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    公开号:WO1987004162A1
    申请号:PCT/JP1986/000672
    申请日:1986-12-27
    公开日:1987-07-16
    发明作者:Toru Nakao；Minoru Kawakami；Yasuto Morimoto；Shuzo Takehara；Tetsuya Tahara
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D495-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 - c ] ピリ ダジン化合物、 その 製造法およびその使用
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は新規かつ医薬として有用なベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 - c ) ピリダジン化合物、 当該化合物の製造法および当該化 合物を舍有する医薬組成物に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] ョ一 口 ツバ公開特許出願第 1 2 4 3 1 4 A号公報には強心作 用、 抗高血圧作用を有する 2 , 4 , 4 a , 5 —テ ト ラヒ ドロ ー 7 — ( 1 H — イ ミダゾーノレ一 1 — ィ ル） 一 3 H — イ ンデノ 〔 1 , 2 - c } ピリダジン— 3 —オンなどの化合物が、 またジャーナ ル ' ォブ · メ ディ シナル · ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem.) . 第
    [0007] 2 4卷、 8 3 0頁 （ 1 9 8 1年） には免疫抑制作用などを有す る 2 — （ 4 一ク ロ 口フエニル） ベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 - c ) ビラゾールー 3 —オ ンなどの化合物が蘭示されている。
    [0008] 発明の開示
    [0009] 本発明者らは、 有用な医薬を開発することを目的とし、 上記 文献を含む従来技術では知られていないべンゾチオビラノ 〔 4 ，
    [0010] 3 - c ) ピ リダジン骨格を着想して有効な化合物を合成すべく 、 鋭意検計を行った.
    [0011] その結果、 本発明者らは、 '以下の一般式 （ I ) で表わされる 新規なベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ·ダジン化合物が抗 不安作用などの有用な作用を有することを見出し、 本発明を完 成した。 すなわち、 本発明は一般式
    [0012] R-
    [0013]
    [0014] 〔式中、 R 1、 R 2は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ト リ フルォ ロメ チル、 ヒ ド ロキ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 - アルキル、 C い 4 アルコ キ シまたは C 2 5 ァノレカ ノ イ ノレア ミ ド を、 R は水素、 C ！— 8 アルキノレ、 ヒ ド ロキシ— C ！ - 4 アルキ ル、 C 2 - 5 アルカ ノ イ ノレオキ シ一 C i— 4 アルキル、 ピ リ ジノレ、 ァ リ ール、 ァ リ ール— C い 4 アルキノレ、 または芳香環上にハ ロ ゲン、 ト リ フルォ ロメ チル、 ヒ ドロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シ ァノ 、 C i - 4 アルキル、 C！ 4 アルコ キ シおよび C Z - 5 アル力 ノ ィルァ ミ ドから選ばれる置換基を少な く とも 1個有するァリ ールも し く はァ リ 一ルー C t 4 アルキルを、 n は 0 、 1 または 2を、 4位と 4 a位との間の結合 ^^は单結合または二重結 合を示す。 〕
    [0015] で表わされるベンゾチオビラノ 〔 4， 3 — c〕 ピリ ダジン化合 物、 当該化合物の製造法および当該化合物を舍有する医薬組成 物に鬨する。
    [0016] 一般式 （ I ) の記号を定義により説明すると、 ハロゲンとは フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を、 Cい 4 アルキルとはメ チル、 ェチノレ、 プロ ピル、 イ ソ プロ ビブレ、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3 級ブチルなどを、 C！ 4 アルコキシとはメ トキシ、 エ トキシ、 ブロ ボキ シ、 イ ソ プロ ボキ シ、 ブ ト キ シ、 イ ソ ブ ト キ シ、 第 3 級ブ ト キ シなどを、 C 2 - 5 アルカ ノ ィ ルア ミ ド とはァセチルァ ミ ド、 プロ ピオニルア ミ ド、 ブチ リ ルア ミ ド、 ピノ、'ロ イ ノレア ミ ドなどを、 ヒ ド ロキ シ — C い * アルキノレとはヒ ド ロ キ シメ チル、 ヒ ド ロキ シェチノレ、 ヒ ド ロキ シプロ ビノレ、 ヒ ド ロ キ シブチノレな どを、 C z - S アルカノ ィ ルォキ シ — C い 4 アルキルとはァセ ト キ シメ チル、 ァセ ト キ シェチル、 ァセ ト キ シプロ ビル、 ァセ ト キ シブチル、 プロ ピオニルォキ シメ チル、 ブロ ビォニルォキ シ ェチル、 プロ ピオニルォキ シプロ ビル、 プロ ピオニルォキ シブ チルなどを、 d - 3 アルキルとは直鑌または分技鎖状で、 メ チ ル、 ェチル、 プロビル、 イ ソプロピル、 ブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イ ソ ペンチル、 ネオペ ンチル、 へキ シノレ、 へプチノレ、 ォ ク チノレ、 2 — ェチルへキ シル、 ノ ニル、 デ シルなどを、 ァ リ ール一 C ！— 4 アルキノレと はベ ンジル、 フエ二 ノレェチゾレ、 フエニノレフ ·口 ピゾレ、 フエニノレブチゾレ、 ナ フ チノレメ チ ノレ、 ナフチノレエチル、 ナ フチゾレプロ ビル、 ナフ チノレブチルなど を、 ァ リ ールとはフエニル、 ナ フチ ^などを示す。
    [0017] 本発明の化合物 （ I ) が不斉炭素原子を有する場合にはラ セ ミ体混合物または光学異性体の形で得ることができ、 さらに化 合物 （ I ) が少な く とも 2個の不斉炭素原子を有する場合には、 個々 の ジァステ レオマーまたはそれらの混合物として得られる。 本発明はこれらの混合物および個々 の異性体をも包含する。 ま た、 本発明は立体異性体をも包含する。
    [0018] —般式 （ I ) の好ましい化合物としては、 R 1 、 R 2 は同一 または異なって水素、 ハロゲン、 ト リ フルォ ロ メ チル、 ヒ ド ロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 C , 4 ァノレキノレ、 アル コキシまたは C 2 5 アルカノ ィ ルア ミ ドを、 R 3 はァリ ールま たは芳香環上にハロゲン、 ト リ フルォロメ チル、 ヒ ドロキシ、 ニ ト ロ、 C 1 - 4 アルキルおよび C , - 4 アルコキシから選ばれる 置換基を少な く とも 1偭有するァ リ ールを、 nは 0 、 1 または 2を、 4位と 4 a位との間の結合 は単結合または二重結 合を示す化合物である。
    [0019] 一般式 （ I ) のより好ましい化合物としては、 R 1 、 R 2 は 苘ーまたは異なって水素、 ハロゲンまたは C , 4 アルキルを、 R 3 はァリ ールまたは芳香環上にハロゲンを少な く とも 1偭有 するァリ ールを、 nは 0 、 1 または 2を、 4位と 4 a位との間 の結合 = は単結合を示す化合物である。
    [0020] 本発明において一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば以下に示 す方法によつて合成することができる。
    [0021] 方法 （ i )
    [0022] 一般式 、
    [0023]
    [0024] 〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    [0025] で表わされる化合物と、 一般式
    [0026] R 3 - N H N H 2 ( I ) 〔式中、 R 3 は前記と同義である。 〕 で表わされる ヒ ドラジン誘導体またはその水和物あるいは酸付 加塩とを反応させて得られる一般式
    [0027] R3
    [0028]
    [0029] 〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    [0030] で表わされる化合物を閉環反応に付す方法。
    [0031] 反応は適当な溶媒、 たとえばメ タノ ー ル、 エタノ ー ル、 プロ バノ ー ルなどのア ルコ ー ル系溶媒中、 5 〜 2 0時間加熱還流す ることにより進行し、 一般式 （ I ) および一般式 （ IV ) の化合 物を生ずる。
    [0032] 一般式 （ H ) のヒ ドラジン誘導体が酸付加塩の場合、 脱酸剤 (酢酸ナ ト リ ゥム、 酢酸力 リ ウム、 炭醴水素ナ ト リ ウム、 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウムなど） の存在下に反応させる。 一般 式 （ΡΠ の化合物が得られた場合には、 酢酸中 5 〜 1 0時間加 熱還流することにより一般式 （ I ) の化合物を得るこ とができ る。
    [0033] 方法 （ ii )
    [0034] 一般式 （ I ) において n = 0 の化合物を酸化反応に付すこと により一般式 （ I ) 中、 n == l または 2 の化合物、 すなわちォ キ シ ドまたはジォキ シ ド化合物を合成する方法。
    [0035] 反応は適当な溶媒中、 酸化剤 （過酢酸、 過安息香酸、 m -ク 口口過安息香酸など） の存在下 1 0 〜 1 0 0 て に 1 〜 1 0時間 倮っこ とにより進行するが、 酢酸溶媒中、 過酸化水素の存在下、 室温に 1 〜 5時藺保つと η = 1 の化合物が優先的に得られ、 30 〜 1 ひ 0 でに 2 〜 1 0時間保つこ とによ り η = 2 の化合物が得 られる。
    [0036] 方法 ( iii )
    [0037] 一般式 （ I ) において R 3 が水素である化合物と一般式
    [0038] R - X ( V )
    [0039] 〔式中、 R * ば C , — 4 アルキル、 ヒ ド ロ キ シ 一 C 卜 4 アルキル、 C 2 - 5 アルカ ノ ィ ルォキ シ一 C い 4 アルキルまたはァ リ ール一 C t - 4 アルキルを、 Xは反応活性な原子または基 （塩素、 臭素 などのハロゲン、 またはメ タ ンスルホニルォキ シ、 トルエ ンス ルホニルォキ シ、 ベンゼンスルホ二-ルォキ シなど） を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させ R 3 が C , — 4 アルキル、 ヒ ドロ キ シ一 Cい 4 アルキル、 C 2 - 5 アルカ ノ ィ ルォキ シー 0 卜4 ァ ルキル、 ァ リ ール一 C l — 4 アルキルである化合物を製造する方 法。 .
    [0040] 反応は適当な溶媒、 たとえばベンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン などの非極性溶媒、 あるいは N , N —ジメ チルホルムア ミ ド、 ァセ ト 二 ト リ ルなどの極性溶媒中、 脱酸剤 （水素化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキ シ ド、 ナ ト リ ウ ムェ ト キ シ ド、 水酸化力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ムなど） の存在下、 0 〜 5 0 で で 1 〜 1 0時間保つこ とによ り進行する。
    [0041] 方法 （ iv )
    [0042] 一般式 （ I ) において 4位と 4 a位との間の結合が二重結合 である場合は、 その結合部位が単結合である化合物に酢酸溶媒 中、 臭素を滴下する こ とにより 〔ジャーナル ' ォブ ' メ デイ シ ナル ' ケ ミ ス ト リ ー （J. Med. Chem.)第 14巻、 2 6 2頁（1971 年） 〕 、 またはナ ト リ ウム 一 m—二 ト ロベンゼンスルホネー ト (Bachmann法、 英国特許第 1 1 6 8 2 9 1号明細書） と反応す る方法によつても合成することができる。
    [0043] 反応は酢酸溶媒中、 1 〜： I. 5倍モル量の臭素を 2 0〜 6 0 て で滴下すると好適に進行する。
    [0044] 方法 （ V )
    [0045] 上記方法 （ ί ) から （ iv ) により得られた化合物の基 R 1 、 R 2 または基 R 3 の置換基を、 通常の有機化学的手法によって 他の基に交換する方法。
    [0046] そのような方法としては、 たとえば二 ト ロ基をァ ミ ノ基に還 元する方法、 ア ミ ノ基を低級アルカノ ィ ル化する方法またはァ ミノ基をシァノ基に変換する方法 （ザン ドマイ ヤー反応、 ガッ ターマン反応など） があげられる。 '
    [0047] また、 各異性体を単離する場合には次のような常法を用いる こ とができる。 すなわち、 ラセ ミ体混合物は、 たとえば光学活 性な酸との塩の分別再結晶により 、 もし く は光学活性な担体を 充填したカ ラムを通すこ とにより所望の光学異性体に分割する ことができる。 個々のジァステ レオマーは分別結晶化、 ク ロマ トグラフィ 一などの手段によって分離することができる。 これ らは光学活性な原料化合物などを用いるこ とによつても得られ る。 また、 立体異性体は再結晶法、 カ ラムク ロマ ト法などによ り単離する こ とができる。 本発明における一般式 （ ) の化合物は文献未載の新規化合 物であり、 たとえば一般式
    [0048]
    [0049] 〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    [0050] で表わされる化合物に、 アセ ト ン中、 ヨウ化メ チルを加え、 室 温で 2 〜 5時間保持することによって第 4級ア ンモニゥム化合 物とする。 これをメ タノ ールあるいはジメ チルホルムア ミ ド中 シア ン化カ リ ゥムまたはシア ン化ナ ト リ ゥムを加えて、 4 0 〜 5 0 で 4 〜 8時間反応させて一般式
    [0051]
    [0052] 〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    [0053] で表わされるシァノ体とし、 さらに酢酸および濃塩酸を加え 8 0 〜 ； 1 0 0 てで 8 〜 1 0時間保つことによって、 一般式
    [0054] ( Π ' ) 〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    [0055] の化合物が得られる。
    [0056] 参考までに化合物 ( ) 、 （ Π ' ) の代表例についての物理 恒数を示す。
    [0057] 化合物 （W )
    [0058] © cc - ( 6 —ク ロ ロ ー 2, 3 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 4 Η — 1 —ベンゾチオ ビラ ン 一 3 — ィ ノレ） ァセ ト ニ ト リ ル、 融点 148 〜 1 5 0 で
    [0059] © or — (2, 3 — ジヒ ド ロ ー 6 — メ チルー 4 — ォキ ソ — 4 H — 1 —ベ ンゾチオ ビラ ン — 3 — ィ ル） ァセ ト ニ ト リ ル、 融点 114 〜 1 1 6 で
    [0060] 化合物 （ Π ' ) ：
    [0061] ◎ cc - ( 2 , 3 — ジヒ ドロ — 4 — ォキ ソ 4 H — 1 一 べンゾチ オ ビラ ン — 3 — ィ ル） 酢酸、 融点 1 1 0 1 1 3 'C
    [0062] ◎ - ( 6 — ク ロ ロ ー.2, 3 — ジ ヒ ド ロ 4 一ォキ ソ 一 4 H — 1 —ベンゾチオ ビラ ン— 3 — ィ ル） 酢酸、 融点 1 6 7 〜 1 6 9 "C ,
    [0063] © α - (2, 3 — ジヒ ドロ 一 6 — フルオ ロ ー 4 一ォキ ソ - 4 H ― 1 — ベンゾチォ ピラ ン — 3 —ィ ル） 酢酸、 融点 1 4 1 〜143 で
    [0064] ◎ or - (2, 3 — ジ ヒ ド ロ — 4 一ォキ ソ 一 6 — メ チルー 4 H — 1 一べンゾチオ ビラ ン — 3 — ィ ル） 酢酸、 融点 1 1 3〜 1 1 5 で
    [0065] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 ビク ク リ ン、 ペンチ レ ン テ ト ラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有し、 ベンゾジァゼビン受容体に対して 1 0 -6〜 1 0 - a Mの高い親和 性を示す反面、 筋弛锾作用などの体性機能に対する影響が少な いことから、 抗不安薬として有用である。 また、 ジァゼバムな どの既存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤とし ても有用である。
    [0066] 以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示す。
    [0067] 1 ) ベンゾジァゼビンに対する置換能
    [0068] 特異的べンゾジァゼビン受容体結合力試験
    [0069] ョ 一 口 ビア ン · ジ ャ ーナノレ . ォブ - フ ァ ーマコ ロ ジ一 （European J. Pharmacol.) 第 5 1巻、 1 2 9頁 （ 1 9 7 8年） と ラ イ フ ' サイ エ ンス （Life Science) 第 2 0巻、 1 2 0 1頁 （ 1 9 7 7年） の方法に準じて行った。
    [0070] すなわち、 9 〜 1 0週齢のウイ スタ一系雄性ラ ッ トの大脳皮 質より粗シナブ トソーム画分を分離し、 1 2 0 m M塩化ナ ト リ ゥ ムおよび 5 m M塩化力 リ ゥ ムを舍む 5 0 m ト リ ス一塩羧锾 衝液 （pH7. 4 ) に懇濁して実験に用いた。
    [0071] 次にシナップ トソーム懸濁液に数種類の濃度の被検化合物と ト リ チウム化ジァゼパム （最終濃度 2 n M) を加え、 O 'Cで 20 分間イ ンキュベー ト した。 その後この懸濁液をホワ ッ トマン （ Whatman) G F _ Bグラスファイ ノ ーフ ィ ルタ ーで濾過し、 上記 緩衝液でフィルタ ーを洗った後、 フ ィ ルタ ー上に残った放射能 活性を液体シ ンチ レー シ ョ ンカ ウ ンタ 一で測定した。
    [0072] 特異的結合量は、 総結合量から 1 0—6Mの非放射性ジァゼパ ムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とした。
    [0073] 以上の試験法により本発明化合物のベ ンゾジァゼビ ン受容体 に対する親和力は、 ト リ チウム化ジァゼバムをその結合部位か ら置換する能力によって評価されるものであり、 K i 値で表わ される。
    [0074] 第 1表に試験結果を示す。
    [0075] 第 1 表
    [0076]
    [0077] 2 ) 抗ビクク リ ン作用
    [0078] ラ イ フ ' サイ エ ンス （Life Science)'第 2 1巻、 1 7 7 9頁 ( 1 9 7 7年） の方法に準じて抗ビ ク リ ン作用試験を行つた, 即ち、 体重 2 0 〜 2 8 gの雄性 d d Yマウ スを 1群？ 〜 1 4 匹として使用した。 被検薬を柽ロ投与して 1時間後に、 （ + ) ビク ク リ ン 0. 6 kgを静脈内投与し 5分以内の強直性伸展痙 攣の発現の有無を調べ、 5 0 %有効濃度 （ E D 5。値） を求め 第 表に試験結果を示す 第 2表
    [0079]
    [0080] 本発明化合物を医薬として用いる場合には、 薬理学上許容さ れる適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤などと混合し、 錠剤、 カブセ ル剤、 顆粒、 シロ ップ剤、 注射剤、 坐剤または散剤などの形態 で投与できる。 投与量は、 たとえば径ロ投与の場合、 通常成人
    [0081] 1 曰当たり 5 〜 5 0 程度であり、 これを 1 回または数回に 分けて投与することができる。 '
    [0082] 以下、 本発明を実施例により具体的に説明する。
    [0083] 実施例 1
    [0084] c - ( 2 , 3 —ジヒ ドロー 4 一ォキソ 一 4 H — 1 一ベンゾチォ ピラ ン一 3 —ィ ル） 酢酸 1 0 g 、 4 —ク ロ 口 フエニルヒ ドラジ ン塩酸塩 1 2 および酢酸ナ ト リ ウム 5. 5 gをェタノ ール 200 中に加え、 1 0時間加熱還流する。 次にヱタノ ールを減圧下 に留去し、 残留物に酢酸 2 0 0 m lを加えて 1 0時間加熱還流す る。 酢酸を留去後、 ク ロ 口ホルムで抽出し、 抽出液を水洗し無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、'' 減圧下にク 口 πホルムを留去す る。 折出する結晶にイ ソプロ ビルエ ーテルを加えて濾取し、 酢 酸から再結晶すると、 無色プリ ズム晶である 2 — ( 4 —ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラヒ ド 口 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン 1 1. 5 が得られる。 融点 1 4 6 〜 1 4 7
    [0085] 実施例 2
    [0086] c - ( 2 , 3 — ジヒ ド ロ 一 4 一ォキソ 一 6 — メ チルー 4 H — 1 —ベ ンゾチオ ビラ ン一 3 — ィ ル） 酢酸 2 gおよび 1 0 0 % ヒ ドラジン水和物 0, 8 gをエタノ ール 5 0 m 中に加え、 8時間加 熱還流する。 '减圧下約半量のエタ ノ ールを留去し、 冷却後、 折 出する結晶を濾取し酢酸から再結晶すると、 無色プリ ズム晶で ある 9 一 メ チル一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド 口 一 5 H —
    [0087] ( 1 ) ベンゾチォ ピ ラ ノ 〔 4 > 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン
    [0088] 1 gが得られる。 融点 2 1 7 〜 2 1 9 ΐ
    [0089] 実施例 3
    [0090] 2 - ( 4 一 ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチォ ビラ / ί 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン ー 3 —オ ン 1 1. 5 gを酢酸 2 0 O mi中に加え、 室温で攪拌し ながら 3 5 %過酸化水素 6 6 miを滴下する。 滴下終了後、 3時 間室温で攪拌し、 反応物を過剰の水に注ぎ、 ク ロ口ホルムで抽 出する。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減 圧下ク ロ口ホルムを留去する。 圻出する結晶にィ ソプロピルェ —テルを加えて濾取し、 ィ ソプロピルアルコ ールから再結晶す る と、 無色針状晶である 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ — 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリダジン— 3 —オン一 6 —ォキシ ド 7. 7 gが得られ る。 融点 1 8 1 〜 1 8 3 で
    [0091] 実施例 4
    [0092] 実施例 3で得られた 2 — ( 4 —ク ロ口フエニル） 一 2 ' 3 ,
    [0093] 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジン一 3 —オン一 6 —ォキシ ド 7. 0 gをへキサ ン—酢酸ェチル （ 3 ： 1 ) の混合溶媒を溶出液としてシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフ ィ ーにより分離、 精製し、 第 1溶出部 から得られた結晶をイ ソプロビルアルコ ールから再結晶すると、 融点 2 1 Q 〜 2 1 3 'Cの （ 4 a R* ， 6 S * ) — 2 — ( 4 —ク ロ ロフエニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド口 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 — c〕 ピリ ダジン一 3 —オ ン一 6 —ォキシ ド 0. 6 gが得られる。 また、 第 2溶出部から得られ た結晶をイ ソプロ ビルアルコ ールから再結晶する と、 融点 190 〜 1 9 2 での （ 4 a g * , 6 R * ) 一 2 — ( 4 —ク ロ 口 フエ二 ル） 一 2 , 3， 4， 4 a —テ ト ラヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾ チォピラノ 〔 4 , 3 - c ) ピリ ダジン一 3 —オ ン一 6 —ォキシ ド 5. 0 gが得られる。
    [0094] 実施例 5
    [0095] 2 - ( 4 —ク ロ 口フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロー 5 H— ( 1 ) ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジ ン— 3 —オン一 6 —ォキシ ド 4. 7 gを酢酸 1 5 0 mi中に加え、 室温で攪拌しながら 3 5 %過酸化水素 5 5 m を滴下する。 滴下 終了後、 水浴上 4 0 〜 5 0 で 4時間攪拌し、 反応物を過剰の 水に注ぐ。 圻出する結晶を濾取し、 5 0 %酢酸水から再結晶す ると、 無色粉末状晶である 2 — ( 4—ク ロ ロ フヱニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ — 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4， 3 — c 〕 ピリ ダジ ン — 3 —オ ン一 6， 6 — ジォキ シ ド 2. 9 gが得られる。 融点 1 6 8 〜 1 7 0
    [0096] 実施例 6
    [0097] α - ( 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — フルオ ロ ー 4 一ォキ ソ 一 4 H - 1 —ベンゾチオ ビラ ン 一 3 —ィノレ） 酢酸 2 gを N , N — ジメ チルホルムア ミ ド 2 0 m 中に加える。 次に攪拌しながら 6 0 % 水素化ナ ト リ ウ ム 0. 4 gを加える。 混合物を 1 時間水浴上 4 0 〜 5 0 で攬拌した後、 室温まで冷却して、 ヨウ化メ チル 2. 4 gを加える。 混合物を水浴上 3時間、 約 3 0 'cで攪拌し、 反応 混合物を'减圧下留去し、 残留物をク ロ 口 ホルムで抽出する。 抽 出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 '减圧下にク ロ 口ホルムを留去する。 圻出する結晶にィ ソ プロ ビルヱ—テルを 加えて濾取し、 ェタノ ールから再結晶すると無色プリ ズム晶で ある 9 — フルオ ロ ー 2 — メ チル一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン 1 gが得られる。 融点 1 2 5 〜 1 2 8 で
    [0098] 実施洌 7
    [0099] 2 - ( 4 一 ク ロ 口 フエニル） 一 9 — メ チル一 2 , 3 , 4 , 4a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ピリダジ ン - 3 — オ ン 1. 7 gを酢酸 3 0 m 中に加え、 水浴上 40 〜 5 0 'cで攬拌しながら臭素 1.2 gを滴下する。 滴下終了後、 5 0 て で 3時間攬拌し、 反応物を過剰の水に注ぐ。 折出する結 晶を濾取し、 酢酸から再結晶すると黄色粉末状晶である 2 - ( 4 一ク ロ 口 フエニル） 一 9 —メ チルー 2 , 3 — ジヒ ドロ ー 5 H 一 ( 1 ) ベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —ォ ン Q.5 gが得られる。 融点 2 0 0 〜 2 0 6 で
    [0100] 上記実施例と同様にして、 以下の化合物が得られる。
    [0101] 実施例 8
    [0102] 2 —フエニル— 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド 口 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン一 3 —オ ン、 融点 1 0 3 〜 1 0 6 で
    [0103] 実施例 9
    [0104] 2 - ( 4 —メ チルフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H— ( 1 ) ベンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ビ リ ダジ ンー 3 -オ ン、 融点 1 1 6 〜 1 1 8 で
    [0105] 実施例 1 0
    [0106] 2 — （ 4 ー メ トキ シフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダ ジン— 3 —オ ン、 融点 1 6 3 〜 1 6 5 -C
    [0107] 実施例 1 1 .
    [0108] 2 — ( 3 , 4 — ジク ロ ロ フエ二ル） — 2 , 3 , 4. 4 a —テ ト ラ ヒ ド口 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ビ リダジン — 3 —オ ン、 融点 1 3 5 〜 ： I 3 6 で
    [0109] 実施例 1 2
    [0110] 2 — （ 3 , 4 — ジク ロ ロ フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —チ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c } ビ リ ダジ ン一 3 —オ ン 一 S —ォキ シ ド、 融点 1 8 4 〜 1 8 7 で 実施例 1 3 2 — （ 4 — ブロモフエニル） — 2 , 3 ， 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ — 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン、 融点 1 6 7 〜 1 6 9
    [0111] 実施例 1 4
    [0112] 9 — ク ロ 口 一 2 — ( 4 一 フルオ ロ フェニノレ） 一 2 , 3 ， 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン、 融点 1 3 0 〜 1 3 1 で
    [0113] 実施例 1 5
    [0114] 9 — ク ロ 口 一 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピリ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 3 4 〜 1 3 6 て
    [0115] 実施例 1 6
    [0116] 9 — ク ロ 口 一 2 — （ 4 — フノレオ ロ フェニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔4, 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン — 3 — オ ン— 6 —ォキ シ ド、 融点 2 4 1 〜 243 て （分解） 、
    [0117] 実施例 1 7 ,
    [0118] 9 — ク ロ 口 一 2 — （ 4 一 ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 - c 1 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン — 6 —ォキ シ ド、 融点 2 0 9 〜 2 1 1 V 実施例 1 3
    [0119] 2 - ( 4 一 ク ロ 口 フエニル） 一 9 — フルオ ロ ー 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 2 5 3 〜 2 5 6 'c 実施例 1 9
    [0120] 2 - ( 4 — ク ロ 口 フエニル） 一 9 — フルオ ロ ー 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔4, 3 — c ) ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン — 6 —ォキ シ ド、 融点 1 8 8 〜 191 。c
    [0121] 実施例 2 0
    [0122] 9 一フルォ ロ 一 2 — （ 3 — ト リ フルォ ロ メ チゾレフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビ ラ ノ 〔4, 3 — c〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン、 融点 1 9 2 〜 1 9 4 で
    [0123] 実施例 2 1
    [0124] 9 —フルオ ロ ー 2 — ( 4 —ニ ト ロ フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H— （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 8 8 〜 1 9 0 'C
    [0125] 実施例 2 2
    [0126] 2 — （ 4 ーメ ト キ シフエ二ル） 一 9 ー メ チルー 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 H — （ 1 ) ^ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 一 c〕 ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 4 S 〜 1 4 8 "C
    [0127] 実施例 2 3
    [0128] 2 - ( 4 —ク ロ 口 フエニル） 一 9 ー メ チノレ一 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c〕 ピリ ダジン — 3 —オ ン — 6 —ォキ シ ド、 融点 1 8 6 〜 1 8 9 実施例 1
    [0129] 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） 一 9 一 メ チル— 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H— （ 1 ) ベ ンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ビリ ダジ ン 一 3 一オ ン、 融点 1 6 9 〜 1 7 1
    [0130] 実施例 2 5
    [0131] 2 - （ 4 - ク ロ 口 フエニル） 一 9 ー メ チルー 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ビ リ ダジ ン 一 3 —オ ン— 6 , 6 — ジォキ シ ド、 融点 164〜 167で 実施例 2 6
    [0132] 9 ー ク ci π 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド口 一 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン、 融点 2 1 1 〜 2 1 2 で
    [0133] 実施例 2 7
    [0134] 2 - ( 2 -ァセ ト キ シェチル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ トー a — 5 H ― ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ビ リ ダ ジ ン 一 3 —ォ ン、 融点 8 2 〜 8 6 'C
    [0135] 実施例 2 8
    [0136] 9 — フ ルォ π - 2 , 3 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド 口 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕、 ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン 融点 2 2 6 〜 2 2 8 °c
    [0137] 実施例 2 9
    [0138] 2 - ( 4 - ブロモ フエニル） 一 2 ， 3 > 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド d — 5 H - ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン ー 3 オ ン 一 S —ォキ"^ ド、 融点 2 0 4 〜 2 0 6 'c
    [0139] 実施例 3 0
    [0140] 2 - ( 3 , 4 — ジク ロ ロ フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド- ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ビ リ ダジ ン — 3 —オ ン — 6 , 6 — ジォキ シ ド、 融点 1 6 5 〜 1 6 6 •c
    [0141] 実施例 3 1
    [0142] 2 - ( 4 - ト リ フルォ ロ メ チルフエニル） 一 2 , 3 ， 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ド π - 5 H - ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ビリダジン一 3 —オ ン、 融点 1 2 4 〜 1 2 7 -c
    [0143] 実施例 3 2
    [0144] 2 - （ 4 一 ヒ ドロ キ シフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H— ( 1 ) ベ ンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジン ー 3 —ォ ン、 融点 2 3 9 〜 2 4 0 で
    [0145] 実施例 3 3
    [0146] 2 - （ 2 - ピ リ ジル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H - ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン一 3 一オ ン、 融点 1 2 5 〜 1 2 9 で
    [0147] 実施例 3 4
    [0148] 2 - （ 4 一ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 — ジヒ ド ロ 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕、 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン 一 6 —ォキ シ ド、 融点 1 9 5 〜 1 9
    [0149] 実施例 3 5
    [0150] 2 - （ 4 —ク ロ 口 フエニル） 一 9 —メ ト キ シ ー 2 , 3 , 4 , 4 a — ァ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ビリ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 4 3 〜 1 4 4 で
    [0151] 実施例 3 6
    [0152] 2 - ( 4 -ク ロ 口 フエ二ノレ） 一 9 — ヒ ド ロ キ シ一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ペ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4， 3 一 c 〕 ピリダジ ン — 3 —オ ン、 融点 2 1 4 〜 2 1 5 実施例 3 7
    [0153] 2 - ( 4 — ク ロ 口 フエニル） — 2 , 3 - ジ ヒ ド ロ — 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 8 3 〜 1 8 5 で
    [0154] 実施例 3 8
    [0155] 2 — ( 4 — メ ト キ シフエ二ル） 一 9 — メ ト キ シ ー 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 一 c 〕 ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 2 4 〜 1 2 6 'C
    [0156] 実施例 3 9
    [0157] 9 ー フノレオ ロ ー 2 — ( 3 — ト リ フルォ ロ メ チノレフェニル） 一 2 , 3 , , 4 a —テ ト ラ ヒ ド口 — 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビ ラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジ ン 一 3 —オ ン 一 6 ， 6 — ジォキ シ ド、 融点 1 5 ！) 〜 1 5 3 て
    [0158] 実施例 4 0
    [0159] 2 — ( 3 — ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ピ リ ダジ ン ー 3 —オ ン、 融点 1 3 6 〜 1 3 8 X
    [0160] 実施例 4 1
    [0161] 2 — ( 3 — ク ロ 口 フエニル） 一 2 ， 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 - c j ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン — 6 ， 6 — ジォキ シ ド、 融点 1 7 5 〜 1 7 7 V 実施例 4 2
    [0162] 2 — （ 4 — ク ロ 口 フエニル） 一 7 — ク ロ ロ ー 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 ， 3 - c j ピリダジ ン - 3 — オ ン、 融点 1 9 5 〜 1 9 6 で 実施例 4 3
    [0163] 9 — フルオ ロ ー 2 — ( 3 — ト リ フルォ ロ メ チルフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビ ラノ 〔 4， 3 - c ] ピリ ダジ ン 一 3 —オ ン 一 6 —ォキ シ ド、 融 点 1 7 0 〜 1 7 3
    [0164] 実施例 4 4
    [0165] 2 — ( 2 — ク ロ 口 フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピリ ダジ ン— 3 —オ ン、 融点 1 S 5 〜 1 6 7 で
    [0166] 実施例 4 5
    [0167] 9 —メ ト キ シ 一 2 — （ 3 — ト リ フノレオ ロメ チルフエニル） 一 2 , 3 , 4， 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビ ラ ノ 〔4, 3 — c 〕 ピリ ダジ ン — 3 —オ ン、 融点 1 4 9 〜 1 5 1 'C
    [0168] 実施例 4 6
    [0169] 9 — ヒ ド ロ キ シー 2 — （ 3 — ト リ フルォ ロ メ チルフエ二ノレ） - 2 , 3 , 4 . 4a—テ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビ ラノ 〔4, 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン— 3 —オ ン、 融点 2 2 2 〜 2 2 3 。c
    [0170] 実施例 4 7
    [0171] 9 — フルオ ロ ー 2 — （ 4 ー メ ト キ シフエ二ル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c 〕 ピリ ダジ ン.— 3 —オ ン、 融点 1 2 3 〜 1 2 5 で
    [0172] 実施例 4 8
    [0173] . 9 一 フルオ ロ ー 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シフエニル） — 2 , 3 ， 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 Η — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン一 3 —オ ン、 融点 2 6 1〜 2 6 2 で
    [0174] 実施例 4 9
    [0175] 2 — （ 4 一 ト リ フルォ ロメ チルフエ二ノレ） 一 2 , 3 , 4 , 4a ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン一 3 —オ ン 一 6 —ォキ シ ド
    [0176] 実施例 5 0
    [0177] 2 — ( 4—フルオ ロ フェニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ビ リ ダ ジ ン一 3 —オ ン
    [0178] 実施例 5 1
    [0179] 2 — （ 4 ー フノレオ ロ フェニル） 一 2 , 3， 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 > 3 — c 〕 ビ リ ダ ジ ン一 3 —オ ン 一 6 —ォキ シ ド
    [0180] 実施例 5 2 ―
    [0181] 2 - ( 4 ー ァ ミ ノ フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4， 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン ー 3 —オ ン
    [0182] 実施例 5 3
    [0183] 2 — （ 4 - ァセチルア ミ ドフエ二ル） — 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — { 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン
    [0184] 実施例 5 4
    [0185] 2 - ( 4 一プロ ピオニルア ミ ドフエ二ル） 一 2 , 3 — ジ ヒ ド π - 5 H - ( 1 ) ベ ンゾチオ ビ ラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン
    [0186] 実施例 5 5
    [0187] 2 — （ 4 一 ト リ フノレオ ロ メ チルフエニル） 一 9 ーメ ト キ シー 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ピ ラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン一 3 —オ ン
    [0188] 実施例 5 6
    [0189] 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエ二ル） — 9 一 二 ト ロ ー 2 , 3 , 4 , 4a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ピリ ダジ ン一 3 —オ ン
    [0190] 実施例 5 7
    [0191] 9 —ァセチルア ミ ド — 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —チ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチォ ピラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン一 3 —オ ン
    [0192] 実施例 5 8
    [0193] 2 — フエニゾレー 8 一 ト リ フゾレオ ロ メ チゾレ ー 2 ， 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ビ リ ダジ ン 一 3 —オ ン
    [0194] 実施例 5 9
    [0195] 8 , 9 — ジメ チルー 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H ― ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジ ン 一 3 —ォ ン -、 一
    [0196] 実施例 6 0
    [0197] 2 —ブチル一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン
    [0198] 実施例 6 1 2 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ビル） — 2 , 3 , 4 , 4 a — テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン
    [0199] 実施例 6 2
    [0200] 9 — ア ミ ノ ー 2 — フエニル一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド 口 一 5 H — ( 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ピ リ ダジ ン 一 3 -オ ン
    [0201] 実施例 6 3
    [0202] 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） — 2, 3 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン 一 3 —オ ン — 6 , 6 ー ジォキ シ ド
    [0203] 実施例 6 4
    [0204] 2 — べン ジルー 2 , 3 , 4 , 4a— テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H— （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ン — 3 —オ ン 実施例 6 5
    [0205] 2 — ( 3 — フエニルプロ ビル） 一 2 ,' 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ピラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピ リ ダ ジ ン一 3 —オ ン .
    [0206] 実施例 6 6
    [0207] 2 —ォ ク チノレ 一 2 , 3 , 4 , 4a—テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ) ピリ ダジ ン 一 3 —オ ン 実施例 6 7
    [0208] 2 — ( 4 — ク ロ 口 フエ.ニル） 一 9 ー シァノ ー 2 , 3 , 4， 4a ーテ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 H — （ 1 ) ベ ンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c j ピリ ダジ ン 一 3 — オ ン 実施例 6 8
    [0209] 2 — ( 4 — シァノ フエニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオ ビラ ノ 〔 4 , 3 - c ] ピ リ ダジ ンー 3 —オ ン
    [0210] 本発明を上述の明細書およびそれに包舍される実施例で十分 に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することな く 種々 に変更、 修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式 R3
    〔式中、 R ' 、 R 2は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ト リ フルォ ロ メ チル、 ヒ ドロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 二 ト ロ、 シァノ 、 C i アルキル、 C , 4 アルコ キ シま たは C 2 - 5 アルカノ ィ ルア ミ ド を、 R 3 は水素、 C ' 8 アルキル、 ヒ ドロキ シ — C卜 4 アルキ ル、 C z 5 アルカ ノ ィ ルォキ シ一 C！ 4 アルキノレ、 ビリ ジノレ、 ァ リ ール、 ァ リ —ルー C , 4 アルキル、 または芳香環上にハロ ゲン、 ト リ フノレオ ロメ チル、 ヒ ドロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シ ァノ 、 C t 4 アルキル、 C t - 4 アルコ キ シおよび C 2 - 5 アル力 ノ ィ ルア ミ ドから選ばれる置換基を少な く とも 1 個有するァ リ ールも し く はァ リ ール C い 1 アル ルを、 n は 0 、 1 または 2を、 4位と 4 a位との間の結合 ー は単結合または二重結 合を示す。 〕
    で表わされるベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 - c ] ピリ ダジン化合 物。
    2 . R 1 、 R 2は同一または異なって 水素、 ハ ロゲン、 ト リ フ ルォ ロ メ チル、 ヒ ドロキ シ、 ァ ミ ノ ニ ト ロ、 シァ ノ 、 アルキル、 C i - 4 アルコ キ シまたは C 2 5 アルカ ノ イ ノレア ミ ド を、 R 3: はァリ ールまたは芳香環上にハロゲン、 ト リ フルォロ メ チル、 ヒ ドロキシ、 ニ ト ロ、 C 1 - 4 アクレキルおよび C i— 4 ァ ルコキ シから選ばれる置換基を少な く とも 1偭有するァリ ール を、 ηは 0 、 1 またば 2を、 4位と 4 a位との間の結合 ニ^ は单結合またば二重結合を示す請求の範囲第 1項記載の化合物。
    3 . R 1、 R zは同一または異なって水素、 ハロゲンまたは C t一 4 アルキルを、 R 3 はァ リ ールまたは芳香環上にハロゲンを少な く とも 1偭有するァリ ールを、 ηは 0 、 1 または 2を、 4位と
    4 a位との間の結合 = は単結合を示す請求の範囲第 1項記 載の化合物。
    4. 2 - ( 4 一ク ロ 口フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) .ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 — c〕 ビリ ダ ジン一 3 —オ ン一 S —ォキシ ド、 （ 4 a R*， 6 R * ) — 2 —
    ( 4 一クロ口フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー
    5 H — ( 1 ) ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジン一 3 一オ ン一 6 —ォキシ 'ド、 ( 4 a R * , 6 S * ) — 1 — ( 4 ーク ロ ロフエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4a—テ f ラヒ ドロ 一 5 H — （ 1 ) ベンゾチォピラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ，ダジン一 3 —オ ン一 6 — ォキシ ド、 2 — （ 4 —ク ロ 口フエニル） — 9 —フルオロ ー 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H— （ 1 ) ベンゾチオビラノ
    〔 4 , 3 — c 〕 ピリダジン一 3 —オ ン一 6 —ォキシ ドヽ 2 — ( 4 一ク ロ 口フエニル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ 一 5 H — ( 1 ) ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 - c ] ピリ ダジン一 3 — オン、 2 — （ 4 一ブロモフエニル） — 2 , 3 , 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ドロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジン一 3 —オ ン一 6 —ォキシ ド、 2 — （ 4 一ク ロ 口フエニル） — 2 , 3， 4 , 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 5 Η — （ 1 ) ベンゾチォ ビラ ノ 〔 4 , 3 — c 〕 ピリ ダジ ン 一 3 —オ ン 一 6 , 6 — ジォキ シ ドおよび 2 — ( 4 —ク ロ 口フエニル） 一 9 — メ チル一 2 , 3 4， 4 a —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 H — ( 1 ) ベンゾチォ ピラ ノ 〔 4 3 - c 〕 ピリ ダジン— 3 -オ ン一 6 —ォキシ ドから選ばれる請 求の範囲第 1 項記載の化合物。
    5 . —般式
    〔式中、 R 1、 R 2は同一また；よ異なって水素、 ハロゲン、 ト リ フルォ ロ メ チル、 ヒ ド ロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 C い, •ァ ゾレキル、 C い 4 アルコ キ シまたは C 2— 5 ァノレカ ノ ィ ルア ミ ド を、 R 3 は水素、 C ,-a ア ルキノレ、 ヒ ドロキシ一 Cい 4 ァノレキ ル、 C Z - 5 ァ ゾレカ ノ イ ノレオキ シ 一 C i -' 4 ア ルキ ル、 ビ リ ジノレ、 ァ リ ール、 ァ リ ール - C , アルキル、 または芳香環上にハ ロ ゲン、 ト リ フノレオ ロ メ チノレ、 ヒ ド ロ キ シ、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シ ァノ 、 C い < アルキル、 C い 4 アルコ キ シおよび C 2— s ァノレ力 ノ ィ ルア ミ ドから選ばれる置換基を少な く とも 1 個有するァ リ ールも し く はァ リ ール一 C t— 4 アルキルを、 nは 0、 1 または 2を、 4位と 4 a位との間の結合 = は単結合または二重結 合を示す。 〕
    で表わされるベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 - c 〕 ピリ ダジン化合 物を製造するにあたり、
    ( i ) 一般式
    〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    で表わされる化合物と、 一般式
    R 3 - N H N H 2 ( I )
    〔式中、 R 3 は前記と同義である。 〕
    で表わされる ヒ ドラジン誘導体またはその水和物あるいは酸付 加塩とを反応させて得られる一般式
    〔式中、 各記号は前記と同義である。 〕
    で表わされる化合物を閉璟反応に付す方法。
    ( ϋ ) 一般式 （ I ) において η - 0 の化合物を酸化反応に付す ことにより 、 一般式 （ I ) において η - 1 または 2 の化合物を 合成する方法。
    (出） 一般式 （ I ) において R 3 が水素である化合物と一般式
    R 4 — X ( V ) 〔式中、 R 4 は Cい 4 アルキル、 ヒ ドロ キ シ — Cい 4 アルキル、 C 2 - 5 アルカ ノ ィ ルォキ シ ー C ！— 4 アルキルまたはァ リ ール一 C 1 - 4 アルキルを、 Xは反応活性な原子または基を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させることにより、 一般式 （ 〖 ） に おいて R 3 が C 一 <« ァノレキル、 ヒ ド ロキ シ ー C 【— 4 ァノレキル、 C 2 - 5 アルカ ノ イ ノレオキ シー C い 4 アルキノレ、 ァ リ ール一 C い 4 アルキルである化合物を製造する方法。
    ( iv ) —般式 （ 〖 ） において 4位と 4 a位との間の結合が単結 合である化合物に臭素を滴下することにより、 またはナ ト リ ウ ム— m—二 ト ロベンゼ ンスルホネー トを反応させることにより、 一般式 （ I ) において、 4位と 4 a位との間の結合が二重結合 である化合物を製造する方法、 または
    ( V ) 上記方法 （ i ) から v ) により得られた化合物の基 R R 2 または基 R' 3 の置換基を、 通常の有機化学的手法によって 他の基に交換する方法。
    のいずれか一工程からなる製造法。 '
    6 . 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療上有効量と医薬上許 容しう る添加剤からなる医薬組成物。
    7 . 抗不安薬である請求の範囲第 6項記載の医薬組成物。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    US4843075A|1989-06-27|
    JPH0633277B2|1994-05-02|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-07-16| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1987-07-16| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1987-09-05| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987900297 Country of ref document: EP |
    1988-01-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987900297 Country of ref document: EP |
    1993-10-14| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1987900297 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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