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    公开号:WO1987002360A1
    申请号:PCT/JP1986/000511
    申请日:1986-10-07
    公开日:1987-04-23
    发明作者:Masakatsu Shibasaki；Mikiko Sodeoka；Toshiaki Mase
    申请人:Teijin Limited；Sagami Chemical Research Center；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細棚 発明 の名称
    [0002] イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン誘導体及びそ の製造方法 技術分野
    [0003] 本発明 は下記一般式 （ I )
    [0004]
    [0005] ( 式中 、 R 1 は炭素数 5〜 10個の 直鎮 ， 分枝状若 し く は環状 アルキル基 ， アルケニル基又 は アルキ ニル基 で あ り 、 R 2 及び R 3 は水素原子又は水酸基の保護 基を表わ す 。 ）
    [0006] で表わ さ れる イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン誘導体及びそ の製造 方法に 関 する 。
    [0007] 本発明の前記一般式 （ I ) で表わ さ れる イ ソ カ ルバサ イ ク リ ン誘導体 は 、 そ の 才ルソ エ ス テルを加水分解 し た 後 、 R 2 と R 3 が保護基の場合に は更 に 水酸基の脱保護 反応を行 う こ と に よ り 、 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 Δ6 " 一 P G I 1 ( イ ソ カ ルパサイ ク リ ン ） 及びそ の類縁体 に導 く こ と ができ る 。 イ ソ カ ルパサイ ク リ ン は強力 な血小板 凝集阻止作用 を有 する 。 そ の作用 は例 えば人血小板を用 い た場合に は 、 化学的に不安定な P G I 2 に 匹敵 し 、 種 々 の循環器疾患の治療乃至は予防薬 と し て 利用 さ れ う る 化合物で あ る （ 特開昭 59- 7445号参照 ） 。
    [0008] 背景技術
    [0009] 従来、 イ ソ カ ルパサイ ク リ ンを製造す る方法 と し て は フ ル フ ラ ールを出発物質 と し 、 一般式 （ 互 ） 及び一般式 ( I ) を経る合成法が最も効率が高いも の と し て 知 ら れ て い る 。 [ 間菊ら ， テ 卜 ラ へ ド ロ ン · レ タ ー ズ
    [0010] ( T etrahedron L etters) 25_, 5087 ( 1984 ) ] 0
    [0011]
    [0012] 但 し 、 一 0 Zは t 一プチルジ メ チルシ リ ル 才キ シ基を 表わ す （ 以下、 本明細 中 、 周 じ ） 。
    [0013] し か し なが ら こ の方法は 、 一般式 （ H ) で表わ さ れる ァ セ 卜 キ シ体か ら 一般式 （ ) で表わ さ れる 卜 リ エ ン体 に 誘導するェ程で 、 3 —ブテニル リ チ ウ ム を使用 す る必 要が あ り 、 こ の製造のため に極め て 多量の塩化第二水銀 を使用 する と い う 重大な欠点を有 し て いる 。 本発明者等 は、 水銀の使用 を 回避す る方法の検討 と 同 時 に 、 更 に短 工程で イ ソ 力 ルパサイ ク リ ン及びそ の類縁体を合成可能 な方法を求め て 鋭意研究を重ね た結果 、 前記一般式 （ I ) で表わ さ れる イ ソ カ ルパサイ ク リ ン 誘導体を得 、 かかる イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン誘導体を加水分解す る こ と に よ つ て 、 短工程で イ ソ カ ルバサイ ク リ ン及びそ の類縁体が合 成可能で あ る こ と を見出 し本発明 を 完成 し た 。
    [0014] 発明 の詳細 な説明
    [0015] 本発明 の前記一般式 （ ) で表わ さ れる イ ソ カ ルパサ イ ク U ン誘導体 は 、 一般式
    [0016]
    [0017] R 2 0 0 R 3
    [0018] ( 式中 、 R 1 は炭素数 5 〜 1 0個 の直鎖 ， 分枝状若 し く は環状 ア ルキル基 ， アルケニル基又は アル キ ニル基 で あ り 、 R 2 及び R 3 は水素原子又は水酸基の保護 基を表わ す 。. R 5 は塩素 ， 臭素 ， 沃素 ， p — 卜 ルェ ン スルホ ニル 才 キ シ又 は メ タ ンス ルホニル 才 キ シ を 表わ す 。 ）
    [0019] で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3 . 3 .. 0 ] 才 ク テ ン誘導体 と 般式 し ( VI )
    [0020] で表わ さ れる リ チウ ム化合物 と を縮合さ せ る こ と に よ り 製造でき る。
    [0021] BIJ 記一般式 （ ) で表わ さ れる ピ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] ォ ク テ ン誘導体は文献記載の方法 [ 間瀬 ら ， テ 卜 ラ へ ド ロ ン ♦ レ タ ー ズ ( T et rahed ron し et te r s ) ， 25， 5087
    [0022] ( 1984 ) ] に従い製造する こ と がで きる 。
    [0023] 一般式 ( IV ) の R 1 は炭素数 5〜 10個 の直鎖 ， 分枝状 若 し く は環状 ァルキル基 ， アルケニル基又は アルキ.二ル 基を表わ し 、 例 えば 、 ペ ン チル ， へ キ シル ， 1 一 メ チル ペ ン チル , 2 一 メ チルペ ン チル ， 2 — メ チルへキシル ， シ ク ロ べ ン チル , シ ク ロ へ キ シルな ど の アルキル基 ： 1 一 ペ ンテ 二ル , 2 — ペ ンテニル ， Ί — へ キ セ ニル ， 2 - へ キ セ ニル， 2 一 メ チル 一 3 — ペ ン テ ニル ， 1 一 メ チル — 4 ー ぺ ン テニル， 1 , 4 一 ジ メ チル ー 3 一 ペ ンテ 二 ル ， 6 —メ チル 一 5 — ヘプテ ニ ル ， 2 , 6 — ジ メ チル — 5 — へプテ ニ ルな ど の アルケニル基 ； 2 —ペ ン チニル ， 3 - ペ ン チニル , 1 — メ チル ー 2 — ペ ン チ二ル ， 1 ー メ チルー 3 一 ペ ン チニルな ど の アルキ ニル基等が挙げ ら れ る 。
    [0024] R 2 及び 3 は水素原子又は水酸基の保護基を表わ し 、 水酸基の保護基 と し て は 、 例 え ば 、 卜 リ メ チルシ リ ル ， t 一 プチルジ メ チルシ リ ル， t ー ブ チルジ フ エ 二ルシ リ ル ， ジ メ チル フ エ ニル ， 卜 リ ベ ン ジルシ リ ルな ど の 卜 リ
    [0025] ( C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基 ： メ 卜 キシ メ チル ， 1 — ェ 卜 キ シ ェ チル， （ 2 — メ 卜 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ， ベ ン ジル 才 キ シメ チル ， 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル ， 2
    [0026] — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル ， 6 , 6 — ジ メ チル ー 3 — 才 キサ 一 2 — 才 キソ ビ シ ク ロ [ 3 . 1 . 0 ] へ キサ _ 4 一 ィ ルな ど の水酸基の酸素原子 と 共 に ァ セ タ ー ル結合 を形 成す る 基等が挙げ ら れる 。
    [0027] 一般式 （ VI ) で表わ さ れる リ チ ウ ム化合物 は 、 下記一 般式 （ V 〉
    [0028] ( 式 中 、 R + は臭素又 は沃素を表わ す 。 ）
    [0029] で表わ さ れる 才ルソ エ ステル化合物 と リ チ ウ ム ナ フ タ レ ン ァ ニ オ ン ラ ジ カ ルあ る い は t 一 ブ チル リ チ ウ ム等か ら 調製さ れる 。
    [0030] 一般式 （ V ) で表わ さ れる 才ルソ エ ス テル誘導体 は文 献記載の方法 [ ィ ー · ジ ー * コ 一 リ ー ら （ E . J .
    [0031] C orey et al . ) ， テ 卜 ラ へ ド ロ ン ♦ レ タ ー ズ
    [0032] ( T et rahed ron し etters) , 24_, 5571 ( 1983 ) ] に よ り 容易 に 合成す る こ と がで き る 。 リ チ ウ ム ナ フ タ レ ン ァ 二 オ ン ラ ジ カ ルも文献記載の方法 [ ピ ー ♦ ケ ー ♦ フ リ ー マ ン ら （ P . K . F reeman et a I . ) , ジ ャ ー ナル ， 才ブ ♦ ザ ♦ オルガニ ッ ク * ケ ミ ス ト リ ー （ J . O rg. C hem . , 45_, 1924 ( 1980 ) ] に よ り 調製す る こ と がで ぎ る 。
    [0033] 前記一般式 （ V ) で表わ さ れる オルソ エステル誘導体 と リ チ ウムナ フ タ レ ン ァ ニ オン ラ ジ カ ルか ら 式 （ VI ) で 表わ さ れる リ チウ ム化合物 の調製は 、 溶媒の存在下 に行 う こ と が必要で ある 。 溶媒 と し て は 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ェチルエー テル ， 1 , 2 — ジ メ 卜 キシ ェ タ ン な ど の エ ー テル系溶媒を挙げ る こ と がで きる が 、 反応を効率 よ く 行う に はテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を使用 す る こ と が好 ま し い 。 反応は通常 一 78C〜室温の椠囲 で 円 滑に 進行する が 、 反応効率及び反応操作の簡便さ を考え た 場合、 0 °C 前後の反応温度が最適温で あ る 。
    [0034] な お 、 前記一般式 ( V ) で表わ さ れる 才 -ルソ エ ス テル 誘導体 と t — ブチル リ チウ ム か ら式 （ VI ) で表わ さ れる リ チウム化合物 の調製は 、 文献記載の方法 [ ィ ー ♦ ジ エ 一 * コ一リ ー ら （ E . J . C orey et aし 〉 ， テ 卜 ラ へ ド ロ ン ♦ レ タ ー ズ （ T etrahedron L etters) ， 24. 5571 ( 1983 ) ] に 従 っ て行 う こ と がで きる 。 上記反応 に よ り 得 ら れる前記式 （ VI ) で表わ さ れる リ チウ ム化合物 は 、 前記一般式 （ IV ) で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3 . 3；. 〇 ] 才 ク テ ン 誘導体 と 反応さ せ る も ので あ る 。 ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク テ ン 誘導体 と の反応時に用 い る溶媒 フ は 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ェ チルエ ー テル ， 1 , 2 ー ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン な どで あ る が反応を効率よ く 行 う に はテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン を使用 す る こ と が好 ま し い 。 反応 は通常 — 100°C〜室温の範囲で 円 滑 に進行す る が 、 反応 を効率 よ く 行 う た め に は 一 80 前後の反応温度が最も適 当であ る 。
    [0035] か く し て前記一般式 （ I ) で表わ さ れる イ ソ カ ルバサ イ ク リ ン 誘導体が得 ら れる 。 イ ソ カ ルパサイ ク リ ン誘導 体 はその 才ルソ エ ステルを加水分解 し た後、 R 2 と R 3 が保護基の場合 に は脱保護反応を行 う こ と に よ っ て 9
    [0036] ( 0 ) — メ タ ノ ー 6 " — p G I ! ( イ ソ カ ルパサイ ク リ ン ） 及びそ の類縁体 に 導 く こ と が で き る 。 オルソ ェ'ス ， テルの加水分解 はそれ自 体公知の方法で あ り 、 例え ば水 酸化 リ チ ウ ム ， 水酸化 ナ 卜 リ ウ ム . 水酸化 カ リ ウ ム な ど の水溶液中で処理す る方法な ど が あ る 。 脱保護反応もそ れ自 体公知 の方法で あ り 、 保護基が例 えば 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基の場合 に は 、 テ 卜 ラブチル ア ン モ ニ ゥ ム フ ル オ ラ イ ド . セ シ ウ ム フ ル オ ラ イ ド ， フ ッ 素 水素水な どで処理す る方法に よ り 行い 、 保護基が水酸基 の酸素原 子 と 共 に ァ セ タ ー ル結合を形成 す る基の場合 に は 、 酢酸 ， P — 卜 ルエ ンスルホ ン酸の ピ リ ジ ゥ ム塩な ど で処理す る方法 に よ り 行な う こ と がで き る 。
    [0037] 以下 、 参考例 ， 実施例 に よ り 更 に 本発明 を詳細 に 説明 す る 。 511
    [0038] 実施例 1
    [0039]
    [0040] ァルゴン雰囲気下 、 ナ フ タ レ ン （ 512ffl , 4 mmo I ) ¾■
    [0041] T H F ( 15 ) に 溶解 し 、 細 か く 切 っ た リ チゥム片 （ 28
    [0042] ， 4 mmo I ) を室温 に て 加 え ·た 。 そ れの着色の 開始を確 認後 、 氷冷下 , 5 時間撹拌 し た 。 得 ら れた 暗緑色溶液を 一 80。C に冷却 し 、 そ れに 1 一 ( 3 — プ ロ モプ 口 ピル ） 一
    [0043] 4 ー メ チル — 2 , 6 , 7 一 卜 リ 才 キサ ビ シ ク □ [ 2 . 2 2 ] 才 ク タ ン ( 502 , 2 mmo I ) を加 え 、 5 分間撹拌 し た 。 さ ら に ー 80°C に て 3 - プ ロ モ メ チル ー 6 一 ェキソ 一
    [0044] [ 3 - t 一ブチルジ メ チルシ リ ル 才 キ シ — 1 - ( E ) - 才 ク テ 二ル ] 一 7 - ェ ン 一 t 一 プチル ジ メ チルシ リ ル 才 キシ ビ シ ク □ [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク 卜 一 2 — ェ ン （ 75
    [0045] 0.13 mmo I ) の T H F溶液 （ 2 ) を加 え '、 - 80〜 一 60
    [0046] °C に て 25分間攪拌 し た 。 飽和塩化 ア ン モ ニ ア水溶液を加 え 、 室 ？ jm 昇温後エー テル抽 出を行い 、 そ の エ ー テル 層 を飽和食塩水で洗淨後 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム に て 乾 燥 し た 。 エ ー テ ル層か ら 溶媒を留去 し て得 ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ 卜 リ エ チル ア ミ ン処理シ リ カ ゲル 50§t ， エ ー テル ： n — へ キサ ン = 1 ： 20) に て 精製す る事 に よ り 目 的 と す る 3 — C 4 - ( 4 一 メ チル ー 2 , 6 , 7 — 卜 リ 才キサ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 2 ] 才 ク チル ） ブチル ] — 6 — ェ キソ 一 [ 3 — t — プ チル ジ メ チル シ リ ル才 キシ 一 1 — ( E ) 一 才 ク テニル ] — 7 — エ ン ド 一 t 一 プチルジ チメ ルシ リ ル 才 キ シ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク 卜 — 2 — ェ ン 25ffl3 ( 29% ) を ほ ぼ無色な油 状物質 と し て得た 。
    [0047] N R δ ( C D C i 3 ) ：
    [0048] 5.42 ( m , 2 H ) , 5.18 ( bs, 1 H ) ,
    [0049] 3.87 ( s , 6 H 3.50 〜 4.10 ( m , 2 H ) , 2.90 ( m , Η ) , 0.70 〜 1.00 ( m , 24Η ) 実施例 2
    [0050] 1 - ( 3 — ブ ロ モプ ロ ピル ） — 4 ー メ チル ー 2 , 6 , 7 — 卜 リ オ キサ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 2 ] 才 ク タ ン （ 36.6 , 0,146mmol〉 をテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ Q . i ) に 溶 解 し 、 そ れに t 一 ブチル リ チウ ム の ペ ン タ ン溶液
    [0051] ( 0.117 , 0.292mmo I ) ( 2.5M ペ ン タ ン溶液 ） を 一 80Ό に て 加 え 、 同温に て 更に 15分間 拌 し た 。 そ こ ぺ 3 — ァ□ モメ チルー 6 — ェキソ ー [ 3 一 t 一 ブチルジ メ チ ル シ リ ル才キ シ 一 1 ( E 〉 一 才 ク テ二ル ] 一 7 — エ ン ド 一 t — プチルジ メ チルシ リ ル才キシ ビ シ ク □ [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク 卜 一 2 — ェ ン の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 0.4fflg ) 溶液を 一 80°C に て 滴下 し た 。 周温 に て 30分間撹拌 し た 後 徐々 に 昇温 し 、 0 °G に て 30分間攬拌 し た 。 か く し て得 ら れた 反応液 に飽和塩化ァ ン モ ニ ゥ ム水溶液を加 え た後ェ — テル抽出 し 、 エ ー テル層を飽和塩化ナ 卜 リ ゥ ム水溶液 に て 洗浄後 、 無水硫酸マグネシ ゥ ム に て 乾燥 し た 。 エ ー テル層 か ら 溶媒を留去 し て得 ら れた 残渣をシ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( 卜 リ エ チルア ミ ン処理シ リ カ ゲル 50 ， エ ー テル ： n ― へ キ :サン = 1 ： 20) に て 精製 す る こ と に よ り 、 目 的 と する 3:— C 4 一 ( 4 — メ チル ー 2 , 6 , 7 — 卜 リ オ キサ ビ シ ク ロ [ 2 ， 2 . 2 ] 才 ク チ ル ） プチル ] — 6 — ェ キ ソ ー [ 3 — t - ブチルジメ チル シ リ ル 才 キ シ 一 1 — ( E ) 一 才 ク テ 二ル ] — 7 — エ ン ド — t 一 プチルジ メ チルシ リ ル 才 キシ ビ シ ク □ [ 3 . 3 · 0 ] ォク 卜 一 2 — ェ ン （ 28fflg , 38% ) を得た 。 以上の反応操作 に よ り 得た 物質の N M R ス ぺ ク 卜 ラ ム は実施例 Ί で得た あの に 完全 に一致 し た 。 参考例 1
    [0052] H
    [0053] 3 - [ 4 一 （ 4 一 メ チル 一 2 ， 6 ， 7 — 卜 リ オキサ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 2 ] 才 ク チル ） プ チル ] — 6 — ェ キ ソ — [ 3 — t ー ブチルジ メ チル シ リ ル 才 キ シ — 1 一 （ E ) 一 才 ク テ ニル ] 一 7 — エ ン ド 一 t ー プチル ジ メ チルシ リ ル 才キ シ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク 卜 — 2 — ェ ン （ 25 , 0.038moio I ) を ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン ( 0.1 ） に 溶解 し 、 そ れ に 硫酸水素ナ ト リ ウ ム （ 6 ¾， 0.042mmo I ) の 水溶液 （ 0.1 Kg 〉 を 0 X； に て 加 え た 。 0 °C に て 30分 間攬 拌後 、 更に 0.15 M水酸化 リ チ ウ ム水溶液 （ 2 ) を加 え 、 室温に て 8 時間攪拌 し た 。 か く し て 得 ら れた 反応液 に 2 N 塩酸水溶液を加 え て P H 4 〜 5 に調製 し た 後 、 ェ 一 テルに て 抽 出 を行い 、 エ ー テル層 を無水硫酸ナ 卜 リ ウ 厶 に て乾燥 し た 。 エ ー テル層か ら 溶媒を留去 し て 得 ら れ る残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ エ ー テ ル ： n — へキサ ン = 1 ： 4 ) に て 精製を行い 、 目 的 と す る イ ソ カ ルパサイ ク リ ンの ビス 一 t 一 プチルメ チルシ リ ルエ ー テル体 （ 22 ， 98% ) を得た 。
    [0054] N M R ( δ ) ：
    [0055] 5.45 ( m , 2 H ) , 5.24 ( m H )
    [0056] 4.08 ( m , 1 H ) , 3.68 ( m 1 H )
    [0057] 2.95 ( m , Η ) , 0.90 ( s 9 H )
    [0058] 0.88 ( s , 9 Η ) , 0.02 ( s 12H )
    [0059] I R ( neat ) ： 2950 ( br) , 2850 ( br ) , 1720 1470,
    [0060] 1370, · 1260οι -1 t
    [0061] M ass m / Z ： 521 { M + - 57) 参考例 2
    [0062]
    [0063] ィ ソ 力 ルバサイ ク リ ン のビ ス — t 一 プチルジ メ チル シ リ ルエ ー テル体 （ 30¾9 , 0.052inmo I ) の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 溶液 に フ ッ 化テ 卜 ラ ブチル ア ン モ ニ ゥ ム の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 0.1/ίώ , 0.1mmo I , 1 溶液 ） を加 え 、 室温 に て 24時間攛拌下 、 反応さ せた 。 反 応液から テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ンを留去後 、 飽和食塩水を加 え 、 更に エ ー テルを添加 し て エ ー テル に て 充分 に 油 出 し 、 得 ら れたエ ー テル層を無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て 乾燥 し た 。 エ ー テル層か ら 溶媒留去後 、 残渣を短い シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ A c 0 E t ) に て精製 し、目 的 と す る イ ソ カ ルパサイ ク リ ン （ 15fflg , 83% ) を得た 。 以上の操作 に よ り 得た イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン の各種ス ぺ ク 卜 ルデ ー タ は文献 （ 特開 昭 59- 137445号公報 ） 記載値 に 完全に一致 し た 。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    (1) 股式
    R 2
    ( 式中 、 R 1 は炭素数 5 〜 1 0個の直鎖， 分枝状若 し く は環状 アルキル基， アルケニル基又は アルキニル基 R 2 及び R 3 は水素原子又は水酸基の保護基で あ る 。 ）
    で表わ さ れるイ ソ カ ルパサイ ク リ ン誘導体 。
    (2) —般式 で表わ さ れる リ チ ウ ム化合物 と一般式
    R 2
    ( 式中:、 R 1 は炭素数 5 〜 1 0個 の直鎖 ， 分枝状若 し く は環状 アルキル基， アルケニル基又 は アルキ ニル基 15 で あ り 、 R 2 及び R 3 は水素原子又は水酸基の保護 基を表わ す 。 R 5 は塩素 ， 臭素 ， 沃素 ， p — 卜 ル ェ ン スルホ ニル 才 キシ又は メ タ ン スルホ ニル 才 キ シ を 表わ す 。 〉 '
    で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3 .
    3 . 0 ] 才 ク テ ン誘導体 と を縮合さ せ る こ と か ら な る一般式
    R 2
    ( 式中 、， R ！ , R 2 及び R 3 は上記定義に同 じ 。 ） で表わ さ れる イ ソ カ ルパサイ ク リ ン誘導体の製造方法
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0247202B1|1991-01-30|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-04-23| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1987-04-23| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1987-06-01| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986905934 Country of ref document: EP |
    1987-12-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986905934 Country of ref document: EP |
    1991-01-30| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1986905934 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP60/226972||1985-10-14||
    JP60226972A|JPH0428271B2|1985-10-14|1985-10-14||DE8686905934A| DE3677380D1|1985-10-14|1986-10-07|Isokarbacyklinabkoemmlinge und deren herstellungsverfahren.|
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