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    [0013] R7 die Reste - (CH2)m-R12, oder -(CH2)m-o-[Z1-(CH2)m-p] × -[Z2-(CH2)m-q]ӯR12 , Wasserstoff R13 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder einen Tosylrest R14 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl,
    [0014] m = 2-20, o, p und g≤16, x, y 0,1 oder 2,
    [0015] Z1 eine cis-CH=CH-Gruppe, eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe darstellt,
    [0016] Z2 Sauerstoff, Schwefel, eine NH-, eine N-Methylgruppe oder eine -C≡C-Gruppe bedeutet und R12 freies oder geschütztes Amino, Methylamino, Hydroxy, Carboxy, Markapto oder Halogen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man an prochirale symmetrische Ketone der Formel II.
    [0017]
    [0018] worin R1 , R2, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das
    [0019] Lithiosulfoximin aus n-Butyllithium und einem N-substituierten S-Methyl-S-phenyl-sulfoximin-Derivat der Formel III
    bereits angegebene Bedeutung hat, anlagert und anschließend mit n-Butyllithium/ Trimethylchlorsilan umsetzt.
    [0020] Die Umwandlung von symmetrischen Ketonen in unsymmetrische, chirale Olefine stellt weitgehend noch ein ungelöstes Problem dar. Bisher gelang es nur in einzelnen Fällen unter Verwendung von speziell dafür hergestellten Reagenzien derartige asymmetrische Wittig-ähnliche Reaktionen durchzuführen [s.S. Hanessian et al. JACS 106 (1984), 5754].
    [0021] Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich insbesondere Lithiosulfoximine aus n-Butyllithium und den nach C.R. Johnson et al. [JACS 95 (1973), 7418] leicht herstellbaren chiralen N-substituierten S- Methyl-S-phenylsulfoximm-Derivaten an prochirale symmetrische Ketone anlagern. AnschließendeUmsetzung mit einer Alkyl- oder Aryllithiumverbindung, vorzugsweise n-Butyllithium/Trimethyl- chlorsilan führt zu den auf andere Weise nur schwer herstellbaren unsymmetrischen Olefinen der Formel I
    [0022] Für die Alkylreste R4, R5, R6 und R8 kommen alle geradkettigen und verzweigten Reste mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Bevorzugte Reste sind die mit 1-6 C-Atomen.
    [0023] Als Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen für DER9, R5 und R6 sind Cyclopentyl und
    [0024] Cyclohexyl und die jeweiligen Methyl-substituierten Derivate gemeint.
    [0025] Die C1_6-Alkylgruppen R9, die C1 -4-Alkylgruppen R11, R13 und R14 scwie die C1-6 - Alkoxygruppen R5 und R6 entsprechen ebenfalls den für R4 bereits genannten geradkettigen und verzweigten Alkylresten.
    [0026] Die Arylreste mit 6-10 C-Atomen (R5 und R6) sollen in erster Linie Phenyl, α-und β-Naphthyl darstellen. Die Aralkylreste R5 und R6 mit 7-12 C-Atomen sind Benzyl, Phenethyl, 2-
    [0027] Phenethyl, 3-Phenylpropy1, α-Naphthylmethy1 u.s.w.
    [0028] Die wichtigsten 5-7-gliedrigen Heterocyclen, die noch ein weiteres N-, 0- oder S-Atom enthalten können, sind Pyrryl, Furyl, Thienyl, Pyrazoiyl,
    [0029] Imidazolyl, Thiazqlyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, -Azepinyl,
    [0030] Diazepinyl u.s.w. Die Hydroxygruppen in W können funktionell abgewandet sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in wα- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
    [0031] Als Äther- und Acylreste (z.B. auch für R10) kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α- Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl-, Tri- benzylsilyl- und Diphenyl-tert.-butylsilylrest. Als Acylreste kommen in Frage: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzyl.
    [0032] Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Alkylenreste mit bis zu 5 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome, 1,2-Methylen, 1,1-Trimethylen, 1,1-Tetramethylen oder 1,1- Pentamethylen substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, Methyläthylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 1,1-Trimethylenäthylen, 1,1-Tetramethylenäthylen.
    [0033] Für R7 als -(CH2)m-R12 kommen Alkylengruppen mit 2-20 C-Atomen in Betracht die noch eine oder mehrere Gruppen Z1 oder Z2 enthalten können wie
    [0034]
    [0035] Nach dem erfindungsgemäßen Verfahnen lassen sich die hrarmochiralen Olefine der Formel I in hchen Aushbeuten darstellen, wdoei sie praktisch in optisch reine r Form anfallen. Demitt erweist sich das neua Verfahrren insbescrndere bei enolisie aren 5-Rtngketcnen der in Ttetr. Letters 26, 4359 (1985) beschri ebenen Methode weit überiegen. Bescnders i nteressante Zwischenprodukte stellen Olefine mit einem Bicyclo [3.3.0] octan-Ring-Gerüst dar, da sie zu den biologisch aktiven (E)-Carbacyclinen, wie z.B. Iloprost, führen.
    [0036] Um zu diesen biologisch interessanten Verbindungen zu gelangen, muß die Sulfoximinogruppe R3 in den Olefinen der Formel I durch einen substituierten Alkylrest, insbesondere durch eine C4-Einheit [ vgl. hierzu E.J. Corey et al., Tetr. Letters 24, 5571 (1983)], mit Hilfe von metallorganischen Methoden wie z.B. der von M. Julia et al., Tetr. Letters 23, 2469 (1982), substituiert werden.
    [0037] Die Erfindung betrifft die Addition von chiralen (R)- oder (S)-Phenylsulfoximinmethylenlithiumverbindungen an prochirale Ketone der Formel II, vorzugsweise Cyclopentanon- oder Cyclohexanonverbindungen, und die anschließende Umsetzung mit einer aktivierten Trialkylsiliziumverbindung unter Abspaltung von Silanol-Lithiumsalzen zu chiralen Olefinen der Formel I entsprechend Anspruch
    [0038] Unter geschützter Aminogruppe R 12 sind zu verstehen: Acyl wie z.B. Acetyl,
    [0039] Propionyl oder Benzoyl, Urethanschutzgruppen wie z.B. Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl und Phthalimidoyl
    [0040] Dies soll nur eine Auswahl von möglichen Schutzgruppen darstellen. Unter Halogen als R12 sind gemeint Fluor, Chlor und Brom.
    [0041] Anstelle des n-Butyllithium in der Kombination n-Butyllithium/Trimethylchlorsilan eignen sich auch noch andere Alkyl- bzw. Aryllithium-Derivate wie z.B. CH3Li, C2H5-Li, C3H7Li, tert.-Butyl-Li, sek.-Butyl-Li oder Phenyl-Li.
    [0042] Die Reaktionsbedingungen in den Arbeitsvorschriften A 1 und A 2 stellen nur die bevorzugten Bedingungen dar.
    [0043] Die vorliegende Erfindung umfaßt natürlich auch alle vom Durchschnittsfachmann herleitbaren Abwandlungen. Beispiele:
    [0044] Arbeitsvorschrift A 1 zur Darstellung der 2-Hydroxysulfoximine 2, 5, 10 und 12.
    [0045] Zu einer Lösung von N, S-Dimethyl-S-phenyl-sulfoximin (1) in absolutem THF wird unter Stickstoff bei 0 °C 1 Äquivalent einer 1,5-normalen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur der Lösung nicht über 5 °C steigt. Nach vollendeter Zugabe wird noch 15 Min. bei 0 °C gerührt und anschließend die leicht gelbliche Lösung des Lithiosulfoximins auf -78 °C gekühlt. Ein Äquivalent der entsprechenden Carbonylverbindung, gelöst in einigen ml absolutem THF, wird dann auf einmal mit der Spritze zugegeben, wodurch die Temperatur der Lösung um 5-20 Grad ansteigt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das Kühlmedium entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. 1 h nach Zugabe der Carbonylverbindung wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl- Lösung gequencht und mit Essigester extrahiert, wobei im allgemeinen eine Extraktion genügt (DC-Kontrolle;sehr empfindliche Anfärbereaktion mit Anisaldehyd-Eisessig-Sprühreagenz). Nach Trocknen mit MgSO4, Einengen im Vakuum und FC an Kieselgel (Hexan/Essigester-Gemisch) erhält man die Produkte als farblos-kristalline Feststoffe. Da die Rf-Werte der Addukte zwischen dem der AusgangsVerbindung 1 und der jeweiligen CarbonylVerbindung liegen, kann bei der FC gleichzeitig unumgesetzte Carbonylverbindung zurückgewonnen werden.
    [0046] Arbeitsvorschrift A 2 zur Darstellung der 1-Alkenylsulfoximine 3, 6, 8, 11 und 13.
    [0047] Zu einem Äquivalent des Additionsproduktes nach A 1 in absolutem THF wird unter N2 bei 0 °C genau ein Äquivalent einer 1,5-normalen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugegeben, wobei bei Zugabe des letzten Tropfens die Reaktionslösung schlagartig eine gelbe Farbe annimmt. Man rührt 15 Min. bei 0 °C, kühlt dann auf -78 ºC,gibt auf einmal 1.3 Äquivalente Trimethylchlorsilan (pur oder als Lösung in absoluten Hexan) zu und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 h bei Raumtemperatur kühlt man die inzwischen wieder farblose Lösung auf -78 °C ab und gibt tropfenweise (unter Orangefärbung der Lösung) 1 Äquivalent der n-Butyllithiumlösung zu und rührt bei -70 bis -90 °C. Nach Beendigung der Reaktion nach 0.5.-2.5 h (DC: Die Produkte haben grundsätzlich einen kleineren R -Wert als die Edukte) wird mit ges. NH4Cl-Lösung gequencht und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen mit MgSO4 und Einengen erhält man nach FC an Kieselgel mit Hexan/Essigester-Gemischen das Produkt; nicht vollständig umgesetztes Edukt kann bei der FC wieder zurückgewonnen werden.
    [0048] 1.) (±)-1-[(N-Methyl-S-phenylsulfonimidoyl]-cyclopentanol (2).
    [0049] Nach A 1 werden 3.38 g (20 mmol) ( ± ) -N, S-Dimethyl-S-phenyl-sulfoximin 1 in 50 ml absoluten THF mit 13.3 ml (20 mmol) einer Butyllithium-n-Hexan-Lösung metalliert und anschließend mit 1.68 g (20 mmol) Cyclopentanon umgesetzt. Nach FC an 130 g Kieselgel (n-Hexan/Essigester 1:1) erhält man 4.7 g (93 % ) (±) -2 als farblos-kristalline Verbindung, Schmp. 67-68 °C (Hexan/Essigester).
    [0050] C13H19NO₂S (253.4) Ber. C 61.63 H 7.56 N 5.53
    [0051] Gef. C 61.34 H 7.65 N 5.48
    [0052] 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) : δ = 1.33-2-23 (m, 8H, 2-H, 4-H, 5-H), 2 61
    [0053] (s, 3H, N-CH3), 3.10 (d, 1H, J = 14 Hz, 6-H), 3.57 (d, 1H, J = 14 Hz, 6-H), 6.24 (s, breit, 1H, -OH), 7.52-7.67 (m, 3H, Ar-H), 7.83-7.91 (m, 2H, Ar-H).
    [0054] MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 253 (M+,4), 211 (18), 156 (80), 140 (59), 125 (PhSO, 100), 107 (66), 106 (32), 91 (28), 81 (40), 78 (48), 77 (40), 51 (28), 41 (32).
    [0055]
    2.) ( ±)-S-Cyclopentylidenmethyl-N-methyl-S-phenylsulfoximin (3).
    [0056] 760 mg (3 mmol) (±)-2 in 30 ml absoluten THF werden nach A 2 umgesetzt, wobei die Eliminierung schon 15 Min. nach Zugabe des zweiten Äquivalents n-Butyllithium vollständig ist. Nach Säulenfiltration über Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) erhält man 700 mg (99 %) farblos-kristallines (±)-3, Schmp. 81-82 °C (Essigester).
    [0057] C13H17NOS (235.3) Ber. C 66.35 H 7.28 N 5.95
    [0058] Gef . C 66.22 H 7.22 N 6.09
    [0059] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 1.52-1.80 (m, 4H, 3-H, 4-H), 2.26-2.50 (m, 3H, 2-H, 5-H), 2.67 (s, 3H, N-CH3), 2.78-2.94 (m, 1H, 2-H), 6.31 (quint, 1H, J=2.5 Hz, 6-H), 7.48-7.62 (m, 3H, Ar-H), 7.86-7.94 (m, 2H, Ar-H).
    [0060] MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 236 (M++1, 15), 235 )M+, 77), 234 (M+-1, 16), 207 (12), 205 (19), 189 (15), 187 (42), 157 (36), 156 (50), 155 (100), 129 (51), 126 (12), 125 (22), 115 (17), 110 (15), 109 (33),-107 (13), 106 (14), 105 (12), 97 (14), 91 (30), 81 (49), 79 (75), 78 (30), 77 (63), 67 (30), 65 (18), 53 (40), 51 (44), 50 (12), 46 (12), 43 (61), 52 (65), 40 (41).
    [0061]
    3.) (±)-5'- [[(N-Methyl-S-phenyl)-sulfonimidoyl]-methyl]-tetrahydrospiro-[1.3-dioxolan-2,2,-(3'aα, 5'ß, 6'aα)-1H, 3'H-pentalen -5'ol [(±)5]und[(+)- 5' (S)]-5].
    [0062] a) (±)-5
    [0063] 1.69 g (10 mmol) (±)-1 werden A 1 in 50 ml absoluten THF metalliert und mit 1.82 g (10 mmol) [spiro- 1', 3'-dioxolan-2, 2'-tetrahydro (1H)-pentalen]-5 (3H)-on (4) bei -78 °C umgesetzt. Nach 15 Min. bei - 78 °C ist die Reaktion nahezu vollständig. FC des Rohprodukts an 130 g Kieselgel (Hexan/Essigester 1:2) liefert 3.4 g (96 %) (±)-5 in farblosen langen Nadeln, Schmp. 105-108 °C.
    [0064] C18H25NO4S (351.5) Ber. C 61.50 H 7.17 N 3.98
    [0065] Gef. C 61.37 H 7.22 N 4.01
    [0066] b) (+)- 5'(S) -5
    [0067] 2.03 g (12 mmol) S-1 (ee≥96 %) werden wie in a) mit 2.18 g (12 mmol) 4 umgesetzt. Man erhält 3.88 g (92 %) (+) -[5'(S)] -5 in langen Nadeln, Schmp. 132-133 °C,[α] D2 0= + 36.4°, [α] 546 20 = +43.5° (c = 1.6 in Aceton). Bei Vergrößerung des Ansatzes können 75 % des Produktes durch einmaliges Umkristallisieren des Rohgemisches (Hexan/Essigester) rein erhalten werden, den Rest erhält man durch anschließende FC der eigeengten Mutterlauge.
    [0068] Ber. C 61.50 H 7.17 N 3.98 Gef. C 61.50 H 7.22 N 3.98
    [0069] 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) : δ = 1.70 (dd, 1H, J1 ,a,1'ß= 13 Hz, Ja,ß, 6,aa= 9Hz, 1'Ha (oder 3'-Ha), 1.83 (dd, 1H, J1 'ß, 1 , a= 13 Hz, J1 'ß, 6,aa= 6 Hz, 1'-Hß (oder 3'-Hß), 1.88-2.10 (m, 5H, 2×1'-H) (oder 2×3'-H), 2 × 6'-H, 4'Hß), 2.42-2.55 (m, 2H, 3a'-Ha, 6a'-Ha), 2.63 (s, 3H, N-CH3 ), 2.60-2.74
    [0070] (ddd, 1H, J4'a,4'ß =15 Hz, J4'a/3'aa =8Hz, J4'a/6'a =2 Hz, 4'-Ha), 3.06 (d, 1H, J = 14 Hz, 7'-H), 3.46 (d, 1H, J = 14 Hz, 7'-H), 3.90 (m, 4H,
    [0071] 4-H, 5-H), 6.43 (s, breit, 1H, -OH), 7.55-7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.84-7.93
    [0072] (m, 2H, Ar-H).
    [0073] MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 351 (M+,13), 196 (17), 182(μ1), 169(14), 156 (100), 154 (PhSONCH3, 37), 140 (36), 139 (PhSON, 24), 135 (14), 125 (PhSO, 85), 113 (38), 112(32), 107 (40), 106(30), 99(21 ), 95(27), 91 (19), 86 (24), 79(11 ), 78(19), 77(39), 55(13), 51(20), 43(25), 41(48), 39(17).
    [0074]
    [0075]
    4.) (±)-S-Spiro-[1,3-dioxolan-2,2'-[(3'aα,6,aα)-tetrahydro(1H,3H)-5- pentalenoyliden]] methyl-N-methyl-S-phenyl-sulfoximin [(-)-[(aR)-S-(S)]-6] und[(±)-6]
    [0076] a) (±)-6
    [0077] 525 mg (1.5 mmol) (±)-5 werden in 30 ml absoluten THF nach A 2 umgesetzt. 90 Min. nach Zugabe des zweiten Äquivalents der n-Butyllithiumlösung wird aufgearbeitet. FC an 100 g Kieselgel (Essigester) liefert 450 mg (90 %) eines leicht gelblichen Öls, das aus diasteromerenreinem (±)-6 (de≥96 %, laut 1H-NMR bei 300 MHz) neben 11 % isomerisiertem (±)-6i besteht.
    [0078] b) (-)-[(aR)-S(S)]-6
    [0079] 525 mg (1.5 mmol) (+)-[5' (S)]-5 werden wie in a) umgesetzt. Das Produkt (-)-[(aR)-S(s)]-6,[α]D 20 = -64.9° (c = 1.5 in CH2Cl2 ) enthält 14 % der isomerisierten Verbindung 6i.
    [0080] C18 H23NO3S (333.1) Ber. C 64.83 H 6.95 N 4.20 (333.1412, Gef. C 64.43 H 6.96 N 4.06 333.14134 Hochauflösung) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Gemisch aus 6 und 6 i
    [0081] 6: = 1.56-1.70 (2 × dd, 2H, J1' a/1,ß = J₃, a/3'ß = 15Hz, J₃, /3'a =
    [0082] J1 '/6'aa = 8 Hz' 1-H,3-H), 1.96-2.10 (2 × dd, J = 15 Hz, J = 8 Hz, 1-H, 3-H), 2,23-3,17 (m, 6H, 4-H, 6-H, 3a-Ha, 6a-Ha), 2.68 (s, 3H, N-CH₃), 3.86 (s, 4H, 4-H, 5-H), 6.27 (quint, 1H, J = 2 Hz, 7'-H), 7.48-6.63 (m, 3H, Ar-H), 7.80-7.94 (m, 2H, Ar-H).
    [0083] Für 6i werden nur die Protonen mit gegenüber 6 unterschiedlicher chemischer Verrschiebung angegeben. 6i:δ= 1.23-1.38 (m, 1'-H/3'-H), 1.43-1.56 (m, 1'-H/3'-H), 1.85-1.96 (m, 1'-H/3'-H), 2.71 (s, N-CH3 ), 2.72 (s, N-CH3 ), 3.87 (s, 4-H, 5-H), 3.95 (s, breit, 7-H), 5.21 (m, 4-H), 5.27 (m, 4-H).
    [0084] 1³ C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃ ):
    [0085] 6: δ = 29.22 (q, N-CH₃ ), 35.86 (t), 39.20, 41.19 (2 × d, 3'a-C, 6' a-C), 41.66, 41.69, 42.05 (3× t, 1'-C, 3'-C, 4'-C, 6'-C), 63.94, 64.53 (2 × t, 4-C, 5-C), 118.46 (s, 2-C), 122,42 (d, 7'-C), 128.53, 129.01 (2 × d, Ar-C), 132.12 (d, Ar-C), 140.97 (s, Ar-C), 163.72 (s, 7'-C).
    [0086] 61i:δ = 30.0, 38.67, 39.84, 41.54, 41.89, 42.17, 47.51 , 58.35, 64.71, 117, 129.62, 129.69, 132.73, 138.49.
    [0087] MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 333 (M+, 100), 246(55), 208 (M+-PhSO,32), 179 (M+-PhSONCH3 , 38).
    [0088]
    [0089]
    5.) (±)-cls/trans-4- (1,1-Dιmethylethyl)-1-[(N-methyl-S-phenylsulfommidoyl)-methyl]-cyclohexanol (± )-7a/(±)-7b und (+)-7a/(+)-7b
    [0090] a) (±)-7b, (±)-7a
    [0091] Mach C.R. Johnson, C.N. Schroeck und J.R. Shanklin, JACS 95, 7424 (1973) ergibt die Addition von (±)-1 an t-Butylcyclohexanon ein kristallines Gemisch aus (±)-7a und (±)-7b. Durch Kristallisation aus n-Hexan erhält man reines (±)-7a neben einem an (±)-7b angereichertem Gemisch (±)-7b: (±)-7a = 5.4:1 (laut 1H-NMR, 300 MHz).
    [0092] b) (+)-7a/(+)-7b
    [0093] Analog zu a) wird S-1 mit t-Butylcyclohexanon umgesetzt und das gereinigte Gemisch (+)-7, das zu 29 % aus 7a und 71 % aus 7b besteht (aus H-NMR, 300 MHz) ohne weitere Kristallisation in Beispiel 6c eingesetzt.
    [0094]

    [0095] 6.) (± ) s-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-cyclohexyliden]-methyl]-N-methyl- S-phenyl-sulfoximin (±)-8a, (±)-8b und (+)-(aS)-8a und (-)-(aR)-8b
    [0096] a) Umsetzung von (±)-7a/(±)-7b
    [0097] 965 mg (3mmol) des nach 5a) dargestellten Gemisches aus (±)-7a und (±)-7b
    [0098] (1:5.4) werden in 50 ml absoluten THF nach A 2 umgesetzt. 2 h nach Zugabe des 2.Äquivalents n-Butyllithium-Lösung wird wie beschrieben aufgearbeitet; nach FC an 100 g Kieselgel (Essigester/Hexan 2:1) erhält man 850 mg (93 %) ein farblosen Öls, das im Kühlschrank erstarrt. Laut 1 H-NMR (300 MHz) besteht das Produkt aus den Diasteromeren (±)-8a und (± )-8b im Verhältnis 87:13. Dünnschichtchromtographisch sind-beide Diastereomere getrennt zu erkennen.
    [0099] C18H27NOS (305.5) Ber. C 70.77 H 8.91 N 4.58 Gef. C 70.81 H 8.91 N 4.58
    [0100] b) Umsetzung von (r)-7a
    [0101] 483 mg (1.5 mmol) (±)-7a werden in 30 ml absoluten THF wie in a) umgesetzt. FC des Rohgemisches an 100 g Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) lie fert neben 110 mg (23 %) unumgesetztem (±)-7a (aus 1H-NMR) 330 mg (72 %, 94 % umsatzbezogen) der Diastereomeren (±)-8a und (±)-8b im Verhältnis 31:69 (aus 1H-NMR, 300 MHz).
    [0102] Da offensichtlich die Selektivität der Eliminierung aus 7a umgekehrt wie aus 7b ist, kann anhand der Versuche 6a und 6b auch die Selektivität der Eliminierung an reinem 7b berechnet werden.
    [0103] (±)-8a:(±)-8b Eliminierung an (±)-7a: 31 :69 " (±)-7a/(±)-7b (1:5.4): 87:13 " 7b: 98:2
    [0104] c) Umsetzung von (+)-7a/7b
    [0105] 970 mg (3mmol) (+)-7a/7b (29 % 7a, 71 % 7b) werden in 30 ml absoluten THF nach A 2 umgesetzt. 1 h nach Zugabe des 2. Äquivalents n-Butyllithium wird aufgearbeitete, man erhält nach FC an 130 g Kieselgel (Essigester/Hexan 1:1) 865 mg (95 %) der Diastereomeren (+)-(aS)-8a und (-)-(aR)-8b im Verhältnis 78:22 (aus 1H-NMR, 300 MHz). Durch FC an feinem Kieselgel können beide Diasteromere isoliert werden. (+)-(aS)-8a in farblosen langen Nadeln vom Schmp. 72° (Hexan)[α]D 20 = +46° [α]546 20 = +51° (c = 0.5 in Aceton) und (-)-(aS)-8b als schwach gelbliches Öl:[α]D 20 = -99º,[α]546 20 = -123º
    [0106] (c = 0.25 in Aceton) .
    [0107] (+)-(aS)-8a
    [0108] C18H27NOS (305.5) Ber. C 70.77 H 8.91 N 4.58 Gef. C 70.66 H 8.97 N 4.50
    [0109] Durch RSA eines aus Hexan gezüchteten Einkristalls von (+)-(aS)-8a konnte die Konfiguration bzgl. der chiralen Achse im Molekül als "S" festgelegt werden.
    [0110]
    1 H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) : δ = 0.56 (dg, 1H, J₃ a/2a = 14 Hz, J₃ a/₃e = 13 Hz,
    [0111] J₃a/4a = 12.5 Hz, J₃a/2e = 2.5 Hz, 3-Ha), 0.75 (s, 9H, tert-Butyl-H), 1.03
    [0112] (dq, 1H, J5a/4a = 13 Hz, J5a/6a = 12.5 Hz, J5a/5e = 12 Hz, J5a/6e = 4 Hz, 5-Ha), 1.15 (tt, 1H, J4a/5a = 13 Hz, J4a/₃a = 12.5 Hz, J4a/5e = 3 Hz,
    [0113] 4-Ha), 1.72 (dddd, 1H, J₃e/₃a = 13 Hz, J₃e/₂a = 5 Hz, J₃e/₂e = 2.5 Hz, 3- He), 1.84 (tdd, 1H, J₂a/₂e = J₂ a/₃e = 5 Hz, J₂a/7 = 1 Hz, 2-Ha), 1.90
    [0114] (dddd, 1H, J5e/5a = 12 Hz, J5e/6a = 4 Hz, J5e/6e = 3,5 Hz, J5e/4a = 3 Hz,
    [0115] 5-He), 2.13 (dddd, 1H, J6a/6e = 13 Hz, J6a/5a = 12.5 Hz, J6a /5e= 4 Hz,
    [0116] J6a/7 = 1 Hz, 6-Ha), 2.28 (dddd, 1H, J6e/6a = 13 Hz, J6e/5a
    [0117] J6e/5e = 3.5 Hz, J6e/2e = 2.5 Hz, 6-He), 2.66 (s, 3H,N-CH3 ), 3.44 (dq,
    [0118] 1H, J₂e/₃a = J₂e/₃e = J₂e/6e = 2.5 Hz, 2-He), 6.40 (s, breit, 1H, 7-H), 7.48-7.66 (m, 3H, Ar-H), 7.84-7.96 (m, 2H, Ar-H).
    [0119] (-)-(aR)-8b
    [0120] C18H27NOS (305.5) Ber. C 70.77 H 8.91 N 4.58
    [0121] Gef. C 70.43 H 9.17 N 4.40 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) : α = 0.82 (s, 9H, tert-Butyl-H), 1.07-1-32, (m,
    [0122] 3H, 3 -Ha, 3-He, 5-Ha), 1.56 (tdd, 1H, J6a/6e = 13 Hz, J6a/5a = 13 Hz,
    [0123] J6a/5e = 3 Hz, J6a/7 = 1 Hz, 6-Ha), 1.82-1.98 (m, 2H, 4-Ha, 5-He), 2.07
    [0124] (m, 1H, J₂a/₂e = 14 Hz, J₂a/₃a = 14 Hz, J₂a/7 = 1 Hz, J₂a/₃e = Hz, 2-Ha),
    [0125] 2.29(dddd, 1H, J₂e/₂a =14 Hz, J₂e/₃a = 2.5 Hz, J₂e/6e = 2 Hz, 2-He), 2.65
    [0126] (s. 3H, N-CH3 ),3.54 (dq, 1H, J6e/6a = 13 Hz, J6e/₂ e = J 6e/5a = J 6e/5e = 2
    [0127] Hz, 6-He),6.40 (s, 1H, breit, 7-H), 7.46-7.54 (m, 3H, Ar-H), 7.80-7.96 (m, 2H, Ar-H).
    [0128]
    [0129] 13C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃ ): Gemisch aus 8a und 8b
    [0130] 8a: δ = 27.41 (q, CMe₃), 28.06, 28.67, 28.95 (3xt, 2- oder 6-C, 3-C), 29.12 (q, N-CH₃ ), 32.28 (s, CME₃), 37.26 (t, 2- oder 6-C), 47.25 (d, 4-C), 123.54 (d, 7-C), 128.59, 128.99 (2xd, Ar-C), 132.06 (d, Ar-C), 141.46 (s, Ar-C), 159.91 (s, 1-C).
    [0131] Für 8b werden nur die C-Atome aufgelistet, die eine andere chemische Verschiebung als in 8a haben.
    [0132] 8b:δ = 27.51 (3xq, CME₃), 29.31 (q, N-CH₃), 32.43 (s, CMe₃ ) , 37.34 (t, 2-oder 6-C), 47.38 (d, 4-C), 123.44 (d, 7-C), 128.54, 128.99 (2xd, Ar-C).
    [0133] MS (EI, 70 eV): m/z(%) 305 (M+, 6), 169 (14), 142 (21), 141 (24), 91 (22), 77 (25), 57 (C4H9, 100 ), 41 (80). 7.) [3aS-(2αß, 3αß, 4ß, 5α, 6aß)] -5-[[(1, 1-dimethyl)-dimethylsilyl]- oxy]-4-[[[1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-2ß (R)-
    [0134] -[[(N-methyl-S-phenyl-sulfonimidoyl]-methyl -hexahydro-pentalen]-2α(1H)ol (10)
    [0135] 152 mg (0.9 mmol) S-1 (ee≥95 %) werden nach A 1 mit 360 mg (0.9 mmol) [3aS- (3aα, Aα, 5ß, 6aα)]-5-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxyj-4-[[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-hexahydro-2 (1H)-pentalenon (9) umgesetzt. FC an 100 g Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1) liefern 480 mg (94 %) 10 als farbloses Öl, das nach einigen Tagen im Kühlschrank durchkristallisiert. Die Kristallisation kann auch durch mehrmaliges Einengen mit wfr. Hexan beschleunigt werden, Schm. 65-66 °C,[α] D20 = +13°, [α]5462 0 = +24° (c = 0.24 in Aceton). Die Dreitverte sind sehr stark temperaturabhängig.
    [0136] C29H53NO4S Si₂ (567.99) Ber. C 61.33 H 9.41 N 2.47
    [0137] Gef. C 61.52 H 9.51 N 2.39
    [0138] 1 H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) : δ = 0.03, 0.04, 0.05, 0.06 (4xs, 12H, SitBuMe₂), 0.88, 0.90 (2xs, 18H, SitBuMe₂), 1.67 (ddd, 1H, J6a/6ß = 14 Hz, J6a/5ß = 9
    [0139] Hz, J6a/6aß = 7-8 Hz, 6-Ha), 1.67 (dd, 1H, J1ß/1a = 13,5 Hz, J1ß/6aß =
    [0140] 8 Hz, 1-oder 3-Hß), 1.83 (dd, 1H, J1a/1ß = 13.5 Hz, J1a/6aß = 4 Hz, 1-oder
    [0141] 3-Ha), 1.96-2.1 (ddt, J4a/8 = 7,5 Hz, J = 4 Hz, 4-Ha und ddd, 1H, J6ß/6a
    [0142] = 14 Hz, J = 7 Hz, 6-Hß), 2.15 (dd, 1H, j₃a = 13 Hz, J₃a/₃ aß = 2 Hz, 3-oder 1-Ha), 2.2-2.40 (dd, 1H, J₃a/₃ß = 13 Hz, 3-oder 1-Hß und m, 1H,
    [0143] 3a-Hß und m, 1H, 6a-Hß), 2-62 (s, 3H, N-CH3 ), 3.05, (d, 1H, J = 14 Hz, 7- H), 3.49 (d, 1H, J = 14 Hz, 7-H), 3,63 (2xdd, 2H, J = 13 Hz, J8/4a =
    [0144] 4 Hz, 8-H), 3.90 (m, 1H, J = 9 Hz, J = 7.5 Hz, 5-Hß), 6.35 (s, breit, 1H, -OH), 7.52-7.68 (m, 3H,Ar-H), 7.84-7.92 (m, 2H, Ar-H).
    [0145] 13C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃ ) :δ = -5.4, -5.3, -4.7, -4.4 (4xq, SitBuMe₂), 18, 1. 18.4 (2xs, SitBuMe₂), 25.9, 26.1 (2xq, SitBuMe₂), 28.96 (q, N-CH₃), 37.2, 41.9 (2xd, 3a-C, 6a-C), 41.8, 44.0, 47.4 (3xd, 1-C, 3-C, 6-C), 56.2 (d, 4-C), 62.4, 64.4 (2xt, 7-C, 8-C) , 74.8 )d, 5-C) 82.1 (s, 2-C), 129.1, 129.5 (2xd, Ar-C), 132.9 (d, Ar-C), 139.5 (s, Ar-C). MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 567 (M+, 3), 552 (M+-15.3) 510 (M+-C4H9,72) 341 (48), 156 (51), 147 (100), 131 (23), 125 (PhSO, 35), 107 (20), 106 (21), 89 (28), 84 (32), 75 (33), 73 (95).
    [0146]
    [0147] 8.) [3aS-(21, 3aα, 4α, 5ß, 6aα)]-S(R)-[5-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyj-oxy]-4-[[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]--methyl]-hexahydro-2(1H)-pentalenoyliden]-methyl-N- methyl-S-phenyl-sulfoximin (11)
    [0148] 595 mg (1.05 mmol) 10 werden nach A 2 umgesetzt. 2 h nach Zugabe des zweiten Äquivalents n-Butyllithiumlösung wird aufgearbeitet. TC an 130 g Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) liefert neben 70 mg (12 %) unumgesetzten
    [0149] 10 490 mg (85 %, umsatzbezogen 96 %) 11 als farbloses Öl, das sehr langsam im Lauf mehrerer Tage im Kühlschrank kristallisiert,Schmp. 49-51º,[α]D 20 =
    [0150] -79°,[α]546 20 = -96° (c = 0.65 in Aceton).
    [0151] Nach dem 1H-NMR (300 MHz) enthält das diastereomerenreine Produkt noch zu 3-10 % die isomerisierte Verbindung 11, wobei noch nicht geklärt ist, ob die Isomerisierung basisch katalysiert vor der Aufarbeitung oder sauer katalysiert während oder nach der Aufarbeitung stattfindet.
    [0152] C29H51NO3SSi2 (549.3) Ber. C 63.33 H 9.35 N 2.55
    [0153] (549.3110, Gef. C 63.43 H 9.62 N 2.52
    [0154] 549.31117 Hochauflösun)) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) : δ= 0.0, 0.01, 0.03 (2xs, 6H und 1xs, 6H, SιtBuMe₂ ), 0.84, 0.88 (2xs, 18H, SitBuMe₂), 1.27 (ddd, 1H, J6ß/6a =
    [0155] 13 Hz, J6ß/5a = 7.5 HZ, J6ß/6aa = 6 Hz, 6-Hß), 1.53 (ddt, 1H, J4ß/5a =
    [0156] 7.5 HZ, J4ß/3aa = 7.5 Hz, J4ß/8 = 4 Hz, 4-Hß), 2.04 (ddd, 1H, J6a/6ß = 13Hz, J6a/5a = 7,5 Hz, J6a/6aa = 7Hz, 3-Ha), 2.34 (m, 2H, 3a-Ha, 6a-Haa),
    [0157] 2.39 (dd, 1H, J = 17-18 Hz, 1-Hß), 2.46 (dd, 1H, J₃a/₃ß = 18 Hz, J₃a/₃aa = 7 Hz, 3-Ha), 2.61 (dd, 1H, J1a/1ß = 17-18 Hz, J1a/6aa = 7.5 Hz, 1-Ha), 2.67 (s, 3H, N-CH₃ ), 2.95 (dd, 1H, J₃ ß/₃ a = 18 Hz, J₃ ß/₃ aa = 2 Hz, 3-Hß), 3.56 (m, 2H, 8-H), 3.90 (q, 1H,J = 7.5 Hz, 5-Ha), 6.24 (m. 1H, 7-H), 7.42 -7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.8-7.9 (m, 2H, Ar-H).
    [0158] Die Zuordnung der Protonen gelang durch Entkopplungsexperimente. Die eindeutige Festlegung der Z-Stereochemie der Doppelbindung erfolgte durch 1H-NOE Differenzmessung, durchgeführt von H. Günther, Siegen. Einstrahlung bei 7-H führte zu NOE für 1-Hα, 1-Hß und beweist somit, daß der Tieffeldshift von 3-Hß erwartungsgemäß durch den Anisotropieeffekt der Sulfoximinfunktion verursacht wird, also 3-Hß und die Gruppierung cis-ständig angeordnet sind. Einstrahlung bei 3-Hß führt zu einem NOE für 3-Hα und 4-Hß, verknüpft also die Stereochemie der zwei Ringe eindeutig.
    [0159] 13C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃ ) : δ = -5 ,4. -4.8, -4.5 (3xq, SitBuMe₂), 17.9,
    [0160] 18.3 (2 × s, SitBuMe₂), 25.8, 26.0 (2 × q, SitBuMe₂), 29.3 (q, N-CH₃ ), 35.2, 41.3 42.7 (3 × t, 1-C, 3-C, 6-C), 37.7, 42.9 (2 × d, 3a-C, 6a-C), 56.4 (d, 4-C), 61.9 (t, 8-C), 74.4 (d, 5-C), 122.2 (d, 7-C), 128.6, 129.0 (2 × d, Ar-C), 132.1 (d, Ar-C), 132.1 (d, Ar-C), 141.0 (s, Ar-C), 164.2 (s, 2-C).
    [0161] MS (EI, 0 eV): m/z (%) = 549 (M+, 48), 492 (M+-C4H9, 100), 246 (33), 147 (33), 131 (28), 89 (18), 75 (26), 73 (100).
    [0162]
    9.) [3aS- (2-αß, 3aß, 4ß, 5α, 6aß)]-5- [[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy] -4-[[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-2ß-(S)-[[N-methyl-S-phenyl)-sulfonimidoyl]-methyl]-hexahydropentalen]-2α(1H)-ol (12)
    [0163] 305 mg (1.8 mmol) R-1 (ee≥95 %) werden nach A 1 in 20 ml absoluten THF mit 715 mg (1.8 mmol) 9 umgesetzt. FC an 130 g Kieselgel (Hexan/Essigester 3:1) liefert 960 mg (94 %) 12 als farbloses Öl, das nur langsam im Kühlschrank kristallisiert, Schmp. 67°-68 °C,[α] D 20 = -42° ,[α]546 20 = -50° (c = 1 in Aceton); 10 und 12 sind dünnschichtchromatographisch unterscheidbar durch mehrmalges Entwickeln mit Hexan/Essigester 6:1, 10 ist polarer als 12.
    [0164] C29H53NO4SSi2 Ber. C 61.33 H 9.41 N 2.47
    [0165] C 61.55 H 9.72 N 2.39 (567.99)
    [0166] 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) : δ = 0.0, 0.01, 0.02 (2 × s, 6H und s, 6H,
    [0167] SitBuMe2), 0.85, 0.87 (2 × s, 18H, SitBuMe₂), 1.68 (dd, 1H, J1ß/1a = 13 Hz,
    [0168] J1ß/6aß = 8 Hz, 1- oder 3-Hß und ddd' 1H, J6a/6ß = 13 Hz,J6/6aß = 8 Hz,
    [0169] J6/5ß = 5.5 Hz, 6-H), 1.88 (dd, 1H, J1a/1ß = 13 Hz,J1a/6aß = 5 Hz, 1- oder 3-Ha), 1.98 (m, 1H, 4-H), 1.96-2.14 (dd, 1H, J₃ ß/₃a = 13 Hz, J₃ß/₃aB =
    [0170] 7 Hz, 3-oder 1-Hß), 2.0-2.22 (2 × m, 2H, 6-H, 3a-Hß) , 2.34-2.50 (m, 1H,
    [0171] 6a-Hß und dd, 1H, 3-oder 1-Ha), 2.60 (s, 3H, N-CH₃ ), 3.06 (d, 1H, J = 14
    [0172] Hz, 7-H), 3.43 (d, 1H, J = 14 Hz, 7-H), 3.50 (dd, 1H, J = 11 Hz, J8/4a =
    [0173] 5.5 Hz, 8-H), 3.62 (dd, 1H, J = 1-1 Hz, J8/4a = 4 Hz, 8-H), 3.83 (dt, 1H,
    [0174] J5ß/4a = 7 Hz,J5ß/6 = 5.5 Hz, 5-Hß), 6-42 (s, breit, 1H,-0H), 7.50-7.66 (m, 3H, Ar-H), 7.80-7.92 (m, 2H, Ar-H).
    [0175] 13C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃ ) : δ = -5.6, -5.3, -4.7, -4.3 (4 × q, SitBuMe₂), 18.2, 18.5 (2 × s, SitBuMe₂), 18.2, 18.5 (2 × s, SitBuMe₂), 26.6, 26.1 (2 × q, SitBuMe₂),28.9 (q, N-CH₃ ), 38.4, 41.4 (2 × d, 3a-C, 6a-C), 41.9, 45.4, 46.9 (3 × t, 1-C, 3-C, 6-C), 56.7 (d, 4-C), 63.4, 64.6 (2 × 6, 7-C, 8-C), 75.5 (d, 5-C), 82.2 (s, 2-C), 129.1, 129.6 (2 × d, Ar-C), 132.9 (d, Ar-C), 140 (s, Ar-C). MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 567 (M+, 2), 552 (M+ -15.5), 510 (M+-C4Hg, 53), 341 (29), 223 (19), 156 (42), 147 (50), 125 (23), 73 (40), 69 (30), 56 (100), 41 (73).
    [0176] MS (FD): m/z = 568 (M++1 ), 567 (M+), 510 (M+ -C4H9).
    [0177]
    [0178] 10.) [3aS-(2E, 3aα, Aα, 5ß, 6aα)] -S (S )-[5-[[(1,1-dimethylethyl)- dimethylsilyl]-oxy]-4-[[[(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl]-oxy]-methyl]-hexahydro-2 (1H)-pentalenoyliden]-methyl-N-methyl-S-phenylsulfoximin (13)
    [0179] 595 mg (1.05 mmol) 12 werden nach A 2 in 30 ml absoluten THF umgesetzt. FC an 100 g kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) liefert 525 mg (91 %) 13 als farbloses Öl, das im Kühlschrank kristallisiert, Schmp. unterhalb Raumtemperatur, [α]D 20 = +59°, [α]546 20 = +71° (c = 0.39 in Aceton). Im Gegensatz zu Beispiel 8 ist im 1H-NMR (300 MHz) von 13 keine Spur einer Isomerisierung zu erkennen. 11 und 13 sind ebenfalls dünnschichtchromatographisch unterscheidbar, wobei 11 polarer als 13 ist.
    [0180] C29H51NO₃SSi₂ Ber. C 63.33 H 9.35 N 2.55 Gef. C 63.04 H 9.44 N 2.34
    [0181] 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ = 0.01, 0.02, 0.08 (1 × s, 6H, 2 × s, 6H, SitBuMe₂), 0.86, 0.87 (2 × s, 18H, SitBuMe₂), 1.26 (dt, 1H, J6a/6ß =
    [0182] 13 Hz, J6/6aa =J6/5a = 7.5 Hz, 6-H), 1.53 (ddt, 1H, J4ß/5a =J4ß/3aa = 7.5 Hz, J4ß/8 = 6 Hz, J4ß/8 = 4 Hz, 4-Hß), 2.08 (dt, 1H, J6a/6ß = 13 Hz,
    [0183] J6/6aa = J6/5a = 7.5 Hz, 6-H), 2.21 (dq , 1H, J₃aa/6aa = J₃aa/4ß = J₃ aa/₃a = 7.5 Hz, J₃aa/₃ß = 3 Hz, 3a-Ha), 2.37 (m, 1H, J6aa/₃aa = J6aa/6a =
    [0184] J6aa/6ß = 7.5 Hz, J6aa/1₂ = 3 Hz, J6aa/1ß = 2 Hz, 6a-Ha), 2.24-2.65 (m,3H, 1-Ha, 3-Ha, 3-Hß), 2.65 (s, 3H, N-CH3 ), 2.87 (dd, 1H, J1ß/1a =18 Hz,
    [0185] J1ß/6aa = 3 Hz, 1-Hß), 3-50 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 6 Hz, 8-H), 3,59 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4 Hz, 8-H), 3.83 (q, 1H, J = 7.5 Hz, 5-HA),6.24 (s, breit, 1H, 7-H), 7.42-7.56 (m, 3H, Ar-H), 7.80-7.90 (m, 2H, Ar-H).
    [0186] Die Zuordnung der Doppelbindungskonfiguration gelingt eindeutig durch Entkopplungs- bzw. 2D- H-Messung. Durch Entkopplung bei 4-H läßt sich eindeutig der Brückenkopf 3a-H identifizieren. Wird nun bei 1-Hß eingestrahlt, das aufgrund seines Tieffeldshifts bzgl. der Doppelbindung eis zur Sulfoximinfunktion angeordnet sein muß, vereinfacht sich nur das Signal, das dem Brückenkopf 6a-Hα zugeordnet ist. Das Signal 3a-Hα ändert sich nicht. Die 2D-Messung bestätigt die Zuordnung (durchgeführt von S. Braun, Darmstadt).
    [0187] 13C-NMR (75.47 MHz, CDCl₃) : 8 = -5.5, -5.4, -4.9, -4.4 (4 × q, SitBuMe₂), 18.0, 18.3 (2 × s, SitBuMe₂), 25.8, 25.9 (2 × q, SitBuMe₂), 29.3 (q, N-CH₃), 36.5, 39.5, 41.3, 41.6, 41.7 (2 × d, 3 × t, 1-C, 3-C, 6-C, 3a-C, 6a-C), 55.8 (d, 4-C), 62.6 (t, 8-C), 74.4 (d, 5-C), 122.3 (d, 7-C), 128.6, 129.0 (2 × d, Ar-C), 132.1 (d, Ar-C), 141.0 (s, Ar-C), 164.1 (s, 2-C). MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 549 (M+, 50), 534 (M+-15.8), 492 (M+-C4H9,100), 147 (56), 131(23), 89(23), 73(100).

    权利要求:
    Claims

    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Olefinen der Formel I
    worin R1 und R2 eine gemeinsame Bindung oder den Rest
    R3 die Gruppe R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -10 C-Atomen
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff , Alkyl mit 1 -10
    C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen , Alkoxy mit 1 -6 C-Atomen, Aryl mit 6-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-12 C-Atomen oder einen 5-7-gliedrigen
    Hsterocycl us, der ein weiteres N-, O- oder S-Atom enthalten kann, oder wenn R1 und R2 eine gemeinsame Bindung darstellen R5 und R6 gemeinsam die
    R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder OR10 mit R10 in der Bedeutung eines Wasserstoffs, eines Silylrestes oder eines Äther- oder Säurerestes darstellt,
    A eine trans-CH=CH-Gruppe oder -C≡C-Gtuppe, W eine Hydroxymethylen- oder -C(CH3)(OH)-Gruppe, Deine Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, E eine -C≡C- oder -CH = CR -Gruppe,
    R9 eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen,
    DER9 Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen oder den Rest R11 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Wasserstoff R13 Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder einen Tosylrest, R14 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl,
    m = 2-20, o, p und q≤16, x, y 0,1 oder 2,
    Z1 eine cis-CH=CH-Gruppe, eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe darstellt,
    Z2 Sauerstoff, Schwefel, eine NH-, eine N-Methylgruppe oder eine -C≡C-Gruppe bedeutet und R12 freies oder geschütztes Amino, Methylamino, Hydroxy, Carboxy, Markapto oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man an prochirale symmetrische Ketone der Formel II
    worin R1 , R2, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das
    Lithiosulfoximin aus n-Butyllithium und einem N-substituierten S-Methyl-S- phenyl-sulfoximin-Derivat der Formel III bereits angegebene Bedeutung hat, anlagert und anschließend mit h-Butyllithium/Trimethylchlorsilan umsetzt.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US4964846A|1990-10-23|
    EP0305389B1|1992-01-22|
    JPH01502587A|1989-09-07|
    DE3616850A1|1987-11-19|
    DE3776340D1|1992-03-05|
    AT71935T|1992-02-15|
    EP0305389A1|1989-03-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-11-19| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1987-11-19| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1988-11-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987903245 Country of ref document: EP |
    1989-03-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987903245 Country of ref document: EP |
    1992-01-22| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987903245 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3616850.5||1986-05-16||
    DE19863616850|DE3616850A1|1986-05-16|1986-05-16|Verfahren zur e/z-stereoselektiven synthese homochiraler fuenf- und sechsring-zwischenprodukte|AT87903245T| AT71935T|1986-05-16|1987-05-18|Verfahren zur synthese homochiraler fuenf- und sechsring- zwischenprodukte.|
    DE8787903245A| DE3776340D1|1986-05-16|1987-05-18|Verfahren zur synthese homochiraler fuenf- und sechsring- zwischenprodukte.|
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