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    • 专利摘要:

    公开号:WO1982001185A1
    申请号:PCT/JP1981/000262
    申请日:1981-10-02
    公开日:1982-04-15
    发明作者:Pharma Ind Ltd Yoshitomi
    申请人:Araki K；Aihara K；Ao Hideki；Kimura T；
    IPC主号:C07D211-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 1， 4 ー じ ド ロ ピ リ ー 3， 5 — ≡ カ
    [0003] ル ポ 酸 エ ス テ ル 誘導体
    [0004] 技術分野お よ び発明の開示
    [0005] 本発明は 、 医薬品 と して有用 、 一般式
    [0006] (I ) で示されを新規 ¾ 1, 4 - t ド ロ ピ リ - 3, 5 - ) カ ル ポ 酸 エ ス デ ル 誘導体 、 その塩類及びそれ ら の製 造法に関する 。
    [0007] 上記式中 、 各記号はそれぞれ次の通 で あ る 。
    [0008] Ar1 , 2 =同一又は異 な って ァ リ 一 ル 基 （ フ ェ 二 ル， 又は同 一又は異 る 1 ~ 3 個の置換基を有する フ エ 二 Jし で、 こ こ で、 置換基 と は 、 ハ ロ ゲ ン 原子 （ フ ッ 素、 臭素、 塩素、 ヨ ウ 素 ど ） 、 低級 ア ル 中 ル 基 （ メ チ ル ェ ル づ □ e ル 、 イ ソ づ □ e ル 、 づ チ ル ど ） 低 級 ア ル コ 牛 / 基 （ メ ト 午 / 、 エ ト チ 、 づ ロ ポ 午 、 イ ソ ロ ボ 中 、 づ ト 宁 Ξ / な ど ） 、 水酸基、 ニ ト ロ 基- ァ ノ 基、 メ チ レ ン ^ ォ 宁 基、 卜 リ Λ Ο メ ル 基
    [0009] 〇M I 卜 り フ ル ォ ロ メ チ ル 、 卜 リ づ ロ 厶 メ チ ル 、 卜 リ ク □ Jレ メ チ ル ¾ ど ） 、 低級 ア ル 宁 ル ァ Ξ ノ 基 （ メ チ ル ァ Ξ ノ 、 ル ァ ミ ノ 、 づ チ ル ァ Ξ ノ な ど ） 、 低級 ：？ ル 中 ル チ オ 基 （ メ チ ル チ オ 、 ェ チ ル チ オ 、 づ o e ル
    [0010] 5 ォ 、 イ ソ ラ ロ ピ ル チ オ ¾ ど ） 又は低級 ア ル 中 ル ス ル ホ 二 ル 基 （ メ チ ル ス ル ホ ニ ル 、 ル ス ル ホ ニ ル 、 プ ロ ピ ル ス ル ホ ニ ル 、 イ ソ ラ □ ピ ル ス ル ホ ニ ル ど ） で あ る ）
    [0011] 1 =低級 ア ル 午 ル 基 （ メ ル ェ チ ル 、 づ □ ピ ル
    [0012] Ί Ο ィ 、ノ づ ロ e ル 、 づ チ ル な ど ）
    [0013] R2, R3 = 同 一ま たは異 な って低級 ア ル 宁 ル 基 （ R1 で述べた も の と 同 様 ） 又は ァ ル ル 基 （ ぺ 2/ ゼ 環 上に ハ ロ ゲ 、 低級 ア ル 5 ¾ どの置換基を有 して て も よ い ペ ル 、 フ エ ネ チ ル な どで、 ぺ 2； ル
    [0014] 1 5 ル ォ ロ ペ ル 、 パ ラ ク ロ ル べ 2 ル 、 パ ラ メ 卜 宁 べ ル 、 3， 4 一 5； ク ロ ル ペ 5 ル 、 フ エ ネ チ ル 、 パ ラ ク ロ ル フ ネ Jレ 、 パ ラ メ 卜 午 フ エ ネ ル
    [0015] 4 一 メ ト 千 フ エ ネ チ ル ど ）
    [0016] n == 1 , 2
    [0017] 2 0 4 =低級 ア ル 中 ル 基 （ 1 で述べた も の と 同 様 ） 本発明に よれば一般式 （I ) の化合物はた と えば次に 示す方法に よ 製造される
    [0018] 方法
    [0019] 一般式
    [0020] R1C0CB2C00-CE-(iCff2 )n (Π)
    [0021]
    [0022] Ar 2
    [0023] ( 式中各記号は前記 と 同 義で あ る ）
    [0024] で表わさ れる 化合物 と 一般式 Ar 1 - CH0 ' ' (I)
    [0025] ( 式中各記号は前記 と 同 義 ）
    [0026] 及び一般式
    [0027] R1 -C=CHC OOR^
    [0028] ） Nff2
    [0029] ( 式中 1 は前記 と 同義で あ は 低級 ア ル 中 ル 基 を示す ）
    [0030] で表わ さ れ る 化合物 を反応さ せる方法。 こ の反応は一般式 （H )、 CI ). ( ) で表わさ れる 化合物 を混合 し、 適当 溶媒 （ メ タ ノ ー ル 、 タ ノ ー ル 、 づ
    [0031] 0 パ ノ ー ル 、 ィ 、ソ づ ロ パ ノ ー ル 、 ォ 宁 サ 、 ベ ゼ
    [0032] 2J 卜 ル ェ 、 ァ セ 卜 二 卜 リ ル 、 メ チ ル ホ ル 厶 ァ Ξ ド 、 メ チ ル ス ル ホ 千 5/ ド る ど ） の存在下、 加熱す る
    [0033] ΟΚΡΙ 事に よ ！？ 行 われる。 お、 化合物 O はた とえば予 め R1一 C0CH2C00R で表わされる化合物にア ニ ア を 反応させて得る事がで き る。 この も のは一旦単離する か又,はせず してそのま ま （π) 及び （m) の化合物 と反応 させて 目 的物 （I ) とする事ができ る。
    [0034] 方法 2
    [0035] n 式
    [0036] R2
    [0037] R^-C^CHCOO-CH -{CE-)n -N CV)
    [0038]
    [0039] R3
    [0040] NH Ar
    [0041] 2
    [0042] ( 式中各記号は前記 と同義 ）
    [0043] で表わされる化合物 と 一般式 （Π) で表わされる化合物 及び一般式
    [0044] R1COCH ^COOR^
    [0045] ( 式中各記号は前記 と同義 ）
    [0046] で表わされる化合物 と を反応させる方法
    [0047] この反応は一般式 （V)、 CIX (VI) で表わされる化合物 を混合 し、 適当 ¾溶媒 （ 前記 と 同義 ） の存在下、 加熱 する事に よ ]) 行るわれる。 るお、 化合物 （V) はたとえ ば予め一般式 （Π) の化合物に ア ニ ァ を反応させて 得る事ができ る。 この も のは一旦単齄するか又はせず
    [0048] • OMPI してそのま ま 化合物 （11)、 （VI) と 反応させて 目 的 （I) と する事がで き る。
    [0049] 方法 3
    [0050] 一，般式 （H) で表わされる化合物 と 一般式 （ ) で表わ される化合物を予め反応させて得 られる一般式
    [0051] COR1
    [0052] ' ノ2
    [0053] Ar1-CH=C -C00-CH-{CH^) η-Ν' (VII)
    [0054] I 、
    [0055] ( 式中各記号は前記 と 同義 ）
    [0056] で表わされる化合物 と 一般式 （ ) で表わされる化合物 を反.応させる方法。
    [0057] こ の反応は適当 溶媒 （ 前記 と 同義 ） の存在中 、 加 熱する事に よ ！） 行なわれる。 お一般式 （VI) で表わさ れる化合物は一旦単離するかあ るいはせず してそのま ま （R で表わされる化合物 と反応させて も よ い。
    [0058] 方法 4
    [0059] 一般式 （ΠΙ) で表わされる化合物 と 一般式 （¾) で表わ される化合物を予め反応させて得 られる一般式
    [0060] C0R1
    [0061] Ar 1 -CH=C (VI)
    [0062] COOR
    [0063] ( 式中各記号は前記 と 同義 ） で表わされる化合物 と一般式 （V) で表わされる化合物 を反応させる方法。 こ の反応は適当な溶媒 （ 前記 と同義 .） の存在下、 加 熱す,る事に よ ]) 行 われる。 お、 一般式 （VI)で表わ
    [0064] 5 される化合物は一旦単離するかあるいはせず してその
    [0065] ま ま （V) で表わされる化合物 と反応させて も よ い
    [0066] 方法
    [0067] Έ 式
    [0068] CH 一 X (K) lo 〔 式中 Xは活性エ ス テ ル の酸残基 （ 塩素、 臭素、 ョ ゥ 素 ¾ どの Λ ロ ゲ 原子又は メ チ ル ス ル ホ ニ ル ォ 宁 ェ チ ル ス ル ホ ニ ル ォ 中 、 ペ ゼ ：/ ス ル ホ ニ ル ォ † パ ラ ト ル エ ス ル ホ ニ ル ォ 千 / な ど の ア ル 中 ル 又は ァ リ ー ル ス ル ホ ニ ル ォ 宁 5/ ど ） を示 し、 他の記号は前
    [0069] 5 記 と同義であ る 〕
    [0070] で表わされる化合物 と 一般式
    [0071] R2
    [0072] (X)
    [0073] R3
    [0074] ΟΜΡΙ . ( 式中 R2， R3 は前記 と 同義 ）
    [0075] で表わされる化合物を反応させる方法。
    [0076] この反応は適当 溶媒 （ 前記 と 同'義 .） 中 、 脱酸剤 （ 炭酸,ァ ル カ リ 、 重炭酸ア ル カ リ 、 ア ル カ リ ア ル
    [0077] ト な どの無機ア ル 力 リ 又は ト リ チ ル ァ ί) メ ル ァ ニ リ ル ァ ニ リ 、 e リ ¾ どの有機 塩基 ） の存在下に行 われる。 反応は通常室温付近か ら溶媒の沸点付近で数時間か ら数十時間の間で行なわ れる。 ¾ ぉ、 一般式 （κ) で表わされる化合物は、 一般 式
    [0078] Ar
    [0079] ( 式中各記号は前記 と 同義 ）
    [0080] で表わされる化合物を原料 と して、 た とえば前記方法
    [0081] 1 ~ 4 を用いて容易に得 られる
    [0082] 方法 6
    [0083] 一 式
    [0084]
    [0085] OMPI
    [0086] 、 V IPO ¾Ν 、 a
    [0087] ( 式中各記号は前記と 同義 ）
    [0088] で表わされる化合物 と 一般式
    [0089] i 2
    [0090] H0 - CH - CH n—N (XI)
    [0091] 2 i 3
    [0092] ( 式中各記号は前記 と同義 ）
    [0093] で表わされる化合物 と を反応させる方法。
    [0094] この反応は前記方法 5 で述べた と 同様に行なわれる c こ う して得 られた一般式 （I ) の化合物は通常の化学 的操作に よ U 単離精製でき る。
    [0095] 本発明 合物は不斉炭素を有するが、 全ての光学活 l o 性体及びそれ等の混合物は本発明の範囲に包含される
    [0096] も のであ る ¾ Ξ化合物は所望に よ ]) 、 た とえば光 学的に活性る酸 （ 酒石酸、 ァ t チ ル酒石酸、 タ ル ト ラ ニ ル酸、 ペ ィ ル酒石酸、 5 ト ル オ イ ル酒石酸 な ど ） を作用させて ァ ス テ レ オ マ ー を形成させ、 つ i s いで晶出、 蒸留、 ク ロ マ ト ラ フ ィ 一 る どで分離 し、
    [0097] 分離 した塩か ら光学的に活性な塩基を収得でき る。 ま た、 光学活性な原料化合物を用いて、 所望する立体配 置を用する化合物を立体選択的に製造する こ と も で
    [0098] る f CMPI 、 本発明化合物は塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リ 酸塩、 硫酸塩、 ユ ウ 酸塩、 マ レ イ 酸塩、 フ マ ル酸塩、 酒 石酸塩、 酢酸塩な どの無機塩又は有機塩にする こ と力; で き,る
    [0099] 5 本発明化合物は強い血管拡張作用及び血圧降下作用 を有 してお 、 降圧剤及び心臓及び脳循環障害治療剤 と して有用な化合物であ る。
    [0100] 更に本発明化合物は公知の化合物、 た と えば、 二 力 ル 2 ビ と 比較 して降圧作用、 冠及び脳血管拡張作用 l O がす ぐれている と共に効力の持続が著 し く- 長い と い う 特徵を有 してお 、 治療上極めて有用性のあ る化合物 本発明化合物を医薬と して用いる場合、 それ自体又 は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤 ¾ 5 ど と 混合 し、 錠剤、 カ お ル剤、 顆粒、 粉末又は注射 剤 どの形態で経口的又は非経口的に投与で き る。 投 与量は、 経口投与の場合、 通常成人 1 日 あた ]) 〜 5 0 ^程度であ 、 これ ら を 1 回ま たは数回に分けて 投与されるが、 年令、 体重、 お よ び Ζま たは処置すベ 0 き 病伏の重篤度や治療に対する反応に よ ] 変わ ]) う る < 下に本発明化合物の薬理作用を示す。
    [0101] f O PI ο
    [0102] (1) 降圧作用
    [0103] 測定方法 ： 自然発症高血圧ラ ッ ト を 5 匹 1 群と して 用いた。 血圧は非観血的に尾部の圧迫法に よ ]) 求めた : す ，わち圧迫帯の圧力を上げ、 尾動脈の拍動が停止す る圧力か ら、 収縮期血圧を測定 した。 試験化合物は経 口投与 した。 投与 5 時間後の変化と して求めた。 結果 を表 1 に示す
    [0104] 表 1
    [0105]
    [0106] · β - 5；ァステ レ ォ異性体
    [0107] (2) 脳血流増加作用
    [0108] 白色家兎を 4 匹 1 群と して用いた。 各動物は ガ ラ Ξ 静脈内投与で不動化 し、 血液ガ スが正常値を示すよ う 人工呼吸を行 った。 脳血流は " " ら ：
    [0109] Ci rcul a t i on Re s e arc 1 4 , 1 64 ( 1 964 ) の水素 ^ リ ア ラ ン ス法で右回馬の血流量を測定 した。 試験化合 物は静脈内投与 した。 脳血流増加率は投与後の増加血 流量の投与前血流量に対する百分率で求めた。 脳血流 増加作用及びその持続時間 を表 2 に示す。
    [0110] 表 2
    [0111]
    [0112] ァ ス デ レ ォ異性体
    [0113] 以下に実施例を あげて本発明を更に詳細に述べる力; 何 ら これ らに限定される も の では い
    [0114] 実施例 1
    [0115] ァ セ ト 酢酸 · 2 - ( - ベ ^ ル - - メ チ ル ァ ： ノ ) 一 フ エ ニ ル ェ チ ル エ ス テ ル 1 5 · 6 9 、 w — 二 卜 口 べ ズ ア ル x t ド 7.3 ダ 、 ^ ー ァ Ξ ノ ク ロ 卜 酸 メ チ ル 5.5 及 び エ タ ノ ー ル 0 を混合 し、 1 6 時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣を酢酸 ェ チ ル に取 ] 、 水洗する。 齚酸 I チ ル を減圧留去 し、 残渣を ァ t ト に溶解させる。 塩酸飽和 I タ ノ — ル を 加え、 次いで少量の：[ 一 テ ル （ 白濁する ま で ） 加え放 置する。 析出結晶を泸取 し、 エ タ ノ ー ル よ ] 再結曰曰 J る と 、 融点 2 2 1 ~ 2 2 5 °C ( 分解 ） の淡黄色結晶 と し て 、 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 - 二 ト ロ フ エ ニ ル ）
    [0116] - し 4 - 5 匕 ド ロ C リ ；/ - 3， 5 - 5 力 ル ポ ；； 酸 - 3 一 メ チ ル エ ス デ ル - 5 - 〔 2 - ( - ペ ン ル - 一 メ チ ル ァ ノ ） 一 1 - フ エ 二 ル ェ チ ル 〕 エ ス テ ル塩酸 塩 5.0 ί が得 られる。 又、 再結晶母液か ら、 融点 181 ~ 1 8 3 °C ( 分解 ） の他の異性体 （ 塩酸塩 · ½水和物） が得 られる
    [0117] 実施例 1 の生成物は、 式
    [0118] で表わされ、 2 個の不整炭素を有するので 4 個の異性 体がある。 これ ら異性体は次表にま と めるが、 上記方 法で製造される融点 2 2 1 ~ 2 2 5 °C ( 分解 ） の も の ァ ス テ レ オ異性体 と い う ） お よ び融点 1 8 1
    [0119] ~ 1 8 3 での も の （ - 5； ァ ス テ レ ォ異性体 と ぃ ぅ ） を通常の光学分割法で分割するか、 1 、 2 の一方ま
    [0120] CMPI たは両方が光学活性体で あ る 原料を用いて製造で き る
    [0121] ( ァ ス デ レ オ 異性体が生成す る場合には これを分割 する ）
    [0122]
    [0123] 実施例 2
    [0124] ァ t ト 酢酸 ' 2 - - ペ ン 5 ル - - メ チ ル ァ Ξ
    [0125] ノ ) - 1 一 ( w — 卜 リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル ） ェ チ ル エ ス テ ル 18.5 9 、 — 二 卜 □ ペ ン ズ ア ル t ド
    [0126] 7.1 、 ；9 - ァ Ξ ノ ク ロ ト ン 酸 メ チ ル 5.4 及び エ タ ノ ー ル 1 5 を 混合 し、 2 0 時間加熱還流す る 。 反
    [0127] 液を減圧濃縮 し 、 残渣を 謖 ： C チ ル に取 ] 、 水洗す
    [0128] ΟΜΪΙ 、v, る。 酷酸 ルを減圧留去 し、 残渣を ァ t ト に溶解 し、 塩酸飽和エ タ ノ ー ル及び少量のエ ー テ ル を加え ( 白濁するま で ） 、 放置する。 析出結晶を泸取 し、 ェ タ ノ，ー ル よ ] 2 回再結晶すれば、 融点 1 Ί 8 ~ 1 8 1 で （ 分解 ） の淡黄色結晶 と して、 2， 6 - メ チ ル - 4 ― — 二 卜 □ フ エ ニ ル ） 一 1, 4 一 f} t ド ロ ピ リ ： 一 3, 5 — カ ル ポ ；/酸 一 3 — メ チ ル エ ス テ ル 一 5 - 〔 2 - ( - ぺ ； / ル ー ^ - メ チ ル ァ ^： ノ ） ― 1 一
    [0129] ( ー 卜 リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ 二 ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル塩酸塩 4.5 が得 られる。 又、 再結晶母液を減圧濃 縮 して得 られる ァ メ 伏残渣にァ セ ト ；/ を加えて結晶化 させ、 泸取 し、 少量の エ タ ノ ー ル よ 再結晶すれば、 融点 1 5 0 ~ 1 6 0 °C ( 分解 ） の淡黄色結晶の他の ； ァ ス テ レ オ ^性体 4.0 が得 られ 。 ,
    [0130] 上記実施例 と '同様な方法に よ ！） 、 次の化合物が製造 される。
    [0131] (1) 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    [0132] 4 一 f} t 卜" ロ ピ リ 一 - カ ル ポ 酸 -
    [0133] - メ ル ス ル 一 - 〔 2 - （ - ぺ 5 ル - ^ 一 メ ル ァ Ξ! ノ ） ー 1 一 （ ^ 一 二 卜 □ フ エ ニ ル ） チ ル 〕 エ ス デ ル塩酸塩、 融点 1 9 2 ~ 1 9 5 °C (_分
    [0134] Ο ΡΙ / 5
    [0135] 解 ） 、 他の異性体の融点 2 I 3 ~ 2 1 5 °C ( 分解 ）
    [0136] (2) 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 （ w — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    [0137] 1 , 4 一 シ" t ド □ C リ 一 3， 5 - シ' カ ル ボ 酸 ー 3
    [0138] -,メ チ ル エ ス テ ル - 5 - 〔 2 - ( ー べ 2 ル ー
    [0139] メ チ Jレ ア ノ ） 一 1 一 ( ^ 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル塩酸塩、 融点 1 8 8 8 °C
    [0140] ( 分解 ） 、 他の異性体 （ 塩酸塩 水和物 ） の融点
    [0141] 2 2 7 〜 2 2 9 °C ( 分解 ）
    [0142] (3) 2， 6 — メ チ ル ー 4 — ( 一 二 卜 口 フ エ ニ ル ） -
    [0143] ， 4 — じ ド ロ ピ リ ジ 一 ー カ ル ポ 酸 —
    [0144] - メ チ ル エ ス テ ル - 5 - 〔 2 - ( ー ペ ル ー ー メ チ ル ァ Ξ1 ノ ） 一 1 一 （ 3， 4 一 5 ク ロ ル フ エ ニ ル ） ェ チ ル 〕 1 ス テ ル塩酸塩、 融点 1 9 5 ~ 1 9 7 °C
    [0145] ( 分解 ） 、 他の異性体の融点 1 6 8 ~ 1 7 1 で （ 分 解 ）
    [0146] (4) 2， 6 — メ ル 4 一 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    [0147] 1, 4 一 じ 卜" ロ リ - カ ル ポ ン 酸 - 3 一 メ ル ス ル - 〔 2 — ( N — ベ ン - ル ー ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） 一 ( 3, 4， 5 - 卜 リ メ 卜 中 シ フ ェ ニ ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル塩酸塩、 融点 2 0 4 ~
    [0148] 2 0 5 °C ( 分解 ）
    [0149] 、 WIPO (5) 2， 6 - メ チ ル ー 4 - ( - ニ ト 0 フ ェ ニ ル ） -
    [0150] ， 4 一 じ 卜" ロ リ 3， カ ル ボ 酸 - 3
    [0151] — ィ 、ソ づ □ ビ ル エ ス テ ル 一 5 — 〔 2 — （ ^ 一 ベ ル,— ^一 メ チ ル ァ ミ ノ ） - 1 - フ エ 二 Jレ エ チ ル 〕 ェ ス テ ル 塩酸塩 · ½ 水和物 、 融点 1 3 7 ~ 1 3 9 °C
    [0152] ( 分解 ）
    [0153] (6) 2， 6 — メ チ ル ー 4 _ ( w — 二 卜 口 フ エ 二 ル ） — 1, 4 - t ド ロ ピ リ ン - 3， 5 - カ ル ポ 酸 - 3 一 メ ル エ ス ル - 5 - 〔 2 - ( ΛΓ - ペ ル - iV 一 メ Jレ ア 5： ノ ） 一 1 一 （ ー ク 口 口 フ エ 二 ル ） チ ル 〕 エ ス テ ル 塩酸塩、 融点 1 8 1 ~ 1 8 4 °C ( 分 解 ） 、 他の異性体 （ 塩酸塩 · 1 水和物 ） の融点 213
    [0154] ~ 2 1 6 °C ( 分解 ）
    [0155] (7) 2, 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 □ フ エ ニ ル ） 一
    [0156] 1, 4 ー t ド ロ ピ リ ン 一 3, 一 力 ル ポ ；/ 酸 一
    [0157] - メ チ ル エ ス テ ル - 5 - 〔 2 - ( ^ - ペ ^ ル - ー メ チ Jレ ア Ξ ノ ） — 1 一 （ ー 卜 リ ル ） ェ チ ル 〕 ェ ス テ ル塩酸塩 · ½水和物、 融点 1 8 3 ~ 1 8 7 °C
    [0158] ( 分解 ） 、 他の異性体 （ 塩酸塩 · ½水和 ） の融点
    [0159] 2 1 7 ~ 2 2 2 °C ( 分解 ）
    [0160] (8) 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 — 二 卜 口 フ エ 二 ル ）二
    [0161] OMPI
    [0162] 曹。 1， 4 - じ ド ロ ピ リ ン - 3， 5 - カ ル ポ 酸 - 3 - メ チ ル エ ス デ ル 一 5 - C 2 — （ ^ 一 ペ ル - - メ チ ル ァ ミ ノ ) 一 1 ― ( 2, 3 - 'ク □ □ — 4 - メ 卜 '千 シ フ エ ニ ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル塩酸塩、 融点
    [0163] 2 2 1 ~ 2 2 4 °C ( 分解 ） 、 他の異性体 （ 塩基 ） の 融点 1 9 9 ~ 2 0 °C
    [0164] (9) 2, 6 — メ チ ル - 4 ( m 二 卜 口 フ エ 二 ル ） 一
    [0165] ， 4 一 じ ド ロ ピ リ 5 ン ー 5 カ ル ポ 酸 - 3 一 メ チ ル エ ス テ ル 一 5 — 〔 2 — （ ^ 一 （ 3， 4 一 5 メ
    [0166] 5/ フ ネ ル ） 一 - メ チ ル ァ Ξ ノ ） - 1 - フ ニ ル ェ チ ル 〕 エ ス デ ル塩酸塩 水和物、 融点
    [0167] 2 5 ~ 1 2 8 °C ( 分解 ）
    [0168] ο) 2， 6 - 5 メ チ ル - 4 一 （ 。 一 二 卜 口 フ エ ニ ル ） -
    [0169] 1, 4 - ≤) t ド ロ ピ リ ン - 3, 5 - 5； 力.ル ポ 酸 - 3
    [0170] - メ ル エ ス ル - 5 - 〔 2 - ( - ベ ル ー ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） — 1 ー フ 二 ル ル J エ ス テ ル 塩酸塩 · 1 水和物、 融点 2 2 6 ~ 2 2 8 °C ( 分解 ） (Π) 2, 6 — 5； メ チ ル - 4 一 ( 一 ァ ノ フ エ ニ ル ） ―
    [0171] , 4 — 5 1： ド □ ピ リ 一 - 5 カ ル ポ 酸 -
    [0172] - メ チ ル エ ス テ ル - 〔 2 - ( N - ベ ル - iV 一 メ チ 〗レ ア Ξ ノ ） 一 1 一 フ エ ニ ル ェ チ ル J エ ス テ ル
    [0173] , OMPI 8
    [0174] 塩酸塩、 融点 2 ~ 2 3 4 aC ( 分解 ）
    [0175] 0¾ 2， 6 - メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 □ フ エ ニ ル ） 一
    [0176] 1, 4 ー じ ド ロ ピ リ ≡ 2 - ー シ カ ル ポ ！/ 酸 一 一 'メ ス ル ー 5 — 〔 3 — （ - ペ ン ル ー ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） 一 1 一 フ エ ニ ル づ 口 ピ ル 〕 エ ス
    [0177] Jし 塩酸塩 、 淡黄色油状物 、 薄層 ク ロ マ ト ' ィ
    [0178] 〔 メ ル ク 社製 リ カ ゲ ル （ リ カ ゲ ル 60 2 54 )
    [0179] Rf=0.60 および 0.53 ( 酢酸 ル )
    [0180] 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 2， 3 — £} ク ロ ロ フ ェ ニ ル ）
    [0181] — 1, 4 — じ ド 0 リ ； ^ 一 ー シ 刀 ル ^ 酸 一 一 メ Jレ エ ス Jレ ー 5 - 〔 2 - ( ^ — べ 2/ ル ー - メ チ Jレ ア Ξ ノ ） - 1 - フ 二 ル ル 〕 ス ル
    [0182] 2, 6 — ≡ メ チ ル - 4 一 — 卜 リ フ jレ オ ロ メ ル フ ニ ル ） 一 1， 4 一 卜" ロ ピ リ 一 3, ー カ ル ポ 酸 - 3 - ェ チ ル エ ス テ ル - 5 - C 2 - ( V - ベ ル ー ー メ チ ル ァ ノ ) 一 一 フ ニ ル ェ ル 〕 エ ス テ ル
    [0183] な 2, 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 0 — 卜 1 J フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 1， 4 一 ヒ ド ロ ピ リ 5 ZJ 一 力 、 ル ^ 酸 一 ル エ ス テ ル 一 一 2 - N -
    [0184] OMFI 9
    [0185] ベ ル ー ー メ チ ル ァ ニ ノ ） ー 1 ー フ ニ ル ェ ル 〕 エ ス ル
    [0186] 2, 6 - メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 .口 フ エ ニ ル ） 一
    [0187] ，4 一 t 卜' □ eリ 一 一 力 ル ポ ン 酸 ー 3 一メ Jし エ ス ル 一 一 〔 2 - ( ^ - ペ " ル N 一 メ ル ァ ノ ） 一 1 一 （ ー t ド ロ 千 フ エ ニ ル） ェ チ ル 〕 ス ル
    [0188] τ) 2， 6 - メ チ ル ー 4 一 - 二 卜 口 フ エ ニ ル ）
    [0189] ， 4 一 ！： ド ロ ピ リ ー カ ル ボ ン 酸 一 メ チ ル エ ス デ ル - 5 - 〔 2 - ( N - ペ ル - V 一 メ ル ァ ノ ） 一 1 一 （ 3， 4 ー メ チ レ 5 ォ 中 シ フ エ ニ ル ） ル 〕 エ ス ル
    [0190] (18) 2， 6 - メ チ ル ー 4 - ( ー ニ ト ロ フ エ ニ ル ） 一
    [0191] 1, 4 - i) ド ロ ピ リ - 3, 5 - £ カ ル ポ 酸 - 3 一 メ チ ル エ ス テ ル - 5 - 〔 2 一 ( - ベ ル ー ^ ー メ チ ル ァ Ξ1 ノ ） ー 1 — ( ー ィ 、ノ づ ロ ピ ル チ オ つ ェ ニ ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル
    [0192] 9) 2, 6 — ^ メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 ト ロ フ エ ニ ル ） - 1, 4 一 ド ロ ピ リ 5 - 3， 5 - 5 カ ル ポ ン 酸 - 3 メ チ ル エ ス デ ル 一 5 — 〔 2 - ( - ペ ル - メ ル ァ Ξ ノ ） 一 1 一 （ ー メ チ ル ス ル ホ ニ ル フ
    [0193] OMPI ェ ニ ル ） ル ：） エ ス ル
    [0194] 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 — 二 ト ロ フ エ ニ ル ） 一
    [0195] 4 ー じ 卜" ロ ピ リ 一 一 ^ -カ ル ポ 酸 一
    [0196] -,メ ル エ ス ル ー 5 - 〔 2 - ( ^ - べ 5 ル ー ー メ チ ル ァ ≡： ノ ） 一 1 一 （ ー メ チ ル ァ ノ フ ニ ル ） ェ チ ル ：） エ ス
    [0197] 2, 6 - メ チ ル - 4 ー （ 《 - ニ 卜 0 ニ ル ） 一
    [0198] 1， 4 ー 1： ト" ロ ピ リ 1 ー - カ ル ボ 酸 - 3
    [0199] - メ ル エ ス ル - 5 - 〔 2 - ( - ぺ 5 ル ー
    [0200] ― メ ル ァ Ξ ノ ） 一 1 一 （ > 一 シ ァ ノ フ エ ニ ル ） ル 〕 ス ル
    [0201] 2, 6 - メ チ ル ー 4 一 - 二 卜 □ フ エ ニ ル ） 一
    [0202] 1, 4 一 ヒ ド ロ ピ リ - 一 シ カ ル 酸 一
    [0203] ル エ ス テ ル - 5 - C 2 - ( 一 ペ 5 ル ー ー メ チ ル ァ Ξ1 ノ ） 一 1 一 フ エ ニ ル ェ チ ル 〕 エ ス デ ル 本発明を上述の明細書お よ びそれに包含される実施 例で充分に説明 したが、 本発明の精神 と範囲に反する こ と ¾ く 種々 に変更、 修飾する こ とができ る も のであ る
    [0204] O PI
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1. —般式
    で表わ さ れ る l， 4 - ^ t ド ロ e リ ^ - 3, 5 - 5 力 ル ポ 酸 ：!： ス デ ル 誘導体又はその製薬的に許容 さ れ る酸付加塩。
    〔 上記式 中 、 1, ^ は 同 一 ま たは異 る っ て ァ リ 一 ル 基を 、 1 は 低級 ア ル 千 ル 基を 、 2, R5 は 同 一ま たは異 っ て低級 ア ル 千 ル 基又は ァ ラ ル 千 ル 基 を 、 "" は 1 ， 2 を 、 4 は 低級 ア ル 宁 ル 基 を示す。 〕
    2. 2， 6 — メ チ ル — 4 一 — 二 卜 □ フ エ ニ ル ） 一
    1, 4 - 1： ド ロ C リ - 3， 5 - カ ル ポ 酸 - 3 メ ル エ ス Jし 5 - 〔 2 - ( — ペ ル ー
    - メ ル ァ Ξ ノ ） 一 — フ エ ニ ル ル 〕 エ ス デ ル で あ る 請求 の範囲第 1 項記載の 化合物 。
    3. 2, 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    1, 4 ー じ ド ロ ピ リ - ー カ ル ポ 酸 ー
    — イ ソ ラ 口 ピ ル エ ス デ ル - 5 - 〔 2 — N — U
    Ol.irl ル ー - メ チ ル ァ ノ ） - 1 一 フ エ ニ ル ェ チ ル 〕 ェ ス テ ル で あ る請求の範囲第 1 項記載の化合 。
    4. 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 。 一 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    4 一 t ド ロ ピ リ I； 一 3, 5 — カ ル ポ 酸 一 3
    5 一 メ ル ス ル - 5 — 〔 2 - ( - ペ ル ー
    一 メ ル ァ ノ ） 一 1 ー フ 二 Jレ Jし 〕 ス ル で あ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物
    5. 2， 6 - メ チ ル ー 4 一 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    1, 4 ー t ド ロ ピ リ 一 ー カ ル ポ 2/ 酸 一O メ ル エ ス ル 一 ー 〔 2 — ( Λτ — ベ ン - ル ー ー メ チ ル ァ Ξ ノ - 1 一 （ > 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） ル 〕 エ ス テ ル で あ る 請求の範囲第 I 項記載の 化 合物
    6. 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ）5 1， 4 - 5； t ド □ ビ リ ZI 一 - カ ル ポ ン 酸 -
    - メ チ ル エ ス テ ル - 5 - (： 2 - ( ^ - ベ ル - ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） ー 1 一 （ ー ク フ エ ニ ル ） ェ チ ル 〕 エ ス テ ル で あ る 請求の範囲第 1 項記載の化合 物
    o
    7. 2， 6 - 5 メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 0 フ エ ニ ル ）
    1， 4 一 5 ヒ ド ロ ビ リ 5； ZJ 一 ー カ ル ポ ；/ 酸 - 一 メ ル ス ル 一 〔 2 - ( - ベ ン ^ ル - ー メ チ ル ァ ニ ノ ） 一 1 一 （ 3， 4 — ク ロ ル フ エ ニ ル） チ ル 〕 エ ス テ ル で あ る請求の範囲第 1 項記載の化 合.物
    8. 2， 6 — メ チ ル ー 4 一 （ w — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    1， 4 - じ ド ロ ピ リ - 3， 5 — カ ル ポ 酸 - 3 一 メ チ ル エ ス デ Jし - 5 - 〔 2 - ( - ベ ；； ル - ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） _ 1 ― ( ^ 一 卜 リ ル ） ェ チ ル 〕 ェ ス テ ル で あ る請求の範囲第 1 項記載の化合物
    9. 2, 6 — メ チ ル ー 4 一 （ 一 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一
    ト ' 0 ピ リ - 3， 5 - カ ル ポ 酸 - 3 - メ チ ル エ ス デ ル - 5 - 〔 3 — （ 一 ペ 5 ル - ー メ チ ル ァ Ξ ノ ） — 1 一 フ エ ニ ル づ O t Jし 〕 エ ス 亍
    Jレ で あ る請求の範囲第 1 ¾記載の化合物。
    10. 請求の範囲第 1 項記載の化合物 と 製薬上許容され
    る賦形剤 と を含有する医薬組成物。
    RE ^
    ΟΙ.ίΡΙ
    、υ _
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    HUT61729A|1993-03-01|Process for producing dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS5762257A|1982-04-15|
    EP0060897B1|1985-07-03|
    US4423052A|1983-12-27|
    EP0060897A4|1983-02-09|
    EP0060897A1|1982-09-29|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1982-04-15| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1982-04-15| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB NL SE |
    1982-05-28| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1981902734 Country of ref document: EP |
    1982-09-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1981902734 Country of ref document: EP |
    1985-07-03| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1981902734 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP80/138940801003||1980-10-03||
    JP55138940A|JPS5762257A|1980-10-03|1980-10-03|1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt|DE8181902734T| DE3171237D1|1980-10-03|1981-10-02|1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives|
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