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    • 专利摘要:

    公开号:WO1987004160A1
    申请号:PCT/DE1986/000525
    申请日:1986-12-30
    公开日:1987-07-16
    发明作者:Gustav Sotek
    申请人:Gustav Sotek；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] N,N'-(Bisfurfuryl)-2-Furylmethandiamin, seine Herstellung und seine Verwendung.
    [0002] Beschreibung
    [0003] Technisches Gebiet
    [0004] Die Erfindung betrifft N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylme- thandiamine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
    [0005] Stand der Technik
    [0006] Es ist, bspw. aus der deutschen Patentanmeldung P 19 35 259, bekannt, daß N,N'-Di-2-furfuryl-2-furfurylindendia- in (im folgenden als Hydrofuramid bezeichnet) die Chole- sterinesterasewerte anhebt und auch günstige Einflüsse auf die Blutviskosität hat. Diese bekannte Verbindung ist jedoch insofern für die pharmazeutische Anwendung nicht geeignet, da sie leicht zerfällt und bei normalen Lagerbe¬ dingungen nicht stabil ist.
    [0007] Darstellung der Erfindung
    [0008] Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Vebindung mit ähnlich günstigen Eigenschaften zu schaffen, welche stabil ist.
    [0009] Die Aufgabe wird durch N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuryl) -2- furfurylmetttandiamine der allgemeinen Formel:
    [0010]
    [0011] gelöst, wobei der (die) Furfuralrest(e) ggf. einfach oder mehrfach substituiert sein kann/können, sowie deren Salze.
    [0012] N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin besitzt einen Schmelzpunkt von 107 bis 109°C, ein Molekulargewicht von 272 und eine Elementaranalyse von 54,2% C, 5.26% H, 6.03% N und 34,45% 0.
    [0013] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist gekennzeichnet durch folgende Schritte: Umsetzen eines ggf. (an den) Furfuranring(en) substituier¬ ten Hydrofuramids mit einem Borhydrid und Isolation des Reduktionsproduktes:
    [0014]
    [0015] Bevorzugt setzt man ein Hydrofuramid in flüssiger Phase, gegebenenfalls in einem polaren, hydrophilen Lösungsmit¬ tel, mit einem Alkali- oder Erdalkaliborhydridsalz um und das hydrierte Reaktionsprodukt wird durch an sich bekannte Methoden, wie bspw. Extraktion, fraktionierte Destilla¬ tion, Chromatographie od. ähnl., abgetrennt. Die Abtrennung des hydrierten Reaktionsproduktes kann besonders bevorzugt durch Auftrennen der durch Umsetzung des Hydrofuramids mit einem Borhydrid in flüssiger Physe erhaltenen Flüssigkeit in eine organische und eine anorga¬ nische Phase, und anschließende fraktionierte Destillation der organischen Phase erfolgen.
    [0016] Es ist auch vorteilhaft, daß Hydrofuramid in Tetrahydrofu- ran gelöst wird und der Lösung unter Kühlung und Rühren langsam wässirge Alkaliborhydridlδsung zugegeben wird; nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Säure, bevorzugt einer wässigen Lösung einer Säure, neutralisiert, die sich bildende organische Phase abge¬ trennt und destilliert.
    [0017] Das Hydrofuramid ist durch Umsetzen von Ammoniak mit Furfural erhältlich. Die Umsetzung von Ammoniak und Furfural findet bevorzugt in flössiger Phase statt.
    [0018] Dabei kann Furfural unter Kühlung in eine ethanolische Ammoniaklösung eingebracht werden und der sich abscheiden¬ de Feststoff, das Hydrofuramid, durch an sich bekannte Methoden, wie Filtration, Zentrifugation, Dekantieren oder ähnliches gewonnen werden.
    [0019] Salze des N,N' (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamins sind erhältlich durch: Umsetzen des N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfu- rylmethandiamins mit stöchiometrischer Menge Säure.
    [0020] Somit kann bei einer bevorzugten Verfahrensvariante N,N'- (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin in einem organischen Lösungsmittel gelöst , mit einer stöchiometrischen Menge Süurelösung umgesetzt, und das sich abscheidende Salz abgetrennt werden. Eine bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ist als Arzneimittel.
    [0021] Unter N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiaminen sollen hierbei auch Salze dieser Verbindungsklasse, sowie Abkömm¬ linge derselben, wie sie beispielsweise durch Verwendung von substituierten Furfuralen herstellbar sind, verstanden werden.
    [0022] Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überra¬ schende physiologische Wirksamkeit aus. Insbesondere setzt das N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin die Viskosi¬ tät von Blut herab.
    [0023] Ferner bewirkt der neue Wirkstoff eine Anhebung der Cho- lesterinesterasewerte, die bspw. bei Degenerationserkran¬ kungen von 78 E. auf 34 bis 40 E. sinken. Gleichzeitig findet man bei Einsatz des erfindungsgemößen Wirkstoffes eine Anhebung des Albumingehaltes im Serum.
    [0024] Die neuen Wirkstoffe eignen ich sowohl zur oralen Gabe, als auch zur parenteralen Anwendung, Infusion. Als Indika-. tionsgebiete empfehlen sich unter anderem alle Krankhei¬ ten, die mit der Erhöhung der Viskositüt des Blutes ein¬ hergehen, wie Angina pectoris, Herzrhythmusstürungen, Kreislaufstörungen, Parkinsonismus. Sie eignen sich auch für die Theapie von Lebererkrankungen aller Art, unter anderem von Alkoholismusfolgen.
    [0025] Die Verbindung ist ferner bei Raumtemperatur stabil, so daß keine Probleme bei der Lagerung auftreten.
    [0026] Im folgenden soll nun die Herstellung der neuen Wirkstoffe beschrieben werden. Beispiel 1
    [0027] N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamine
    [0028] 67 g Hydrofuramid werden in 300 ml Tetrahydrofuran bei 40°C gelöst, 38 g Natriumborhydrid werden in 80 ml Wasser gelöst und langsam bei 40° C zugetropft. Es wird eine Nachreaktion von 8 Stunden durchgeführt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure (1:1) auf pH 1 eingestellt. Der Verbrauch an verdünnter Salzsäure betrug hier 270 ml.
    [0029] Anschließend wird mit 30%-iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt und ausgefallene anoraganische Salze abge¬ saugt. Die Reaktionsmischung trennt sicn in zwei Phasen. Die Tetrahydrofuranphase wird abgetrennt und unter Wasser¬ strahlpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in "70 ml Diisopopylether aufgenommen und auskristallisiert. Die dersrrt erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Der Filter¬ kuchen wird in 150 ml Aceton aufgenommen und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Feststoffe werden heiß abgesaugt und das Aceton vollständig eingeengt. Der kristalline Rück¬ stand wird in 80 ml Diisopropylether aufgenommen und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Diisopopylether gewa¬ schen und bei 40°C getrocknet.
    [0030] Ausbeute: 65 g Schmelzpunkt: 107 - 109°C Molekulargewicht: 272
    [0031] Beispiel 2
    [0032] Herstellung von Hydrofuramid 300 ml einer ethanolischen 65%-igen Ammoniaklösung wurden unter Wasserköhlung und Rühren langsam mit 96 g Furfural versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde stets unter 50°C gejaötem Es bildeten sich gelbe Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt wurden. Die noch wasserfeuchten Kristalle wurden in Etha- nol über Aktivkohle umkristallisiert.
    [0033] Das derart erhaltenen Hydrofuramid besaß folgende Eigen¬ schaften:
    [0034] Schmelzpunkt: 112βC Molekulargewicht: 268,26
    [0035] Beispiel 3
    [0036] Bestimmung der Wirksamkeit von N,»' (Bisfurfuryl)-2- furfuryl ethandia incitrat
    [0037] Durch ein pharmakologisches Screening Programm wird die Wirksamkeit der Substanz untersucht.
    [0038] Antihypertensive Wirkung:
    [0039] 10 spontanhypertensiven Ratten wurden jeweils 6 mg/kg Testsubstanz per os verabreicht. 2, 4 und 6 Stunden nach der Gabe wurde der Blutdruck indirekt mit einer Schwanz¬ manschette am nicht betäubten, nicht temperierten Tier gemessen. Bei 7 von 10 untersuchen Ratten wurde ein deut¬ licher Abfall des Blutdrocks um 10 bis 15% gefunden.
    [0040] Antiarhytihmische Wirkung: 12 Mäuse wurden mit Chloroform betäubt umd mit 0,15 Test¬ substanz i.p. behandelt. 30 Minuten nach Gabe der Testsub¬ stanz lag die Herzschlagrate von 9 Mäusen unter 200/min (EKG) .
    [0041] Inotropie:
    [0042] Elektrisch stimulierte linke Herzvorhöfe von Meerschwein¬ chen erhöhten bei Einsatz einer 0,2%.-igen (2,5mg/5ml) N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuralmethandiaminlösung ihre Kon¬ traktonsfähig eit um 42 %. Demzufolge ist eine inotrope Wirkung des Furfurylderivats gegeben.
    [0043] Hemmung der β,1-andrenergen Wirkung:
    [0044] Bei 12 Ratten wurde durch Gabe (i.v.) von 0,01 mg/kg Isoproterenol eine Tachykardie (EKG) induziert. 12 Ratten wurden 6mg/kg der Testsubstanz N,N' (Bisfurfuryl)2-furfu- rylmethandiamin per os verabreicht. 30 Minuten nach Gabe der Substanz wurde ein EKG aufgenommen.Bei 70% der Tiere zeigte sich eine deutliche Hemmung der Tachykardie.
    [0045] Hypocholesterinä ie:
    [0046] 14 Mäuse wurden über 7 Tage mit einer stark cholesterin- cholinsäurehaltigen Diät ernährt. Die hypercholesterinämi- schen Tiere wurden in zwei Gruppen zu 7 Tieren (Kontroll¬ gruppe) aufgeteilt. Am 6. und 7.Tag nach Beginn der Diät wurden 0,2mg Testsubstanz/Tier per os verabreicht. Nach nächtlichem Fasten wurde eine Reduktion der Cholesterin- werte im Blut um über 15%, verglichen mit den Mäusen der Kontrollgruppe, gemessen.
    [0047] λntiödemische Wirkung: 7 Ratten wuden 5 mg/kg von N,N' (Bisfurfuryl)-2-furfuryl- methandiamin per os verabreicht und nach einer Stunde 0.1 ml einer 1%-igen Suspension von Canigeenan in die Pfoten injiziert. Gegenüber einer Kontrollgruppe von Ratten konnte bei mit der Testsubstanz behandelten Ratten eine Unterdrückung von Pfotenödemen um mehr als 30% beobachtet werden.
    [0048] Bronchodilatorische Effekte in vitro:
    [0049] In eine mittels Metacholin (0,05 mg/ml) verengte isolier¬ te, mit einer Perfusionslösung durchströmte Meerschwein¬ chenlunge wurden durch die Perfusionslösung 1,5 mg N,N'- (bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin gebracht. Die Flußra¬ te von Tyrod'scher Lösung durch die Lunge wurde durch die Zugabe der TestSubstanz um mehr als 50% erhöht, nachdem die Testsubstanz konzentriert proximal zum Eintitt der Knaule in die Trachea injiziert wurde.
    [0050] Immunitätsstimulierung:
    [0051] 10 Mäuse wurden mit 0,2 g Testsubstanz gefüttert. Eine Stunde nach Gabe der Testsubstanz wurden 5 Mäuse mit Oxazolon auf dem rasierten Bauch behandelt.
    [0052] 7 Tage später wurden die Mäurse durch Applikation von Oxazolon auf einem Ohr gereizt. Das gereizte Ohr zeigte gegenüber dem uhbehandelten Ohr der gleichen Maus eine Schwellung um über 50%.
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1. N,N' (bisfurfuryl)-2-methandiamin der allgemeinen Formel:
    wobei der (die)Furfuralrest(e) ggf. einfach oder mehrfach substituert sein kann(Können), sowie deren Salze.
    2. N,N'-(Bisfurfuryl)-2-furfurylmethandiamin, gekenn¬ zeichnet durch einen Schmelzpunkt von 107 bis 109°C, ein Molekulargewicht von 272 und eine Elementaranalyse von 54,2% C, 5.26% H, 6.03% N und 34,45% 0.
    3. Verfahren zur Hestellung von N,N' (bisfurfuryl)2- furfurylmethandiamin, gekennzeichnet durch: Umsetzen eines ggf. am (an den) Furanring(en) substituierten Hydrofura¬ mids mit einem Borhydrid und Isolation des Reduktionspro¬ duktes.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrofuramid in flüssiger Phase, gegebenenfalls in einem polaren, hydrophilen Lösungsmittel, mit einem Alka¬ li- oder Erdalkaliborhydridsalz umsetzt und das hydrierte Reaktionsprodukt durch an sich bekannte Methoden, wie bspw. Extraktion, fraktionierte Destillation, Chromatogra¬ phie od. ähnl., abtrennt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung des hydrierten Reak- erhaltenen Flüssigkeit in eine organische und eine anorga¬ nische Phase, und anschließende fraktionierte Destllation der organischen Phase erfolgt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Hydrofuramid in Tetrahydrofuran gelöst wird und der Lösung unter Kühlung und Rühren langsam wässirge Alkaliborhydridlösung zugegeben wird; nach Been¬ digung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Säure, bevorzugt einer wässigen Lösung einer Säure, neutrali¬ siert, die sich bildende organische Phase abgetrennt und destilliert.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrofuramid durch Umsetzen von Ammoniak mit Furfural erhalten wird.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 7,, dadurch gekennzeichent, daß die Umsetzung von Ammoniak und Furfural in flössiger Phase stattfindet.
    9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Furfural unter Kühlung in eine ethano-. lische Ammoniaklösung einegebracht wird und der sich abscheidende Feststoff, das Hydrofuramid, durch an sich bekannte Methoden, wie Filtration, Zentrifugation, Dekan¬ tieren oder ähnliches gewonnen wird.
    10. Verfahren zu Herstellen von Salzen des N,N' (bisfur¬ furyl)-2-furfurylmethandiamins gemäß einem der Ansprüche 3 bis 9, gekennzeichnetdurch: Umsetzen des N,N' (Bisfur¬ furyl)-2-furfurylmethandiamins mit stöchiometrischer Menge Säure.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet. daß N,N * (bisfurfuryl ) -2-furfurylmethandiamin in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, mit einer stöchio- metrischen Menge Süurelösung umgesetzt wird , und das sich abscheidende Salz abgetrennt wird.
    12. Verwendung der N,N ' (bisfurfuryl ) -2-furfury lmethandia- mine als Arzneimittel .
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-07-16| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1987-07-16| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1987-08-31| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987900067 Country of ref document: EP |
    1988-03-09| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987900067 Country of ref document: EP |
    1989-07-03| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1987900067 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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