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    • 专利摘要:

    公开号:WO1983003759A1
    申请号:PCT/DE1983/000079
    申请日:1983-04-29
    公开日:1983-11-10
    发明作者:Georg Birkmayer；Reinhard Horowski
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K45-00
    专利说明:
    [0001] Synergistische Korabination mit zytostatischer Wirkung
    [0002] Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
    [0003] Es ist seit langem bekannt, daß Ergot-Alkaloide als Dopamin-Agonisten pharmakologisch wirksam sind. In neuerer Zeit sind therapeutische Anwendungen einiger Vertreter bekannt geworden. Zum Beispiel wird das Brotnocriptin (DE AS 1 926 045) als Laktationshemmer in Therapie angewendet. Lisuridhydrogenmaleat (US PS 3,681,497) ist als Migränemittel bekannt. Trans dihydro-Lisurid (DE AS 2.238-540) wirkt pharmakologisch z.B. als Nidationshemmer.
    [0004] Des weiteren sind seit längerer Zeit Dopamin-Antagonisten bekannt, die z.B. zur Gruppe der Butyrophenone wie Domperidon und Haloperidol, Phenothiazine wie Chlorpromazin, Thioxanthene wie Chlorprothixen und der sogenannten atypischen Neuroleptika wie Metoclopramid und Sulpirid gehören. Diese Wirkstoffe werden zum Teil als Psychopharmaca oder als Magen-Darm-Mittel in der Medizin angewendet.
    [0005] Es wurde nun gefunden, daß Dopamin-Antagonisten und
    [0006] Dopamin-Agonisten eine synergistische Kombination zur
    [0007] Hemmung des Wachstums und der Proliferation von malignen Zellsystemen darstellen.
    [0008] Hierzu wurden folgende Untersuchungen angestellt: Menschliche Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen wurden in vitro mit einem Kulturmedium (minimal essentielles Medium mit 10 % fötalem Kälberserum) gezüchtet, dem Lisurid allein, Domperidon allein, Sulpirid allein und Kombinationen von Lisurid und Domperidon bzw. Sulpirid in verschiedenen Mengen zugesetzt wurden. Die Wachstumskinetik, d.h. die Ver mehrungsrate pro Zeiteinheit, wurde durch Bestimmung der Zellzahl nach 48, 72, 96 und 144 Stunden ermittelt und mit der von Zellen verglichen, die in Lisurid freiem Medium kultiviert worden waren. Jeden zweiten Tag wurde das Kulturmedium des Uhtersuchungsansatzes durch frisches Medium und Wirkstoff ersetzt.
    [0009] Es wurde eine Hemmung der Zellvermehrung beobachtet, die deutlich den synergystischen Einfluß des Dopamin- Antagonisten zeigt.
    [0010]
    [0011] Die Zahlen in der Tabelle geben die Hemmung in % an, bezogen auf eine wirkstoffreie Kontrolle. Als Dopamin-Agonisten sind an sich alle Ergotalkaloide geeignet. Beispielsweise genannt seien Lisuridhydrogenmaleat, 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, 1.1-Diethyl-3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, Pergolid, Lergotril, Bromocriptin und Ergotamin.
    [0012] Die erfindungsgemäß verwendeten Ergotalkaloide können in Form der freien Base oder in Form ihrer Additionssalze verwendet werden. Solche Additionssalze leiten sich vorzugsweise von physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. der Wein-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor- und Salzsäure ab.
    [0013] Als Dopamin-Antagonisten sind an sich Butyrophenone wie Domperidon und Haloperidol, Phenothiazine wie Chlorpromazin, Thioxanthene wie Chlorprothixen und die sogenannten atypischen Neuroleptika wie Metoclopramid und Sulpirid geeignet. Bevorzugt ist Sulpirid und Domperidon.
    [0014] Es war durchaus überraschend, daß die Kombination eines Dopamin-Agonisten mit einem Dopamin-Antagonisten das Wachstum und die Vermehrung von malignen Zellen, wie die von menschlicher Leukämie, Lungenkarzinom und Mammakarzinom, hemmen. Eine solche Kombination von einem Agonisten und einem Antagonisten erscheint fast immer sinnlos, es sei denn, daß man damit die Überdosierung eines Agonisten behandeln will. Die erfindungsgemäße Kombination ist somit zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren geeignet. Insbesondere ist sie jedoch zur Behandlung von Leukämien und miteinander verwandten Karzinomen wie Neuroblastomen, Schilddrüsen- und
    [0015] Nebennierenkarzinomen und von Bronchial-, Lungen- und Mammakarzinomen geeignet.
    [0016] Die erfindungsgemäße Kombination hat den Vorteil gegenüber bekannten Zytostatica, wie Endoxan oder Methotrexat, die auf alle sich teilenden Zellen wachstumshemmend wirken, daß die bei diesen auftretenden erheblichen Nebenwirkungen, wie Störungen der Blutbildung, im Magen-Darm-Trakt, Haarausfall, der Spermiogenese etc., entfallen.
    [0017] Dieses wird durch die fehlende wachstumshemmende Wirkung auf normale, nicht-tumorale Zellen in Kultur bestätigt und ebenso dadurch, daß sich bei der Durchführung von Langzeitverträglichkeits- und Karzinogenitätsprüfungen am Tier und auch bei der breiten klinischen Untersuchung am Menschen für .die oben angegebenen Komponenten der Kombination keine dieser Wirkungen zeigten.
    [0018] Die erfindungsgemäße Kombination kann somit aufgrund dieser fehlenden Nebenwirkungen auch für Therapien eingesetzt werden, die weit über die üblicherweise angewendeten 3 Monate hinausreichen und ebenso bei
    [0019] Patienten, bei welchen die bekannten Zytostatika-Nebenwirkungen wie Abwehrschwäche, Anämie, Blutungsneigung etc. nicht toleriert werden können. Die Verwendung eines Dopamin-Antagonisten in der Kombination mit einem Ergotalkaloid hat des weiteren den Vorteil, daß Übelkeit und Erbrechen als Folge einer möglichen Nebenwirkung von Ergotalkaloiden verhütet wird.
    [0020] Darüberhinaus hat die Kombination noch den Vorteil, daß die unerwünschten Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten durch eine geringe Dosierung verringert werden können bzw. die Dosis des Dopamin-Agonisten kann rascher gesteigert werden, ohne daß die Nebenwirkungen prohibitiv wirken.
    [0021] Auch ist eine Potenzierung der Wirkung möglich, d.h. ein per se schwach wirksamer Dopamin-Agonist mit entsprechend geringen Nebenwirkungen wird in der er wünschten Weise durch die Kombination mit einem Dopamin-Antagonisten wirksam.
    [0022] Die Wirkstoffe der Kombination werden in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung verwendet werden. Die für orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe auch, z.B. für Depotformulierungen, mikroverkapselt sein können.
    [0023] Die agonistische und die antagonistische Komponente der erfindungsgemäßen Korabination kann einzeln oder gemeinsam verabreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge an der erfindύngsgemäßen Kombination hängt naturgemäß von der Art des zu behandelnden Falles ab.
    [0024] Bei der Anwendung in der Humanmedizin beträgt die zu verabreichende Menge bei oraler Anwendung 0,01 - 50 mg/d, vorzugsweise 0,5 - 10 mg/d. Bei parenteraler Anwendung, z.B. als Dauertherapie, beträgt die tägliche Dosis 0,15 - 1,5 mg/d, wobei der Anteil an Dopamin-Agonist zwischen 10 und 90 Gew. -% variiert werden kann.
    [0025] Typische Mengen für den Anteil am Dopamin-Antagonisten sind z.B. beim Sulpirid 5-100 mg (p.o./i.v.), beim Domperidon 5-50 mg (p.o./i.v.), beim Haloperidol 1-10 mg (p.o.), beim Chlorpromazin 25-200 mg (p.o.), beim Chlorprothixen 25-100 mg (p.o.) und beim Metoclopramid 10-50 mg (p.o./i.v.).
    [0026] Die einzelnen Dosisformen enthalten pro Dosiseinheit 0,01 bis 50 mg der Kombination.
    [0027] Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkβit werden Injektionspräparatβ in Form von Ampullen oder festen Zubereitungen, insbesondere Kapseln und Tabletten, bevorzugt.
    [0028] Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
    [0029] Die für parenterale Verabreichung geeigneten Ampullen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Hierzu wird Lisuridhydrogenmaleat (0,55 mg) und Sulpirid (0,5 mg) in Wasser p.i. gelöst, auf 1 ml aufgefüllt und sterilisiert.
    [0030] Beispiel 2
    [0031] Die für orale Verabreichung geeigneten Tabletten, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandsteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
    [0032] Bestandteile Gewicht
    [0033] 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-8ß- ergolinyl)-harnstoff-dihydrogen 1,00 mg phosphat
    [0034] Domperidon 0,20 mg Laktose 97,85 mg Maisstärke 14,00 mg Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg
    [0035] 120,00 mg Beispiel 3
    [0036] Die für enterale Verabreichung geeigneten Kapseln, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
    [0037] Bestandteile Gewicht
    [0038] Bromocriptin-methansulfonat 3,00 mg
    [0039] Metoclopramid 10,00 mg
    [0040] Milchzucker 95,00 mg Maisstärke 20,00 mg
    [0041] Talk 4,50 mg
    [0042] Aerosil 1,00 mg
    [0043] Magnesiumstearat 1,50 mg
    [0044] 135,00 mg
    [0045] Beispiel 4 Analog Beispiel 2 werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Gewicht
    [0046] 1.1-Diethyl-3-(6-methyl-9.10-didehydro- 5,00 mg 8ß-ergolinyl)-harnstoff-dihydrogen maleat Sulpirid 5,00 mg
    [0047] Lactose 99, 05 mg
    [0048] Maisstärke 19,00 mg
    [0049] Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg
    [0050] Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg
    [0051] 135,00 mg
    权利要求:
    Claims Patentansprüche
    1. Synergistische Kombination mit zytostatischer Wirkung bestehend aus einem Ergot-Alkaloid mit einer Affinität zu Monoamin-Receptoren und einem Dopamin-Antagonist.
    2. Synergistische Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid ein Ergolin-Derivat der allgemeinen Formel
    R1 Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod,
    R2 Wasserstoff und C1-6-Alkyl, R3 -CH2-CN, -CH2-S-CH3, -NH-SO2NR'R", -NH-CS-NR'R" und -NH-CO-NR'R" (R'," = H, C1-6-Alkyl),
    (R4 , R5 = Wasserstoff und Methyl und R6 Phenylmethyl, Isobutyl und Isopropyl)
    und eine CC-Einfach- oder -Doppelbindung darstellen, und der Dopamin-Antagonist zur Gruppe der Butyrophenone, Phenothiazine, Thio xantene und der atypischen Neuroleptika gehört.
    3. Synergistische Kombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid Lisurid und der Dopamin-Antagonist Sulpirid ist.
    4. Synergistische Kombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid und der Dopamin-Antagonist im Verhältnis von 1:10 bis 10:1 stehen.
    5. Synergistische Kombination nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis ca. 1:1 ist.
    6. Synergistische Kombination nach Anspruch 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß Lisurid und Sulpirid in einer Menge von jeweils 5 mg in der Kombination enthalten sind.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
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    法律状态:
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    1984-01-10| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1983901365 Country of ref document: EP |
    1984-10-03| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1983901365 Country of ref document: EP |
    1987-09-04| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1983901365 Country of ref document: EP |
    1988-01-11| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1983901365 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19823216869|DE3216869A1|1982-05-03|1982-05-03|Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung|
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