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    公开号:WO1982000095A1
    申请号:PCT/JP1981/000148
    申请日:1981-06-27
    公开日:1982-01-21
    发明作者:Oil & Fats Co Ltd Nippon
    申请人:Naito C；Miyazaki Y；Kawai J；
    IPC主号:C07C57-00
    专利说明:
    [0001] 明 血 栓 症 予 防 及 び 治 療 剤 技 術 分 本発明は 血栓症の予防及び治療剤に 関す る も の である。
    [0002] 血栓症 と は、 生体の 心臓又は 血管内に おい て血小板が 凝集 し血液が凝固 し て生 じ る 凝塊即 ち血栓が形成さ れ る 病的現象で あ り 、 こ の血栓 の形成は 、 血管腔の狭窄、 閉 塞 を きた し 、 心臓、 脳、 肺等 の主要臓器に 虚血性病変や 梗塞を生 じ 、 こ れ ら臓器の機能障害を招来 し て、 臨床的 に重大な疾患 を惹起す る 。 従来 よ り 上記血栓の形成の原 因は明確に解明さ れ ては い ない 力 、 基本的に は血管壁の 性状の変化、 血流の変化及 び血液成分の 変化が要因 と さ れ 、 ま た近時凝固因子、 線溶系 因子、 プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン等の血小板の粘着凝集因子や網内系機能等 も 上記血栓 ない し血管内血液凝固に 関与す る も の と し て注 目 さ れつ つあ る。 し か し て血栓症は上記各種の要因が異常に 密接 に且つ複維に絡み合って 生 じ る も のであ る が、 いずれ も
    [0003] O PI
    [0004] 、 WIPO 1 血管内に お い て血液の凝固 （ 凝血 ） が認め ら れ る 所か ら、 そ の予防及び治療剤 と し ては、 該血液凝固過程の反応系 に作用 し、 凝血機構を 阻止 し た り 、 こ れ に 関与する 因子 を除去し て血 液の凝固性を 低下させ る薬物即 ち血液凝固
    [0005] 5 阻止薬 （ 抗凝血薬 が甩い ら れて き た。 そ の代表的な も の と し ては ク ェ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 へ パ リ ン 、 ク マ リ ン誘 導体、 イ ン ダ ン ジ オ ン 誘導体等が知 ら れてレ、 る。 こ れ ら 抗凝血薬は、 そ の作用機序か ら 見て、 既に 産生さ れた血 栓に対 し て は こ れを溶解す る 效果はな く 、 従っ て凝血亢0 進状態の改善を計 り 、 血栓症発生の予防な い し再発防止 に有効であ る に すぎない。 ま た近年血栓を積極的に溶解 し て血流の 改善を計る薬剤即ち 血栓溶解剤 と し て ゥ 口 キ ナ ー ゼ、 ス ト レ プ ト キ ナ ー ゼ等の酵素製剤が開発さ れ、 殊に抗原牷が な く ま た非発熱性の ゥ ロ キ ナ ー ゼは、 臨床5 的に広 く 使用さ れ る に至っ てい る。 更に上記血栓の形成 に は、 血小板機能亢進が密接に 関係し てい る こ とが指摘 さ れて 、 そ の 予防ない し治療に 、 血小板機能抑制剤所謂 抗血小板剤例え ば血小板膜安定剤、 ア デ ニ ル サ イ ク レ ー ス活性化剤、 ホ ス ホ ジ エ ス テ レ ー ス不活栓化斉 、 ァ ス ピ 。 リ ン 、 非 ス テ ロ イ ド系消炎剤等の L A S S ( Lab ile aggregatio n st imulat ing- sub s tance ) 生成阻害なレ、 し凝集阻 害剤等が示唆さ れて い る が、 こ れ ら の有効性は未だ確認 さ れ ては い ない。 血栓状態の治療ま た は予防に 関 し ては、
    [0006] OMPI
    [0007] 、/ 菌 日 本国特許出願公開昭 54-1 545 33号公報があ る 。 こ れ は エ イ コ サ ペ ン タ エ ン 酸等を 主成分 と す る 血栓症状の子 防及び治療用処方物に 関す る も のであ る。 し か し 、 こ の 処方物に比較 し て本発 明の ド コ サへ キ サ ェ ン 酸等を生成 分 と す る も の の方が血栓症状の予防及び治療に 対し効果 が大き レ、 こ と を 知る に至った。 発 明 の 開 不 本発明者 ら は上記公知の 各種血栓症予防及び治療剤の 作用機序の解明、 その前提 と な る 血液凝固機序、 フ イ ブ リ ン溶解機序等につ き鋭意研究を重ね る 過程に おいて、 従来 よ り 知 ら れ てレ、 る各種の薬剤 と は異な る あ る種の 高 度不飽和脂肪酸及びその 誘導体が、 ァ ラ キ ド 酸、 ア デ ノ シ ン ジホ ス フ エ 一 ト （ ADP )及びコ ラ ーゲ ン の 夫々に よって誘 発 さ れ る 血 液凝固即 ち血小板凝集に対 し て 阻害作用お よ び血小板凝集物を 溶解す る 作用 を示 し、 そ の作甩効果は エイ コサベ ン タ エ ン酸の 2 倍以上高 く 、 血栓症の 予防及 び 治療に有効であ る こ と を 見い 出 し た。 本発 明は こ の 新 し い知見に基づいて完成さ れた も の であ る 。
    [0008] 即 ち 本発明は 、 （ all-Z ) - 4 , 7 , 10 , 13， 16 , 19 - ド コ サ へ キ サ ェ ン 酸 並びに該 酸の薬 理 的に許容 さ れ る 塩、 ェ ス テ ル 、 及び ア ミ ドか ら 選ばれた 少な く と も / 種を 有効 ^分 と し て含有する こ と を特徵 と す る 血栓症予防及び治 1 療剤に あ る。
    [0009] 本発明の血栓症予防及び治療剤は 、 上記特定の高度不 飽和脂肪酸及びそ の誘導体を有効成分 と し て用いる こ と に基づレ、 て、 深部静脈血栓症、 四肢動脈血栓症、 塞栓症、 s 肺塞栓症、 網膜静脈血栓症、 冠動脈血栓症、 脳血栓症等 の各種血栓症及びこ れ ら に 起因する 心筋梗塞、 急性心不 全、 卒中発作等の予防及び治療に優れた効果を 奏し得る。 殊に本発明の上記有勃成分化合物は 、 腸管か ら の吸収性 が よ く 、 内服使用が可能であ り 、 ま た血液中において安 1。 定であ り 、 従つてその効果の持続時間が長 く 、 かな り 大 IS め レ、 は 時間の服用が可能で し か も こ れ に よ つ て も カ ロ リ 一過多に よ る 肥満傾向を あ ま り 示さ ない。
    [0010] 本発明に おいて有効成分の ひ と つ と し て用いる （ all- Z ) - 4 , 7 , 1 0 , 1 3 , 1 6 , 1 9 -ド コ サ へ キ サ ェ ン 酸は 、 代表的
    [0011] " に は水産動物油中に かな り 含有さ れる も の であ り .、 こ れ ら水産動物か ら 通常の方法、 例 えば分子蒸留法、 向流分 配法、 ク ロ マ ト グ ラ フ 法等に よ り 萆離可能であ り 、 標準 体 と し て一部市販さ れてい る 。 し か し実用的に は こ れ ら 水産動 Jか ら の上記高度不飽和酸は特に単離精製さ れた
    [0012] « 純品であ る 必要はな く 、 他の 高度不飽和酸等を 若干含有 する粗製品で あ っ て も よ い。 ま た上記化合物は適当 な 出 発原料を用い て有機合成さ れた も のであ っ て も よ い。 本 発明に ぉ レ、て は ま た上記化合物の薬理的 に許容さ れる 塩、
    [0013] OMPI
    [0014] 、 ェ ス テ ル及び ア ミ ト'類を 、 上記化合物 と 同様に有効成分 と し て利用で き る。 該薬理的に 許容さ れ る 塩及びエ ス テ ル と し て は、 代表的に は ナ ト リ ゥ ム 塩、 力 リ ウ ム 塩 、 力 ル シ ゥ ム 塩 、 ア ル ミ 二 ゥ ム塩等の ア ル 力 リ 金属、 ア ル 力 リ 土類金属、 そ の他の金属塩、 ア ン モ ニ ゥ ム 塩 、 モ ノレ ホ リ ン 、 ピ ペ ラ ジ ン 、 ト リ メ チ ル ァ ミ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 等の ア ミ ン 塩 、 及び メ チ ル エ ス テ ノレ 、 ェ チ ノレ エ ス テ ル等 の 低級ア ル コ — ル エ ス テ ル等を例示で き る o
    [0015] 本発明の血栓症予防及び治療剤は、 有効成分化合物を 単独で も 投与 し得 る が通常製剤的担体 と 共 に 製剤組成物 の形態で投与さ れ る。 担体 と し ては使用.形態に応 じ た薬 剤を調製す る の に通常使用 さ れ る 充塡剤、 増量剤、 結合 剤、 付湿剤、 崩壌剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の稀釈剤あ る い は賦形剤を例示で き る 。 製剤組成物の投与単位形態 と し て は各種の形態を 目 的に応 じ て選択でき 、 そ の代表 的な も の と し て錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸鬵剤、 乳剤、 顆粒剤、 力 プ セ ル剤、 坐剤、 注射剤 （ 液 剤、 懸濁剤等 ） 等を例示でき る 。 绽剤の形態に 成形す る に 際 し て は 、 担 体 と し て例え ば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ゥ ム 、 プ ド ウ 糖 液、 尿素、 デ ン プ ン 、 炭酸 カ ル シ ゥ ム 、 力 オ リ ノ ヽ $& 曰曰 セ ノレ 口 一 ス 、 ケ ィ 酸等の賦形剤、 水 、 ェ タ ノ 一 ル 、 プ ロ ノぐ ノ — ノレ ヽ 単 シ 口 ッ プ 、 ブ ド ウ 糖、 グ リ コ 一 ノレ 、 グ リ セ リ ン 、 デ ン プ ン 液、 ゼ ラ チ ン 溶 液 ヽ 力 ノレ ボ キ シ メ チ ル セ ノレ ロ ー ス 、 セ— ラ ッ ク 、 メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 リ ン 酸 力 リ ウ ム 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン等の結合剤、 デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸ナ ト リ ウ ム 、 カ ン テ ン 末、 ラ ミ ナ リ ァ末、 炭酸水 素ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ ル シ ウ ム 、 ッ ウ イ ン 、 ラ ウ リ ル硫 酸 ナ ト リ ウ ム 、 ス テ ア リ ン 酸 モ ノ グ リ セ リ ド、 乳糖等の 崩壞剤、 白糖、 ス テ ア リ ン 、 カ カ オ バ タ — 、 水素添加油 等の崩壌抑制剤、 第四級ア ン モ ニ ゥ ム塩基、 ラ ウ リ ル硫 酸 ナ ト リ ウ ム等の吸収促進剤、 グ リ セ リ ン 、 デ ン プ ン 等 の保湿剤、 デ ン プ ン 、 乳糖、 カ オ リ ン 、 ベ ン 卜 ナ イ ト 、 コ ロ イ ド状ケ ィ 酸等の吸着剤、 精製 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸塩、 ホ ウ 酸末、 マ ク ロ プ ー ル 、 固体 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等の滑沢剤等を使用でき る。 丸剤の形態に成形す る に際し て は、 担体と し て例えばブ ド ウ 糖、 乳糖、 デ ン プ ン 、 カ カ オ脂、 硬化植物油、 カ オ リ ン 、 タ ル ク 等の賦 形剤、 ア ラ ビ ア ゴ ム末、 ト ラ ガ ン ト 末、 ゼ ラ チ ン 、 エ タ ノ ー ル等の結合剤、 ラ ミ ナ リ ア 、 カ ン テ ン 等の崩壌剤等 を使用でき る。 更に錠剤は必要に応 じ通常の剤皮を 施 し た錠剤例えば糖衣锭、 ゼ ラ チ ン 被包鋅、 腸溶桉錠、 フ ィ ル ム コ 一 テ ィ ン グ鋅あ る レ、 は二重錢ヽ 多層锭 と する こ と ができ る。 坐剤の形態に 成形す る に際 し ては 、 担体 と し て例えばポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 力 力 ォ脂、 高級 ア ル コ ー ル 、 高級 ア ル コ ー ル の エ ス テ ル類、 ゼ ラ チ ン 、 半合 成 グ リ セ ラ イ ド等を使用でき る 。 注射斉 ij と し て調製さ れ
    [0016] 一 ΟίνίΡΙ 、 WIFO る 場合に は 液剤及び懸濁剤は殺菌さ れ且 'つ血 液 と 等張で あ る の が好ま し く 、 これ ら 液剤、 乳剤及 び懸濁剤の形態 に成形す る の に 際 し ては 、 稀釈剤 と し て例え ば水、 ェ チ ル ア ル コ ー ル 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 エ ト キ シ f匕 イ ソ ス テ ア リ ル ア ル コ ー ル 、 ポ リ オ キ シ f匕 イ ソ ス テ ア リ ル ァ ル コ ー ル 、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ ッ ト ヽ ソ ル ビ タ ン エ ス テ ル等を 使用でき る。 な お こ の場合等張性の溶 液を 調製す る に充分な量の食塩、 ブ ド ウ 糖あ る レ、 は グ リ セ リ ン を製剤中に 含有せ し め て も よ い。 ま た ベ ー ス ト 、 ク リ — ム及びゲ ル の形態に成形す る に際 し ては、 稀釈剤 と し て例えば 白色 ワ セ リ ン 、 ィ、。 ラ フ ィ ン 、 グ リ セ リ ン 、 セ ル ロ ー ス 誘導体、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ル 、 シ リ コ ン 、 ベ ン ト ナ イ ト 等を使用でき る 。 更に本発明の 血栓症予防及 び治療剤中に は 、 抗酸化剤 と し て例え ば ブチ レ 一 ト 化 ヒ ド ロ キ シ ト ル エ ン 、 プ ロ ピ ル ガ レ 一 ト 、 キ ノ ン 、 び - ト コ フ エ ロ ー ル等を 、 ま た 通常の 溶解補助剤、 緩衝剤、 無 痛化剤-、 保存剤、 着色剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他 の医薬品 を含有 さ せ ！） こ と が で き 、 あ る 種の抗酸化剤は 抗.血栓効果を助長 し得る。
    [0017] 製剤組成物中 に含有さ せ る べき有効成分化合物の量は 特に 限定さ れず広範囲 に遼宜選択 さ れ る が 、 通常全組成 物中 / 重量 。 以上 と さ れ、 锭剤を 例に と れば遊離酸換算 重量基準で / 锭当 り ほ ぼ り.《2 〜 / の有効成分化合物を 1 含有さ れ る。
    [0018] ま た本発明の血栓症予防及び治療剤は 、 その使用に 際 し特に制限は な く 各種形態に応じ た方法で投与さ れるつ 例えば锭剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及び 力 s プセ ル剤の場合には経口投与さ れ、 注射剤の場合は 単 ¾ であ る レヽは ブ ド ウ 糖、 ァ ミ ノ 酸等の通常の補液 と 混合 し て静脈内投与さ れ、 さ ら に必要に応 じ て単独で筋肉内、 皮内、 皮下若 し く は腹腔内投与さ れ、 坐剤の場合には直 腸内投与さ れ、 更に婦人の場合は腔内投与さ れ得る。 製C 剤の投与量は、 投与方法、 - 患者の症状等に応 じ て適宜に 選択さ れ、 一般的に は有効成分化合物を遊離酸換算重量 で /り 〜 so mg/k^ - day 程度、 好ま し く は ·2σ 〜 。i7¾ ¾i . day程 度 と さ れ、 こ れは通常 / 日 に j 〜 回 に分け て投与さ れ る o
    [0019] 5 更に本発明の上記有効成分化合！？は 、 こ れ を ダ リ セ ラ ィ ドの形態で マ ー ガ リ ン 、 バ タ 一、 料理用泡ま たは脂肪 等 と し て患者にその必要量を摂取さ せ る こ と も 可能であ り 、一従って本発明は か かる 特異な油脂を含む食品形態の 血栓症予防及び治療剤を も 提供する も の であ る。
    [0020] か く し て本発明に よ れば、 従来例を見な い Ι&栓症予防 及び治療剤が提俟さ れ る
    [0021] OMPI 図 面 の 簡 単 な 説 明
    [0022] 第 / 図 な レ、 し 第 / ·2 図 は 、 ADP、 コ ラ ー ゲ ン 及 び ァ ラ キ ド ン酸の夫々 で誘発さ せた血小板凝集に 対す る 、 本発明 化合物の阻止作用を示すた め の 、 実験例に用いた血液試 料の濁度 （ 吸光度 ） の経時変.化 を示す グ ラ フ であ り 、 各 図中（1)は供試化合物濃度 S00l A 、 (2)は 同濃度 0
    [0023] (3)は 同濃度 1 !^ 及び（4)は対照液（ コ ン ト ロ一ル ）、 (5) は EP A濃度 示す。 発明を実施するための最良の形態 次に本発明を 実 例を 挙げ説明する 。
    [0024] 実験例— 1
    [0025] <試薬〉
    [0026] 本発明有効成分化合物 （ 供試化合物 ） で あ る （all- Z)-
    [0027] 4 , 7 , 10, 13， 16， 19- ド コ サへキサェ ン酸 と し て は、 ヮ コ ゥ純 薬工業（株）か ら 入手 し た も の を 夫々 SQO 、 及 び I is のエ タ ノ ール溶 液 と し て用い る。 他 に 比較のため に （all— Z) - 5 , 8 , 11 , 14 , 17 -エ イ コサペ ン タ エ ン酸（ EPAとレヽ う ） を 500 fi9/mlの エ タ ノ ー ル 溶 液 と し て -用 レ、 る 。
    [0028] 血小板凝集誘発剤 と す る コ ラ ー ゲ ン と し て は 、 ホ ル モ ン ケ ミ 一 （ Hormon Chemie , 西迚 ) 社製 コ ラ ー ゲ ン 試薬 「 ホ ル ム （Horm)」 を 、 生理食塩水 _溶液の形態で、 ADP及 び ァ ラ キ ド ン 酸 と し て は 、 夫 々 シ グ マ' （ Sigma ) 社製 の も
    [0029] OMPI ノ ェ の をそれぞれ生理食塩水溶液及び エ タ ノ ー ル溶液 と し て 用レヽる o
    [0030] ぐ血小板浮遊血漿の調整 >
    [0031] 無麻酔下の 日 本白色種家兎の頸動脈に挿入 し た カ テ ー
    [0032] $ テ ル か ら 抗凝 固剤 と し て血 液の σ· / 倍容量の ％ ク ェ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム を加え、 血液を採取し 、 該血液を遠心分 離器（ 「ク ボ タ ΚΝ - 70 型」 ） に て //り orpm、 /σ 分間遠心分 離後、 上清を分取 し、 その沈査を更に同器に て 3000 rpm / 分間遠心分離し て上清を分取 し 、 こ れ を PPP (Plate-
    [0033] " let poor plasma) と する 。 上記 // σσ rpm下 で の遠心分離 に -よ り 得 ら れる血漿中の 血小板数を コ ー ル タ 一 力-ゥ ン タ 一 Z B -； [ 型に て測定し、 こ れ を上記 P PPで血小板数が X /08 個 と な る よ う 希釈 し て PRP (platelet rich plasma) を調製する。
    [0034] 15 ぐ 血小板凝集試験 >
    [0035] ネ ー チ ヤ 一 (Nature , 194 , 927 〜 929 , ( 1962 )〕 ίこ記載の ボ一 ン （Born) ち の比濁法に準 じ て、 二光機材社製の ァ グ レ ゴ メ ー タ ( faggregometer model PAT - 6 MSfJ ) を用レヽ て、 血小板凝集試験を行な -う 。 即 ち P RP «20り ^ を上記ァ グ レ 20 ゴ メ ー タ ー の測定キ ュ べ ッ 卜 に 入 れ 、 供試化合物の エ タ ノ ー ル溶液 I 及び対照液 （ control ) と する エ タ ノ ー ル ί！" を夫 々 添加 し、 37 'C で / 分間又は S 分間予備培養 (preincubate ) し 、 目 ^ ί の終濃度 （ AD P で は 7. ΑΜ、 コ ラ
    [0036] O PI i — ゲ ン で は 20 jx9/m 及び ァ ラ キ ド ン 酸で は 50 i9ZmT) が得 ら れる濃度に 生理食塩水又は ヱ タ ノ 一 ル で調製 し た ADP 液 i 、 コ ラ ー ゲ ン 液 20 Hi 及びァ ラ キ ド ン 酸 液 / ^ の 夫々 をそれぞれ添加 し て、 血小板凝集を惹起さ せ る 。 上 s 記 ァ グ レ ゴ メ 一 夕 一 に よ る の濁度変化 （ 吸光度変化） を 連続記録す る こ と に よ り 、 各濃度に お け る 供試化合物 の血小板凝集抑制作用を調べる .。
    [0037] ぐ結 果 >
    [0038] 結果を第 / 図な い し第 図に 示す。 第 / 〜 は 予備 10 培養時間を 分 と し た場合 の、 ADP ( 第 / 図 ） 、 コ ラ ー
    [0039] ゲ ン （ 第 《2 図 ） 及びァ ラ キ ド ン 酸 （ 第 J 図 ） で夫々 誘発 さ れる 血小板凝集に対す る 供試化合物の 阻止作用を示す 図並びに 第 〜 ^ 図は 、 予備培養時間 を / 分間 と し た 時 の 同様の 血小板凝集阻止作用 を 示す図で あ る。 各図 に お " い て横軸は時間を、 縦軸は 吸光度変化 を 示す。 ま た各図
    [0040] 中曲線（1)は供試化合物濃度 SOO / の場合、 線（2)は同 2S0fi9/n 、 曲線 ）は 同 9/m 及び曲線（ は ¾ 照液 （ 供 試化合物無添加、 control )、 曲線（s)は比較の た め の E P A
    [0041] S00 9/m£の場合の デ一 タ 一 であ る 。
    [0042] - 上記第 / 〜 ^ 図 よ り 本発 明有効成分化合物は 、 ADP 、 コ ラ 一 ゲ ン 及 び ァ ラ キ ド ン 酸に よ っ て誘発 さ れ る いず れ の血小板凝集に ¾f し て も 、 そ の好 ま し い適用籩度は若干 異な る が、 充分な阻止作用 を有 し てい る こ と が 明白であ
    [0043] __OM I ^ 1 る。 特に第 / 〜 J 図に よ り 、 上記結果及びそ の他の各種 実験結果 よ り 、 本発明の有効成分化合物は、 の約《2 倍の阻止作用があ り 、 いずれ も 血栓症の予防及び治療剤 と して有効であ る こ と が判 る。
    [0044] 5 実験例 2
    [0045] ( ll-Z ) - 4 , 7 , 10， 13, 16， 19-ド コ サ へ キ サ ェ ン 酸 の ナ ト リ ウ ム塩を S00 生理食塩水溶液の形態で用 い て、 実験例 1 と 同様に し て、 ADP、 コ ラ ー ゲ ン及びァ ラ キ ド ン酸で誘発さ れ る 血小板凝集に対す る 上記ナ ト リ ^ ゥ ム塩の抑制作甩を 調べた。
    [0046] 予備培養時間を 分 と し た時の結果は 、 夫々 第 / 〜 3 図 と 略 々 同様であ り 、 ま た予備培養時間を / 分 と し た時 の結果は夫 々 第 〜 図 と 同様であっ た。
    [0047] 実験例 3
    [0048] -5 ( all-Z ) -4 , 7 , 10 , 13， 16 , 19- ド コ サ へ キ サ ェ ン 酸 の ェ チ ル エ ス テ ルを 、 S00fi9/ml エ タ ノ 一 ル 溶液の形態で 用いて実験例 1 と 同様の試験を行なっ た。
    [0049] ADP 誘発血小板凝集に 対する 抑制作用 の結杲を第 7 図 に、 コ ラ ー ゲ ン誘発血小板凝集に対する 抑制 甩の結果 «■ を第 図に及び ァ ラ キ ド ン 酸誘発血小板凝集に対す る 抑 制作甩の結果を第 ？ 図に夫 々 示す。 各図に おい て曲鎳（1) は供試化合物を、 曲線（ は対照筏 （ コ ン ト ロ ー ル ） を夫 々示ず。
    [0050] ΟΜΡΙ i こ れ ら 各図 よ り ェ チ ル エ ス テ ル の形態の 本発明化合物 も また優れた血小板凝集阻止作用を有す る こ と が判 る。 実験例 4
    [0051] ( all-Z ) -4, 7 , 10， 13， 16 , 19- ド コ サへ キ サ ェ ン 酸 ァ
    [0052] 5 ミ ドを供試化合物 と し 、 こ れ を soo ヱ タ ノ 一 ル溶
    [0053] 液の形態で使用 し実験例 1 と 同 様に す る 。
    [0054] 結果を第 〜 / 2図に示す。 第 / 〜 " 図は 夫 々 上記第 〜 ヲ 図に対応す る も のであ り 、 各図に お け る 曲線（1)及 び
    [0055] ( も ま た 同様の こ と を意味す る 。 尚各囫に お い て予備培 ェ。 養時間は 3" 分であ る。 '
    [0056] 上記第 / 〜 図か ら 、 酸 ァ ミ ドの形態の本発 明化合物 も ま た遊離酸 （ 第 / 〜 J 図 ） 及 び メ チ ル エ ス テ ノレ （ 第 έ 〜 ？ 図 ) の形態のそ れ ら と 略 々 同様に 優れ た血小板凝集 阻止作用を有する こ と が判 り 、 それ故血栓症予防及び治
    [0057] " 療剤 と し て有効であ る。
    [0058] 実験例 5
    [0059] こ の実験は ホ ル ン ス ト ラ （Hornstra ) の 方法 〔Brit - (丁. Haemotol -， ι_9 , 32K 1970 )〕 に 準 じ て行な っ た c 即 ち ゥ イ ス タ —系 ラ ッ ト （ 雄、 2S0 〜 ) を 、 ペ ン ト バ ル ビ0 タ ー ル の so A 腹腔内投与に て麻酔 し 開腹 し 、 ポ リ ェ チ レ ン チ ュ ー ブで腹部大動脈に 循環路 を作成 し 、 そ の—部 を体外に露出 さ せ閉腹す る 。 上記手術 の約 ^時間後供試 動物を 固定台 に し ば り つ け 、 そ の体外循環路に フ ィ ル タ
    [0060] OMPI («2り; am， 内径 /3 n) を取 り 付ける 。 体外循環路は へ パ リ ン （ Z00 〜 Ψ00 単位 ） を 含む生理食塩水で満た し、 土 / °C に保温し た恒温槽内に保持した。 上記 フ ィ ル タ ー 前部 よ り ADP / 生理食塩水溶液を 約 移を 要 し て 5 投与し て、 血小板凝集を 生 じ さ せ る。 フ ィ ル タ 一前後の 力を測定 し 、 その差を算 ffiし て凝集度の示標 と す る。 ADP を 分毎に J 回投与後上記 差を算出し コ ン ト π — ル の凝集度を求め、 引き続き、 供試化合！？ と し て実 験例 1 で用レ、 た と 同 じ （all-Z) - 4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19- ド ^ コ サ へ キ サ ヱ ン 酸の ア ラ ビ ア ゴ ム懸濁液を有 ¾成分量 foo で経口投与する。 . こ の経 口投与の ί 時 Η後に再 度 フ ィ ル タ 一前後の 差を調べ凝集度を求め 、 こ れ を上 記 コ ン ト ロ ー ル の凝集度 と 比較 し て、 供試化合物の ADP 誘発血小板凝集に対す る 抑制率 を求め る 。 その 結果上記 " 本発明化合物は 、 コ ン ト ロ ー ル に対し平均 血小板凝 彙を抑制す る こ と が判った。 製造例 1 各 I 錠が下記組成を有す る 錠剤を作成す る 。
    [0061] ( 9.11-Z ) "4 , 7 , 10 , 13， 16 , 19 - ドコサへキサェン酸 140 ス タ ー チ 31。 4: Πΐ5 乳 糖 二 25 ポリ ビニルピロ リ ドン 1 . 8 mq ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 1. 8 fng 計 300 mg
    权利要求:
    Claims 請 求 の 範 囲
    1. ( all-Z ) - 4 , 7, 10, 13, 16， 19- ド コ サ へ キ サ ェ ン 酸並
    び に該酸の薬理的に許容 さ れ る 塩、 ヱ ス テ ル 、 及び ァ ミ ドか ら 選ばれた少な く と も / 種を有効成分 と し て含 有する こ と を特徵 と す る 血栓症予防及び治療剤。
    2. 有効成分化合物を遊離酸換算重量で / 日 当 り / σ 〜
    SO mq 9投与す る 請求 の範囲 1 記載の血栓症予防及び 治療剤。
    3. 有窈成分化合物を グ リ セ ラ イ ドの形態 で マ ー ガ リ ン、 バ タ — 、 料理用油ま た は脂肪 と し て 含有す る 請求の範 1 記載の 血栓症予防及び治療剤。
    , OMPI
    WIPO
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Vaananen et al.1991|Role of oxygen-derived free radicals in indomethacin-induced gastric injury
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPH0141604B2|1989-09-06|
    GB2090529A|1982-07-14|
    GB2090529B|1985-04-24|
    JPS5735512A|1982-02-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1982-01-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE GB US |
    1982-08-12| RET| De translation (de og part 6b)|Ref document number: 3152174 Country of ref document: DE Date of ref document: 19820812 |
    1982-08-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 3152174 Country of ref document: DE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP55088072A|JPH0141604B2|1980-06-27|1980-06-27||
    JP80/88072800627||1980-06-27||DE19813152174| DE3152174A1|1980-06-27|1981-06-27|Thrombosis-prophylatic and curing agent|
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