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    公开号:WO1987006144A1
    申请号:PCT/DE1987/000174
    申请日:1987-04-16
    公开日:1987-10-22
    发明作者:Karin Wolter；Fritz Herrmann；Hans Rainer Hoffmann；Günter Simon；Thomas Kissel；Joerg Reinhardt
    申请人:Lohmann Gmbh & Co. Kg.；Sandoz Ag；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Flächenfόrmiges therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
    [0002] B e s c h r e i b u n g
    [0003] Die Erfindung betrifft ein flächenförmiges therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut, mit Wirkstoffreservoir(s) mit Wirkstoffabgabeflächen und mit hautseitig angeordneten Haftklebebereichen; ein Verfahren zur Herstellung des flächenförmigen, therapeutischen 'Systems^sowie dessen Verwendung.
    [0004] Die Erfindung bezieht sich also auf ein * transdermales therapeutisches System zur Verabreichung medizinischer Wirkstoffe oder auch kosmetisch wirksamer Substanzen an die menschliche oder tierische Haut.
    [0005] Ein therapeutisches System ist eine arzneistoff- bzw. Wirkstoff-enthaltende Vorrichtung bzw. eine Darreichungs¬ form, die einen oder mehrere Wirkstoffe in vσrausbestimm- ter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einem festgelegten .Anwendungsort abgibt.
    [0006] Diese Systeme sind therapeutische Präzisionsinstrumente, deren Konstruktion außergewöhnliche Maßnahmen erfordern, um die kontinuierliche Wirkstoff-Freisetzung sicherzustel¬ len. Therapeutische Systeme sind schon für die verschiedensten Anwendungsorte entwickelt worden, so auch für die Haut, wobei neben topischer auch systemische Wirkung erzielt werden kann. Die Vielfalt der auf diese Weise applizier- baren Wirkstoffe und ihre unterschiedlichen chemischen, physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften machen es unmöglich, mit nur einem System alle therapeutischen Problemstellungen abzudecken.
    [0007] Es sind schon zahlreiche flächenförmiges therapeutische Systeme zur Verabreichung von medizinischen Wirkstoffen an die Haut bekannt geworden, wobei eine Zusammenfassung beispielsweise in Klaus Heilmann: Therapeutische Systeme, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1977 zu finden ist. In nicht allen Fällen konnte durch die Systeme nach dem Stand der Technik eine völlig befriedigende Wirkung erzielt werden.
    [0008] Dabei ist ein üblicher Aufbau eines derartigen transderma¬ len therapeutischen Systems ein Arzneistoffreservoir, in dem der Wirkstoff in fester, flüssiger oder gelöster Form vorliegt und eine druckempfindliche Adh sionsSchicht, durch die das System mit der Haut eng verbunden wird.
    [0009] Dieses Prinzip findet dort seine Grenzen, wo der Wirkstoff nicht durch die Haftkleber-Schicht diffundiert oder aber eine chemische Reaktion zwischen Wirkstoff und Haftkleber auftritt, oder aber der Wirkstoff im Haftkleber nicht oder nur schlecht löslich ist. In diesen Fällen ist versucht worden, ein nicht haftklebendes Wirkstoffhaltiges Reser¬ voir oder den Wirkstoff selbst in unmittelbaren Kontakt mit der Haut zu bringen und dieses Reservoir oder den Wirkstoff selbst durch zusätzliche Maßnahmen auf der Haut zu fixieren. Dazu eigenen sich beispielsweise separate haftklebende Streifen oder die Integration des Reservoirs oder des Wirkstoffes in einem Pflaster derart, daß das Reservoir oder der Wirkstoff ringsum von einem haftkle¬ benden Rand umgeben ist (s. bspw. DE-OS 29 02 183) . Über¬ steigt die Kontaktfäche eine bestimmte Größe, ist der zur gesteuerten Therapie notwendige gleichbleibende Kontakt mit der Haut bei längerer Tragezeit, die bekanntlich Tage, ja Wochen betragen kann, wegen der unvermeidlichen Körper- und Muskelbewegungen nicht mehr gewährleistet.
    [0010] In der DE-OS 32 02 775 ist nun vorgeschlagen worden, den Wirkstoff rasterartig auf eine Haftklebefläche zu vertei¬ len. Die Klebefläche ist im Prinzip dann zur Fixierung des Wirkstoffes auf der Haut groß genug und sollte theoretisch eine flächige Fixierung des Wirkstoff-Reservoirs ermögli¬ chen. Da ,sich der Wirkstoff aber auf der Klebeschicht, nicht auf dem gleichen Niveau mit derselben, befindet, steht diese nach Ankleben auf die Haut ständig unter Spannung. Aus diesem Grunde lösen sich die verklebten Stellen bei den untervermedlichen Körper- und Muskelbewe¬ gungen sehr leicht wieder ab, beeinträchtigen den gleich¬ bleibenden Kontakt der Wirkstoff-Fläche mit der Haut durch auftretende Druckänderung und verhindern damit jegliche gesteuerte.Abgabe des Wirkstoffes.
    [0011] Aus der DE-OS 34 23 328 ist ein selbstklebendes Pflaster mit separatem WirkstoffSegmenten bekannt geworddn, bei dem kalottenförmige Wirkstoffsegmente und Klegstof Segmente auf einer nicht klebenden Unterlage angeordnet sicn. Dabei wird angeregt, daß Klebstoffsegmente und Wirkstoffsegmente gleiche Höhe haben sollen. Bei Applikation des Pflasters hängt die Größe der Hautkontaktsegmente und damit die freigesetzte Wirkstoffmenge vom Druck auf das Pflaster ab. -Als therapeutisches System ist dieses Pflaster unbrauch- bar .
    [0012] In der DE-OS 33 19 469 ist vorgeschlagen worden, den Wirkstoff in den Poren einer mikroporösen Folie zu depo¬ nieren, die zur Fixierung an der Haut partiell oder voll¬ ständig mit einem Haftkleber beschichtet sein kann. Auch bei dieser Ausführungsform ist der Kontakt der Wirkstoffe in den Porenöffnungen mit der Haut beeinträchtigt, da die Porenöffnungen nicht auf dem gleichen Niveau mit den Haftklebebereichen liegen und demzufolge ein Kontakt zwischen Wirkstoff und Hautoberfläche durch die HaftkJebe- schicht verhindert wird. Auch mit diesem System ist daher eine gesteuerte Verabreichung von Wirkstoffen unmöglich.
    [0013] Demgegenüber ist es Aufgabe der Erfindung, ein flächenförmiges therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut zu schaffen, das unabhängig von der notwendigen Größe der Wirkstoffabgabefläche auch bei längerer Tragezeit des Systems den bleibenden Kontakt der Wirkstof abgabefläche zur Haut sicherstellt.
    [0014] Die Aufgabe wird bei einem gattungsgemäßen flächenförmigen therapeutischen System gelöst, indem die mit der Haut in Kontakt zu bringende Wirkstoffabgabeflächenabschnitt(e) auf gleichem Niveau liegen. Das erfindungsgemäße System ist besonders vorteilhaft für die Verabreichung von Wirk¬ stoffen, welche mit haftklebenden Substanzen ungünstig reagieren oder die nicht durch eine Haut-KlebeSchicht diffundieren.
    [0015] Bei einer vorteilhaften Weiterbildung des Erfindungsge¬ dankens sind die Wirkstoffabgabeflächenabschnitte gleich¬ mäßig oder ungleichmäßig in der Hautkontaktfläche ver¬ teilt. Es kann besonders vorteilhaft sein, wenn die Wirk- stoffabgabeflächenabschnitte rund oder eckig sind. In der Hautkontaktfläche können Hautadhäsionsflächenabschnitte regelmäßig oder unregelmäßig verteilt sein. Die Hautadhä¬ sionsflächenabschnitte können rund oder eckig sein. Es kann für bestimmte Anwendungsformen aber auch besonders bevorzugt sein, daß Hautadhäsions- und Wirkstoffabgabeflä- chenabschnitte streifenförnmig alternierend angeordnet sind. Die Hautkontaktfläche kann bei einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung einen umlaufenden Hautadhäsionsrand aufweisen. Das erfindungsgemäße System kann ferner eine hautabgewandte flexible Rückschicht und gegebenenfalls eine ablösbare Schutzschicht aufweisen. Außerdem kann es zur Verbesserung der mechanischen Stabilität eine Öffnungen aufweisende Stützschicht besitzen. Die Stützschicht kann im wesentlichen aus Papier, einem textilen Flächengebilde, einer Metall- oder einer Kunststoff-Folie oder aus Laminaten derselben beste¬ hen. Zwischen Stützschicht und Wirkstoffreservoir l&nn ganz oder teilweise eine Haftklebeschicht vorhanden sein. Das Wirkstoffreservoir kann einen oder meherer Wirkstof- f(e) mit topischer oder systemischer Wirkung aufweisen,
    [0016] Bevorzugt ist der/die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Herzglycoside aus Digitalis lanata-ß-Acetyldigoxin; Vasodilatofen, z.B. Pentaerithrityltetranitrat, Cinnarizin oder Nitroglycerin, den musculotropen Spasmolytika, bspw. Moxaverin HC1; Coronartherapeutica, z.B. Oxyfedrin HC1, Coronardilatatoren, z.B. N-(3,3-Diphenylpropyl)-Alpha- methyl-benzylamin HC1 (Fendilin) ; Antihistaminica, wie Clemastin oder Antiemeticum-Dimethhydrinat, Analeptica, wie Coffein; Analgetica, wie Phenazon-Chloralhydrat; Hypnotica, wie Chlorobutanol, Musculotrope Vasodilatato- ren, wie Nicotinsäure, Vitamin Bβ, wie Pyridoxin, Broncho- lytica, Cardiaca, Diuretica, Phosphordiesterasehe mer Theophillin und Verbindungen desselben,bspw. Cholin- Theophyllinat, Theophyllin-Ethylendiamin, Theophyllinna- triumglycinat, Theophyllinnatriumsalicylat; sowie Theo- phyllin-Derivate, Bromtheophyllin, Chlortheophyllin, Etaminphyllin, Diprophyllin Etofyllin und Poxyphyllin sowie Rubefazientes, wie Nicotinsäure-ß-butoxyethylester und/oder Nonylsäurevanillylamid; Antiphlogistica, wie Ethylenglykolmonosalicylat oder Diethylaminsalicylat. Bevorzugte Wirkstoffe sind Amphetaminil, Bethahistin, Beta-Acetyldigoxin, Bopindolol, Buprenorphin, Clemastin, Diclo enac, Diltiazen, Dimenhydrinat, Diethylaminsalicy¬ lat, Ethylenglykolmonosalicylat, 5-Fluorouracil, Gliben- cla id, Hydromorpho , Ibuprofen, Isopropyl-4-(2, 1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dim- ethyl-3-pyridin-carboxy-lat, Ketotifen, L-Thyroxin, Nico- tin, Nicotinsäure-ßbutoxyethylester, Nonylsäurevanillyla-, mid, Pindolol, Salbutamol,' Tamoxifen, Tizanidin, sowie deren Basen, Salze und Derivate. Die Wirkstoffe können auch in sinnvoller Kombination miteinander eingesetzt werden, bevozugt sind:
    [0017] A. Herzglycosid aus Digitalis lanata-ß-Acetyldigoxin in Kombination mit
    [0018] -1. einem ..Vasodilatator, z.B. Pentaerithrityltetranitrat oder Nitroglycerin, -2. einem musculotropen Spasmolyticum, z. B. Moxaverin HC1 -3. einem Coronartherapeuticum, Z.B. Oxyfedrin HC1 oder -4. einem Coronardilatator, z.B. N-(3.3-Diphenylpropyl)-
    [0019] Alpha-methyl-benzylamin HC1 (Fendilin)
    [0020] B. Antihistaminicum, Clemastin, in Kombination mit einem Glucocorticoid, z.B. Dexamethason oder Clocortolon-21- pivalat; C. -ntihistaminicum, wie Antiemeticu -Dimenhydrinat- in Kombination mit einem
    [0021] -1. Vasodilatator, Ant-Lhistaminicum, z.B. Cinnarizin,
    [0022] -2. Analepticum, z.B. Coffein,
    [0023] -3. .Analgeticum, Antipyreticum, z.B. Phenazon-Chloralhy- drat; -4. Hypnoticum, Anaestheticum, Antisepticum, z.B. Chloro- butanol; -5. Musculotropen Vasodilatator, Lipidsenker, z.B. Nico- tinsäure, oder -6. Vitamin B6, z.B. Pyridoxin.
    [0024] D. Broncholyticum, Cardiacum, Diureticum, Phophordiesterase- he mer - Theophyllin - in Kombination mit anderen
    [0025] -1. Theophyllin-Verbindungen, wie:
    [0026] Cholin-Theophyllinat
    [0027] Theophyllin-Ethylendiamin
    [0028] Theophyllinnatriumglycinat
    [0029] Theophyllinnatriu salicylat, oder -2. Theophyllin-Derivaten, wie:
    [0030] Bromtheophyllin
    [0031] Chlortheophyllin
    [0032] Etaminphyllin
    [0033] Diprop yllin
    [0034] Etofyllin
    [0035] Proxyphyllin
    [0036] E. Rubefazientes, wie Nicotinsäure-ß-butoxyethylester und/oder Nonylsäurevanillylamid - in Kombination mit einem Antiphlogisticum, z.B. Ethylenglykolmonosalicylat oder Di- ethylaminsalicylat.
    [0037] Ein besonderer durch derartige Wirkstoff-Kombinationen erzielbarer Vorteil liegt darin, daß idealerweise mehrere Wirkstoffe gleichzeitig, ggf. mit unterschiedlichen Abga¬ begeschwindigkeiten, verabreicht werden können, die nicht in Mischung - sei es wegen Reaktionen untereinander oder unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften verarbeitet oder gelagert werden können. Die später erläuterten Her¬ stellungsschritte lassen problemlos eine getrennte Einar¬ beitung der Wirkstoffe zu.
    [0038] Besonders bevorzugte, im erfindungsgemäßen System ein¬ setzbare Wirkstoffe sind:
    [0039] Ampheta inil, Bethahistin, ß-Acetyldigoxin,Bopindolol, Bu- prenorphin, Clemastin, Diclofenac, Diltiazen, Dimenhydri- nat, Diethylaminsalicylat, Ethylenglykol-monosalicylat, 5- Fluorouracil, Glibenclamid, Hydromorphon, Ibuprofen, Isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-meth- oxy-carbonyl-2,β-dimethyl-3-pyridin-carboxylat, Ketotifen, L-Thyroxin, Nicotin, Nicotinsäure-ß-butoxyethylester, Nonylsäurevanillylamid, Pindolol, Salbutamol, Tamoxifen, Tizanidin, Theophyllin, sowie die Basen, Salze und Deriva¬ te der vorgenannten bevorzugten Wirkstoffe.
    [0040] Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstel¬ lung des flächenförmigen therapeutischen Systems, das folgende Schritte aufweist:
    [0041] Vorlegen einer abweisenden Unterlage; Erzeugen einer Hautadhäsionsschicht auf der Unterlage, Zukaschieren eines Stützmaterials; Perforation des derart gebildeten Laminats, Austausch der abweisenden Unterlage gegen eine ablösbare Schutzschicht; Beschichtung der schutzschicht¬ freien Oberfläche mit Wirkstoffhaltiger Reservoirmasse; Zukaschieren der ggf. haftklebend ausgerüsteten Rück¬ schicht und Konfektionierung. Bei einer besonders bevorzugten Weiterbildung dieses Verfahres wird nach der Perforation des Laminats eine Beschichtung mit der wirkstoffhaltigen Reservoirmasse durch Zukaschieren mit einer auf der Rückschicht erzeugten wirkstoffhaltigen Reservoirschicht unter Druck oder unter Druck/Wärme durchgeführt.
    [0042] Bei einem weiteren besonders bevorzugten Verfahren werden Hautadhäsionsabschnitte auf eine Schutzschicht-Unterlage aufgebracht, diese Hautadhäsionsschichtabschnitte und die Schutzschichtunterlate mit wirkstoffhaltiger Reservoirmas¬ se beschichtet, eine ggf. haftklebend ausgerüstete Rück¬ schicht zukaschiert und das fertige System konfektioniert
    [0043] Die Erfindung befaßt sich auch mit der Verwendung des Systems für die lokale oder systemische transdermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik. • * •
    [0044] Dadurch, daß erfindungsgemäß die therapeutisch erforder¬ lichen Wirkstoff-i-bgabeflächen abwechselnd mit Haftklebe¬ flächen in einer Ebene liegen, kann eine zufriedenstellen¬ de lang andauernde innige Kontaktierung des Wirkstoffabga¬ bereservoirs mit der den Wirkstoff aufnehmenden Hautfläche erfolgen, wodurch alleine die kontinuierliche Wirkstoffzu¬ fuhr, wie sie therapeutisch erwünscht ist, gewährleistet ist.
    [0045] Im nachfolgenden soll die Erfindung nun anhand von Ausfüh- rungsbeispielen sowie der begleitenden Zeichnung erläutert werden. Dabei zeigen:
    [0046] Fig. 1 schematisch die Hautkontaktfläche eines Ab¬ schnittes eines erfindungsgemäßen flächen- förmigen therapeutischen Systems; Fig. 2 einen Querschnitt gemäß Linie I-I der Fig. 1 in Vergrößerung;
    [0047] Fig. 3 einen .Abschnitt der Hautkontaktfläche einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Er¬ findung;
    [0048] Fig. 4 schematisch vergrößert den Querschnitt nach Linie II-II der Fig. 3;
    [0049] Fig. 5 die Hautkontaktfläche einer pflasterartigen Ausführungsform der Erfindung;
    [0050] Fig. 6 die Hautkontaktfläche einer weiteren pfla¬ sterartigen Ausführungs orm der Erfindung; und
    [0051] Fig. 7 eine Darstellung der in Vitro-Freisetzung von Ketotifen und Bopindolol aus erfindungs¬ gemäßen therapeutischen Systemen.
    [0052] Erfindungsgemäß erfolgt die Unterteilung der Hautkontakt¬ schicht nach zwei Grundprinzipien:
    [0053] Prinzip A :
    [0054] Die Wirkstoffabgabeflächen werden vereinzelt in einer ggf. ebenfalls wirkstoffhaltigen Hautadhäsionsfläche verteilt.
    [0055] Prinzip B:
    [0056] Eine Wirkstof abgabefläche wird durch eine ggf. ebenfalls Wirkstoffhaltige Hautadhäsionsfläche unterbrochen. Ausführungsformen der Erfindung gemäß Prinzip A sind in den Figuren 1, 2 und 6 dargestellt; während in den Figuren 3, 4 und 5 Ausführungsformen, die dem Prinzip B entspre¬ chen, gezeigt sind.
    [0057] In den Figuren 1 und 2 sind in einer haftklebenden Hautad¬ häsionsfläche 1 kreisrunde Wirkstoffabgabeflächen 2 symme¬ trisch verteilt. Selbstverständlich soll diese Ausfüh¬ rungsform lediglich beispielhaft genommen und nicht be¬ grenzend für den Erfindungsgedanken gesehen werden, denn die Anordnung der Wirkstoffabgabeflächen, ihre Größe, ihre geometrische Form sowie ihr Abstand voneinander sind variabel und hängen von den therapeutischen und physikalischen Erfodernissen ab.
    [0058] In Fig. 2 ist der .Schnitt entlang der Linie I-I in Fig. 1 dargestellt. Unter einer Rückschicht 3 ist eine Haftkle¬ beschicht 4 angeordnet, die den Zusammenhalt mit einer Wirkstoffreservoirschicht 5 sicherstellt. Die Reservoir¬ schicht 5 ist von einer perforierten Stützschicht β über¬ lagert, die hautseitig eine Hautadhäsionsschicht 1 auf¬ weist. Die durch Perforation entstandenen Hohlräume werden vollständig vom Material des Wirkstoffreservoirs 5 ause- füllt, welches hier auch die Wirkstoffbgabeabschnitte 2 bildet, so daß sich an der Hautkontaktfläche Wirkstoffab¬ gabeflächen 2 und Hautadhäsionsabschnitte 1 auf gleichem Niveau abwechseln.
    [0059] In Fig. 6 ist eine pflasterartige Ausführungsform des Prinzips A gezeigt, wobei vereinzelte Wirkstoffabgabeflä¬ chen 13 im Mittelbereich eines ansonsten haftklebenden pflasterartigen Abschnitts erfindungsgemäß als kreisför¬ mige Punkte symmetrisch verteilt sind. Im Randbereich ist ein umlaufender, ununterbrochener klebender Adhäsionsrand 12 vorgesehen, der bei Applikation des Pflasters eine sichere Randverklebung mit der Haut gewährleistet.
    [0060] Die Figuren 3 und 4 stellen bevorzugte Ausführungsformen des Prinzips B dar. Dabei ist eine Wirkstoffabgabefläche 8 durch symmetrisch angeordnete sechseckige Hautadhäsionsab¬ schnitte 7 unterbrochen. Auch hier sind die Anordnung der Klebebereiche, der Abstand voneinander, ihre Größe und ihre geometrische Form variabel und können entsprechend herstellungstechnischen Notwendigkeiten abgeändert werden. Der Aufbau des in Fig. 3 von der Hautkontaktfläche aus gesehenen Systems geht aus dem in Fig. 4 gezeigten, stark vergrößerten Querschnitt entlang der Linie II-II hervor. Dabei grenzt eine Rückschicht 9 an eine haftgrenzende Zwischenschicht 10 an, die ihrerseits mit einer Reservoir¬ schicht 11 in Kontakt"steht. Gewissermaßen eingelassen in die Reservoirschicht 11 sind Hautadhäsionspunkte 7, die mit der Oberfläche des Wirkstoffreservoirs 8 zur Haut hin in einer Ebene liegend abschließen. Die Klebepunkte 7 sind dabei ringsum von der Wirkstoffabgabefläche 8 umgeben.
    [0061] In Fig. 5 ist ein weiteres Ausführungsbeipiel des Prinzips B der Erfindung dargestellt, in Form eines applikations¬ fertigen pflasterförmigen Abschnittes. Die Hautadhäsions- abschnitte sind dabei mit 12 und die Wirkstoffabgabeflä¬ chen mit 13 bezeichnet. Die Wirkstoffabgäbefläche ist bei dieser Ausführungsform symmetrisch mit quadratischen Hautadhäsionspunkten durchsetzt und allseitig von einem umlaufenden Hautadhäsionsrand umgeben. Auch hier ist es besonders vorteilhaft, daß Randklebeprobleme der erfin¬ dungsgemäßen pflasterartigen Systeme dadurch vermieden werden können. Die neuen flächenförmigen therapeutischen Systeme gemäß der Erfindung sind in ihren Applikationsmöglichkeiten sehr variabel, da sie - abgesehen von speziellen Ausführungs¬ formen, wie sie beispielsweise in den Figuren 5 und 6 dargestellt sind - als rapportfreie Bahnware hergestellt und damit in fast beliebige Zuschnitte zerteilt werden können. So kann die Applikation beispielsweise als Pfla¬ ster, Streifen oder sogar als Binde erfolgen. Bei willkür¬ lichem Zerteilen der Bahnen ist es möglich, daß Schnitt¬ ränder entstehen, die nicht vollständig mit Haftkleber belegt sind. Es sollte daher bevorzugt darauf geachtet werden, daß die Schnittlinien stets durch derartige haft¬ klebende Streifen, Ringe o.a. führen.
    [0062] Die hautadhäsionsmaterialfreien Abschnitte können durch geeignete Wahl des geometrischen Designs des Systems so klein gehaltj≥n werden, daß auch bei längerer Tragedauer der Pflaster keine Ablösung vom Rande her auftritt. Die Fläche der tolerierbaren hautadhäsionsmaterialfreien Ab¬ schnitte hängt von der Wahl des Hautadhäsionsmaterials ab. Einen Sonderfall stellt in diesem Zusammenhang ein thera¬ peutisches System dar, bei dem die Wirkstoffabgabefläche streifenförmig in der Hautadhäsionsfläche bzw. die Hautad¬ häsionsfläche streifenförmig in einer Wirkstoffabgabeflä¬ che verteilt ist. Hier darf der Schnitt nur parallel zur Streifenrichtung innerhalb eines haftklebenden Streifens liegen, um einen in dieser Richtung völlig klebefreien Rand zu vermeiden.
    [0063] Das neue System eignet sich insbesondere zur Verabreichung von medizinischen oder kosmetischen Wirkstoffen an die Haut, die aus haftklebehaltigen Systemen nicht oder nur mit Schwierigkeiten applizierbar sind. Es können aber auch alle einfach zu applizierende Wirkstoffe eingesetzt werden, die alleine oder mit Hilfsmitteln in die Haut zu wandern vermöge .
    [0064] Es hat sich bereits gezeigt, daß das System besonders zur Verabreichung von Wirkstoffen, wie beispielsweise Ketotifen oder Bopindolol, geeignet ist.
    [0065] Die Wirkstoffreservoirschicht kann in an sich bekannter Weise hergestellt sein, beispielsweise durch Lösen des Wirkstoffes in einer Matrix, Dispergieren des Wirkstoffes in einer Matrix oder Verteilen des Wirkstoffes in einer Matrixin mikroverkapselter Form; Verteilen des an einem inerten Träger adsorbierten Wirkstoffes in einer Matrix. Selbstverständlich kann das Wirkstoffreservoir auch aus reinem Wirkstoff oder im wesentlichen reinem Wirkstoff
    [0066] .bestehen. Die Matrix selbst kann aus nieder- oder hochmo¬ lekularen, natürlichen oder synthetischen Stoffen beste--
    [0067] ■ hen, während sich ihre Auswahl nach den Eigenschaften des zu verabreichenden Wirkstoffes und den therapeutischen Erfordernissen, wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, richtet. Im Zusammenhang mit Ketotifen und Bopindolol hat sich beispielsweise eine Matrix auf Basis von wasserquellbaren Polyacrylaten besonders bewährt.
    [0068] Die Wirkstoffreservoirschicht kann neben den Matrixbe¬ standteilen und Wirkstoffen weitere geeignete, dem Fach¬ mann aufgrund seines Fachwissens bekannte bzw. naheliegen¬ de Zusätze, wie beispielsweise Lösungsvermittler, Weichma¬ cher, Stabilisatoren, Füllstoffe und Enhancer enthalten. Die Dicke der ReservoirSchicht, d.h. der Abstand zwischen Stützschicht ggf. haftklebend ausgerüsteter Rückschicht wird hauptsächlich durch die therapeutischen Anforderungen an das System bestimmt; es ist bevorzugt, daß die Gesamt¬ dicke des Systems zwischen 40 <m und 5 mm, bevorzugt zwischen 80 <m und 1,2 mm, liegt. In Sonderfällen besteht das Reservoir nur aus der vollständigen oder teilweisen Füllung der Porenöffnungen im Laminat aus Stütz- und Hautadhäsionsschicht, so daß die haftklebend ausgerüstete Rückschicht in direktem Verbund mit der Stützschicht steht. Auch bei diesen Varianten liegen die Wirkstoffabga¬ beflächen in einer Ebene mit den Hautadhäsionsflächen, wie dies erfindungsgemäß gefordert wird.
    [0069] Die das Reservoir an der hautabgewandten Seite abdeckende Rückschicht kann durchlässig oder undurchlässig sein. Sie muß flexibel sein und dient in erster Linie zur weiteren mechanischen Stabilisierung des Systems. Sind Teile des Reservoirs oder der eingearbeiteten Wirkstoffe flüchtig - so muß die Rückschicht für diese Stoffe undurchlässig sein. Sie kann ein- oder mehrschichtig sein. Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind polymere Substanzen, wie beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat und Polyamide. .Als weitere Materialien können auch Metallfolien, wie bei¬ spielsweise Aluminiumfolie, allein oder mit einem polyme- ren Substrat beschichtet, eingesetzt werden. Durchlässi¬ ge Rückschichten sind beispielsweise textile Flächengebil¬ de, wie Gewebe und Vliesstoffe oder auch poröse Polymer- Materialien. 'Die erforderliche Dicke der Rückschicht ist vom gewählten Material abhängig, sollte aber im Bereich von 5 bis 150 Mikrometern, bevorzugt zwischen 10 und 60 Mikrometern liegen. Falls die Eigenklebrigkeit der Reser¬ voirschicht für einen dauerhaften Verbund mit der Rück¬ schicht nicht ausreicht, wird der Verbund mit Hilfe einer haftklebenden Zwischenschicht bewerkstelligt, wobei die Haftkräfte zwischen Rück- und Zwischenschicht größer sein müssen als die zwischen Hautkontaktfläche und der Haut. Dazu sind alle physiologisch unbedenklichen, gegenüber Wirkstoffen und übrigen Bestandteilen des Reservoirs inerten Haftkleber geeignet, beispielsweise auf Basis von Kautschuk, kautschukähnlichen synthetischen Homo-, Co-oder Blockpolymeren, Polyacrylsäure, Estern und deren Copolyme- risate, Polyurethane und Silicone. Die Dicke der haftkle¬ benden Zwischenschicht 10 liegt bevorzugt zwischen 10 und 100 <m und besonders bevorzugt zwischen 20 und 40 <m.
    [0070] Bei Ausführungsformen gemäß der Erfindung gemäß Prinzip A - bei denen Wirkstoffabgabeflächen in einer Hautadhäsions¬ schicht angeordnet werden - hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Adhäsionsschicht auf einer Stützschicht aufgebracht ist, die mit dem Wirkstoffreservoir in Kontakt steht. .Anordnungen ohne diese Stützschicht sind natürlich möglich und können bei besonders haltbaren Wirkstoffreser¬ voirschichten vorteilhaft sein. Die Stützschicht weist Öffnungen auf, bevorzugt Durchgangsporen, die bis zui-. Hautkontaktfläche ganz oder teilweise mit einer Wirkstoff¬ abgabemasse angefüllt sind. Als Materialien für diese flexible Stützschicht kommen beispielsweise Papier, Kunst¬ stoff und Metall-Folien oder textile Flächengebilde in Frage. Die Schichtdicke sollte zwischen 5<m und 2 mm, bevorzugt zwischen 10<m und 500 <m liegen. Wenn ein siche¬ rer Verbund zwischen Wirkstoffreservoir- und Stützschicht nicht durch die Eigenklebrigkeit des Reservoirs gewährlei¬ stet sein kann, kann er durch Anbringen einer zusätzlichen Haftklebeschicht zwischen Stützmaterial und Wirkstoffre¬ servoirschicht herbeigeführt werden, wobei die Haftkräfte innerhalb des Gesamtsystems größer sein müssen als die zwischen Hautkontaktfläche und Haut. Die Haftklebeschicht kann die gesamte Kontaktfläche zwischen Wirkstoffreser¬ voir- und Stützschicht bedecken oder aber auf die zur Haut parallelen Flächen der Stützschicht beschränkt sein. Der dabei zu verwendende Haftkleber muß, wie der Haftkleber der Zwischenschicht zwischen Reservoir und Rückschicht eine größere Adhäsion innerhalb des Systems als zwischen Haut und Hautkontaktfläche bewirken. Die Dicke dieser Haftklebeschicht bewegt sich bevorzugt zwischen 10 und 100<m, besonders bevorzugt zwischen 20 und 40 <m.
    [0071] Zum Schutz der Hautkontaktfläche und ggf. auch zur Vermei¬ dung des Entweichens von Bestandteilen des Wirkstoffreser¬ voirs an den offenliegenden Flächen der Wirkstoffabgabe¬ fläche wird das erfindungsgemäße System auf der Hautkon¬ taktseite durch eine vor Applikation ablösbaren Schicht abgedeckt. Sie kann aus den gleichen Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht eingesetzt werden, herge¬ stellt sein, vorausgesetzt, daß sie ablösbar gemacht werden, beispielsweise durch Aufbringen einer Silicon¬ schicht. Andere ablösbare Schutzschichten, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, sind beispielsweise Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Zellophan, Polyvinylchlorid uä. Zur leichteren Ablösbarkeit kann die Schutzschicht in an sich bekannter Weise mit Abziehhilfen versehen sein. Die Dicke der Schutzschicht ist nicht wesentlich, da sie wegen des Entfernens vor der Applika¬ tion den Tragekomfort nicht beeinflußt. Sinnvollerweie kann sie zwischen 10 bis 500 <m, bevorzugt zwischen 20 und 150 <m liegen; sie kann aber auch sehr steif - um Knicken des Systems vor der Aufbringung zu vermeiden - ausgebildet sein.
    [0072] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen therapeutischen Systems ist eine Kombination an sich bekannter Verfahrensschritte. Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen therapeutischen Systems gemäß dem Prinzip A - vereinzelte Wirkstoffabgabeflächen in einer Adhäsions¬ fläche - wird eine abweisende Unterlage mit Hautadhäsi- onsmaterial beschichtet und in einem zweiten Schritt die Stützschicht zukaschiert. Das derart erhaltene Laminat wird anschliessend mit bekannten Verfahren, beispielsweise durch Stanzen oder mit Hilfe einer Stachel- oder Raster¬ walze, perforiert, wobei die geometrisch angestrebten Öffnungen durch die Wahl des Werkzeuges festgelegt werden können. Bei diesem Perforationsvorgang, der ggf. auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann, werden in jedem Fall Stütz- und Kleberschicht mit perforiert und die abweisende Unterlage angeprägt oder sogar mit perforiert. Letztere wird in einem weiteren Arbeitsschritt abgezogen und durch die wieder ablösbare Schutzschicht ersetzt. Anschliessend wird auf die perforierte Hautadhäsions- schicht-Seite des Laminats die Wirkstoffreservoirschicht in an sich bekannter Weise aufgebracht.
    [0073] Falls sie als Lösung aufgebracht wird, muß vor weiteren Verfahrensschritten das Lösungsmittel abgedampft werden. Die Konsistenz der für das Wirkstoffreservoir aufgetrage¬ nen Masse wird zunächst so eingestellt, daß ihr vollstän¬ diges Eindringen in die Öffnungen des Laminates sicherge¬ stellt ist. Durch Zukaschieren einer ggf. mit einer Haft¬ klebeschicht ausgerüsteten (entspricht der Zwischen¬ schicht) Rückschicht wird das System fertiggestellt. Das auf diese Art und Weise erhaltene Bahnmaterial kann nun, wie weiter oben beschrieben, unter Beachtung von therapeu¬ tischen Erfordernissen, konfektioniert und verpackt wer¬ den.
    [0074] Eine bevorzugte Weiterbildung dieses Verfahrens besteht darin, daß die Wirkstoffreservoirschicht auf einer - ggf. mit einer Haftklebeschicht ausgerüsteten Rückschicht - erzeugt wird und durch Kaschieren unter Druck oder unter Druck und Wärme auf ein Öffnungen aufweisendes Laminat aus Stützschicht und Hautadhäsionsschicht aufgebracht wird.
    [0075] Ist für den Verbund zwischen Reservoir- und Stützschicht eine zusätzliche Haftklebeschicht notwendig, so wird diese vor Perforation des Laminats aus Stütz- und Hautadhäsions¬ schicht auf die Stützschicht aufgebracht. Das derart erhaltene Laminat kann direkt oder nach .Abdeckung mit einer wieder ablösbaren Hilfsschicht (beispielsweise Siliconpapier) der Perforation zugeführt werden.
    [0076] Vor Aufbringen oder Zukaschieren der Reservoirschicht wird dann die Hilfsschicht wieder abgezogen.
    [0077] Bei Verwendung von Stützmaterialien, die von der Herstellung her bereits mit geeigneten Öffnungen versehen sind, wie textile Flächengebilde (beispielsweise Gewebe oder Vliesstoffe) modifiziert man das Herstellungsverfah¬ ren insoweit, als beim ersten Schritt das Stützmaterial einseitig (beispielsweise durch Sprühen) oder allseitig (beispielsweise durch Tauchen) mit einem Haftklebebelag versehen wird und auf der wieder ablösbaren Schutzschicht aufgelegt wird. Die weiteren Verfahrensschritte entspre¬ chen den weiter oben dargestellten nach der Perforation, wobei auf einen Austausch der abweisenden Unterlage ver¬ zichtet werden kann.
    [0078] Die Herstellung von flächigen therapeutischen Systemen nach dem Prinzip A ohne Stützmaterialschicht kann erfol¬ gen, indem die Wirkstoff bgabeflächen in der gewünschten Anordnung, beispielsweise mit Hilfe eines Siebdruckverfah- rens, auf einer Schutzschicht erzeugt, mit Haftkleber beschichtet und mit der Rückschicht abgedeckt werden.
    [0079] Flächige Systeme gemäß der Erfindung nach dem Prinzip B - einer von Hautadhäsionsflächenabschnitten unterbrochene Wirkstoffabgabefläche - können gemäß der Erfindung durch die Kombination folgender Schritte hergestellt werden:
    [0080] Herstellen von Hautadhäsionsflächen in gewünschter Anord¬ nung mit Hilfe beispielsweise eines Siebdruckverfahrens auf einer abweisenden Unterlage, die bevorzugt als Schutz¬ schicht dient; Beschichten mit Wirkstoffhaltiger Reser¬ voirmasse; Zukaschieren der ggf. mit einer Haftklebe¬ schicht versehenen Rückschicht und Konfektionierung. Auch hier kann die o.g. Variante des Erzeugens der Reservoir¬ schicht auf einer ggf. mit einer Heftklebeschicht be¬ schichteten Rückschicht ausgewählt werden.
    [0081] Die in den Figuren 5 und 6 dargestellten bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems . sind ebenfalls nach den beschriebenen Verfahren herstellbar; wobei bei Pflastern gemäß Fig. 5 nur die das Hautadhäsi¬ onsmaterial auftragende Vorrichtung (beispielsweise Siebdruckschablone) entsprechend ausgelegt werden muß, während bei Pflastern gemäß der Fig. 6 das Perforations¬ werkzeug entsprechend strukturiert sein muß. In beiden Fällen muß bei der Konfektionierung der vorgebene Rapport beachtet werden.
    [0082] Die Erfindung wird nun anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.
    [0083] Beispiel 1:
    [0084] Therapeutisches System nach Prinzip A:
    [0085] Zur Herstellung wird auf ein durch Siliconisierung abwei-
    [0086] - send ausgerüstetes Papier (Flächengewicht: 95 g/m ) durch Walzenantrag eine Schicht einer Acrylatcopolymer-Lösung ( DUROTAK 280 - 2415, National Starch & Chemical B.V., Niederlande) (Feststoffgehalt: 44%; 93.3 Teile Acrylat- Copolymer + 6,7 Teile Kolophoniummethylester in Ethylace- tat) in einer Dicke aufgebracht, daß nach anschliessendem Trocknen bei 65 Grad C. eine Haftklebeschicht mit einem
    [0087] 2
    [0088] Flächengewicht von 44 g/m resultiert. Haftkleberseitig wird dann ein Polyamidspinnvliesstoff mit einem Flächenge-
    [0089] 2 wicht von 33 g / m zukaschiert und das Laminat einer beheizten Rasterwalze eines Prägekaianders zugeführt. Die
    [0090] Rasterwalze ist folgendermaßen ausgelegt: versetzte Reihen von Pyramidenstümpfen in lichtem Abstand von 2 mm; lichter
    [0091] .Abstand der Stümpfe innerhalb einer Reihe: 2,5 mm; rauten-
    [0092] 2 förmige Grundfläche der Stümpfe: 2,7 mm ; rautenförmige
    [0093] 2 Kopffläche der Stümpfe: 0,48 mm ; Höhe der Stümpfe: 0,85 mm. -Die Perforation wird bei 280 Grad C. durchgeführt und liefert ein Laminat, 'bei dem Vliesstoff•• und Haftklebe¬ schicht in regelmäßigen Anordnungen Perforationen mit einem Gesamtanteil von 9% der Gesamtfläche aufweisen. Das
    [0094] Siliconpapier wird abgezogen und eine siliconisierte
    [0095] 2 Polyester-Folie (Flächengewicht: 145 g/m ) zulaufen gelas¬ sen.
    [0096] Zur Herstellung der Reservoirmasse werden 32,5 Teile eines Copolymerisates auf Basis von Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethylmethacrylat (EUDRAGIT E, Fa. Rohm Pharma, BRD) in 32,5 Teilen Methanol gelöst und 30 Teile eines Gemisches Toluol 2-Octyldodecanol (1:1) zugegeben. Anschliessend werden 20 Teile des Wirkstoffes 4-(l-Methyl- 4-piperidylinden)-4H-benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophen- 10 (9H)-on-hydrogenfumarat (Ketotifen-HFU) eingetragen und gelöst. Die Viskosität der Masse wird mit Methylethylketon auf 0,55 dPa.s eingestellt. Der Massenauftrag auf die nicht klebende Seite des oben hergestellten perforierten Vliesstoff-Laminates erfolgt mittels einer Walze in einer Schichtdikke, daß nach anschliessendem Trocknen bei 65 Grad C. eine Reservoirschicht von 44 g/m erhalten wird.
    [0097] Die haftklebend ausgerüstete Rückschicht wird durch Beschichten eines silikonisierten Papiers mit einer Acrylat-Copoly er-Lösung (DUROTAK 280 - 2416, Fa. National Starch s- Chemical B.V., Niederlande) in Ethylacetat
    [0098] (Feststoffgehalt: 41%) und Aufkaschieren der nach Trock-
    [0099] 2 nung bei 65 Grad C. erhaltene, 30 g/m schweren Haftkle¬ berschicht auf eine aluminisierte Polyesterfolie (Flächen-
    [0100] 2 gewicht: 20 g/m ) hergestellt. Anschliessend wird sie dem
    [0101] Laminat aus ReservoirSchicht, Vliesstoff und Haftkleber¬ schicht auf der offenen Seite zukaschiert.
    [0102] In der anschliessenden Konfektionierung werden aus der erhaltenen Bahnware die Pflas erabschnitte so herausge¬ stanzt, daß sie in der Größe den therapeutischen Erforder¬ nissen entsprechen. Durch eine Stanzung der Schutzschicht über Eck kann eine Abziehhilfe für die Schutzschicht geschaffen werden.
    [0103] Die Verpackung kann beispielsweise in geeigneten Siegel¬ beuteln erfolgen.
    [0104] Beispiel 2:
    [0105] Herstellung eines Bopindolol-HMO-Plasters:
    [0106] Die Herstellung des therapeutischen Systems erfolgt analog Beispiel 1, bis auf die Herstellung und Zusammensetzung der Wirkstoffreservoirmasse. Sie wird hier durch AufÖsen von 30,6 Gewichtsteilen eines Methacrylsäureester/Dime- thylaminoethylmethacrylat - Copoly erisates (EUDRAGIT E, Fa. Röhm" Pharma, BRD), gelöst in 30,6 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran, Zugabe von 25 Gewichtsteilen {±)-l- (tert.-Butylamino)-3-(2-methyl-l-H-in-dol-4-yl) oxy -2-pr- opanol-benzoat-hydrogenmalonat (Bopindolol-HMO) , 3,75 Gewichtsteile Malonsäure sowie 10 Gewichtsteilen 2-Octyl- dodecanol und Einstellen der Viskosität mittels Methyl- ethylketon auf 0,55 dPa.s hergestellt.
    [0107] Beispiel 3:
    [0108] In Vitro-Freisetzung von Wirkstoffen aus dem therapeuti¬ schen System:
    [0109] 2
    [0110] Je ein 16 m großer Stanzling aus der nach Beispiel 1 und
    [0111] 2 hergestellten Bahnware wird als therapeutisches System mit einer einseitig # lebenden Kunststoff-Folie auf der Rückschicht verstärkt und in jeweils einem Gefäß bei 37 Grad C. einem Akzeptormedium (80 ml physiologische Kochsalzlösung) ausgesetzt, so daß ein enger Kontakt mit den Gefäßwänden vermieden und die Freigabeseite ständig vollständig benetzt ist. Nach 2, 4, 8 und 24 Stunden nach Beginn der Insertion des Stanzlings in die physiologische Kochsalzlösung wird das Akzeptormedium erneuert. Die quantitative Bestimmung der freigesetzten Wirkstoffe erfolgt fotometrisch. Die Ketotifen-HFU-Konzentration wird durch Messung der UV-Absorption bei 265 nm und bei Bopindolol-HMU durch Messung der UV-Absorption bei 265 nm bestimmt.
    [0112] Die Ergebnisse dieser fotometrischen Untersuchung sind in Fig. 7 dargestellt, wobei die freigesetzte Wirkstoffmenge in % über die Zeit aufgetragen ist. Es zeigt sich, daß die Freigabekinetik für beide Wirkstoffe gleich ist, aller¬ dings werden aufgrund der unterschiedlichen physikalisch- chemischen Eigenschaften von Ketotifen-HFU und Bopindolol- HMO quantitativ unterschiedliche Wirkstoffmengen in Abhän¬ gigkeit von der Zeit freigesetzt. Beiden Kurven zeigen aber eindeutig, daß über 24 Stunden eine gesteuerte Wirk¬ stoff-Freisetzung vorliegt.
    [0113] Beispiel 4:
    [0114] Ketotifen-haltiges System gemäß Prinzip 3 der Erfindung:
    [0115] Eine beidseitig unterschiedlich silikonisierte Polyester-
    [0116] 2 folie mit einem Flächengewicht von 145 g/m wird im Sieb¬ druckverfahren mit einer wässrigen Dispersion eines carbo- xyl-gruppenhaltigen Acrylat-Copolymeren (ACRONAL 80D, BASF, Ludwigshafen) (Feststoffgehalt: 55%) , das mit einem Verdickungsmittel auf Diurethanbasis -auf eine Viskosität von 8 Pa.s eingestellt worden ist, beschichtet. Die Sieb¬ trommel ist mit Öffnungen von 1,5 mm Durchmesser versehen, die einen mittleren Abstand von 3,7 mm aufweisen und zu einer offenen Fläche der Siebtrommel von 16,7 % führen. Auf der Folie entstehen analog zur Siebtrommel angeordnete
    [0117] Klebstoffpunkte, die nach Trocknung bei 65 Grad C. ein
    [0118] 2 Flächengewicht von 30 g/m besitzen. Bei einer weiteren
    [0119] Beschichtung des Produktes durch Walzenantrag wird die in Beispiel 1 beschriebene Ketotifen-haltige Reservoirmasse aufgetragen. Das Verfahren wird wie in Beispiel 1 weiter¬ geführt.
    [0120] Beispiel 5 :
    [0121] Herstellung eines Bopindolol-Systems gemäß Prinzip B der Erfindung: Wie in Beispiel 3 beschrieben, wird ein erfindungsgemäßes therapeutisches System hergestellt, wobei die in Beispiel 2 beschriebene Wirkstoffreservoirmasse aufgetragen wird.
    [0122] Beispiel 6:
    [0123] Herstellung eines therapeutischen Systems mit unterschied¬ lichen Wirkstoffen in Hautadhäsionsabschnitten und Wirk¬ stoffabgabeabschnitten
    [0124] Es wird ein wirkstoffhaltiges System, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, wobei lanata-ß-Acetyldigoxin im Acrylatsystem als Reservoirmasse eingesetzt ist und Nitroglyzerin im Hautadhäsionsabschnitt.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Flächenförmiges therapeutisches System zur Verabrei¬ chung von Wirkstoffen an die Haut, mit Wirkstoff-Reser¬ voir(s) mit Wirkstoffabgäbeflächen und hautseitig angeord¬ neten Hautadhäsionsflächenabschnitten, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die mit der Haut in Kontakt zu bringenden Wirkstoffabgabeflächenabschnitte (2, 8, 13) und der/die hautseitige(n) Hautadhäsionsflächenabschnitt(e) (1, 7, 12) auf gleichem Niveau liegen.
    2. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß .Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgäbeflächen¬ abschnitte (2, 8, 13) gleichmäßig oder ungleichmäßig in der Hautkontaktfläche verteilt sind.
    3. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffabgabeflächenabschnitte (2, 13) rund oder eckig sind.
    4. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Hautkontaktfläche Hautadhäsionsflächenabschnitte (7, 12) regelmäßig oder unregelmäßig verteilt sind.
    5. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hautadhäsionsflächenab¬ schnitte (7, 12) rund oder eckig sind.
    6. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hautadhäsions- und Wirk- stoffabgabeflächenabschnitte streifenförmig alternierend angeordnet sind.
    7. Flächenförm iges therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Haut¬ kontaktfläche einen umlaufenden Hautadhäsionsrand auf¬ weist.
    8. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner eine hautabgewandte flexible Rückschicht (9) und gegebenfalls eine ablösbare Schutzschicht aufweist.
    9. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine haftklebende Zwischenschicht (4, 10) zwischen Rück¬ schicht (9) und Wirkstoffreservoir (11, 5) aufweist.
    10. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Öffnungen aufweisende Stützschicht (6) in Kontakt mit dem Wirkstoffreservoir (5) aufweist.
    11. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß .Anspruch 10 oder 11,dadurch gekennzeichnet, daß die' Stützschicht (6) im wesentlichen aus Papier, einem texilen Flächenge¬ bilde, einer Metall- oder einer Kunststoff-Folie oder aus Laminaten derselben, besteht.
    12. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen Stützschicht (6) und Wirkstoffreservoir ganz oder teilwei¬ se eine Haftklebeschicht befindet.
    13. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir einen oder mehre¬ re Wirkstoff(e) mit topischer oder systemischer Wirkung aufweist.
    14. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Herzglykoside, der Vasodilatatoren, der musculotropen Spasmolytika, der Coronartherapeutica; der Coronardilatatoren, der Antihi- staminica, der Analeptica, Analgetica, Antipyretica, einem Hypnotica, Anaesthetica, Antiseptica einem musculotropen Vasodilatator, Lipidsenker odereinem Vitamin B6; Broncho- lytica, Cardiaca, Diuretica, Phosphordiesterasehemmer, Theophyllin, dessen Verbindungen und Derivate und Rubefa¬ zientes, auch in F,orm von freien Basen, Salzen oder deren
    9-
    Derivate..
    15. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß An¬ spruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Wirkstoff/e ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amphetaminil, Betahistin, Beta-Acetyldigoxin, Bopindolol, Buprenorphin, Clemastin, Diclofenac, Diltiazen, Dimenhydrinat, Diethylaminsalicylat, Ethylenglykol-Monosalicylat, 5- Fluorouracil, Glibenclamid, Hydromorphon, Ibuprofen, Isopropyl-4-(2,1, 3-benzoxydiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-meth- oxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-carboxylat, Ketotifen, L-Thyroxin, Nicotin, Nicotinsäure-ß-butoxyethylester, Nonylsäurevanillylamid, Pindolol, Salbutamol, Tamoxifen, Tiz.anidin, Theophyllin.
    16. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von: einem Herzglycosid aus Digitalis lanata-ß-Acetyldigoxin in Kombination mit: einem Vasodila¬ tator, einem musculotropen Spasmolytikum, einem Coronarthe- rapeuticum oder einem Coronardilatator aufweist.
    17. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der .Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von: einem Antihistaininicum mit einem Glucocorticoid, bevorzugt von Clemastin mit Dexamethason oder Clocortolon-21-pivalat oder einem Antihistaminicum, bevorzugt Antiemeticum-Dimenhydrinat mit einem Vasodilata¬ tor, einem Analepticum, einem Analgeticum, einem Hypnoti- cum, einem musculotropen Vasodilatator oder einem Vitamin B6, aufweist.
    18. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von: einem Broncholytikum, Cardiacum, . Diureticum, Phosphordiesterasehemmer, wie Theophyllin', mit anderen Theophyllin-Verbindungen oder Theophyllin- Derivaten, aufweist.
    19. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15 dadurch gekennzeichnet, daß es ein Rubefaziens, wie Nicotinsäure-ß-butoxyethylester und/oder Nonylsäurevanillylamid in Kombination mit einem Antiphlo¬ gisticum, wie bspw. Ethylenglykolmonosalicylat oder Die- thylaminsalicylat, aufweist.
    20. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein erster Wirkstoff im Wirkstoffreservoir und ein oder mehrere weitere Wirkstoffe in dem (den) Hautadhä¬ sionsflächenabschnitt(en) vorliegen.
    21. Flächenförmiges therapeutisches System gemäß einem der .Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Hautadhäsionsabschnitte (1, 7, 12) Nitroglyzerin als Wirkstoff aufweisen.
    22. Verfahren zur Herstellung des flächenförmigen therapeutischen Systems gemäß einem der vorhergehenden .Ansprüche, gekennzeichnet durch:
    Vorlegen einer abweisenden Unterlage;
    Erzeugen einer Hautadhäsionsschicht auf der Unterlage;
    Zukaschieren eines Stützmaterials;
    Perforation des derart gebildeten Laminats;
    Austausch der abweisenden Unterlage gegen eine ablösbare
    Schutzschicht;
    Beschichtung der schutzschichtfreien Oberfläche mit wirk- stoffhaltiger Reservoirmasse; *
    Zukaschieren der ggf. haftklebend - ausgerüsteten
    Rückschicht und
    Konfektionierung.
    23. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Perforation des Laminats eine Beschichtung mit der wirkstoffhaltigen Reservoirmasse durch Zukaschie¬ ren mit einer auf der Rückschicht erzeugten wirkstoffhal- tigenReservoirschicht unter Druck oder unter Druck/Wärme durchgeführt wird.
    24. Verfahren zur Herstellung eines flächenförmigen therapeutischen Systems nach den Ansprüchen 1, 3, , 5, 6, 7, 8, 9, 11 bis 16, gekennzeichnet durch:
    Aufbringen von Hautadhäsionsschichtabschnitten auf eine Schutzschicht-Unterlage;
    Beschichten der Hautadhäsionsschichtabschnitte und Schutzschichtunterlage mit Wirkstoffhaltiger Reservoirmas- se ;
    Zukaschieren der gegebenenfalls haftklebend ausgerüsteten Rückschicht; und Konfektionierung.
    25. Verwendung des flächenförmigen, therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 für die lokale oder systemische transdermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik.
    Zusammenfassung:
    Die Erfindung betrifft ein flächenförmiges therapeutisches System mit einer flexiblen Rückschicht, einem oder mehreren Wirkstoffreservoir(s) , einer oder mehreren haftklebenden Schicht(en) und ggf. einer ablösbaren Schutzschicht für die Hautkontaktoberfläche des flächenförmigen therapeutischen Systems, wobei die Hautkontaktfläche des therapeutischen Systems eine Hautkontaktschicht ist, die einen oder mehrere nichtklebende Wirkstoffabgabeabschnitt(e) und einen oder mehrere, ggf. einen weiteren Wirkstoff aufweisende Hautadhäsionsabschnitt(e) aufweist, ein Verfahren zur Herstellung des flächenförmigen Systems, sowie die Verwendung desselben für die lokale oder systemische tränsdermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik. Fig. 2
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