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  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1987005940A1
    申请号:PCT/DE1987/000143
    申请日:1987-04-01
    公开日:1987-10-08
    发明作者:Alfred Weber；Mario Kennecke
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:C12P33-00
    专利说明:
    Verfahren zur Herstellung von 17aa-Hydroxy-D-homo- 1,4-pregnadien-3,20-dion Die Erfindung betrifft das in dem Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren. Das 17a=-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,2û-dionist bekanntlich ein wichtiges Zwischenprodukt zur Synthese pharmakologisch wirksamer D-Homo-Steroide (DE-A-23 14 592, DE-A-24 45 818 und DE-A-24 45 817). Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens ist es möglich, diese Verbindung auf wesentlich einfacherem Wege herzustellen, als dies nach den bekannten Verfahren der Fall ist. Für den Fachmann ist es überraschend, dass dieses Verfahren in gewünschter Weise abläuft; denn es ist bekannt, dass sich der Mikroorganismus Bacillus lentus ATCC 13805 im 5 allgemeinen nicht zur Oxidation von 3ss-Hydroxy-55-steroidenzu 3-0xo-4-Steroideneignet. Abgesehen von der Verwendung einer anderen Ausgangsverbindung, wird das erfindungsgemässe Verfahren unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Al-Dehydrierungenvon Steroiden mit dem Mikroorganismus Bacillus lentus ATCC 13805 anwendet. Unter den für diesen Mikroorganismus üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlungerreicht ist.Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd). DieEmulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxyaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin(A) Tweenund Span(R)beispielsmässig genannt. Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Aftdes verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Grössen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungenallgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden. Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.Beispiel: Ein 2 l-Erlenmeyerkolben mit 1 1 sterilem Nährmedium, enthaltend 1,5 % Pepton1,2 % Cornsteep liquor -eingestellt auf pH 6,5wird mit einer Suspension einer Bacillus lentus ATCC 13805 Trockenkultur beimpft und 48 Stunden lang bei 300Cmit 180 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Ein 50 l-Fermenter mit 30 1 steriler Nährlösung, enthaltend0,05 % Glucosemonohydrat1,0 % Hefeextrakt0,5 % Cornsteep liquor4,0 ml Silikon SH - eingestellt auf pH 7,0wird mit 1 1 der Bacillus lentus-Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden lang bei 30"Cunter Belüftung von 2 m3pro Stunde und Rühren mit 50 Umdrehungen pro Minute inkubiert. Ein 50 l-Fermenter mit 30 1 steriler Nährlösung, enthaltend0,05 % Glucosemonohydrat1,0 % Hefeextrakt0,5 % Cornsteep liquor4,0 ml Silikon SH -eingestellt auf pH 7,0wird mit 3 1 Bacillus lentus Vorkultur beimpft und unter Belüftung von 2 m3 pro Stunde und Rühren mit 300 Umdrehungen pro Minute bei 30"C6 Stunden inkubiert.Dann setzt man der Kultur 15 g in 375 ml Dimethylformamid gelöstes und sterilfiltriertes 3ss,l7aa-Dihydroxy-D-homo-4pregnen-20-on zu und fermentiert weitere 25 Stunden lang. Nach erfolgter Fermentation wird die Kulturbrühe 3x mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert, der Extrakt im Rotationsverdampfer bei max. 500 C unter Vakuum eingeengt. Anschliessend erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxyd. Man erhält 10,5 g 17aa-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
    权利要求:
    Claims

    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 17aα-Hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion der Formel
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,17aα-Dihydroxy-D-homo-4pregnen-20-on der Formel
    mit Bacillus lentus ATCC 13805 fermentiert.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0261187A1|1988-03-30|
    FI875322A|1987-12-02|
    JPS63502878A|1988-10-27|
    FI875322D0||
    FI875322A0|1987-12-02|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-10-08| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK FI JP US |
    1987-10-08| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1987-11-14| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987902066 Country of ref document: EP |
    1987-12-02| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 875322 Country of ref document: FI |
    1988-03-30| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987902066 Country of ref document: EP |
    1991-05-23| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1987902066 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE3611371||1986-04-03||
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