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    • 专利摘要:

    公开号:WO1986002835A1
    申请号:PCT/JP1985/000609
    申请日:1985-11-01
    公开日:1986-05-22
    发明作者:Shigenobu Mizusaki；Daisuke Yoshida；Yutaka Saito
    申请人:Japan Tobacco Inc.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 抗 腫 瘍剤
    [0002] 技 術 分 野
    [0003] こ の 発 ¾ は 、 抗 腫 瘍剤 お よ び こ れ を 用 い た 腫 瘍 の 治 療 方 法 に 関 す る 。
    [0004] 背 景 技
    [0005] 低 分 子 の 杭 腫 瘍 剤 と し て は 、 従 来 か ら 、 合 成 化 学 物 質 や 抗 生 物 質 が 用 い ら れ て い る 。 し か し な が ら 、 こ れ ら 従 来 の 物 質 の 多 く は 一 般 に 毒 性 が 強 く 、 副 作 用 を 呈 す る 。
    [0006] ' し た が っ て 、 正 常 細胞 に 対 す る 毒 性 が よ り 低 く 、 副 作 用 を 呈'す る こ と が よ リ 少 な い 抗 腫 瘍 剤 の 開 発 が 望 ま れ て い る 。
    [0007] ^ i_の 開 ¾
    [0008] こ の 発 明 の 目 的 は 、 優 れ た杭 腫瘍 効 果 を 有 し 、 か つ 正 常 細 胞 に 対 す る 毒 性 お よ び副作 用 を 実 質 的 に 示 さ な ぃ 抗 腫 瘍 剤 を 提 供 す こ と で あ る 。
    [0009] す な わ ち 、 こ の 発 呀 に よ れ ば 、 式
    [0010] で 示 さ れ る 2 , 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ ェ ン ー 4 ， 6 - ジ オ ー ル を 有 効 成 分 と す る 杭 腫 瘍 剤 が 提 供 さ れ る 。
    [0011] 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の蕙 様
    [0012] こ の 発 明 の 抗 腫 瘍 剤 の 有 効成 分 は 、 式 [ I ]
    [0013] 式 [ I ]
    [0014] で 示 さ れ る 2 ， 7 ， 1 1 — セ ン ブ ラ ト リ エ ン - 4 , 6 - ジ オ ー ル （ 以 下 、 ς Β Τ と い う ） で Αあ る 。 こ の C B T に は 、 2 つ の 立 体 異 性 体 す な わ ち 、 下 記 ま
    [0015] [ I I ] で 示 さ れ る 1 S ， 2 Ε , 4 S , 6 R , 7 Ε , 1 1 Ε - 2 , 7 ， 1 1 一 セ ン プ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 — ジ オ ー ル （ 以 下 、 《 — C Β Τ と い う ） お よ び 下 記 式
    [0016] [ I I I ] で 示 さ れ る 1 S ， 2 Ε , 4 R ， 6 R ， 7 Ε ,
    [0017] 1 1 Ε - 2 , 7 ， 1 1 — セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 , 6 - ジ オ ー ル （ 以 下 、 /S — C B T と い う ） が 存 在 す る 。 後 の 実 施 例 に お い て 明 ら か に さ れ る よ う に cc 一 C B T お よ び 8 - C B T の い ずれ も 抗腫瘍効 果 を 示 す の で 、 こ の 発 明 の 抗 腫 瘍 剤 は 、 有 効 成分 と し て 、 cx — C B T お よ び /S - C B T の う ち の少 な く と も 一 方 を 含 ん で い れ ば よ い 。 す な わ ち 、 こ の 細書 お よ び 添 付 の 請 求 の 範 囲 に お い て 「 2 ， 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 - ジ オ ー ル 」 ま た は r C B T j と は ct 一 C B T お よ び Z ま た は /S - C B T を 意 味 す る 。 ま た 、 C B T は 、 デ ュ バ ト リ エ ン 型 で 表 示 さ れ る こ と が 少 な く な い 。 し た が っ て 、 下 記 式 [ IV] お よ び [ V ] で 示 さ れ る 4 , 8 ， 1 3 — デ ュ バ ト リ エ ン ー 1 , 3 — ジ オ ー ル は そ れ ぞ れ α — C B T お よ び ） 8 - C B T に 対 応 す る 同 一 化 合 物 で あ り 、 こ れ ら デ ュ バ ト リ ヱ ン 型 で 表 示 さ れ た 化 合 物 も こ の 発 明 の 範 囲 に 属 す る も の と 解 釈 す べ き で あ る 。
    [0018] Λ
    [0019]
    [0020] 式 [ V ] と こ ろ で 、 C Β Τ 自 体 は 、 タ バ コ 棻 面 緝 脂 中 に 舍 ま れ て い る こ と が 知 ら れ て お り 、 タ バ コ の 品 質 や 喫 煙 時 の 香 喫 味 の 発 現 に 閟 与 し て い る こ と ち 知 ら れ て い る 。 し か し な が ら 、 C Β τ の 薬理学 的性 質 に つ い て ほ 、 タ パ コ ラ ど ん こ 病 に 対 し て 防 除効果 が ぁ る こ と が 明 ら か に さ れ て い る に す ぎ な い （ 日 本 国 特 許 出 願 公 開 5 8 - 1 5 7 7 0 4 号 公報 参照 。 こ の 公報 中 に は 、 C B T は デ ュ バ ト リ エ ン 型 と し て 表示 さ れ て い る ） 。 * 発 明 者 ら は こ の C B Τ に 抗 腫瘍効 果 が あ る こ と を 初 め て 見 い 出 し て こ の 発 明 を 完 成 し た も の で あ る
    [0021] C B T は 、 例 え ば 、 次 の よ う に し て 得 る こ と が で き る 。 タ ノく コ の 生 葉 ま た 乾 燥葉 を 有 機 溶 媒 例 え ば 、 へ キ サ ン 、 ェ 一 テ ル 、 ク ロ σ ホ ル ム ま た は ジ ク π *ク メ タ ン に 短 時 間 （ 例 え ば 、 1 0 耖 〜 6 0 秒 ) 浸 漬 す る 。 通 常 、 浸 漬 温 度 は 1 0 で な い し 3 0 °C で あ る 。 タ バ コ の 棻 と 有 機 溶 媒 と の 重 量比 は 2 ： 1 な い し 1 ： 1 で あ る こ と が 好 ま し い 。 こ の 浸氇 操作 は 2 回 以 上 繰 返 し て も よ い 。 こ の 浸 漬 に よ り 、 タ バ コ 葉 面 楫 脂 分 が 有 機 溶 媒 中 に tt 出 さ れ る 。 ろ 過 に よ っ て 抽 出 液 を 集 め 、 こ の 抽 出 液 を 4 0 °C 以 下 の 溘度 で 、 減 圧 下 に 有 機 溶 媒 を 蒸 発 さ せ る こ と に よ っ て 濃縮 す る 。 ¾ 出 液 ほ 、 そ の 初 期 体 積 の 1 / 2 5 〜 1 / 2 0 0 程度 ま で 濃 縮 す る こ と が 都 合 が よ い Λ
    [0022] こ の 濃 縮 物 に へ キ サ ン / メ タ ノ ー ル Z 水 混 合 溶 媒 を に 加 え て 振 盪 す る と 、 メ タ ノ ー ル 水 曆 に C B T が 移 行 す る 。 こ の メ タ ノ ー ル Z氷 層 を 上 記 抽 出 液 と 同 様 に 濃 縮 す る 。 こ の 濃 縮 物 を へ キ サ ン Z酢 酸 ェ チ ル 混 合 溶 媒 を 瑢 出 溶 媒 と す る シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で 精 製 す る 。 溶 出 液 を 4 0 で 以 下 の 洹 度 で 滅 圧 下 に 溶 媒 を 除 去 す る こ と に よ っ て C B T ( 純 度 約 8 0 % 以 上 ） が 得 ら れ る 。 こ の C B T は こ れ を そ の ま ま こ の 発 明 の 抗 腫 瘍 剤 の 有 効 成 分 と し て 用 い る こ と が で き る 。
    [0023] 上 に 述 べ た よ う に 得 ら れ た C B T は 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ま た は ア ル ミ ナ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に か け る こ と に よ っ て c 一 C B T と /3 — C B T と に 分 離 す る 。 例 え ば 、 ^ ボ ン ダ ノ、 · ッ ク C 1 8
    [0024] ( ウ ォ ー タ ー ズ 社 製 ） を 充 塡材 と し て 用 い た 高 逮 '液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 、 ァ セ ト ニ ト リ ル Z 水
    [0025] ( 7 O Z 3 0 ) 混 合 溶媒 で溶 出 さ せ る と 、 ot — C B T ( 保 持 時 間 1 8 分 ） お よ び 8 - C B T ( 保 持 時 間 2 1 分 ） が 分 難 し て 溶 出 す る 。
    [0026] C B T は 、 経 口 、 皮下 注射 、 静 脈 注 射 、 局 所 的 投 与 な ど に よ り 投 与 す る こ と が 好 ま し い 。
    [0027] ま た 、 投 与 剤 の 形 態 は 、 薬 学 的 に 許 容 し 得 る 坦 体 ( 賦 形 剤 例 え ば 、 ¾ 糖 、 で ん ぷ ん 等 、 も し く は 溶 剤 例 え ば 、 オ リ 一 ブ 油 、 大 豆 油 、 エ タ ノ ー ル 等 ） に 配 合 し 、 常 法 に ょ リ 製 剤 し た 散 剤 、 顆 粒 、 锭 剤 、 カ プ セ ル 、 注 射 液 、 局 所 用 剤 な ど ど の よ う な も の で あ っ て も よ い 。
    [0028] C B T の 投 与 量 は 、 患 者 の症 状 に 応 じ て 適 宜 決 め ら れ る が 、 通 常 、 成 人 1 日 の 投与 量 は 体 重 1 k g 当 り 1 m g な い し l O O m g で あ る 。 こ れ は 数 回 に 分 け て 投 与 し て も よ い 。
    [0029] こ の 癸 明 の 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 し た と き に 発 現 さ れ る C B T の 抗 腫 瘍効 果 は 、 ビ タ ミ ン A 酸 お よ び そ の 関 連 物 質 の 作 用 に 見 ら れ る よ う に 、 前 ガ' ン 状 態 に あ る 組 織 の 正 常 細 胞 へ の 分 化 を 促 進 す る こ と ま た は 前 ガ ン 細 胞 の 悪 性 細 胞 へ の 転 換 を 阻 止 す る こ と 、 さ ら に は 発 ガ ン プ ロ モ ー シ 3 ン の 抑 制 に よ っ て 生 じ る と 考 え ら れ る 。 し た が っ て 、 C B T は ガ ン の 成 立 過 程 に あ る 組 織 に 対 し て 治 療 効 果 を 発 揮 す る 。 ま た 、 C B T ほ 、 今 日 使 用 さ れ て い る 抗 ガ ン 療 法や 放 射線 療 法 に よ っ て も た ら さ れ る よ う な 免 疫 抑 制.を さ ほ ど生 じ さ せ な い と と も に 、 腫 瘍 細 胞 の 増 殖 を 抑 制 す る こ と に よ っ て 正 常 細 胞 の 機 能 に 特 段 の 影 響 を 及 ぼ す こ と な く 抗 腫 瘍 効 果 を 生 じ る も の と 考 え ら れ る 。
    [0030] 実 施 例 1 ： C B T の 取 得
    [0031] 発 蕾 期 の タ バ コ の 生葉 1 O k g を ジ ク ロ ロ メ タ ン 5 リ ッ ト ル に 3 0 秒 間 浸漬 す る 操 作 を 2 回 繰 返 し 、 タ パ コ の 棻 面 樹 脂 分 を 抽 出 し た 。 ジ ク ロ ロ メ タ ン tt 出 物 中 の 不 溶 物 を ろ 過 に よ っ て 除 去 し た 後 、 ろ 液 を 4 0 で 以 下 の 瘟 度 で減 圧 （ 2 0 Torr) 下 に 僂 縮 し た 。 そ の 濃 縮 物 0 . 1 リ ツ ト ル に 、 水 2 0 重 量 ％ を 舍 有 す る メ タ ノ ー ル 5 0 0 m l と へ ギ サ ン 5 0 0 m l と を 加 え て 振 盪 し た 。 メ タ ノ ー ル 曆 を 回 収 し 、 こ れ を 4 0 °C 以 下 の 温 度 で 減 圧 ( 2 0 To r r) 下 に 濃 縮 し た 。 こ の 濃 縮 物 4 0 ミ リ リ ッ ト ル を へ キ サ ン Z酢 酸 ェ チ ル （ 8 0 2 0 ) 混 合 溶 媒 1 0 0 m l に 溶 か し 、 こ れ に シ リ カ ゲ ル （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 ) 5 0 g を 加 え 、 4 0 °0 以 下 で 瑢 媒 を 減 圧 （ 2 0 TO r r) 下 に 留 去 し た 。 こ う し て 、 粗 C B T を 吸 着 し た シ リ カ ゲ ル を 得 た 。
    [0032] 次 に 、 シ リ カ ゲ ル （ ヮ コ 一 ゲ ル C 一 2 0 0 ) を 充 塡 し た カ ラ ム （ 内 径 5 c m 、 高 さ 8 5 c m ) の 上 曆 部 に 、 上 記 粗 C B T 吸 着 シ リ カ ゲ ル を 載 せ 、 へ ギ サ ン 、 つ い で へ キ サ ン Z酢 酸 ェ チ ル （ 7 0 3 0 ) 混 合 溶 媒 で 溶 出 さ せ た 。 へ サ ン ノ 酢酸 ェ チ ル 混 合 溶 媒 に よ る 溶 出 部 を 集 め （ 全 部 で 4 リ ッ ト ル ） 、 こ れ を 4 0 °C 以 下 の 温 度 で 、 減 圧 （ 2 0 To rr) 下 に 濃 縮 し て 溶 媒 を 充 分 に 除 去 し 、 C B T (純 度 8 0 % ) 1 3 g を 得 た 。
    [0033] 上 記 C B T の 0 . 5 g ず つ を 、 ァ セ ト ニ ト リ ル Z水
    [0034] ( 6 0 / 4 0 ) 混 合 溶媒 に 溶か し 、 ボ ン ダ バ ッ ク C 1 8 を 充 塡 材 と し て 用 い た 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ
    [0035] ( 島 津 製 作 所 製 L C 一 5 A ) に よ リ ア セ ト ニ ト リ ル ノ 水 （ 7 0 / 3 0 ) 混 合溶 媒 で溶 出 さ せ る と 《 — C B T
    [0036] ( 保 持 時 間 ： 1 8 分 ） お よ び /8 - C B T ( 保 持 時 間 ： 2 1 分 ） が 分 離 し て 溶 出 し た 。 こ う し て 、 最 終 的 に 難 結 晶 性 α - C Β Τ 6 g お よ び結 晶 性 S — C B T 2 s を 得 た 。
    [0037] α — C B T の ^ 折 結 ¾
    [0038] 6 5 〜 1一 6 6 °C 。
    [0039] r -,25
    [0040] 比 旋 光 [ « 」D + 281.6 4 ( ク ロ 口 ホ ル ム ）
    [0041] 2 D
    [0042] 赤 外 ス べ ク ト レ ： 3300 (S) ， 1665 («) , 1345 , 1190 , 1160 , 1118 , 1024 , 995 , 974 (S) ,
    [0043] 954 , 818 C D
    [0044] タ j一 Iレ
    [0045] 紫 外 ス ぺ ク ト ル λ ax. = Z 2 0 n m
    [0046] ,cDce=
    [0047] 1 H - N M R ス ぺ ク ト ノレ （500MHz) : δτΜ — pp
    [0048] 0.79 (ti , J = 6.7Hz , 3H) , 0.83 ( d , J = 6.7 H z 3Η) 1.3 ( S , 3H) , 1.52 (d , J =l .0Hz , 3 H ) ,
    [0049] 1.6 Γ( d , J = 1.3Hz , 3H) , 4.48 ( ddd , J =2.0 , .8.7 , 8.7 Hz , 1 H ) , 5.04 ( b t , 5.0Hz , 1H) ， 5.33 ( 3H) 0
    [0050] 質 量 ス ぺ ク ト ル ： （ 70eV) π/Ζ (%)
    [0051] 43 ( 100 ) , 55 ( 42 ) , 81 ( 89 ) , 95 ( 30 ) , 121 ( 18 )，
    [0052] 189 ( 4 ) , 245 (4) , 288 ( 0.1 ) , 306 ( Μ+ 0. 1 ) β_ - C Β Τ _©_ 分 析 結 果 融 点 ： 2 7 2 . 5 °C 比 旋 光 + 162 ( ク α 口 ホ ル ム ） 赤 外 ス ベ ク ト ル 3280 (S) , 1667 (W) , 1166 , 1142 , 1117 , 1095 , 1083， 1035 , 975 ( S) , 946 , 923 , 889 , 875 c a"1 0 紫 外 ス ぺ ク ト ル レ = 2 2 0 n m
    [0053] o -.
    [0054] H N M R ス ぺ ク ト ル （ 500MHz) δ TMS P P a；
    [0055] 0.80 ( d , J =6.7Hz , 3H) , 0.83 (d , J = 6.7Hz , 3 H ) 1. 0 ( S , 3 H) , 1.51 (bs , 3H) ,
    [0056] 1.70 ( d , J = 1.0Hz , 3H) ,
    [0057] 1.86 ( dd , J = 9.0 , 14.1Hz , 1 H) ,
    [0058] 2.05 ( dd , J = 1.3 , 1 .1Hz , 1 H ) ,
    [0059] .81 ( ddd , J = 1.3 , 9.0 , 3. Hz , 1 H ) ,
    [0060] 5.00 ( b t , J = 5.4Hz , 1H) ,
    [0061] 5.22 ( dd , J = 9.0 , 15.4Hz , 1 H) , '
    [0062] 5.26 ( bd , J = 9.4Hz， 1H) ，
    [0063] 5.40 ( d , J = 15.4Hz , 1H) 。
    [0064] 質'量 ス ぺ ク ト ノレ ： （70eV) /Z (¾)
    [0065] 43 ( 100 ) , 55 ( 59 ) , 81 ( 95 ) , 95 ( 50 ) , 121 ( 35 ) ,
    [0066] 177 ( 5 ) , 245 ( 8 ) , 306 (Μ+ , 0. 1 ) 0
    [0067] 実 施 例 2 : C B T の 杭 腱 瘍効 果
    [0068] 6 週 今 の I C R — J C L 雌 マ ウ ス の 腹 腔 内 に サ ル コ — マ ー 1 8 0 細 胞 の 懸 撣 液 を 0 . 2 5 m i Z マ ウ ス の 割 合 で 接 種 し 、 増 殖 し た ガ ン 細 胞 を 1 週 間 後 に 摘 出 し た 。 こ の ガ ン 細 胞 を l x 1 0— 個 Z マ ウ ス の 割 合 で 別 の 7 群 （ 各 群 1 0 匹） の I C R — J C L 雌 マ ウ ス の 腋 下 部 皮 下 に 移 植 し た 。 上 記 実 旌 例 1 で 得 た cc - C B T お よ び ） 8 — C B T を そ れ ぞ れ 濃 度 0 . 1 5 〜 1 . 5 重 量 ％ で ォ リ ー ブ 油 に 溶 か し て 杭 腫 瘍 剤 を 調 製 1 し た 。 こ の 抗 腫 瘍 剤 を 、 ガ ン細 胞移 植 2 4 時 間 後 か ら 隔 日 に 1 0 回 投 与 し た 。 す な わ ち 、 第 1 群 な い し 第 6 群 の マ ウ ス に は 、 各 1 回 の C B T 投 与 量 が 表 1 の 割 合 と な る よ う に 各 抗 腫 瘍剤 を 投与 し 、 第 7 群 の 各 マ ウ ス に は ォ リ ー ブ 油 の み を 全 部 で 6 7 0 O m g Z k g の 割 合 で 投 与 し て 対 照 群 と し た 。 1 0 回 目 の 投 与 2 4 時 間 後 に 腫 瘍 結 節 を 摘 出 し 、 次 式 に ょ リ 腫 瘍 抑 制 率 を 求 め た 。
    [0069] { 1 - ( B Z A ) } X 1 0 0 C % )
    [0070] > で 、 A は 対 照 群 の 平均腫瘍 重 量 、 お よ び B は 各
    [0071] C B T 投 与 群 の 平 均 腫瘍重量 で あ る 。 結 果 を 表 1 に 示 す 。
    [0072] C B T の サ ル コ — マ ー 8 0 に 対 す る 抗 腫 瘍 効 果.
    [0073]
    [0074] 表 1 か ら わ か る よ う に 、 ct C B T お よ び 8 - C B T は と も に 、 サ ル コ 一 マ ー 8 0 に 対 し て 、 投 与 量 に 応 じ た 杭 腫 瘍 効 果 を 示 す 。
    [0075] 実 施 例 3 : 腫 瘍 _発 抑 制 効長 7 週 令 の I C R — J C L 雌 マ ウ ス の 背 中 の 毛 を 刈 リ 取 り 皮 膚 を 露 出 さ せ 、 こ の 露 出 皮 虜 部 位 に ジ メ チ ル ぺ ン ゼ ン ア ン ト ラ セ ン （ D M B A ) を 含 む ァ セ ト ン 溶 液 0 . 1 m l を 1 回塗 布 し た 。 D M B A 塗 布 1 週 間 後 に 、 同 じ 皮 虜部 位 に 1 2 — 0 — テ ト ラ デ カ ノ ィ ル ホ ル ボ ー ル 一 1 3 — ア セ テ ー ト （ T P A ) 0 . 5 S を 合 む ァ セ ト ン 溶液 0 . 1 m l を 週 2 回 、 2 5 週 間 に わ た っ て 塗 布 し た 。 C B T の 腫 瘍 発 生 抑 制 効 果 を 調 べ る た め に 、 上 記 T P A 塗 布 4 0 分 前 毎 に 《 - C B T l m g ま た は ） 8 — C B T l m g を 合 む ァ セ ト ン 溶 液 を 塗 布 し た 。 こ う し て 、 C B T を 塗 布 し な い で T F A の み を 塗 布 し た 群 を 含 め て 2 5 週 間 後' に 腫 瘍 の 発 生 状 態 を 観 察 し た 。 な お、、 各 群 の マ ウ ス 数 ほ 3 0 で あ っ た 。 腫 瘍 発 生 抑 制率 は 次式 に よ っ て 求 め た 。
    [0076] { l - C C /- D ) } x l 0 0 ( % )
    [0077] こ こ で 、 C は T P A の み 塗布 し た 群 の 腫 瘍 発 生 数 、 D は T P A 塗 布 前 に C B T を 塗 布 し た 群 の 腫 瘍 発 生 数 。 C お よ び D は 肉 眼 に よ っ て 調 べ た 。 結 果 を 表 2 に 示 す 。
    [0078] 表 2
    [0079] C B T の T P A に よ る 腫 瘍 発 生 抑 制 効 果 化 合 物 腫 瘍 発牛 抑 制 率 （ ％ ) α - C B T 8 0
    [0080] β - C Β τ 6 5 表 2 か ら わ か る よ う に 、 cc 一 C B T お よ び /3 — C B T と も に 、 T P A に よ る 腫瘍 の 発 生 促 進 に 対 し て 顕 著 な 抑 制 効 果 が 認 め ら れ た 。
    [0081] 実 施 例 4 ： 毒 性
    [0082] ( .1 ) 急 性 毒 性 試 験
    [0083] 6 週 令 の I C R — J C L マ ウ ス お よ び ウ イ ス タ ー J C L ラ ッ ト を 用 い て 腹 腔 内 お よ び 経 口 投 与 に よ る C B T の 急 性 毒 性 を 調 べ た 。 す な わ ち 、 cc 一 C B T お
    [0084] .
    [0085] よ び /8 - C B T を そ れ ぞれ ォ リ ー ブ 油 に 溶 か し 、 腹 腔 内 に は 注 射 に よ り 、 ま た 経 口 的 に は 経 口 ゾ ン デ に よ り 強 制 投 与 し た 。 試 験 動 物 数 は 1 用 量 に つ き 1 0 匹 で あ っ た 。 投 年-後 、 7 日 間 飼 育観察 を 続 け 、 8 日 目 に 屠 殺 解 剖 し 、 肉 眼 所 見 を と つ た 。 L D50 値 ，は 、 リ ッ チ フ ィ ー ル ド、 ， ウ ィ ル コ ク ソ ン 法 に よ っ て 求 め た 。
    [0086] 解 剖 時 の 剖 見 所 見 に は 以 上 は 認 め ら れ な か っ た 。 得 ら れ た L D S。 値 は 表 3 に 示 す通 り で あ っ た 。
    [0087] 表 3
    [0088] 急 性 毒 性試 験 （ L D ^ 値 ）
    [0089] 表 3 か ら わ か る よ う に 、 マ ウ ス 、 ラ ッ ト レゝ ず れ に お い て も C B T の L D 50 値 は 3 g ノ k g 以 上 で あ リ 、 C Β Τ は ル ー ミ ス の 分類 に よ る 「 微 弱 毒 性 j の 範 噠 に 属 す る 安 全 性 の 高 い 物質 で あ る と レゝ え る 。 ( 2 ) 亜 急 性 毒 性 ¾ 験
    [0090] 6 週 の I C R — J C L マ ウ ス に 、 オ リ 一 ブ 油 に 溶 か し た α 一 C B T ま た は 3 - - C B T を 1 0 0 m S / k g の 割 合 で.毎 日 連 铙 2 0 日 間 、 ゾ ン デ を 用 い て 強 制 的 に 経 口 投 与 し た 。 対照 群 の 各 マ ウ ス に は オ リ ー ブ 油 の み を 全 部 で 6 7 0 0 m g Z k g の 割 合 で 投 与 し た 。 各 群 の マ ウ ス 数 は 1 0 匹 で あ つ た 。 最 後 の 投 与 2 4 時 間 後'に マ ウ ス を 屠 殺 し 、 血 液学 ¾ ^ 查 、 解 剖 所 見 、 主 要 礞 器 重 量 の 《I定 、 病理組 織学 的 検 査 に 付 し た o so 果 を 表 4 お よ び 表 5 に 示 す 。 表 4 血液 学 的検 查 化 合 物 白 血 球 数 赤 血 数 H b 量 へ マ ト ク GO T
    [0091] ( 個 Z nn ) ( 個 / aa ) (g/d l ) V 卜 値 ( aV/i 1 ) a - CB T 6300 - 6. 1 X 106 14.7 35% 52 β - GE T 8350 6 .0 X 106 14.5 35% 51 m 6300 6 .0 X 106 14. 6 35% 53 ί 4
    [0092] 5
    [0093] 主 要 矇 器 重畺 （ g )
    [0094]
    [0095] 表 4 お よ び 5 か ら わ か る よ う に 、 血 液 学 的 検 査 お よ び 睹 器 重 量 検 査 に お い て 、 C B T 投 与 に よ る 異 常 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た 、 体 重増 加 、 食 餌 摂 取 量 、 肉 眼 的 解 剖 所 見 お よ び 病 理組織学的検査 （ 光 学 顕 微 鏡 に よ る ） に お い て も 特 に 異常 は 認 め ら れ な か つ た 。
    [0096] ( 3 ) 変 異 原 性 試 験 、 ' エ ー ム ス の 方 法 （ ュ ― ァ 一 シ 3 ン リ サ ー チ 、 1 1 3 巻 、 1 7 3 頁 、 1 9 8 3 ) に 従 っ て 、 サ ル モ ネ ラ · チ フ ィ ム リ ゥ ム ^ Sa l oone l la typh inu r i ua) T A 1 5 3 5 、 Τ Α 1 5 3 7 、 Τ Α 9 8 お よ び T A 1 0 0 の 4 菌 株 を 用 い て 変 異原生 試験 を お こ な っ た 。
    [0097] す な わ ち 、 予 め 4 0 °C に 加潼 し て お い た 軟 寒 天 （ ヒ ス チ ジ ン お よ び ビ ォ チ ン 各 0 . 0 5 m M を 合 む ） 2 m 1 に 、 サ ル モ ネ ラ 菌 懸 撣 液 0 . 1 m l ( 菌 数 2 x 1 Ο δ ) 、 S 9 B i X ( ラ ッ ト 肝 ホ モ ジ ネ 一 ' ト を 9 0 0 0 G で 遠 心 し て 得 た 上澄 に ニ コ チ ン ア デ ニ ン ジ ヌ ク レ オ チ ド を 3 . 2 % の 割 合 で加 え た も の ） 0 . 5 m 1 ま た は リ ン 酸 バ ッ フ ァ ー （ p H 7 . 4 ) 0 . 5 - m l 、 並 び に oc — C B T ま た は /3 — C B T の ジ メ チ ル ス ル ホ ギ シ ド 溶 液 0 . 1 m l を 順 次 加 え 、 攙 拌 し た 後 、 寒 天 プ レ ー ト 上 に ギ ヤ ス ト し て 広 げ た 。 3 7 °C で 2 日 間 イ ン キ ュ ベ ー ト し た 後 、 寒 天 プ レ ー ト 上 に 形 成 さ れ た コ ロ ニ ー を 計 涎 し 、 こ れ を 復 帰 突 然 変 異 体 数 と し た 。
    [0098] S 9 H i X を 添 加 し た場 合 と 添 加 し な か っ た 場 合 の 結 罘 を そ れ ぞ れ 表 6 お よ び 7 に 示 す 。
    [0099] 表 6
    [0100] 変 異 原 生 試験 （ S 9 i x 添 加 ）
    [0101] 7
    [0102] 変 異 原 生 試 験 （ S 9 si x 無 添 加 ）
    [0103]
    [0104] 表 6 お よ び 7 か ら わ か る よ う に 、 S、 9 a i x を 添 加 し た 場 合 お よ び 添 加 し な か っ た 場 合 の い ず れ の 場 合 に も 、 い ず れ の サ ル モ ネ ラ 菌 株 に 対 し て も cc 一 C B T お よ び 一 C B T ほ 突 然変異 を 実 質 的 に 誘 起 さ せ る こ と が な く 、 安 全 性 の 高 い 化合物 で あ る と い え る 。
    权利要求:
    Claims

    求 の 範 囲
    式
    で さ れ る 2 , 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ ェ ン 一 4 ， 6 ジ オ ー ル を 有 効 成 分 と す る 抗腫 瘍 剤
    2 有 効 成 分 が 、 1 S , 2 E , 4 S ， 6 R ， 7 E , E — 2 , 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 , 6 — ジ ォ ー ル で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 抗 腫 瘍 剤 。
    3 有 効 成 分 が 1 S , 2 E , 4 R , 6 R , 7 E , E - 2 , 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 — ジ ォ ー ル で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 抗 腫 瘍 剤 。
    4 有 効 成 分 が 1 S ， 2 E , 4 S ， 6 R , 7 E ,
    E - 2 ， 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 , 6 — ジ 才 ー ル と 1 5 , 2 5 ， 4 1 , 6 11 , 7 £ ， 1 1 E - 2 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン - 4 ， 6 — ジ オ ー ル と の 混 合 物 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 抗 腫 瘍 剤
    5 . 薬 理 学 的 に 許 容 し 得 る 坦 体 を 含 む 請 求 の 範 囲 第 項 な い し 第 4 項 の い ず れ か 1 項 に 記 載 の 抗 腫 瘍 1 ^
    剤 。
    6 . 単 位 投 与 当 り 、 体 重 l k g に っ き 1 な い し 1 0 O m g の 割 合 で 有効成 分 を 含 む 請 求 の 範 囲 第 5 項 記 載 の 抗 腫 瘍 剤 。
    7 . 式
    で 示 さ れ る 2 , 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 - ジ-オ ー ル の 、 腫 瘍 の 治 療 の た め の 使 用 。
    8 . 1 S , 2 E , S , 6 R , 7 E , 1 1 E - 2 , 7 , 1 1 一 セ ン プ ラ ト リ エ ン ー 4 , 6 — ジ オ ー ル の 、 腫 瘍 の 治 療 の た め の 使用 。
    9 . 1 S , 2 E , 4 R , 6 R ， 7 E , 1 1 E — 2 ，
    7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ ェ ン ー 4 ， 6 — ジ オ ー ル の 、 腫 瘍 の 治 療 の た め の 使 用 。
    1 0 . 1 S ， 2 E ， 4 S ， 6 R 7 E E
    2 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン 一 6 ー ジ オ ー ル と S , 2 E , 4 R , 6 R , 7 E , E - 2 7 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン - 4 , 6 — ジ オ ー ル と の 混 合 物 の 、 腫 瘍 の 治 療 の た め の 使用 。 式
    で 示 さ れ る 2 ， 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ ェ ン 一 4 , 6 ジ オ ー ル を 有 効 成 分 と す る 抗腫瘍 剤 を 投 与 す る こ と か ら な る ヒ ト に お け る 腫 瘍 の治 療 方 法 。
    2 . 有 効 成 分 が 、 1 S ， 2 E , 4 S , -6 R ,
    7 E ， 1 1 E - 2 , 7 ·， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン 一 4 ， 6' - ジ オ ー ル で あ る 請 求 の'範 囲 第 1 1 項 記 載 の 方 法
    3 . 有 効 成 分 が 1 3 , 2 £ ， 4 11 ， 6 11 ， 7 £ ， 1 E - 2 ， 7 ， 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 , 6 — ジ オ ー ル で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 1 項 記 載 の 方 法 。
    4 . 有 効 成 分 が 1 3 ， 2 £ , 4 3 ， 6 ， 7 £ ， 1 E - 2 , 7 , 1 1 一 セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 — ジ オ ー ル と I S ， 2 E , 4 R , 6 R , 7 E , 1 I E — 2 ， 7 ， 1 1 — セ ン ブ ラ ト リ エ ン ー 4 ， 6 — ジ オ ー ル の 混 合 物 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 1 項 記 載 の 方 法 。
    5 . 抗 腫 瘍 剤 が 薬理 学 的 に 許 容 し 得 る 坦 体 を 含 む 求 の 範 囲 第 1 1 項 な い し 第 1 4 項 の い ず れ か 1 項 に
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS6355485B2|1988-11-02|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-05-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1986-05-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE SE |
    1986-07-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985905433 Country of ref document: EP |
    1986-11-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985905433 Country of ref document: EP |
    1990-09-26| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1985905433 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP59/231391||1984-11-05||
    JP59231391A|JPS6355485B2|1984-11-05|1984-11-05||DE8585905433A| DE3579915D1|1984-11-05|1985-11-01|Antineoplastisches mittel.|
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