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    □本發明係關於一種適用作C型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制劑之式(I)化合物，該等化合物之合成，及該等化合物用於抑制HCV NS5B聚合酶活性、用於治療或預防HCV感染及用於在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或病毒產生的用途。
    公开号:TW201317241A
    申请号:TW101132848
    申请日:2012-09-07
    公开日:2013-05-01
    发明作者:Richard Soll；Casey C Mccomas；Nigel J Liverton；Xuan-Jia Peng；Hao Wu；Joerg Habermann；Uwe Koch；Frank Narjes；Peng Li；Anandan Palani；Shu-Wen He；Xing Dai；Hong Liu；Zhong Lai；Clare London；Dong Xiao；Nicholas Zorn；Ravi Nargund
    申请人:Merck Sharp & Dohme；Angeletti P Ist Richerche Bio；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    四環雜環化合物及其用於治療病毒性疾病之使用方法
    本發明係關於新穎之四環雜環化合物，包含至少一種四環雜環化合物的組合物，及使用該等四環雜環化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。
    C型肝炎病毒(HCV)感染為一種嚴重之健康問題，其會引起相當大數目之感染個體產生慢性肝病，諸如肝硬化及肝細胞癌。當前針對HCV感染之治療包括單獨使用重組干擾素-α或組合使用重組干擾素-α與核苷類似物病毒唑(ribavirin)進行之免疫療法。
    若干種由病毒編碼之酶為治療性干預之假定標靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲胺酸蛋白酶(NS3，胺基酸殘基1至180)、解螺旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)及RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
    HCV NS5B聚合酶係描述於例如Behrens等人，EMBO J.15(1)12-22(1996)中。NS5B活性拮抗劑已知為HCV複製之抑制劑。參見Carroll等人，J.Biol.Chem..278(14)11979-84(2003)。
    顯然且長久以來一直需要研發有效治療HCV感染之治療劑。特定而言，需要研發選擇性地抑制HCV病毒複製且將適用於治療HCV感染患者之化合物。
    在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為： A為苯基、5員或6員雜芳基、5員至7員單環環烷基或5員至7員雜環烷基，其各自可視情況經至多四個R5基團取代；V為N或-C(R4)-；W為N或-CH-；X為-(CHR8)n-O-、-C(O)-O-；Y1為N或-C(R5)-；Y2為N或-C(R5)-；Z為N、-C(R5)-或-C(O)-，因此，當Z為-C(O)-時，式(Q2)中Z與Y1之間所描繪之內環雙鍵應理解為單鍵；R1表示至多4個視情況存在之環取代基，其可相同或不同，且獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；R2為-C(O)N(R6)(R7)或-C(O)O-(C1-C6烷基)；R3為H、4員至6員雜環烷基、5員或6員雜芳基、-N(R11)2、鹵基、-CN、-N(R11)2、-C(O)O-(C1-C6烷基)或-N(R9)-S(O)n-R10，其中該5員或6員雜環烷基之一個環碳原子可視情況經羰基置換；R4係選自H、鹵基、C1-C6烷基、3員至7員單環環烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C(OH)-C(O)OR11及-O-(C1-C6鹵烷基)；R5在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN，其中該C1-C6烷基可視情況經-OH或-N(R11)2取代；R6及R7係各自獨立地選自氫、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)C(O)OR11、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、苯基、5員或6員單環雜芳基、-N(R11)2、C1-C6鹵烷基、-(C1-C3伸烷基)p-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C3伸烷基)p-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)p-N(R11)2、-(C1-C3伸烷基)-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)-OC(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)-OC(O)-(3員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C3伸烷基)-NHC(O)(3員至7員單環雜環烷基)、-CH(O-(C1-C6烷基))2、-O-(C1-C6鹵烷基)、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-CH2OC(O)CH(NH2)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-CH2NHCH(R11)C(O)OR11、-NR11-(C1-C3伸烷基)-N(R11)2、-NR11-(C1-C3伸烷基)-(3員至7員單環雜環烷基)、-NR11-(C1-C6羥烷基)及-CN，或兩個R8基團可與其所連接之共同碳原子連接形成螺環，該螺環係選自3員至7員單環環烷基及3員至7員單環雜環烷基；R9係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、苯甲基、-(C1-C3伸烷基)-(3員至7員單環環烷基)及3員至7員單環環烷基，其中該C1-C6烷基可視情況經選自以下之基團取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2及3員至7員單環雜環烷基，且其中該苯甲基之苯基部分可視情況經酸基取代；R10係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基，其中該C1-C6烷基可視情況經選自以下之基團取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2及-S(O)2N(R11)2；R11在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基及3員至7員單環環烷基；n在每次出現時為1、2或3；且p在每次出現時為0或1。
    式(I)化合物(在本文中亦稱為「四環雜環化合物」)及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如抑制患者之HCV病毒複製或複製子活性，以及治療或預防HCV感染。在不受任何特定理論限制的情況下，咸信該等四環雜環化合物藉由抑制HCV NS5B來抑制HCV病毒複製。
    因此，本發明提供用於治療或預防患者之HCV感染的方法，其包含投與該患者有效量之至少一種四環雜環化合物。
    在下文隨附之[實施方式]中闡述本發明之細節。
    儘管在實踐或測試本發明時可使用類似於本文所述方法及材料的任何方法及材料，但目前描述說明性方法及材料。本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步描述於隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中，或將自隨後描述、實例及隨附申請專利範圍變得顯而易見。
    本發明係關於新穎之四環雜環化合物，包含至少一種四環雜環化合物的組合物，及使用該等四環雜環化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。 定義與縮寫
    本文所用之術語具有其普通意義且該等術語之意義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義適用於整篇說明書及申請專利範圍中。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換用於描述相同結構。若使用化學結構及化學名稱提及化合物且該結構與該名稱之間存在不明確性，則應瞭解以結構為主。除非另外指示，否則不論術語係單獨或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
    除非另外指示，否則如本文及本發明通篇所用的下列術語應理解為具有下列含義：「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者為人類。在另一實施例中，患者為黑猩猩。
    如本文所用之術語「有效量」意謂活性化合物或醫藥藥劑在組織、系統、動物或人類中引起由研究人員、獸醫、醫學醫師或其他臨床醫師所追求之生物學或醫學反應的量。在一個實施例中，有效量為減輕所治療疾病或病狀之一或多個症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為降低疾病或病狀之一或多個症狀之嚴重度或可能性的「防治有效量」。在另一實施例中，有效量為抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之「治療有效量」。該術語在本文中亦包括活性化合物足以抑制HCV NS5B活性且從而引起所追求之反應的量(亦即「抑制有效量」)。當以鹽形式投與活性化合物(亦即活性成分)時，提及活性成分之量係針對該化合物之游離酸或游離鹼形式。
    如本文關於HCV病毒感染或HCV病毒相關病症所用之術語「預防」係指降低HCV感染之可能性。
    如本文所用之術語「烷基」係指一個氫原子經一鍵置換之脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)或約1至約3個碳原子(C1-C3烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一個實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈烷基。除非另外指示，否則烷基未經取代。
    如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。烯基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外指示，否則烯基未經取代。
    如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。炔基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，炔基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基。除非另外指示，否則炔基未經取代。
    如本文所用之術語「伸烷基」係指一個烷基氫原子已經一鍵置換的如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈伸烷基。在另一實施例中，伸烷基為直鏈伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為-CH2-。術語「C1-C6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之伸烷基。
    如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基上。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基為苯基。除非另外指示，否則芳基未經取代。
    如本文所用之術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之環烷基。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，環烷基未經取代。術語「3員至7員環烷基」係指具有3至7個環碳原子之環烷基。除非另外指示，否則環烷基未經取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該環烷基(本文亦稱作「環烷醯基」)之說明性實例包括(但不限於)環丁醯基：
    如本文所用之術語「環烯基」係指包含約4至約10個環碳原子且含有至少一個內環雙鍵的非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烯基含有約4至約7個環碳原子。在另一實施例中，環烯基含有5或6個環原子。單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，環烯基為環戊烯基。在另一實施例中，環烯基為環己烯基。術語「4員至7員環烯基」係指具有4至7個環碳原子之環烯基。除非另外指示，否則環烯基未經取代。
    如本文所用之術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。
    如本文所用之術語「鹵烷基」係指一或多個烷基氫原子已經鹵素置換的如上文所定義之烷基。在一個實施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基經1至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。術語「C1-C6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷基。
    如本文所用之術語「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子已經-OH基團置換。在一個實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。術語「C1-C6羥烷基」係指具有1至6個碳原子之羥烷基。
    如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環基團且具有9或10個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基之任何氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環上的如上文所定義之雜芳基。術語「雜芳基」亦涵蓋含有至少一個選自N、O及S之環雜原子之任何稠合多環系統，其中該稠合多環系統之至少一個環為芳環。舉例而言，術語「9員至10員雙環雜芳基」涵蓋稠合至苯環或吡啶基環上之非芳族5員雜環。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團，及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環上之5員至6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基未經取代。
    如本文所用之術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S、N或Si，且其餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳、環矽原子或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約5至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團且具有約7至約11個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環基團。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可以經保護形式存在，諸如作為-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似基團；該等經保護之雜環烷基係視為本發明之一部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之雜環烷基。雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽代環戊烷、矽代吡咯啶及其類似物，及其所有異構體。含矽烷基之雜環烷基的非限制性說明性實例包括：
    雜環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該雜環烷基之說明性實例包括：
    在一個實施例中，雜環烷基為5員單環雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基為6員單環雜環烷基。術語「3員至7員單環環烷基」係指具有3至7個環原子之單環雜環烷基。術語「4員至7員單環環烷基」係指具有4至7個環原子之單環雜環烷基。術語「5員至7員單環環烷基」係指具有5至7個環原子之單環雜環烷基。術語「7員至11員雙環雜環烷基」係指具有7至11個環原子之雙環雜環烷基。除非另外指示，否則雜環烷基未經取代。
    如本文所用之術語「雜環烯基」係指如上文所定義之雜環烷基，其中該雜環烷基含有4至10個環原子及至少一個內環碳碳或碳氮雙鍵。雜環烯基可經由環碳或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環烯基具有4至7個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為雙環基團。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、經氟取代之二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。雜環烯基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，雜環烯基為5員雜環烯基。在另一實施例中，雜環烯基為6員雜環烯基。術語「4員至7員雜環烯基」係指具有4至7個環原子之雜環烯基。除非另外指示，否則雜環烯基未經取代。
    如本文所用之術語「環系統取代基」係指連接至芳族或非芳族環系統上之取代基，其例如置換環系統上的一個可用氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、-伸芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸炔基-雜芳基、-OH、羥烷基、鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-伸烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-伸烷基-芳基、醯基、-C(O)-芳基、鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(O)2-伸烷基-芳基、-S(O)2-伸烷基-雜芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(雜芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(環烷基)、-Si(烷基)(雜芳基)、環烷基、雜環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-伸烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)及-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1與Y2可相同或不同且獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(每個碳上一個氫)之單個部分。此部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如以下之部分：
    如本文所用之術語「矽烷基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經-Si(Rx)3基團置換，其中Rx在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、苯基或3員至6員環烷基。在一個實施例中，矽烷基烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，矽烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。矽烷基烷基之非限制性實例包括-CH2-Si(CH3)3及-CH2CH2-Si(CH3)3。
    術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定群組之基團置換，限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可容許該等組合存在。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固從而可以適用純度自反應混合物中分離而持續存在的化合物。
    如本文所用之術語「呈實質上純化形式」係指在化合物自合成製程(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離後該化合物之物理狀態。術語「呈實質上純化形式」亦係指在由本文所述或熟練技術人員所熟知的純化製程(例如層析、再結晶及其類似製程)以足以可由本文所述或熟練技術人員所熟知的標準分析技術表徵的純度獲得化合物後該化合物之物理狀態。
    亦應注意，在本文文本、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子皆假定具有足夠數目之氫原子以使價數飽和。
    當化合物中之官能基稱為「經保護」時，此意謂該基團呈經修飾之形式，以防止在化合物進行反應時經保護位點處發生不期望之副反應。適合保護基將由一般技術者以及藉由參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York)來識別。
    除非另外指示，否則在任何取代基或變數(例如烷基、R6、Ra等)在任何組分或式(I)中出現一次以上時，其定義在每次出現時與其在所有其他處出現時之定義無關。
    如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的任何產物。
    本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關前藥之論述提供於A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中；及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內經轉化以提供四環雜環化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如，藉由代謝或化學過程)進行，諸如經由在血液中進行水解而轉化。
    舉例而言，若四環雜環化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下之基團置換酸基之氫原子而形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及(N-哌啶基)-(C2-C3)烷基、(N-吡咯啶基)-(C2-C3)烷基或(N-嗎啉基)(C2-C3)烷基及其類似基團。
    同樣，若四環雜環化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、α-胺基(C1-C4)伸烷基-芳基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)，及其類似物。
    若四環雜環化合物併有胺官能基，則可藉由以諸如以下之基團置換胺基中之氫原子形成前藥：R-羰基-、RO-羰基-、NRR'-羰基-，其中R及R'各自獨立地為(C1-C10)烷基；(C3-C7)環烷基；苯甲基；天然α-胺醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-(C1-C6)烷基胺基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，及其類似基團。
    本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列群組：(1)藉由酯化羥基化合物之羥基獲得的羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯；及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化或由2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
    一或多種本發明化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物與非溶劑合物形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為水的溶劑合物。
    一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTechours.,5(1)，論文12(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型的非限制性方法涉及在高於室溫之溫度下將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，接著藉由標準方法分離該等晶體。諸如IR光譜分析之分析技術展示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)之存在。
    四環雜環化合物可形成鹽，該等鹽亦在本發明範疇內。除非另外指示，否則本文提及四環雜環化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼鹽。另外，當四環雜環化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。在一個實施例中，鹽為醫藥學上可接受(亦即無毒生理學上可接受)之鹽。在另一實施例中，鹽不為醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可例如藉由使四環雜環化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如鹽在當中會沈澱之介質)或水性介質中反應，繼而凍乾而形成。
    例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。在一個實施例中，式(I)化合物以其二鹽酸鹽形式存在。在另一實施例中，式(I)化合物以其二甲磺酸鹽形式存在。另外，一般認為適用於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸由例如以下之文獻論述：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)。此等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
    例示性鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼)形成之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可用以下試劑四級化，諸如低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)等。
    所有該等酸鹽及鹼鹽意欲皆為在本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽，且所有酸鹽及鹼鹽皆視作與用於本發明之目的之游離形式之相應化合物等效。
    非對映異構體混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氯化物(Mosher's acid chloride))反應，將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體，且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。純立體化學性化合物亦可藉由使用對掌性起始物質或藉由使用鹽解析技術來製備。同樣，一些四環雜環化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基化合物)且視作本發明之一部分。對映異構體亦可使用對掌性層析技術直接分離。
    四環雜環化合物亦有可能以不同互變異構形式存在，且所有該等形式均涵蓋於本發明範疇內。舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
    本發明化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似物)，諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之彼等物質，包括對映異構形式(其甚至可能在沒有不對稱碳下出現)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式皆涵蓋於本發明之範疇內。若四環雜環化合物併有雙鍵或稠合環，則順式及反式形式及其混合物均涵蓋於本發明範疇內。
    本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可混合例如成為外消旋物，或與所有其他立體異構體或其他經選擇立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974標準(IUPAC 1974 Recommendations)所定義之S型或R型組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
    在式(I)之化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可以經過人工增濃具有相同原子序數，但原子量或質量數不同於在自然界中主要所見之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合之同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中所存在之主要氫同位素。針對氘進行增濃可賦予某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求減少，或可提供適用作用於表徵生物樣品之標準的化合物。同位素增濃之式(I)化合物可藉由為熟習此項技術者所熟知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例中所述之方法的方法，使用適當之同位素增濃試劑及/或中間物在無不當實驗下製備。在一個實施例中，式(I)化合物之一或多個氫原子經氘置換。
    四環雜環化合物以及四環雜環化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥的多晶型意欲包括於本發明中。
    下文使用下列縮寫且其具有以下含義：Ac為醯基；BOC或Boc為第三丁氧基羰基；(BPin)2為雙(頻哪醇根基)二硼；CDI為N,N-羰基二咪唑；dba為二苯亞甲基丙酮；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；dppf為二苯膦基二茂鐵；EtOAc為乙酸乙酯；HPLC為高效液相層析；HRMS為高解析度質譜；KOAc為乙酸鉀；LCMS為液相層析/質譜；MeOH為甲醇；Ms為甲磺醯基(-SO2CH3)；NCS為N-氯代丁二醯亞胺；Pd/C為鈀/碳；PdCl2(dppf)2為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；石油醚(petroleum ether)為石油醚；PPA為聚磷酸；PTSA為對甲苯磺酸；TLC為薄層層析；且XPhos為2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。 式(I)化合物
    本發明提供式(I)之四環雜環化合物： 其中Q、R1、R2及R3係如上文對於式(I)化合物所定義。
    在一個實施例中，Q為：
    在另一實施例中，Q為：
    在一個實施例中，R1在每次出現時為鹵基。
    在另一實施例中，R1表示單個鹵基取代基。
    在另一實施例中，R1表示單個F取代基。
    在一個實施例中，R2為-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
    在另一實施例中，R2為-C(O)NH-CH3。
    在一個實施例中，R3為-N(R9)-S(O)n-R10，其中R9及R10各自獨立地為C1-C6烷基。
    在一個實施例中，Q為Q1且A為苯基。
    在另一實施例中，Q為Q1且A為吡啶基。
    在一個實施例中，Q為Q1且V為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q1且V為N。
    在一個實施例中，Q為Q1且W為N。
    在一個實施例中，Q為Q1且X為-CHR8-O-。
    在另一實施例中，Q為Q1，X為-CHR8-O-且R8為H、甲基或環丙基。
    在另一實施例中，Q為Q1且X為-CH2-O-。
    在另一實施例中，Q為Q1且X為-CH2CH2-O-。
    在另一實施例中，Q為Q1且X為-C(O)O-。
    在一個實施例中，Q為Q1且Y1為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q1且Y1為-N-。
    在一個實施例中，Q為Q1且Y2為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q1且Y2為-N-。
    在一個實施例中，Q為Q1，Y1為-CH-且Y2為-N-。
    在另一實施例中，Q為Q1，Y1為-N-且Y2為-CH-。
    在一個實施例中，Q為Q1且Z為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q1且Z為N。
    在一個實施例中，Q為Q1且Y1、Y2及Z各自為-CH-。
    在一個實施例中，Q為Q1，A為苯基且W為N。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為苯基，W為N，Y1為CH且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為苯基，W為N，Y1為N且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為苯基，W為N，Y1為CH且Y2為N。
    在一個實施例中，Q為Q1，A為吡啶基且W為N。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為吡啶基，W為N，Y1為CH且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為吡啶基，W為N，Y1為N且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q1，A為吡啶基，W為N，Y1為CH且Y2為N。
    在一個實施例中，Q為Q2且A為苯基。
    在另一實施例中，Q為Q2且A為吡啶基。
    在一個實施例中，Q為Q2且X為-CHR8-O-。
    在另一實施例中，Q為Q2，X為-CHR8-O-且R8為H、甲基或環丙基。
    在另一實施例中，Q為Q2且X為-CH2-O-。
    在另一實施例中，Q為Q2且X為-CH2CH2-O-。
    在另一實施例中，Q為Q2且X為-C(O)O-。
    在一個實施例中，Q為Q2且Y1為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q2且Y1為-N-。
    在一個實施例中，Q為Q2且Y2為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q2且Y2為-N-。
    在一個實施例中，Q為Q2，Y1為-CH-且Y2為-N-。
    在另一實施例中，Q為Q2，Y1為-N-且Y2為-CH-。
    在一個實施例中，Q為Q2且Z為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q2且Z為N。
    在一個實施例中，Q為Q2且Y1、Y2及Z各自為-CH-。
    在另一實施例中，Q為Q2，A為苯基，Z為CH，Y1為CH且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q2，A為苯基，Z為CH，Y1為N且Y2為CH。
    在另一實施例中，Q為Q2，A為苯基，Z為CH，Y1為CH且Y2為N。
    在另一實施例中，Q為Q2，A為苯基，且Y1、Y2及Z各自為CH。
    在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為N或-CH-；V為N或-C(R4)-；X為-(CHR8)n-O-或-C(O)-O-；R1為H、鹵基或C1-C6烷基；R4為H或鹵基；R5表示單個且視情況存在之鹵基取代基；R8為H、C1-C6烷基或3員至7員環烷基；R9及R10各自為C1-C6烷基；且n為1或2。
    在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，V為-CH-。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物，V為N。
    在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，W為N。
    在一個實施例中，對於式(Ia)化合物，X為-CHR8-O-。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物，X為-CHR8-O-且R8為H、甲基或環丙基。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物，X為-CH2-O-。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物，X為-CH2CH2-O-。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物，X為-C(O)O-。
    在一個實施例中，對於式(Ia)化合物：L及V各自為-CH-且X為-CH2-O-。
    在另一實施例中，對於式(Ia)化合物：V為N或-C(R4)-；R1為F；R4為H或Cl；R5表示單個且視情況存在之F取代基；R8為H、甲基或環丙基；且R9及R10各自為甲基。
    在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：V為N或-CH-；Y1為N或-C(R5)-；Y2為N或-CH-；R1a為H或F；R3為-N(CH3)S(O)2CH3或： R5為H或-O-(C1-C6烷基)；R5a及R5b各自獨立地為H或F；且R8在每次出現時為H，或兩個R8基團與其所連接之共同碳原子連接形成4員至6員單環雜環烷基。
    在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，V為CH。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，V為N。
    在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，Y1為CH且Y2為CH。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，Y1為CH且Y2為N。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，Y1為N且Y2為CH。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，V為N。
    在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，R1a為H。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，R3為-N(CH3)S(O)2CH3。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，R1a為H且R3為-N(CH3)S(O)2CH3。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，R8在每次出現時為H。
    在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，R5a為H且R5b為F。
    在另一實施例中，對於式(Ib)化合物，R5a為F且R5b為H。
    在一個實施例中，對於式(Ib)化合物，V為CH；R1a為H；R3為-N(CH3)S(O)2CH3；且R8在每次出現時為H。
    在一個實施例中，式(Ib)化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
    在一個實施例中，對於式(I)化合物，變數Q、R1、R2及R3彼此獨立地經選擇。
    在另一實施例中，式(I)化合物呈實質上純化形式。
    在本發明之另一實施例中，本發明化合物為如以下實例中所描繪之化合物1至211中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
    本發明之其他實施例包括以下：
    (a)一種醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
    (b)(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
    (c)(b)之醫藥組合物，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
    (d)一種醫藥組合，其為(i)式(I)化合物與(ii)選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑；其中該式(I)化合物及該第二治療劑各自以使得該組合有效抑制HCV NS5B活性，或有效抑制HCV病毒複製，或有效治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的量使用。
    (e)(d)之組合，其中HCV抗病毒劑為一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
    (f)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的藥物。
    (g)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中預防及/或治療HCV感染的藥物。
    (h)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體有效量之式(I)化合物。
    (i)(h)之方法，其中該式(I)化合物與有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑組合投與：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
    (j)(i)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
    (k)一種抑制基於細胞之系統中HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之方法，其包含投與個體有效量之式(I)化合物以及有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
    (l)(k)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
    (m)一種在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
    (n)一種在有需要個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
    本發明亦包括(i)用於如下藥物中，(ii)用作如下藥物，或(iii)用於製備如下藥物的本發明化合物：該藥物用於(a)抑制HCV NS5B活性，或(b)抑制HCV病毒複製，或(c)治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度，或(d)用於醫學中。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。
    在上文提供之化合物及鹽之實施例中，應瞭解，各實施例可與一或多個其他實施例組合，只要該組合提供穩定化合物或鹽且與對實施例之描述相符即可。應進一步瞭解，上文提供為(a)至(n)之組合物及方法之實施例應理解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之組合產生之該等實施例。
    本發明之其他實施例包括上文(a)至(n)中所闡述之醫藥組合物、組合、用途及方法，其中當中所使用之本發明化合物為上文所述之化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵中之一者之化合物。在所有此等實施例中，適當時，化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽或水合物形式使用。 用於製備式(I)化合物之方法
    式(I)化合物可自已知或易於製備之起始物質，遵循為熟習有機合成技術者所知之方法製備。適用於製備式(I)化合物之方法係闡述於下文實例中且概括於下文流程1至5中。替代合成路徑及類似結構對於熟習有機合成技術者將為顯而易見的。涵蓋化合物之所有立體異構體及互變異構形式。
    用於合成式(I)化合物之一些市售起始物質及中間物係可用的，其含有完整之稠合多環三環系統。此等起始物質及中間物可購自諸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)及Acros Organics Co.(Fair Lawn,NJ)之商業供應商。該等起始物質及中間化合物以收到時之原樣使用。
    流程1展示適用於製備式F化合物之方法，該等式F化合物對應於式(I)化合物，其中A為苯基；V為-CH-；W為N；X為-(CH2)n-O-；Y及Z各自為-CH-。
    其中Ms為甲磺醯基(-SO2CH3)。
    此流程描述具有通式結構F之化合物的製備。以化合物A為起始物，使其與芳族鹵化物偶合，可得到化合物B。藉由用BBr3脫除保護基甲基，產生化合物C，且接著用X(CH2)nX(X可為Cl、Br或I)或CDI使化合物C中羥基與左側之(氮雜-)吲哚之氮環化，得到化合物D。使化合物D與化合物E(如下文在流程4中所述來製備)進行過渡金屬介導之偶合，得到通式結構F之目標化合物。在一些其他狀況下，可在過渡金屬催化劑存在下將化合物D轉化成相應酸酯G，且使化合物G與化合物H(描述於先前專利中)進行偶合，亦可得到通式結構F之目標化合物。
    流程2展示適用於製備式M化合物之方法，該等式M化合物對應於式(I)化合物，其中A為苯基；V為-CH-；W為N；X為-CH(環丙基)-O-；Y及Z各自為-CH-。
    此流程描述化合物L及M之製備。以化合物H(可使用用於化合物C之方法來製備)為起始物，使其與NCS反應，可得到化合物I。藉由在PTSA存在下用環丙烷甲醛環化，產生化合物J。可在過渡金屬催化劑存在下將化合物J轉化成相應酸酯K，且使化合物K與化合物H偶合，得到目標化合物L。可藉由經由催化氫化還原氯來使化合物L轉變成化合物M。
    流程3展示適用於製備式Q化合物之方法，該等式Q化合物對應於式(I)化合物，其中A為苯基；V為N；W為N；X為-(CH2)n-O-；Y及Z各自為-CH-。
    此流程描述具有通式結構Q之化合物的製備。以化合物N為起始物，使其與2-溴-4-氯-1-甲氧基苯反應，可得到化合物O。在鹼存在下用X(CH2)nX(X可為Cl、Br或I)使化合物O環化，得到化合物P。使化合物P與化合物E進行過渡金屬介導之偶合，得到通式結構Q之目標化合物。
    流程4展示適用於製備化合物E之方法，化合物E為適用於製備式(I)化合物之中間物。
    可藉由使經溴取代之苯并呋喃化合物H與雙(頻哪醇根基)二硼在適當鈀催化劑存在下反應來製備中間物酸化合物E。
    流程5展示適用於製備某些式(I)化合物之方法。經由吲哚啉中間物完成環化。
    熟習有機合成技術者應瞭解合成具有多個反應性官能基(諸如-OH及NH2)之化合物可能需要保護某些官能基(亦即，為與特定反應條件具有化學相容性而衍生化)。適用於此等化合物之各個官能基之保護基及其安置及移除方法在有機化學技術中為熟知的。許多此等方法之概述可見於Greene及Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons，第3版(1999)中。
    熟習有機合成技術者亦應瞭解合成式(I)化合物的一種途徑可能更合乎需要，視所附加之取代基的選擇而定。另外，熟習相關技術者應瞭解，在一些狀況下，反應次序可不同於本文呈現之反應次序以避免官能基不相容性且因此可相應地調整合成途徑。
    式F、M、Q及E之化合物可使用為熟習有機合成技術者所熟知之方法，或例如下文實例中所述之方法來進一步精心設計，以產生式(I)化合物之完整範疇。
    所用之起始物質及使用上文在流程1至5中所闡述之方法製備的中間物必要時可使用習知技術分離及純化，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等物質可使用習知方式表徵，該等習知方式包括物理常數及光譜資料。 實例一般方法
    本文所述之化合物可根據以下流程及實例之程序，使用適當物質來製備且由以下特定實例進一步例示。然而，實例中所說明之化合物並非被視為形成視作本發明之唯一類別。該等實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此項技術者將容易地瞭解，可使用以下製備程序之條件及方法的已知變體來製備此等化合物。除非另作說明，否則所有溫度為攝氏度。質譜(MS)係藉由電噴霧離子-質譜分析(ESI)量測。1H NMR譜係在400至500 MHz下記錄。除非在實驗程序中另作說明，否則本文所述之化合物係合成為外消旋混合物。 實例1製備化合物1
    步驟1-合成2,6-二氯吡啶-3-醇
    在0℃下將H2O2(1.60 g，47.12 mmol)緩慢添加至化合物2,6-二氯吡啶-3-基酸(3 g，15.71 mmol)於CH2Cl2(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌約15小時後，用飽和Na2S2O3水溶液(50 mL)淬滅混合物且用1 N HCl調節至pH值<7。用EtOAc(40 mL×3)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮溶劑，得到2,6-二氯吡啶-3-醇(2.34 g，產率：91.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),5.70(br,1H)。MS(M+H)+：164/166/168。 步驟2-合成2,6-二氯-3-甲氧基吡啶
    向2,6-二氯吡啶-3-醇(16.3 g，0.1 mol)及K2CO3(41.4 g，0.3 mol)於DMF(200 mL)中之溶液中添加MeI(21.3 g，0.15 mol)。在80℃下攪拌混合物2小時。接著用水(200 mL)稀釋混合物且用EtOAc(200 mL×3)萃取。用鹽水(200 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮溶劑，得到2,6-二氯-3-甲氧基吡啶(17.0 g，產率：96.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.12~7.18(m,2H),3.86(s,3H)。MS(M+H)+：178/180/182。 步驟3-合成2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲哚
    在N2下向化合物2,6-二氯-3-甲氧基吡啶(8.9 g，0.05 mol)、(1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)酸(13 g，0.05 mol)及K3PO4(31.8 g，3.0 mol)於DMF(100 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(3.65 g，5 mmol)。在60℃下加熱混合物約15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到所需產物2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲哚(9.0 g，產率：69.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.52(s,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.38~7.43(m,2H),7.07~7.26(m,4H),4.03(s,3H)。MS(M+H)+：259/261。 步驟4-合成6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇
    在-78℃下於N2下將BBr3(0.4 mL，0.39 mmol)添加至2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲哚(50 mg，0.19 mmol)於CH2Cl2(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。接著在-78℃下用CH3OH(10 mL)淬滅混合物。在真空中濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=2.5：1)純化所得殘餘物，得到6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(40 mg，產率：85.1%)，其亦可使用實例1步驟3之類似程序自6-氯-2-碘吡啶-3-醇及(1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)酸來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.09(s,1H),9.72(s,1H),7.50(d,J=7.9 Hz,1H),7.17~7.32(m,3H),7.08~7.14(m,1H),6.87~6.96(m,2H)。MS(M+H)+：245/247。 步驟5-合成2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(含/不含2-氯-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚)
    在100℃下將6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(500 mg，3.05 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液逐滴添加至氯碘甲烷(5.37 g，30.5 mmol)及K2CO3(1.26 g，9.15 mmol)於DMF(50 mL)中之混合物中。添加後，用水(100 mL)稀釋混合物且用EtOAc(50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用層析(石油醚：EtOAc=30：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚與2-氯-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚之混合物(比率=3：1，80 mg，產率：15.3%)，將其用製備型HPLC進一步純化，得到兩種異構體。MS(M+H)+：257/259。
    向正在100℃下攪拌之6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(480 mg，2.0 mmol)及K2CO3(1.38 g，10.0 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中逐滴添加於DMF(10 mL)中之氯碘甲烷(386 mg，2.2 mmol)。添加後，再攪拌混合物0.5小時。接著用水(100 mL)稀釋混合物且用EtOAc(100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到產物2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(260 mg，產率：50.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.22~7.27(m,3H),7.19(d,J=2.4 Hz,1H),7.08~7.12(m,2H),5.86(s,2H)。MS(M+H)+：257/259。 步驟6-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物1)
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(502 mg，1.0 mmol)、2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(256 mg，1.0 mmol)及K3PO4(636 mg，3.0 mmol)於二噁烷：H2O(1.5 mL：0.4 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(91 mg，0.1 mmol)及X-Phos(91 mg，0.2 mmol)。將混合物加熱至110℃並持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到所需產物化合物1(275 mg，產率：46.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.88~7.94(m,3H),7.61~7.63(m,2H),7.40(s,2H),7.09~7.28(m,6H),5.94(s,2H),5.86(d,J=4.4 Hz,1H),3.29(s,3H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H),2.65(s,3H)。MS(M+H)+：597。
    下表中所描繪之化合物2至40係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例2製備化合物41
    化合物41之程序類似於實例1之步驟6且使用由實例1之步驟5而得到之2-氯-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.71(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.52(m,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-7.19(m,4H),5.97(s,1H),5.73(s,2H),3.08(s,3H),2.93(d,J=5.2 Hz,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：597。 實例3製備化合物42
    步驟1-合成4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚
    在45 mL無水乙醇中攪拌1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(7.1 g，33 mmol)及苯肼(4.3 g，40 mmol)。添加乙酸(27滴)且使混合物回流5小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱物，得到呈淡黃色固體狀之粗產物，將其在100 mL二甲苯及50 g聚磷酸中於85℃下攪拌8小時。將水添加至溫熱之粗物質中，且接著攪拌混合物10分鐘，之後將其傾注於水中且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚：EtOAc=10：1)進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(2.1 g，22.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.08(s,1H),9.56(s,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.0 Hz,1H),7.14~7.19(m,2H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),6.85~6.88(m,2H)。MS(M+H)+：288/290。 步驟2-合成2-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)-1H-吲哚
    向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(1.44 g，5 mmol)及2-溴乙醇(1.12 g，9 mmol)於20 mL THF中之混合物中添加DBAD(2.07 g，9 mmol)，繼而在室溫下在攪拌下逐份添加三苯基膦(2.36 g，9 mmol)。1小時後，將反應物濃縮至接近乾燥，且使用急驟管柱層析(己烷/EtOAc 30：1)純化，得到粗產物2-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)-1H-吲哚(1.98 g，100%)。MS(M+H)+：394/396/398。 步驟3-合成2-溴-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚
    在N2氛圍下將化合物2-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)-1H-吲哚(1.97 g，5 mmol)於30 mL DMF中之溶液冷卻至0℃，在同一溫度下添加NaH(600 mg，15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。8小時後，藉由水淬滅反應，用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚：EtOAc=50：1)進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之2-溴-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚(0.8 g，51%)，其亦可使用實例1之步驟5中所述之類似方法自4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚及1,2-二溴乙烷來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.96(s,1H),7.66(d,J=7.6 Hz,1H),7.30~7.33(m,2H),7.25~7.27(m,1H),7.16(t,J=6.8 Hz,1H),6.95(d,J=8.8 Hz,1H),6.91(s,1H),4.53~4.55(m,2H),4.47~4.49(m,2H)。MS(M+H)+：314/316。 步驟4-合成2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚
    在90℃下於N2下攪拌2-溴-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚(314 mg，1 mmol)、雙頻哪醇根基二硼(381 mg，1.5 mmol)、KOAc(393 mg，4 mmol)及Pd(dppf)Cl2(73 mg，0.1 mmol)於10 mL 1,4-二噁烷中之混合物8小時。在真空中濃縮混合物，得到粗產物，使用矽膠管柱層析將其純化，得到2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚(300 mg，產率：83.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.35(s,1H),7.65~7.69(m,2H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.23(t,J=7.2 Hz,1H),7.14(t,J=7.2 Hz,1H),7.06~7.08(m,2H),4.57(t,J=4.2 Hz,2H),4.50(t,J=4.2 Hz,2H),1.37(s,12H)。MS(M+H)+：362。 步驟5-合成5-(6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物42)
    在90℃下於N2下攪拌化合物2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫苯并[6,7][1,4]噁氮呯并[4,5-a]吲哚(72 mg，0.2 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(91 mg，0.2 mmol)、K3PO4-3H2O(160 mg，0.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2(15 mg，0.02 mmol)於2 mL DMF中之混合物8小時，接著使用製備型HPLC純化混合物，得到化合物42(30 mg，產率：24.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92~7.97(m,3H),7.81(s,1H),7.63~7.65(m,2H),7.33(d,J=8.0 Hz,2H),7.12~7.25(m,5H),6.97(s,1H),6.00(d,J=4.0 Hz,1H),4.62(t,J=4.2 Hz,2H),4.54(t,J=4.2 Hz,2H),3.18(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.72(s,3H)。MS(M+H)+：610。 實例4製備化合物43
    步驟1-合成((5-氯-2-甲氧基苯基)乙炔基)三甲基矽烷
    將2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(1 g，4.5 mmol)、CuI(43 mg，0.23 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16 g，0.23 mmol)於NEt3(10 mL)中之混合物脫氣，接著將乙炔基三甲基矽烷(0.5 g，5 mmol)添加至溶液中，在80℃下攪拌混合物6小時。接著將混合物冷卻至25℃，且添加至H2O(50 mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮合併之有機層後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到產物((5-氯-2-甲氧基苯基)乙炔基)三甲基矽烷(1 g，產率：90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.40(s,1H),7.21~7.23(m,1H),6.76~6.78(d,J=9.2 Hz,1H),3.86(s,3H),0.26(s,9H)。MS(M+H)+：239/241。 步驟2-合成4-氯-2-乙炔基-1-甲氧基苯
    將((5-氯-2-甲氧基苯基)乙炔基)三甲基矽烷(0.4 g，1.7 mmol)溶解於MeOH(1 mL)中，向其中添加K2CO3(0.69 g，5 mol)。接著在25℃下攪拌混合物1小時，且將其添加至H2O(50 mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮合併之有機層後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到產物4-氯-2-乙炔基-1-甲氧基苯(0.25 g，產率：80%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.43(s,1H),7.28~7.29(m,1H),6.81~6.85(m,1H),3.89(s,3H),3.34(s,1H)。MS(M+H)+：167/169。 步驟3-合成2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-1H-吲哚
    在110℃下於TBAF．3H2O(1.43 g，7 mmol)中攪拌4-氯-2-乙炔基-1-甲氧基苯(255 mg，1.5 mmol)、N-(2-溴-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(400 mg，1.4 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30 mg，0.04 mmol)之混合物12小時。將反應混合物冷卻至25℃且添加至水中，接著用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，得到粗產物2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-1H-吲哚(100 mg，產率：20%)。MS(M+H)+：276/278。 步驟4-合成4-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)苯酚
    將2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-1H-吲哚(50 mg，0.2 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且接著在-78℃下添加BBr3(150 mg，0.6 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，且接著在25℃下攪拌12小時。將MeOH(1 mL)及H2O(20 mL)添加至溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮合併之有機層後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=5：1)純化所得殘餘物，得到產物4-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)苯酚(10 mg，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.54(s,1H),7.65(s,1H),7.06~7.12(m,2H),6.88(s,1H),6.79~6.81(m,1H),6.70~6.74(m,1H)。MS(M+H)+：262/263。 步驟5-合成2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在25℃下向4-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)苯酚(40 mg，0.15 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加K2CO3(40 mg，0.31 mmol)及CH2Br2(53 mg，0.31 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時且冷卻至25℃。添加H2O(50 mL)，接著用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到產物2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，產率：45%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.68(s,1H),7.14~7.23(m,2H),7.03~7.09(m,2H),6.90(s,1H),6.81~6.86(m,1H),5.88(s,2H)。MS(M+H)+：274/276。 步驟6-合成5-(11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物43)
    在110℃下於二噁烷/H2O(5 mL，4：1)中攪拌2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(30 mg，0.11 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(55 mg，0.11 mmol)、K3PO4．3H2O(88 mg，0.33 mmol)、Pd2(dba)3(10 mg，0.011 mmol)、X-Phos(11 mg，0.022 mmol)之混合物12小時。接著將混合物冷卻至25℃，將水添加至其中。用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮合併之有機層後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物43(25 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.94~7.97(m,2H),7.83~7.86(m,2H),7.62(s,1H),7.37~7.40(m,1H),7.09~7.24(m,5H),6.93(s,1H),6.80~6.85(m,1H),5.95(s,2H),5.85(br,1H),3.16(s,3H),3.00~3.01(d,J=5.2 Hz,3H),2.78(s,3H)。MS(M+H)+：614。
    下表中所描繪之化合物44係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例5製備化合物45
    步驟1-合成5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
    在N2下向於二氯甲烷(200 mL)中之5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(9 g，60.8 mmol)中添加(Boc)2O(9.2 g，91.2 mmol)、DMAP(1.34 g，12.16 mmol)及Et3N(7.37 g，73 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用二氯甲烷萃取反應混合物且用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，得到粗產物5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，產率：56%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.21(s,1H),7.69(s,1H),6.65(d,J=9.2 Hz,1H),6.60(d,J=7.6 Hz,1H),3.96(s,3H),1.63(s,9H)。MS(M+H)+：249。 步驟2-合成(1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)酸
    在-78℃下向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，12.08 mmol)於40 mL無水THF中之溶液中逐滴添加t-BuLi(1.16 g，18.12 mmol)。接著在-78℃下攪拌溶液1小時。接著仍在-78℃下將硼酸三異丙酯(4.55 g，24.17 mmol)逐滴添加至溶液中。在-78℃下攪拌混合物2小時且在低溫下用1 M HCl淬滅反應，達到pH值=3-4。將其用EtOAc萃取後，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化所得殘餘物，得到(1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)酸(1.3 g，產率：37%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.10(d,J=9.2 Hz,1H),7.46(s,1H),6.88~6.84(m,2H),6.70(d,J=9.2 Hz,1H),3.98(s,3H),1.71(s,9H)。MS(M+H)+：293。 步驟3-合成2-(6-氯-3-羥基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
    在N2下向(1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)酸(500 mg，1.17 mmol)、NaHCO3(287 mg，3.42 mmol)及6-氯-2-碘吡啶-3-醇(525 mg，2.05 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。在70℃下加熱混合物5小時，在真空中濃縮以移除1,4-二噁烷且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥後，藉由蒸餾移除溶劑。濃縮後，得到粗產物2-(6-氯-3-羥基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，產率：40%)。MS(M+H)+：376/378。 步驟4-合成6-氯-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇
    向2-(6-氯-3-羥基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，0.69 mmol)於二氯甲烷(6.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(118 mg，1.04 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。用H2O稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，得到粗產物6-氯-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(128 mg，產率：67%)。MS(M+H)+：276/278。 步驟5-合成2-氯-10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪
    在100℃下於N2下向6-氯-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.727 mmol)及Cs2CO3(472 mg，1.45 mmol)於DMF(15 mL)中之正攪拌溶液中逐滴添加於DMF(2 mL)中之氯碘甲烷(192 mg，1.09 mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時。用H2O稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到2-氯-10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(110 mg，產率：52%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)7.44(d,J=8.8 Hz,1H),7.26(d,J=8.8 Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J=8.8 Hz,1H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.81(s,2H),3.95(s,3H)。MS(M+H)+：288/290。 步驟6-合成2-(4-氟苯基)-5-(10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物45)
    在氮氣下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.199 mmol)、2-氯-10-甲氧基-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[2',3'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(64 mg，0.18 mmol)及K3PO4(104 mg，0.398 mmol)於3 mL 1,4-二噁烷及0.2 mL水中之溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg)及X-Phos(10 mg)。在100℃下加熱反應混合物5小時，濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，經由製備型HPLC得到化合物45(30 mg，產率：20%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.91(s,1H),7.88(d,J=5.6 Hz,2H),7.60(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(s,2H),7.15~7.10(m,3H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.90(s,1H),5.88(s,2H),3.94(s,3H),3.33(s,3H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H),2.62(s,3H)。MS(M+H)+：628。 實例6製備化合物46
    步驟1-合成2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
    在N2下向2,2,2-三氟-N-(5-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醯胺(1 g，2.99 mmol，使用實例4中所述之類似方法來製備)及3-(苯甲氧基)-2-乙炔基-6-甲基吡啶(735 mg，3.29 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣溶液中添加PPh3(235 mg，0.90 mmol)、CuI(171 mg，0.90 mmol)及K2CO3(827 mg，5.99 mmol)。在110℃下加熱混合物10小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EtOAc萃取濾液且用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱(石油醚：EtOAc=5：1)純化所得殘餘物，得到2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(500 mg，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.94(s,1H),8.64(s,1H),8.09(s,1H),7.48~7.41(m,6H),7.32(d,J=8.8 Hz,1H),7.25~7.18(m,1H),5.31(s,2H)。MS(M+H)+：354/356。 步驟2-合成5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(300 mg，0.85 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(387 mg，0.77 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg)、X-Phos(10 mg)及K3PO4(452 mg，1.70 mmol)。在100℃下加熱混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。將其濃縮後，使用管柱(石油醚：EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(165 mg，產率：31%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.73(s,1H),8.49(s,1H),7.99(d,J=8.0 Hz,2H),7.92(dd,J=8.0,8.0 Hz,2H),7.50~7.45(m,3H),7.43~7.40(m,5H),7.16(t,J=8.0 Hz,2H),6.56(s,1H),5.32(s,12H),3.10(s,3H),2.91(d,J=4.0 Hz,3H),2.80(s,3H)。MS(M+H)+：694。 步驟3-合成5-(6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，0.22 mmol)之經脫氣溶液溶解於THF(5 mL)中且饋入10%鈀/碳(0.1 g)。在室溫下於氫氣壓力下氫化混合物4小時。過濾反應混合物且用EtOAc萃取濾液且用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到5-(6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(120 mg，產率：92%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 12.00(s,1H),11.17(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.01(t,J=6.0 Hz,3H),7.91(s,1H),7.52(s,2H),7.41~7.35(m,3H),3.19(s,3H),2.95(s,3H),2.80(d,J=4.0 Hz,3H)。MS(M+H)+：604。 步驟4-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[4',3'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物46)
    在100℃下於N2下向5-(6-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.17 mmol)及Cs2CO3(108 mg，0.33 mmol)於DMF(3 mL)中之正攪拌溶液中逐滴添加氯碘甲烷(35 mg，0.2 mmol)。加熱混合物8小時。用H2O稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機物且經Na2SO4乾燥。使用製備型HPLC純化粗產物，得到產物化合物46(30 mg，產率：30%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.61(s,1H),8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.95(t,J=6.0 Hz,2H),7.65(s,1H),7.60(d,J=8.4 Hz,1H),7.53(dJ=8.0 Hz,1H),7.25~7.19(m,3H),6.10(s,2H),5.99(s,1H),3.37(s,3H),3.00(d,J=4.0 Hz,3H),2.80(s,3H)。MS(M+H)+：616。
    下表中所描繪之化合物47係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例7製備化合物48
    步驟1-合成1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
    在N2保護下將NaH(4.90 g，203.2 mmol)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20.0 g，169.3 mmol)於無水DMF(200 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。接著將SEMCl(42.2 g，253.95 mmol)添加至反應混合物中，且在0℃下攪拌混合物4小時。在真空中濃縮以移除DMF後，添加冰冷NH4Cl(飽和水溶液)且用EtOAc萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中於減壓下濃縮溶劑。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=10：1)純化粗產物，得到產物1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(31.2 g，產率：74%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.33(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.91(dd,J=7.6 Hz,1.6 Hz,1H),7.34(d,J=3.6 Hz,1H),7.08(dd,J=7.6 Hz,4.8 Hz,1H),6.51(d,J=3.6 Hz,1H),5.68(s,2H),3.53(t,J=8.4 Hz,2H),0.90(t,J=8.4 Hz,2H)，-0.08(s,9H)。MS(M+H)+：249。 步驟2-合成(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸
    在-70℃下於N2保護下將n-BuLi之己烷溶液(60 mL，150.97 mmol)緩慢添加至1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0 g，100.65 mmol)於無水THF(200 mL)中之溶液中。在-45℃下攪拌混合物2小時。在添加(i-PrO)3B(30.29 g，161.03 mmol)後，攪拌混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。接著用1 M HCl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中於減壓下濃縮溶劑。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=5：1)純化粗產物，得到產物(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸(14.4 g，產率：49%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.49(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),8.07(dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.21(dd,J=8.0 Hz,4.8 Hz,1H),6.92(s,1H),6.02(s,2H),3.74(t,J=8.4 Hz,2H),1.08(t,J=8.4 Hz,2H),0.04(s,9H)。MS(M+H)+：293。 步驟3-合成6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇
    在N2保護下向6-氯-2-碘吡啶-3-醇(8.39 g，32.85 mmol)、(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸(8.00 g，27.38 mmol)及K3PO4．3H2O(22 mg，82.13 mmol)於1,4-二噁烷(120 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(50 mg)。在80℃下攪拌隔夜後，在真空中濃縮反應混合物，將其懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=5：1)純化所得殘餘物，得到產物6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(3.01 g，產率：29%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.40(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.96(dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.17(dd,J=8.0 Hz,4.8 Hz,1H),6.82(s,1H),5.85(s,2H),3.65(t,J=8.4 Hz,2H),0.89(t,J=8.4 Hz,2H),-0.08(s,9H)。MS(M+H)+：376/378。 步驟4-合成6-氯-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇
    將6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(320 mg，1.10 mmol)添加至HCl/1,4-二噁烷(15 mL)中，且將反應混合物加熱至100℃且攪拌10小時。接著在真空中濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物化合物5(200 mg，產率：74%)，其未經進一步純化即用於下一步。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.59(s,1H),11.29(br s,1H),8.26(d,J=4.8 Hz,1H),8.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.07(dd,J=8.0 Hz,4.8 Hz,1H)。MS(M+H)+：246/248。 步驟5-合成2-氯-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪
    在100℃下於N2保護下向氯碘甲烷(2.01 g，11.40 mmol)、K2CO3(338 mg，2.44 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物中逐滴添加於DMF(5 mL)中之6-氯-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.81 mmol)。在100℃下攪拌2小時後，在真空中濃縮反應混合物，將其懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=8：1)純化粗產物，得到產物2-氯-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(20 mg，產率：9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.35(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.99(dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(dd,J=8.0 Hz,4.8 Hz,1H),6.14(s,2H)。MS(M+H)+：258/260。 步驟6-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物48)
    在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(40 mg，0.08 mmol)、2-氯-6H-吡啶并[2,3-e]吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-c][1,3]噁嗪(27 mg，0.10 mmol)及K3PO4．3H2O(64 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷/水(1.5 mL/0.2 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(5 mg)、X-Phos(10 mg)。在80℃下攪拌隔夜後，在真空中濃縮反應混合物，將其懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物48(30 mg，產率：48%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.34~8.37(m,1H),8.04(s,1H),7.93~8.00(m,3H),7.68(s,1H),7.48~7.56(m,2H),7.17~7.24(m,2H),7.10~7.16(m,2H),6.22(s,2H),5.96(br s,1H),3.53(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.76(s,3H)。MS(M+H)+：598。
    下表中所描繪之化合物49及50係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例8製備化合物51
    步驟1-合成2-氯-11-氟-6-苯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在100℃下將二溴甲苯(382 mg，1.527 mmol，使用對於實例1所述之類似方法來製備)於DMF(2 mL)中之溶液緩慢添加至化合物6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(200 mg，0.763 mmol)及Cs2CO3(746 mg，2.289 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物中。10分鐘後，在真空中濃縮混合物。用水(50 mL)稀釋所得殘餘物且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6-苯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(187 mg，產率：70.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.43(s,1H),7.23~7.35(m,3H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),7.03~7.08(m,4H),6.79(m,1H),6.65(d,J=8.4 Hz,1H)。MS(M+H)+：351/353。 步驟2-合成5-(11-氟-6-苯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物51)
    使用實例1步驟中所述之方法製備化合物51(45 mg，產率：57.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90~7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.04~7.40(m,12H),6.81~6.85(m,1H),6.76(d,J=8.4 Hz,1H),5.95(br s,1H),3.34(s,3H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H),2.30(s,3H)。MS(M+H)+：691。 實例9製備化合物52
    步驟1-合成2-氯-11-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]-7-氮雜-吲哚
    向6-氯-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(1.00 g，2.66 mmol)與聚甲醛(250 mg，8.33 mmol)之混合物於1,4-二噁烷中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，2 mL，8.0 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。接著將其在真空中濃縮，溶解於EtOAc中，用Na2CO3(水溶液)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=8：1)純化所得殘餘物，得到產物2-氯-11-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]-7-氮雜-吲哚(150 mg，產率：17%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.41(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.18~7.10(m,2H),7.07(d,J=8.8 Hz,1H),6.31(s,2H),5.64(s,2H),3.70(t,J=8.4 Hz,2H),0.96(t,J=8.4 Hz,2H),-0.09(s,9H)。MS(M+H)+：388/390。 步驟2-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(11-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]-7-氮雜-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(118 mg，0.23 mmol)、2-氯-11-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]-7-氮雜-吲哚(100 mg，0.26 mmol)及K3PO4．3H2O(187 mg，0.70 mmol)於1,4-二噁烷/H2O(2.0 mL/0.2 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3/X-Phos(10 mg/10 mg)。在100℃下攪拌反應混合物4小時。接著將其在真空中濃縮，懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到產物2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[甲基(甲磺醯基)胺基]-5-(11-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-6,11-二氫吡啶并[2",3"：5',6']哌喃并[3',4'：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，產率：48%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.38(d,J=1.6 Hz,1H),8.12(s,1H),8.04~8.00(m,2H),7.79(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.17~7.23(m,2H),7.14(dd,J=14.8,8.0 Hz,1H),6.38(s,2H),6.04(d,J=3.2 Hz,1H),5.67(s,2H),3.49(t,J=8.4 Hz,2H),3.29(s,3H),3.02(d,J=5.2 Hz,3H),2.79(s,3H),0.76(t,J=8.4 Hz,2H),0.26(s,9H)。MS(M+H)+：728。 步驟3-合成5-(6,11-二氫吡啶并[2",3"：5',6']哌喃并[3',4'：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[甲基(甲磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物52)
    將2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(11-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]-7-氮雜-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.11 mmol)添加至HCl/二噁烷(4 M，10 mL)中，且在80℃下攪拌反應混合物4小時。接著在真空中濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物，得到產物化合物52(30 mg，產率：46%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 12.34(br s,1H),8.52(d,J=4.8 Hz,1H),8.27(d,J=4.0 Hz,1H),8.04~7.95(m,3H),7.93(s,1H),7.50~7.38(m,4H),7.13(d,J=8.0 Hz,1H),5.75(s,2H),3.27(s,3H),2.99(s,3H),2.84(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：598。 實例10製備化合物53
    步驟1-合成2-溴-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-酮
    將羰基二咪唑(490 mg，2 mmol)及DMAP(50 mg)添加至4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(576 mg，2 mmol)於20 mL二氯甲烷中之溶液中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用二氯甲烷稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(己烷/EtOAc 20：1)進行純化，得到呈淡黃色粉末狀之2-溴-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-酮(500 mg，79.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J=7.2 Hz,1H),7.41~7.53(m,3H),7.22(d,J=8.8 Hz,1H),7.07(s,1H)。MS(M+H)+：314/316。 步驟2-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(6-側氧基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3.4-a]吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物53)
    在微波反應器中於100℃下加熱2-溴-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-酮(47 mg，0.15 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(51 mg，0.1 mmol)、K3PO43H2O(80 mg，0.3 mmol)及Pd(dppf)Cl2(7 mg，0.01 mmol)於2 mL DMF中之混合物20分鐘，且接著使用製備型HPLC純化混合物，得到化合物53(2.7 mg，產率：4.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.52(d,J=7.6 Hz,1H),8.07(s,1H),7.92~7.96(m,3H),7.70(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(s,1H),7.41~7.54(m,4H),7.21~7.23(m,2H),7.12(s,1H),5.89(s,1H),3.11(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.88(s,3H)。MS(M+H)+：610。 實例11製備化合物54
    步驟1-合成2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吲哚
    在室溫下攪拌6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(100 mg，0.38 mmol，使用實例1中所述之類似方法來製備)、BnBr(97 mg，0.572 mmol)及K2CO3(158 mg，1.146 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物隔夜。接著在真空中濃縮混合物。用水(15 mL)稀釋所得殘餘物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=3：1)純化所得殘餘物，得到2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吲哚(100 mg，產率：74.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.64(s,1H),7.12~7.48(m,10H),6.76(t,J=8.8 Hz,1H),5.33(s,2H)。MS(M+H)+：353/355。 步驟2-合成5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2氛圍下於80℃下攪拌2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)-4-氟-1H-吲哚(160 mg，0.454 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(228 mg，0.454 mmol)、K3PO4．H2O(362 mg，1.362 mmol)、Pd2(dba)3(21 mg，0.023 mmol)及X-Phos(22 mg，0.046 mmol)於二噁烷/H2O(2 mL/0.4 mL)中之混合物2小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=1：1)純化所得殘餘物，得到5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(120 mg，產率：38.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.97(s,1H),7.93(s,1H),7.88~7.91(m,2H),7.55(s,1H),7.33~7.48(m,7H),6.69~7.19(m,5H),6.65~6.69(m,1H),5.83(d,J=4.4 Hz,1H),5.31(s,2H),3.08(s,3H),2.91(d,J=4.8 Hz,3H),2.75(s,3H)。MS(M+H)+：693。 步驟3-合成5-(6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在H2氛圍下於室溫下攪拌5-(5-(苯甲氧基)-6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(120 mg，0.173 mmol)及Pd/C(20 mg)於甲醇(10 mL)中之混合物1小時。接著經矽藻土過濾混合物且濃縮，得到5-(6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(60 mg，產率：57.7%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.95~8.00(m,4H),7.80(s,1H),7.37(t,J=8.8 Hz,2H),7.22~7.30(m,4H),6.64~6.69(m,1H),3.23(s,3H),2.94(s,3H),2.90(s,3H)。MS(M+H)+：603。 步驟4-合成5-(11-氟-6-側氧基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物54)
    在100℃下攪拌5-(6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(60 mg，0.100 mol)及三光氣(59 mg，0.199 mmol)於CH3COOH(2 mL)中之混合物2小時。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物54(40 mg，產率：63.5%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.54(d,J=4.8 Hz,1H),8.20(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(s,1H),7.98~8.03(m,3H),7.86(s,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.44~7.52(m,1H),7.40(t,J=8.8 Hz,3H),7.27(t,J=8.8 Hz,1H),2.92(s,3H),2.80(d,J=4.4 Hz,3H),2.50(s,3H)。MS(M+H)+：629。 實例12製備化合物55
    步驟1-合成6-氯-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇
    在室溫下攪拌6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(244 mg，1 mmol，實例1中所述)及NCS(160 mg，1.2 mmol)於丙酮(2 mL)中之混合物1小時。接著濃縮混合物且使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=2：1)純化，得到6-氯-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(180 mg，產率：64.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.03(s,1H),7.61(d,J=7.6 Hz,1H),7.15~7.36(m,5H),6.20~6.40(br s,1H)。MS(M+H)+：279/281。 步驟2-合成2,12-二氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在100℃(內部溫度)下攪拌6-氯-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(128 mg，0.46 mmol)及Cs2CO3(452 mg，1.39 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液，接著逐滴添加於DMF(1 mL)中之氯碘甲烷(173 mg，0.92 mmol)。在根據TLC完成反應後，過濾混合物且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=4：1)純化所得殘餘物，得到2,12-二氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(100 mg，產率：75.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.11~7.31(m,5H),5.82(s,2H)。MS(M+H)+：291/293。 步驟3-合成5-(12-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物55)
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(110 mg，0.22 mmol)、2,12-二氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(64 mg，0.22 mmol)及K3PO4(176 mg，0.66 mmol)於二噁烷/H2O(0.8 mL/0.2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)及X-Phos(10 mg，0.02 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到所需產物化合物55(60 mg，產率：43.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.13(s,1H),7.94~7.98(m,2H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.28~7.31(m,2H),7.11~7.20(m,3H),5.85~5.95(br s,3H),3.32(s,3H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H),2.72(s,3H)。MS(M+H)+：631。
    下表中所描繪之化合物56及57係使用上文所述之類似方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例13製備化合物58
    步驟1-合成6-氯-2-(3-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇
    在室溫下攪拌6-氯-2-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(244 mg，1 mmol)及1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷四氟硼酸鹽(425 mg，1.2 mmol)於丙酮(2 mL)中之混合物1小時。接著濃縮混合物且使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=2：1)純化，得到所需產物6-氯-2-(3-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(120 mg，產率：46.2%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.39~7.44(m,1H),7.25~7.34(m,1H),6.97~7.20(m,3H)。MS(M+H)+：263/265。 步驟2-合成2-氯-12-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在100℃(內部溫度)下攪拌6-氯-2-(3-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(120 mg，0.46 mmol)及Cs2CO3(452 mg，1.39 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液，接著逐滴添加於DMF(1 mL)中之氯碘甲烷(173 mg，0.92 mmol)。在根據TLC完成反應後，過濾混合物且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=4：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-12-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，產率：47.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.06~7.28(m,4H),5.76(s,2H)。MS(M+H)+：275/277。 步驟3-合成5-(12-氟-6H-吡啶并[2',3：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物58)
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(110 mg，0.22 mmol)、2-氯-12-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，0.220 mmol)及K3PO4(176 mg，0.66 mmol)於二噁烷/H2O(0.8 mL/0.2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)及X-Phos(10 mg，0.02 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到所需產物化合物58(60 mg，產率：44.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94~8.00(m,3H),7.66~7.68(m,2H),7.46(s,2H),7.29~7.35(m,2H),7.19(t,J=8.4 Hz,3H),6.02(s,1H),5.91(s,2H),3.39(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.70(s,3H)。MS(M+H)+：615。
    下表中所描繪之化合物59係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例14製備化合物60
    步驟1-合成5-(12-溴-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將NBS(33 mg，0.19 mmol)添加至化合物1(100 mg，0.17 mmol，實例1中所述)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時且接著使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化，得到5-(12-溴-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，產率：88.5%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.27(s,1H),8.01~8.04(m,2H),7.62~7.67(m,3H),7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.31~7.35(m,2H),7.16~7.26(m,3H),6.06(br s,1H),5.97(s,2H),3.36(s,3H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.80(s,3H)。MS(M+H)+：675/677。 步驟2-合成5-(12-氰基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物60)
    在微波照射條件下於180℃下攪拌5-(12-溴-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.07 mmol)及CuCN(14 mg，0.15 mmol)於NMP(2 mL)中之混合物2小時。接著經矽藻土過濾混合物且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc(15 mL×3)萃取混合物。用鹽水(15 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=2：3)純化所得殘餘物，得到化合物60(40 mg，產率：87.0%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.98~8.06(m,4H),7.71~7.80(m,4H),7.31~7.44(m,4H),6.36(s,2H),3.39(s,3H),2.94(s,3H),2.80(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：622。 實例15製備化合物61
    步驟1-合成2-溴-6,6-二甲基-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚
    向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(200 mg，0.69 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加PTSA(26 mg，0.14 mmol)，將其在150℃下於密封管中攪拌。接著移除溶劑且使用製備型TLC純化粗產物，得到所需產物2-溴-6,6-二甲基-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚(180 mg，產率：79.3%)。MS(M+H)+：327/329。 步驟2-合成6,6-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚
    向燒瓶中添加2-溴-6,6-二甲基-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚(100 mg，0.30 mmol)、(BPin)2(116 mg，0.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10 mg)、AcOK(74 mg，0.76 mmol)及甲苯(1.2 mL)，將其在100℃下攪拌。TLC展示起始物質完全耗盡。移除溶劑且使用製備型TLC純化粗產物，得到產物6,6-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚(80 mg，產率：70.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.45(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.21~7.13(m,2H),6.94(d,J=8.0 Hz,1H),1.83(s,6H),1.39(s,12H)。MS(M+H)+：375。 步驟3-合成5-(6,6-二甲基-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物61)
    使用實例1步驟6中所述之方法製備化合物61。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.89(s,1H),7.86(d,J=5.2 Hz,2H),7.30(d,J=2.4 Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.22~7.11(m,5H),6.95(d,J=4.4 Hz,1H),6.0(s,1H),2.96(t,J=8.8 Hz,9H),1.78(s,6H)。MS(M+H)+：624。
    下表中所描繪之化合物62係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例16製備化合物63
    步驟1-合成2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚
    在110℃下於PPA(50 mL)中攪拌1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(10 g，43.6 mmol)、苯肼(7.07 g，65.5 mmol)之混合物2小時。將反應混合物添加至水中且鹼化至pH值=7，接著用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析純化所得殘餘物，得到產物2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚(10 g，產率：71%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.57(s,1H),7.93(d,J=2.4 Hz,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.34~7.42(m,2H),7.09~7.21(m,2H),6.90(d,J=8.8 Hz,1H),4.00(s,3H)。MS(M+H)+：302/304。 步驟2-合成2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吲哚
    向2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚(1.25 g，3.90 mmol)於甲苯中之正攪拌溶液中添加KOAc(1.15 g，11.7 mmol)及(Bpin)2(1.5 g，5.86 mmol)，接著在N2保護下添加Pd(dppf)Cl2(150 mg)。在90℃下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物。使用管柱層析純化所得殘餘物，得到產物2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吲哚(1.0 mg，產率：77%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.51(s,1H),8.24(d,J=1.6 Hz,1H),7.68~7.71(m,1H),7.59(d,J=7.6 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,1H),6.97~7.15(m,4H),4.00(s,3H),1.33(s,12H)。MS(M+H)+：350。 步驟3-合成5-(3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下向2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吲哚(2.3 g，6.59 mmol)、(2.0 g，4.39 mmol)及K3PO4．3H2O(3.5 mg，13.2 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(300 mg)。在90℃下加熱混合物3小時。添加水，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析純化所得殘餘物，得到產物5-(3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(800 mg，產率：31%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.66(s,1H),7.89~7.93(m,3H),7.78(s,1H),7.56(d,J=7.2 Hz,1H),7.32~7.39(m,2H),7.03~7.21(m,5H),6.91(d,J=1.2 Hz,1H),5.83(d,J=4.8 Hz,1H),4.03(s,3H),3.07(s,3H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H),2.75(s,3H)。MS(M+H)+：598。 步驟4-合成2-(4-氟苯基)-5-(4-羥基-3-(1H-吲哚-2-基)苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在0℃下向5-(3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 g，0.16 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(0.2 mL)，接著使其升溫至室溫且攪拌5小時。添加水，用二氯甲烷萃取且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到產物2-(4-氟苯基)-5-(4-羥基-3-(1H-吲哚-2-基)苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：31%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.30(s,1H),8.75(s,1H),7.79~8.30(m,2H),7.54(d,J=7.6 Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(d,J=1.6 Hz,1H),6.91~7.19(m,7H),6.65(d,J=1.2 Hz,1H),6.01(d,J=4.4 Hz,1H),2.95(d,J=4.8 Hz,3H),2.61(s,3H),2.43(s,3H)。MS(M+H)+：584。 步驟5-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(6-苯基-6,11-二氫烯并[4,3-b]吲哚-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物63)
    在微波下於130℃下攪拌2-(4-氟苯基)-5-(4-羥基-3-(1H-吲哚-2-基)苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 g，0.08 mmol)、PTSA(3.0 mg，0.017 mmol)及苯甲醛(42 mg，0.41 mmol)於二甲苯(2 mL)中之混合物2小時。添加水，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC純化所得殘餘物，得到產物化合物63(20 mg，產率：38%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.96(s,1H),7.88~7.92(m,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),7.32~7.47(m,6H),7.14~7.17(m,4H),6.96~6.99(m,2H),6.86(s,1H),6.55(s,1H),5.91(d,J=4.8 Hz,1H),3.02(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.94(s,3H)。MS(M+H)+：672。
    下表中所描繪之化合物64及65係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例17製備化合物66
    步驟1-合成2-氯-7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚
    在60℃下攪拌化合物6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(60 mg，0.224 mmol)、噻吩-2-甲醛(50 mg，0.448 mmol)及PTSA(85 mg，0.448 mmol)於甲苯(1 mL)中之混合物4小時。接著用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=20：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚(40 mg，產率：50.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.28(s,1H),7.07~7.18(m,5H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),6.81~6.86(m,2H),6.66~6.70(m,1H)。MS(M+H)+：357/359。 步驟2-合成5-(7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物66)
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(110 mg，0.22 mmol)、2-氯-7-氟-6-(噻吩-2-基)-6,11-二氫吡啶并[2',3'：5,6]哌喃并[4,3-b]吲哚(78 mg，0.22 mmol)及K3PO4(176 mg，0.66 mmol)於二噁烷/H2O(0.8 mL/0.2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg，0.011 mmol)及X-Phos(10 mg，0.022 mmol)。將混合物加熱至80℃且接著攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到所需產物化合物66(65 mg，產率：42.7%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.94(s,1H),7.96(s,1H),7.89~7.91(m,2H),7.51(s,1H),7.04~7.34(m,8H),6.91(s,1H),6.85(t,J=4.0 Hz,1H),6.68(t,J=9.2 Hz,1H),5.81(br s,J=3.6 Hz,1H),3.02(s,3H),2.93(s,6H)。MS(M+H)+：697。
    下表中所描繪之化合物67係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例18製備化合物68
    向化合物12(150 mg，0.24 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加0.5 mL NH3．H2O及阮尼(Raney)鎳(30 mg)。用H2(30 psi)將混合物脫氣且接著在室溫下攪拌5小時。接著過濾混合物且在真空中濃縮濾液，藉由製備型HPLC得到純化合物68(130 mg，產率：86%)。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 7.90(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =8.4 Hz,2H),7.84(d,J=12.4 Hz,2H),7.51(s,2H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.19~7.26(m,4H),7.12(d,J=7.2 Hz,1H),6.01(s,2H),4.27(s,2H),3.25(d,J=4.8 Hz,3H),2.89(s,3H),2.87(s,3H)。MS(M+H)+：626。
    下表中所描繪之化合物69係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例19製備化合物70
    在室溫下向化合物68(50 mg，0.08 mmol)於無水二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加HCHO(水溶液，0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著逐滴添加Na(CH3COO)3BH(102 mg，0.48 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物5小時。且接著用水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，藉由製備型HPLC得到化合物70(30 mg，產率：58%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.88(dd,J 1 =5.6 Hz,J 2 =8.8 Hz,2H),7.80(d,J=18.4 Hz,2H),7.46(s,2H),7.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(s,1H),7.14~7.20(m,3H),7.04(d,J=7.2 Hz,1H),5.97(s,2H),3.89(s,2H),3.24(d,J=6.4 Hz,3H),2.85(s,3H),2.81(s,3H),2.35(s,6H)。MS(M+H)+：654。
    下表中所描繪之化合物71係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例20製備化合物72
    步驟1-合成2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醛
    在氮氣下於-78℃下向2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲腈(500 mg，1.77 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中逐份添加DIBAL-H(505 mg，3.55 mmol)且接著在-78℃下攪拌混合物6小時。用冰水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。接著用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，經由管柱層析(石油醚：EtOAc=5：1-2：1)得到2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醛(200 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.29(s,1H),8.03(s,1H),7.69(dd,J 1 =0.8 Hz,J 2 =7.2 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.44(t,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),6.05(s,2H)。MS(M+H)+：285/287。 步驟2-合成2-(4-氟苯基)-5-(11-甲醯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在氮氣下向2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醛(31 mg，0.11 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.10 mmol)及K3PO4．3H2O(53 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加X-Phos(5 mg)及Pd2(dba)3(5 mg)。在100℃下加熱混合物16小時，且接著經矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，接著用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，藉由製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=30：1)得到2-(4-氟苯基)-5-(11-甲醯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，產率：80%)。MS(M+H)+：625。 步驟3-合成2-(4-氟苯基)-5-(11-(羥甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物72)
    在氮氣下於0℃下向2-(4-氟苯基)-5-(11-甲醯基-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(12 mg，0.32 mmol，用2 mL MeOH稀釋)且接著在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅反應混合物且用二氯甲烷萃取。接著用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，藉由製備型HPLC得到化合物72(30 mg，產率：60%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.95~7.99(m,3H),7.63(s,1H),7.47(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =14.8 Hz,2H),7.37(s,1H),7.16~7.20(m,3H),7.12(t,J=8.0 Hz,1H),6.87(d,J=7.6 Hz,1H),6.37(brs,1H),5.93(s,2H),4.81(s,2H),3.31(s,3H),2.87(d,J=5.2 Hz,3H),2.79(s,3H)。MS(M+H)+：627。 實例21製備化合物73
    步驟1-合成2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯
    在80℃下加熱2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲腈(300 mg，1.06 mmol)於MeOH(4 N HCl，15 mL)中之混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化所得殘餘物，得到產物2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(120 mg，產率：36%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.98(dd,J=7.2 Hz,1.2 Hz,1H),7.85(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.33~7.38(m,2H),7.21(d,J=8.0 Hz,1H),5.97(s,2H),4.03(s,3H)。MS(M+H)+：315/317。 步驟2-合成2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯
    在N2下向2-氯-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(40 mg，0.13 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.10 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg)、X-Phos(10 mg)及K3PO4(60 mg，0.23 mmol)。將混合物加熱至100℃並持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc洗滌。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(二氯甲烷：MeOH=100：1)純化所得殘餘物，得到產物2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(55 mg，產率：84%)。MS(M+H)+：655。 步驟3-合成2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸
    向2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸甲酯(160 mg，0.24 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(30 mg，0.71 mmol)且將混合物加熱至回流並持續2小時。接著移除二噁烷且用水稀釋混合物，藉由1 N HCl調節至pH值=3-4，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸(120 mg，產率：76%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.97~8.02(m,2H),7.86~7.91(m,3H),7.81(s,1H),7.74(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(s,2H),7.31~7.36(m,1H),7.24~7.29(m,2H),6.14(s,2H),3.35(s,3H),2.96(s,3H),2.88(s,3H)。MS(M+H)+：641。 步驟4-合成2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲醯胺(化合物73)
    在室溫下攪拌於DMF(5 mL)中之2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-11-甲酸(80 mg，0.13 mmol)、HOBt(20 mg，0.15 mmol)及EDCI(53 mg，0.27 mmol)。30分鐘後，將氯化銨(20 mg，0.15 mmol)及Et3N(140 mg，1.3 mmol)添加至混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，添加H2O及NaHCO3(水溶液)且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾後，用H2O洗滌濾餅且乾燥，得到化合物73(40 mg，產率：50%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94~7.97(m,2H),7.82~7.86(m,2H),7.60~7.64(m,2H),7.53~7.55(m,3H),7.21~7.31(m,3H),6.08(s,2H),3.34(s,3H),2.95(d,J=4.8 Hz,3H),2.85(s,3H)。MS(M+H)+：640。 實例22製備化合物74
    在0℃下向化合物16(50 mg，0.08 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(50 mg，0.27 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型TLC(二氯甲烷：EtOAc=5：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物74(10 mg，產率：19%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.11(s,1H),7.98(dd,J=8.8,5.2 Hz,2H),7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.20~7.24(m,3H),7.10(d,J=8.0 Hz,1H),7.01(s,1H),6.86(dd,J=10.0 Hz,1H),6.01(s,2H),5.96(s,1H),3.38(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：631。 實例23製備化合物75
    步驟1-合成2-(5-溴-2-(環氧乙-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚
    向化合物4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(1 g，3.48 mmol)於DMF(35 mL)中之溶液中添加CsF(1.59 g，10.45 mmol)及3-硝基苯磺酸環氧乙-2-基甲酯(1.81 g，6.97 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且接著用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。使用層析(石油醚：EA=14：1)純化粗產物，得到化合物2-(5-溴-2-(環氧乙-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚(1 g，產率：84.0%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.33(s,1H),7.96(d,J=2.4 Hz,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,1H),7.38~7.44(m,2H),7.07~7.12(m,3H),6.97(t,J=7.2 Hz,1H),4.49~4.53(m,1H),3.97~4.01(m,1H),3.46~3.49(m,1H),2.88(t,J=4.4 Hz,1H),2.74~2.76(m,1H)。MS(M+H)+：344/346。 步驟3-合成2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a/吲哚-7-醇
    用Cs2CO3(1.89 g，5.81 mmol)處理化合物2-(5-氯-2-(環氧乙-2-基甲氧基)苯基)-1H-吲哚(1 g，2.91 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液且將所得懸浮液加熱至回流並持續48小時。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。用水及鹽水洗滌混合物。經Na2SO4乾燥混合物且在真空中濃縮。使用層析(石油醚：EA=10：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇(500 mg，產率：50.0%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 7.40~7.55(m,4H),7.13~7.18(m,2H),7.04(t,J=7.6 Hz,1H),6.66(s,1H),5.43(d,J=4.0 Hz,1H),3.78~4.24(m,4H)。MS(M+H)+：344/346。 步驟4-合成2-(4-氟苯基)-5-(7-羥基-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物75)
    使用實例1步驟X中所述之方法製備化合物75(40 mg，產率：54.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.80~7.84(m,2H),7.71(s,1H),7.49~7.55(m,3H),7.33~7.37(m,2H),7.02~7.16(m,5H),6.63(s,1H),5.88(d,J=5.2 Hz,1H),4.00~4.21(m,5H),3.08(s,3H),2.86(d,J=4.8 Hz,3H),2.66(s,3H),2.46~2.48(m,1H)。MS(M+H)+：640。 實例24製備化合物76
    步驟1-合成2-溴-7-氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚
    在N2下於-78℃下將DAST(94 mg，0.583 mmol)添加至2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇(100 mg，0.29 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=10：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-7-氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚(40 mg，產率：40.0%)。MS(M+H)+：346/348。 步驟2-合成5-(7-氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物76)
    化合物76(40 mg，產率：54.0%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.84~7.85(m,2H),7.74(s,1H),7.52~7.57(m,3H),7.36~7.39(m,2H),7.06~7.21(m,5H),6.68(s,1H),5.83(d,J=4.8 Hz,1H),4.80~4.91(m,1H),4.37~4.50(m,2H),4.04~4.26(m,2H),3.11(s,3H),2.89(s,3H),2.69(s,3H)。MS(M+H)+：642。 實例25製備化合物77
    步驟1-合成2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮
    在0℃下將DMP(742 mg，1.749 mmol)添加至2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇(500 mg，1.46 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用飽和Na2S2O3及NaHCO3(30 mL，30 mL)稀釋混合物。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。用鹽水(30 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=3：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(350 mg，產率：70.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.55~7.68(m,2H),7.53(t,J=6.0 Hz,1H),7.35~7.37(m,1H),7.28~7.30(m,1H),7.17~7.24(m,1H),7.08(t,J=8.4 Hz,1H),6.70(d,J=0.8 Hz,1H),4.73(s,2H),4.55(s,2H)。MS(M+H)+：342/344。 步驟2-合成2-溴-7,7-二氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚
    在N2下於-78℃下將DAST(94 mg，0.58 mmol)添加至2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(100 mg，0.292 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=10：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-7,7-二氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚(40 mg，產率：37.7%)。MS(M+H)+：364/366。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.57~7.59(m,2H),7.36~7.42(m,2H),7.21~7.25(m,1H),7.11(t,J=7.2 Hz,1H),6.95(d,J=8.8 Hz,1H),6.64(s,1H),4.43(t,J=7.2 Hz,2H),4.13(t,J=10.4 Hz,2H)。MS(M+H)+：364/366。 步驟3-合成5-(7,7-二氟-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物77)
    化合物77(40 mg，產率：54.8%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.89~7.91(m,2H),7.81(s,1H),7.57~7.63(m,3H),7.43~7.49(m,2H),7.14~7.30(m,5H),6.77(s,1H),5.85(d,J=4.4 Hz,1H),4.55(t,J=10.8 Hz,2H),4.26(t,J=10.8 Hz,2H),3.16(s,3H),2.95(d,J=6.0 Hz,3H),2.79(s,3H)。MS(M+H)+：660。 實例26製備化合物78
    步驟1-合成2-溴-7-甲基-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇
    在N2下於0℃下將MgBrCH3(0.12 mL，0.352 mmol)添加至2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(60 mg，0.176 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著用飽和NH4Cl(10 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=3：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-7-甲基-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇(30 mg，產率：47.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.56~7.59(m,2H),7.36~7.40(m,2H),7.18~7.22(m,1H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),6.93(d,J=8.8 Hz,1H),6.61(s,1H),3.81~4.15(m,4H),2.34(s,1H),1.24(s,3H)。MS(M+H)+：358/360。 步驟2-合成2-(4-氟苯基)-5-(7-羥基-7-甲基-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物78)
    化合物78(30 mg，產率：54.5%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90~7.93(m,2H),7.80(s,1H),7.58~7.64(m,3H),7.44~7.48(m,2H),7.11~7.26(m,5H),6.73(s,1H),5.87(d,J=5.2 Hz,1H),3.96~4.26(m,4H),3.18(s,3H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.75(s,3H),1.34(s,3H)。MS(M+H)+：654。 實例27製備化合物79
    步驟1-合成2-溴-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇
    在室溫下攪拌2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(60 mg，0.18 mmol)、TMSCF3(275 mg，0.194 mmol)及CsF(3 mg，0.018 mmol)於DME(1 mL)中之混合物3小時。接著用TBAF(5 mL)稀釋混合物且在室溫下攪拌1小時。接著用水(25 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EA=3：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-醇(40 mg，產率：55.6%)。MS(M+H)+：412/414。 步驟2-合成2-(4-氟苯基)-5-(7-羥基-7-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物79)
    化合物79(30 mg，產率：43.5%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.84~7.87(m,2H),7.77(s,1H),7.41~7.59(m,5H),7.09~7.24(m,5H),6.71(s,1H),5.78(d,J=5.2 Hz,1H),4.46~4.57(m,2H),4.17~4.29(m,2H),3.11(s,3H),2.90(d,J=5.2 Hz,3H),2.73(s,3H)。MS(M+H)+：708。 實例28製備化合物80
    步驟1-合成N1-(2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
    將N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(39 mg，0.440 mmol)及CH3COOH(26 mg，0.440 mmol)添加至2-溴-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7(8H)-酮(100 mg，0.293 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著將NaBH(OAc)3(93 mg，0.440 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用飽和NaHCO3(30 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=1：1)純化所得殘餘物，得到N1-(2-溴-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-7-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.51~7.56(m,2H),7.42(s,1H),7.29~7.32(m,1H),7.16~7.18(m,1H),7.06(t,J=7.2 Hz,1H),6.85(d,J=8.8 Hz,1H),6.56(s,1H),3.86~4.32(m,4H),2.81~3.03(m,5H),2.59(s,6H)。MS(M+H)+：414/416。 步驟2-合成5-(7-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-7,8-二氫-6H-苯并[2,3][1,5]噁氮并[5,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物80)
    化合物80(50 mg，產率：36.5%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 7.90~7.94(m,2H),7.78(s,1H),7.64~7.68(m,2H),7.56~7.59(m,2H),7.44~7.47(m,1H),7.16~7.26(m,4H),7.10(t,J=7.6 Hz,1H),6.82(s,1H),4.75~4.90(m,1H),4.07~4.38(m,3H),3.64(s,3H),3.53~3.54(m,2H),3.14(s,3H),2.90~2.98(m,2H)。MS(M+H)+：710。
    下表中所描繪之化合物81至86係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例29製備化合物87與88
    步驟1-合成6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇
    在回流下攪拌6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(10 g，38 mmol)及金屬Sn(23 g，190 mmol)於CH3CH2OH/濃HCl(60 mL/40 mL)中之混合物3小時。將混合物冷卻至室溫且藉由飽和NaOH調節至pH值=7且經矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，由鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用矽膠層析(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇(8 g，產率：80%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.86(s,1H),7.10~7.20(m,3H),6.33~6.91(m,2H),5.15~5.21(m,1H),4.61(s,1H),3.65~3.71(m,1H),3.04~3.11(m,1H)。MS(M+H)+：265。 步驟2-合成2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯
    向6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇(8.53 g，32.31 mmol)及乙醛酸乙酯(6.59 g，64.59 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中添加MsOH(0.31 g，3.23 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(10.2 g，產率：90.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.04~7.13(m,3H),6.63(d,J=8.0 Hz,1H),6.55(t,J=8.4 Hz,1H),6.03(s,1H),5.09(d,J=8.8 Hz,1H),4.22~4.34(m,2H),3.73(d,J=16.4 Hz,1H),3.44~3.51(m,1H),1.29(d,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+H)+：349。 步驟3-合成2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯
    在80℃下攪拌2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(10.22 g，29.36 mmol)及DDQ(8.67 g，38.17 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液2小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc(30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=20：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(8.64 g，產率：85%)，其亦可在鹼(諸如DBU等)存在下自6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇及2,2-二溴乙酸甲酯來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(s,1H),7.09~7.18(m,3H),6.78~6.83(m,1H),6.52(s,1H),3.96~4.09(m,2H),1.02(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+H)+：347。 步驟4-合成(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇
    在室溫下攪拌2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(3 g，8.73 mmol)及NaBH4(1.58 g，43.67 mmol)於CH3OH/二氯甲烷(30 mL/10 mL)中之溶液2小時。將混合物傾注至H2O中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(2.54 g，產率：95.5%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 7.60(d,J=8.8 Hz,1H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.8 Hz,1H),7.22~7.28(m,1H),7.08(s,1H),6.94(dd,J=10.4,8.4 Hz,1H),6.78(t,J=4.0 Hz,1H),5.29(t,J=6.0 Hz,1H),3.71~3.78(m,1H),3.61~3.67(m,1H)。MS(M+H)+：305。 步驟5-合成5-(11-氟-6-(羥甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺：對映異構體1與對映異構體2(化合物87與88)
    外消旋5-(11-氟-6-(羥甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺之程序類似於實例1之步驟6。且在SFC分離後，得到兩種單個對映異構體。管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm內徑，3 μm，移動相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物87：RT=0.541分鐘，化合物88：RT=2.074分鐘。
    化合物87(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.02(s,1H),7.93~7.97(m,2H),7.65(s,1H),7.45~7.48(m,2H),7.15~7.22(m,5H),6.82~6.87(m,1H),6.43~6.46(m,1H),5.95(brs,1H),3.86~4.00(m,2H),3.38(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.71(s,3H),2.02(brs,1H)。MS(M+H)+：645。
    化合物88(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.02(s,1H),7.93~7.97(m,2H),7.65(s,1H),7.45~7.48(m,2H),7.15~7.22(m,5H),6.82~6.87(m,1H),6.43~6.46(m,1H),5.95(brs,1H),3.86~4.00(m,2H),3.38(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.71(s,3H),2.02(brs,1H)。MS(M+H)+：645。
    下表中所描繪之化合物89至97係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例30製備化合物98
    步驟1-合成2-氯-11-氟-6-(氟甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在N2下於-78℃下將DAST(64 mg，0.29 mmol)添加至(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(60 mg，0.2 mmol)於CH2Cl2(0.5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著將混合物加熱至回流且再攪拌3小時。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用CH2Cl2(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=4：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6-(氟甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(30 mg，產率：50.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.29~7.33(m,2H),7.13~7.20(m,2H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),6.78~6.83(m,1H),6.46~6.51(m,1H),4.35~4.63(m,2H)。MS(M+H)+：307/309。 步驟2-合成5-(11-氟-6-(氟甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物98)
    化合物98(25 mg，產率：37.9%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.96(s,1H),7.88~7.91(m,2H),7.60(s,1H),7.45(s,2H),7.13~7.18(m,4H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),6.81(t,J=8.8 Hz,1H),6.51~6.56(m,1H),5.82(br s,1H),4.44~4.71(m,2H),3.33(s,3H),2.93(d,J=4.8 Hz,3H),2.63(s,3H)。MS(M+H)+：647。 實例31製備化合物99與化合物100
    步驟1-合成6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    向3-(苯甲氧基)丙醛(465 mg，2.83 mmol)及6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇(500 mg，1.89 mmol)於MeCN(15 mL)中之溶液中添加TFA(10 mg，0.09 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。將其藉由NaHCO3(水溶液)鹼化，且接著將其在真空中濃縮，使用管柱層析(石油醚：EtOAc=10：1)純化所得殘餘物，得到6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(540 mg，產率：69%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.28~7.38(m,5H),7.04~7.10(m,2H),6.95(d,J=8.8 Hz,1H),6.60(d,J=8.0 Hz,1H),6.50(t,J=8.0 Hz,1H),5.93(t,J=7.2 Hz,1H),5.02(d,J=8.8 Hz,1H),4.55(d,J=2.4 Hz,1H),3.62~3.71(m,3H),3.40~3.48(m,1H),2.19~2.27(m,2H)。MS(M+H)+：411。 步驟2-合成6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    向6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-氯-11-氟-12,12a-二氫-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(500 mg，1.22 mmol)於甲苯(7 mL)中之溶液中添加DDQ(552 mg，2.43 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。接著將其在真空中濃縮，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(44 mg，產率：9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.32~7.43(m,5H),7.22~7.28(m,1H),7.11~7.20(m,3H),6.80~6.86(m,1H),6.65(t,J=6.4 Hz,1H),4.48(dd,J=8.0 Hz,1H),4.51(d,J=12.0 Hz,1H),4.46(d,J=12.0 Hz,1H),3.55~3.62(m,1H),3.25~3.33(m,1H),2.15~2.23(m,1H),2.02~2.12(m,1H)。MS(M+H)+：409。 步驟3-合成5-(6-(2-(苯甲氧基)乙基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    外消旋5-(6-(2-(苯甲氧基)乙基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(89 mg，產率：79.0%)之程序類似於實例1。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.6 Hz,2H),7.66(s,1H),7.46~7.50(m,1H),7.31~7.44(m,6H),7.14~7.24(m,5H),6.80~6.87(m,1H),6.70(t,J=6.4 Hz,1H),5.95(br s,1H),4.47~4.57(m,2H),3.62~3.69(m,1H),3.31~3.42(m,4H),2.99(d,J=4.8 Hz,3H),2.70(s,3H),2.20~2.30(m,1H),2.08~2.18(m,1H)。MS(M+H)+：749。 步驟4-合成5-(11-氟-6-(2-羥基乙基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物99與化合物100)
    在H2保護下向5-(6-(2-(苯甲氧基)乙基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(85 mg，0.11 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加Pd/C(30 mg，10%)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將其過濾以移除Pd/C，在真空中濃縮濾液，使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6-(2-羥基乙基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(60 mg，產率：85%)。且在SFC分離後，得到兩種對映異構體。管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm內徑，3 μm，移動相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物99：RT=0.529分鐘，化合物100：RT=1.909分鐘。
    化合物99(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)(CDCl3,400 MHz)δ 8.02(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.6 Hz,2H),7.66(s,1H),7.47(q,J=8.8 Hz,2H),7.14~7.25(m,5H),6.80~6.87(m,1H),6.70(dd,J=7.2,5.2 Hz,1H),5.94(br s,1H),3.83~3.91(m,1H),3.62~3.71(m,1H),3.39(s,3H),3.00(d,J=5.2 Hz,3H),2.72(s,3H),2.16~2.26(m,1H),2.01~2.12(m,1H),1.79(br.s.,1H)。MS(M+H)+：659。
    化合物100(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)(CDCl3,400 MHz)δ 8.02(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.6 Hz,2H),7.66(s,1H),7.47(q,J=8.8 Hz,2H),7.14~7.25(m,5H),6.80~6.87(m,1H),6.70(dd,J=7.2,5.2 Hz,1H),5.94(br s,1H),3.83~3.91(m.,1H),3.62~3.71(m,1H),3.39(s,3H),3.00(d,J=5.2 Hz,3H),2.72(s,3H),2.16~2.26(m,1H),2.01~2.12(m,1H),1.79(br.s.,1H)。MS(M+H)+：659。 實例32製備化合物101
    步驟1-合成2-(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)丙-2-醇
    在N2氛圍下於-78℃下向2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(120 mg，0.33 mol)於THF(1 mL)中之混合物中緩慢添加MeMgBr(0.4 mL，1.2 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2小時。反應完成後，在室溫下用NH4Cl(飽和水溶液，30 mL)淬滅混合物，且用EtOAc(20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到2-(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)丙-2-醇(70 mg，產率：63.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.06~7.19(m,4H),6.73~6.77(m,1H),6.07(s,1H),1.26(s,3H),1.03(s,3H)。MS(M+H)+：333。 步驟2-合成5-(11-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物101)
    化合物101(40 mg，產率：50.0%)之程序類似於實例2之步驟2。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.97(s,1H),7.86~7.89(m,2H),7.60(s,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),7.23(d,J=10.0 Hz,1H),7.11~7.17(m,4H),6.78~6.82(m,1H),6.17(s,1H),6.10(br s,1H),3.34(s,3H),2.91(d,J=4.8 Hz,3H),2.65(s,3H),1.86(s,1H),1.33(s,3H),1.15(s,3H)。MS(M+H)+：673。 實例33製備化合物102
    步驟1-合成(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯
    向5-(11-氟-6-(羥甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，0.05 mmol，化合物87，單個對映異構體)及N-Boc-L-纈胺酸(20 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加EDCI(20 mg，0.10 mmol)、DMAP(8 mg，0.06 mmol)及Et3N(0.01 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加H2O，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=40：1)純化粗產物，得到(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯(30 mg，產率：76%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.98~8.02(m,3H),7.67(s,1H),7.46~7.54(m,2H),7.19~7.25(m,5H),6.84~6.89(m,1H),6.62~6.65(m,1H),5.98(br s,1H),4.91(d,J=8.4 Hz,1H),4.42~4.48(m,1H),4.30~4.35(m,1H),4.18(br s,1H),3.38(s,3H),3.01(d,J=4.8 Hz,3H),2.72(s,3H),1.90~1.95(m,1H),1.45(s,9H),0.88(d,J=6.4 Hz,3H),0.79(d,J=6.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：844。 步驟2-合成(S)-2-胺基-3-甲基丁酸((S)-11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯(化合物102)
    向(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯(30 mg，0.04 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾注於飽和NaHCO3溶液(20 mL)中且用二氯甲烷萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=40：1)純化粗產物，得到產物化合物102(25 mg，產率：94%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(s,1H),7.95~7.99(m,2H),7.66(s,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.19~7.25(m,5H),6.84~6.89(m,1H),6.63~6.66(m,1H),5.95(br s,1H),4.41~4.47(m,1H),4.32~4.37(m,1H),3.39(s,3H),3.23(d,J=5.2 Hz,1H),3.01(d,J=4.8 Hz,3H),2.74(s,3H),1.82~1.91(m,1H),0.91(d,J=6.8 Hz,3H),0.81(d,J=6.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：744。
    下表中所描繪之化合物103至104係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例34製備化合物105與106
    步驟1-合成2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸
    在80℃下攪拌2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(606 mg，1.75 mmol)及LiOH(168 mg，7.00 mmol)於二噁烷/H2O(6 mL/5 mL)中之混合物2小時。使用TLC監測反應。當反應完成時，將1 N HCl水溶液添加至混合物中直至達到pH 4為止。用EtOAc(10 mL×3)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(590 mg，產率：99%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74(d,J=8.8 Hz,1H),7.43~7.56(m,2H),7.37(s,1H),7.25~7.34(m,1H),7.15(s,1H),6.92~7.02(m,1H)。MS(M+H)+：319。 步驟2-合成2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲醯胺
    在室溫下於N2氛圍下攪拌2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(60 mg，0.19 mmol)、NH4Cl(20 mg，0.38 mmol)、HOBT(38 mg，0.28 mmol)、EDCI(54 mg，0.28 mmol)及三乙胺(76 mg，0.75 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物隔夜。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc(20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL×3)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(二氯甲烷：MeOH=30：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲醯胺(20 mg，產率：33.3%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.28~7.31(m,2H),7.20~7.24(m,2H),6.90(s,1H),6.82~6.84(m,1H)。MS(M+H)+：318。 步驟3-合成11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲醯胺：兩種對映異構體(化合物105與106)
    外消旋11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲醯胺之程序類似於實例1之步驟6。且在SFC分離後，得到化合物105及106。管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6 mm內徑，5 μm，移動相：甲醇(0.05% DEA)/CO2，自5%至40%。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物105：RT=5.010分鐘，化合物106：RT=6.066分鐘。
    化合物105(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.55(s,1H),8.13(s,1H),7.81~8.01(m,3H),7.81(s,1H),7.68~7.74(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.39(t,J=8.8 Hz,2H),7.20~7.25(m,1H),7.08(d,J=5.6 Hz,2H),6.89~6.94(m,1H),3.28(s,3H),2.80~2.82(m,6H)。MS(M+H)+：658。
    化合物106(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.55(s,1H),8.13(s,1H),7.81~8.01(m,3H),7.81(s,1H),7.68~7.74(m,2H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.39(t,J=8.8 Hz,2H),7.20~7.25(m,1H),7.08(d,J=5.6 Hz,2H),6.89~6.94(m,1H),3.28(s,3H),2.80~2.82(m,6H)。MS(M+H)+：658。
    下表中所描繪之化合物107至113係使用實例8中所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例35製備化合物114與115
    步驟1-合成甲烷磺酸(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯
    向處於室溫之(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲醇(1.00 g，3.29 mmol)於無水吡啶(10 mL)中之溶液中逐滴添加處於0℃之MsCl(1.23 g，10.74 mmol)。接著在N2保護下於室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應物傾注於水中且過濾。用水洗滌濾餅且乾燥，得到甲烷磺酸(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯(1.20 g，產率：90.1%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 7.37~7.51(m,2H),7.28~7.33(m,2H),7.18~7.24(d,J=8.4 Hz,1H),6.9~6.98(m,1H),6.65~6.72(m,1H),4.46~4.53(m,1H),4.31~4.38(m,1H),2.90(s,3H)。MS(M+H)+：383。 步驟2-合成6-(疊氮基甲基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在室溫下向甲烷磺酸(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲酯(5 g，13.08 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加NaN3(4.18 g，39.25 mmol)。在60℃下於N2保護下攪拌混合物6小時。添加H2O後，用EtOAc(20 mL×3)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到6-(疊氮基甲基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(4.2 g，產率：97.4%)。粗產物未經純化即用於下一步中。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 3.62~3.71(m,1H),3.72~3.81(m,1H),5.28~5.34(t,J=5.6 Hz,1H),6.76~6.83(t,J=4.4 Hz,1H),6.92~7.00(m,1H),7.05~7.13(s,1H),7.23~7.31(m,1H),7.39~7.51(m,2H),7.57~7.67(d,J=8.8 Hz,1H)。MS(M+H)+：330。 步驟3-合成5-(6-(疊氮基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    向6-(疊氮基甲基)-2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(1.4 g，4.25 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.8 g，3.73 mmol)及K3PO4．3H2O(3.4 g，12.75 mmol)於二噁烷/水(10 mL/1 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(195 mg，0.21 mmol)及X-Phos(200 mg，0.42 mmol)。在N2保護下於90℃下攪拌反應混合物2小時。接著冷卻至室溫且添加EtOAc，接著經矽藻土墊過濾。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮溶劑，得到5-(6-(疊氮基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺。粗產物未經純化即用於下一步中。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 2.73(s,3H),2.97~3.03(d,J=4.8 Hz,3H),3.04~3.15(d,J=10.8 Hz,1H),3.20~3.32(m,1H),3.40(s,3H),5.93~6.02(m,1H),6.33~6.40(m,1H),6.81~6.89(m,1H),7.14~7.26(m,5H),7.45~7.53(m,2H),7.67(s,1H),7.93~8.01(m,2H),8.03(s,1H)。MS(M+H)+：670。 步驟4-合成(S)-5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺：兩種對映異構體(化合物 114 與115)
    在室溫下向5-(6-(疊氮基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(2.8 g，4.1 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中添加5%濕Pd/C(300 mg)且在氫氣氛圍(30 psi)下攪拌隔夜。過濾反應混合物。濃縮濾液且使用矽膠管柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到外消旋5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.5 g，產率：62.5%)。且在SFC分離後，得到化合物114及115。管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm內徑，3 μm，移動相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物114：RT=0.605分鐘，化合物115：RT=1.393分鐘。
    化合物114(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(s,1H),7.93~8.01(m,2H),7.67(s,1H),7.45~7.53(m,2H),7.14~7.26(m,5H),6.81~6.89(m,1H),6.33~6.40(m,1H),5.93~6.02(m,1H),3.40(s,3H),3.20~3.32(m,1H),3.04~3.15(d,J=10.8 Hz,1H),2.97~3.03(d,J=4.8 Hz,3H),2.73(s,3H)。MS(M+H)+：644。
    化合物115(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03(s,1H),7.93~8.01(m,2H),7.67(s,1H),7.45~7.53(m,2H),7.14~7.26(m,5H),6.81~6.89(m,1H),6.33~6.40(m,1H),5.93~6.02(m,1H),3.40(s,3H),3.20~3.32(m,1H),3.04~3.15(d,J=10.8 Hz,1H),2.97~3.03(d,J=4.8 Hz,3H),2.73(s,3H)。MS(M+H)+：644。 實例36製備化合物116
    步驟1-合成2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
    向5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.31 mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(64 mg，0.62 mmol)於CH2Cl2(4 mL)中之溶液中添加乙酸(4 mg，0.06 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著將NaBH(AcO)3(144 mg，0.68 mmol)添加至混合物中。攪拌隔夜後，用CH2Cl2稀釋混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到產物2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(45 mg，產率：20%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.96(dd,J=8.4,5.2 Hz,2H),7.67(s,1H),7.50(s,2H),7.13~7.25(m,5H),6.84(dd,J=9.2,8.0 Hz,1H),6.50(dd,J=7.6,3.6 Hz,1H),5.99(br s,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.29~3.44(m,5H),3.20(dd,J=12.8,8.4 Hz,1H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.86~2.96(m,1H),2.67(s,3H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+H)+：730。 步驟2-合成2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)胺基)乙酸(化合物116)
    向2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(35 mg，0.048 mmol)於1,4-二噁烷/H2O(3.0 mL/0.5 mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(20 mg，0.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著將其在真空中濃縮，用HCl(5%水溶液)中和，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物116(30 mg，產率：91%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.58(d,J=4.8 Hz,1H),8.00~8.07(m,2H),7.85(s,1H),7.69(d,J=8.8 Hz,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(t,J=8.8 Hz,2H),7.20~7.29(m,1H),7.09(s,1H),6.89~6.97(m,1H),6.85(br.s,1H),3.19(s,3H),3.07(m,2H),2.88(s,3H),2.83(s,3H)。MS(M+H)+：702。
    下表中所描繪之化合物117至120係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例37製備化合物121與122
    在室溫下於N2保護下攪拌5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.31 mmol)及30%甲醛(1 mL)、AcOH(0.1 mL)及NaBH3CN(96 mg，1.55 mmol)於MeOH(2 mL)中之混合物2小時。接著用水淬滅且用EtOAc(10 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到5-(6-((二甲胺基)甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，產率：48%)。且在SFC分離後，得到兩種對映異構體。管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm內徑，3 μm，移動相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物121：RT=0.865分鐘，化合物122：RT=4.536分鐘。
    化合物121(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05(s,1H),7.92~8.01(m,2H),7.68(s,1H),7.51(S,2H),7.12~7.26(m,5H),6.82~6.91(m,1H),6.51~6.62(m,1H),5.90~5.96(m,1H),3.42(s,3H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.85~2.93(m,1H),2.70(s,3H),2.55~2.63(m,1H),2.28~2.45(m,6H)。MS(M+H)+：672。
    化合物122(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05(s,1H),7.92~8.01(m,2H),7.68(s,1H),7.51(s,2H),7.12~7.26(m,5H),6.82~6.91(m,1H),6.51~6.62(m,1H),5.90~5.96(m,1H),3.42(s,3H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.85~2.93(m,1H),2.70(s,3H),2.55~2.63(m,1H),2.28~2.45(m,6H)。MS(M+H)+：672。 實例38製備化合物123
    步驟1-合成2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸
    在80℃下攪拌2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸乙酯(606 mg，1.75 mmol)及LiOH(168 mg，7.00 mmol)於二噁烷/H2O(6 mL/5 mL)中之混合物2小時。使用TLC監測反應。當反應完成時，用1 N HCl水溶液將混合物調節至pH 4至5。用EtOAc(10 mL×3)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需產物2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(粗物質：590 mg，產率：99%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(d,J=8.6 Hz,1H),7.56~7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.34~7.25(m,1H),7.15(s,1H),7.02~6.92(m,1H)。MS(M+H)+：319。 步驟2-合成(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)(N-嗎啉基)甲酮
    使2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-甲酸(300 mg，0.94 mmol)於SOCl2(5 mL)中之溶液回流2.0小時，接著濃縮溶液且得到殘餘物。在室溫下攪拌殘餘物、Et3N(0.2 mL)及嗎啉(250 mg，2.87 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物隔夜。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc(10 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)(N-嗎啉基)甲酮(120 mg，產率：32.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.37~7.47(s,1H),7.24(d,J=4.4,1H),7.11~7.20(m,2H),6.94(d,J=8.4 Hz,1H),6.79~6.86(m,1H),6.70~6.75(m,1H),3.79~3.90(m,2H),3.62~3.73(m,4H),3.51~3.59(m,1H),3.36~3.45(m,1H)。MS(M+H)+：388。 步驟3-合成2-氯-11-氟-6-((N-嗎啉基)甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在0℃下向(2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)(N-嗎啉基)甲酮(60 mg，0.16 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加BH3．SMe2(1 mL，1 mmol)。攪拌隔夜後，添加MeOH及水，用EtOAc(10 mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6-((N-嗎啉基)甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，產率：86.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.28~7.34(m,1H),7.22~7.26(m,1H),7.13~7.22(m,2H),7.09(d,J=8.4,1H),6.79~6.86(m,1H),6.43(t,J=4.8 Hz,1H),3.45~3.53(m,2H),3.34~3.43(m,2H),2.80~2.88(m,1H),2.63~2.70(m,1H),2.30~2.39(m,2H),2.21~2.29(m,2H)。MS(M+H)+：374。
    步驟4-合成5-(11-氟-6-((N-嗎啉基)甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物123)
    化合物123(35 mg，產率：40%)之程序類似於實例2之步驟2。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05(s,1H),7.91~8.01(m,2H),7.67(s,1H),7.48~7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.39~7.47(m,1H),7.13~7.26(m,5H),6.81~6.89(m,1H),6.51(d,J=4.5 Hz,1H),5.90~6.00(m,1H),3.52~3.60(m,2H),3.34~3.51(m,5H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.88~2.95(m,1H),2.67~2.82(m,4H),2.39~2.49(m,2H),2.27~2.37(m,2H)。MS(M+H)+：714。 實例39製備化合物124
    在室溫下攪拌5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(70 mg，0.11 mmol)、(S)-1-(甲氧羰基)吡咯啶-2-甲酸(38 mg，0.22 mmol)、EDCI(12 mg，0.27 mmol)、DMAP(40 mg，0.33 mmol)及三乙胺(33 mg，0.33 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之混合物隔夜。接著使用製備型TLC(CH2Cl2：EtOAc=1：1)純化混合物，得到(2S)-2-(((11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-6-基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(60 mg，產率：69.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.86~8.05(m,3H),7.28~7.69(m,4H),7.16~7.27(m,5H),6.85(d,J=9.2 Hz,1H),6.60(dd,J=5.2,7.2 Hz,1H),5.98~6.25(m,1H),4.31(br.s,1H),3.65(br.s,5H),3.39(s,5H),2.97(d,J=3.2 Hz,3H),2.72(br.s,3H),1.90~2.49(m,2H),1.63~1.79(m,2H)。MS(M+H)+：799。
    下表中所描繪之化合物125至127係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例40製備化合物128
    在室溫下於N2保護下攪拌5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)及Et3N(11 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物。接著添加MsCl(11 mg，0.09 mmol)且在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc(10 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=15：1)純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6-(甲磺醯胺基甲基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：35.7%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,J=4.8 Hz,1H),7.83(s,1H),7.96~8.06(m,3H),7.65~7.70(m,1H),7.59~7.63(m,1H),7.57(t,J=6.4 Hz,1H),7.37~7.44(m,3H),7.24~7.30(m,1H),7.10(s,1H),6.91~6.97(m,1H),6.77(dd,J=6.8 Hz,4.4 Hz,1H),3.37(dd,J=14.0,7.2 Hz,2H),3.29(br s,3H),2.89(s,3H),2.77~2.87(m,6H)。MS(M+H)+：722。 實例41製備化合物129與130
    在室溫下於N2保護下攪拌5-(6-(胺甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)及吡啶(11 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物。接著添加乙醯氯(11 mg，0.14 mmol)且在室溫下攪拌溶液1.5小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc(10 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=10：1)純化所得殘餘物，得到5-(6-(乙醯胺基甲基)-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(30 mg，產率：56.3%)。且在SFC分離後，得到兩種對映異構體。管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6 mm內徑，3 μm。移動相：60%乙醇(0.05% DEA)/CO2。流速：3毫升/分鐘。波長：220 nm。化合物129：RT=0.449分鐘，化合物130：RT=1.264分鐘。
    化合物129(對映異構體1)(SFC上之峰1)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05(s,1H),7.85~7.95(m,2H),7.62(s,1H),7.39~7.49(m,2H),7.10~7.26(m,5H),6.82(t,J=8.4 Hz,1H),6.60(t,J=5.2 Hz,1H),6.12(d,J=3.6 Hz,1H),5.96~6.04(m,1H),3.52~3.65(m,2H),3.38(s,3H),2.93(d,J=4.4 Hz,3H),2.69~2.80(m,3H),1.91(s,3H)。MS(M+H)+：686。
    化合物130(對映異構體2)(SFC上之峰2)：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.05(s,1H),7.85~7.95(m,2H),7.62(s,1H),7.39~7.49(m,2H),7.10~7.26(m,5H),6.82(t,J=8.4 Hz,1H),6.60(t,J=5.2 Hz,1H),6.12(d,J=3.6 Hz,1H),5.96~6.04(m,1H),3.52~3.65(m,2H),3.38(s,3H),2.93(d,J=4.4 Hz,3H),2.69~2.80(m,3H),1.91(s,3H)。MS(M+H)+：686。 實例42製備化合物131
    步驟1-合成4-溴-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)苯酚
    向4-溴-2-(1H-吲哚-2-基)苯酚(100 mg，0.35 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加NCS(46 mg，0.35 mmol)，將其在室溫下攪拌直至LCMS展示起始物質完全耗盡為止。用EtOAc萃取反應溶液，且用H2O(3×10 mL)、鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且使用製備型TLC純化粗產物，得到所需產物4-溴-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)苯酚(110 mg，產率：98.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.25(s,1H),7.80(d,J=2.4 Hz,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.40~7.43(m,1H),7.20~7.30(m,2H),7.12(t,J=4.0 Hz,1H),6.86(t,J=6.0 Hz,1H),5.93(s,1H)。MS(M+H)+：322/324。 步驟2-合成2-溴-12-氯-6-環丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    將環丙烷甲醛(70 mg，1.0 mmol)及PTSA(17 mg，0.1 mmol)添加至4-溴-2-(3-氯-1H-吲哚-2-基)苯酚(110 mg，0.34 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中。在110℃下攪拌混合物約15小時。藉由EtOAc萃取反應溶液，且用H2O(3×10 mL)、鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且使用製備型TLC純化粗產物，得到所需產物2-溴-12-氯-6-環丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，產率：31.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.42(m,1H),7.63(t,J=0.4 Hz,1H),7.30~7.35(m,2H),7.15~7.24(m,2H),6.93(m,1H),5.62(d,J=0.8 Hz,1H),1.36-1.45(m,1H),0.50~0.56(m,4H)。MS(M+H)+：374/376。 步驟3-合成12-氯-6-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在N2下向2-溴-12-氯-6-環丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，0.11 mmol)及頻哪醇二硼烷(56 mg，0.22 mmol)於無水DMF(1.5 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及KOAc(49 mg，0.50 mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌約15小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(用石油醚：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到12-氯-6-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，產率：88.3%)。MS(M+H)+：422。 步驟4-合成5-(12-氯-6-環丙基-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物131)
    在微波條件下於100℃下在密封管中加熱12-氯-6-環丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(40 mg，0.10 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(45 mg，0.10 mmol)、K3PO4-3H2O(80 mg，0.30 mmol)及Pd(dppf)Cl2(7 mg，0.01 mmol)於2 mL DMF中之混合物20分鐘，且接著使用製備型HPLC純化混合物，得到化合物131(35 mg，產率：55.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.39(s,1H),7.96~7.93(t,J=8.0 Hz,2H),7.85(s,1H),7.64(d,J=6.8 Hz,2H),7.40(d,J=4.4 Hz,2H),7.30(d,J=7.2 Hz,1H),7.23~7.20(m,4H),5.94(s,1H),5.77(d,J=7.2 Hz,1H),3.29(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.62(s,3H),1.55~1.50(m,1H),0.66~0.60(m,4H)。MS(M+H)+：670。 實例43製備化合物132
    將Pd/C(10 mg)添加至化合物131(20 mg，0.03 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中。在H2氛圍(50 psi)下攪拌混合物約15小時。過濾且濃縮後，使用製備型HPLC純化混合物，得到化合物132(10 mg，產率：52.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92~7.94(m,2H),7.84(s,1H),7.80(d,J=2.0 Hz,1H),7.63(d,J=10.8 Hz,2H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),7.31~7.34(m,1H),7.11~7.24(m,5H),6.85(s,1H),5.94(d,J=4.8 Hz,1H),5.81(d,J=7.2 Hz,1H),3.16(s,3H),2.98(d,J=5.2 Hz,3H),2.71(s,3H),1.50~1.58(m,1H),0.57~0.66(m,4H)。MS(M+H)+：636。 實例44製備化合物133
    步驟1-合成2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯酚
    在200℃下攪拌苯-1,2-二胺(500 mg，4.6 mmol)、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.3 g，6.9 mmol)於PPA(30 mL)中之混合物5小時。將混合物傾注至冰中且用KOH中和。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮有機相，得到2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯酚(300 mg，產率：27%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.20(d,J=2.5 Hz,1H),7.73~7.70(m,2H),7.44(dd,J=8.8,2.6 Hz,1H),7.34~7.32(m,2H),7.10(d,J=8.8 Hz,1H)。MS(M+H)+：245。 步驟2-合成2-氯-6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
    在80℃下攪拌2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯酚(80 mg，0.33 mmol)、二溴甲烷(341 mg，1.96 mmol)、K2CO3(137 mg，0.99 mmol)於DMF(6 mL)中之混合物12小時。添加水(20 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到2-氯-6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪(30 mg，產率：36%)。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 8.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.83~7.81(m,1H),7.78~7.75(m,1H),7.63(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H),7.54~7.52(m,2H),7.30(d,J=8.8 Hz,1H),6.33(s,2H)。MS(M+H)+：257。 步驟3-合成5-(6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物133)
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲醯胺(117 mg，0.23 mmol)及2-氯-6H-苯并[e]苯并[4,5]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪(60 mg，0.23 mmol)於二噁烷：H2O(2 mL：0.5 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(21 mg，0.02 mmol)、X-Phos(22 mg，0.05 mmol)及K3PO4(184 mg，0.69 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌約15小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到產物化合物133(30 mg，產率：22%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.59(d,J=4.4 Hz,1H),8.14(d,J=1.9 Hz,1H),8.08~8.05(m,3H),7.77~7.72(m,2H),7.69(s,1H),7.63(dd,J=8.7,2.0 Hz,1H),7.46(t,J=8.7 Hz,2H),7.37~7.30(m,3H),6.38(s,2H),3.21(s,3H),3.05(s,3H),2.87(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：597。
    下表中所描繪之化合物134至140係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例45製備化合物141
    步驟1-合成5-溴-2-甲氧基菸鹼醯胺
    在0℃下逐滴地用乙二醯二氯(10 ml)處理5-溴-2-甲氧基菸鹼酸(5 g，22 mmol)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液，接著在室溫下攪拌混合物4小時。在冰浴槽中將冰-NH3.H2O混合物傾注於反應溶液中且在0℃下再攪拌10分鐘且過濾，乾燥濾餅，得到5-溴-2-甲氧基菸鹼醯胺(4.7 g，產率：94.4%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=2.4 Hz,1H),8.20(d,J=2.4 Hz,1H),7.78(br,2H),3.94(s,3H)。MS(M+H)+：231/233。 步驟2-合成5-溴-2-甲氧基菸鹼醯亞胺甲酯
    在室溫下向5-溴-2-甲氧基菸鹼醯胺(4.7 g，0.02 mol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加四氟硼酸三甲基-氧鎓(4.6 g，0.02 mol)。在室溫下攪拌混合物12小時。移除溶劑且用二氯甲烷(50 mL×2)洗滌所得殘餘物，接著乾燥，得到5-溴-2-甲氧基菸鹼醯亞胺甲酯(6.1 g，產率：91%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 8.46(m,2H),4.22(s,3H),4.02(s,3H),1.93(s,2H)。MS(M+H)+：333/335。 步驟3-合成反-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑
    在室溫下向5-溴-2-甲氧基菸鹼醯亞胺甲酯(6.1 g，18.5 mmol)於EtOH(100 mL)中之溶液中添加反-環己烷-1,2-二胺(2.1 g，18.5 mmol)，在80℃下攪拌混合物12小時。移除溶劑且用二氯甲烷(50 mL×2)洗滌所得殘餘物，接著乾燥，得到反-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑(4 g，產率：70.2%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.4 Hz,1H),8.43(s,J=2.4 Hz,1H),4.14(s,3H),3.51~3.53(m,2H),2.45~2.49(m,2H),1.91~1.93(m,2H),1.61~1.63(m,2H),1.36~1.41(m,2H),1.25(s,1H)。MS(M+H)+：310/312。 步驟4-合成2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑
    在-78℃下逐滴地用於二氯甲烷(10 mL)中之DMSO(2 mL)處理乙二醯二氯(10 ml)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液，在-78℃下再攪拌溶液10分鐘，接著在N2保護下一次性添加反-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑(1 g，3.3 mmol)。在-60℃下攪拌反應溶液30分鐘，經5分鐘添加三乙胺且在室溫下攪拌混合物隔夜。用冰冷之1 M鹽酸溶液(10 mL)處理所得溶液，分離兩相，用二氯甲烷(2×30 mL)萃取水相，且用pH 7磷酸鹽緩衝水溶液(2×20 mL)洗滌合併之有機相，接著用無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑(0.78 g，產率：78.8%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 14.5(br,1H),8.78(d,J=2 Hz,1H),8.50(d,J=2 Hz,1H),4.04(s,3H),3.15(s,4H),2.66(s,4H)。MS(M+H)+：310/312。MS(M+H)+：308/310。 步驟5-合成5-溴-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-醇
    將2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑(0.8 g，2.6 mmol)於HBr/AcOH(10 mL)中之溶液加熱至100℃並持續12小時。移除溶劑且用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌所得殘餘物，接著乾燥，得到呈固體狀之5-溴-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-醇(1 g，產率：100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.87(br,2H),8.40(d,J=2.7 Hz,1H),8.03(d,J=2.7 Hz,1H),2.61(s,4H),1.76(s,4H)。MS(M+H)+：294/296。 步驟6-合成2-溴-8,9,10,11-四氫-6H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪
    將5-溴-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-醇(0.3 g，1.02 mmol)及碳酸銫(0.663 g，2.04 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液加熱至100℃。接著逐滴添加氯碘甲烷(215 mg，1.22 mmol)，在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。移除溶劑且使用急驟管柱(石油醚：EtOAc 3：1)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-溴-8,9,10,11-四氫-6H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪(50 mg，產率：16%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.30(d,J=2.4 Hz,1H),8.20(d,J=2.4 Hz,1H),5.87(s,2H),2.66~2.68(m,2H),2.58~2.61(m,2H),1.87~1.88(m,4H)。MS(M+H)+：306/308。 步驟7-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(8,9,10,11-四氫-6H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物141)
    化合物141(80 mg，產率：44.4%)之程序類似於實例1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),8.55(s,1H),8.04~8.08(m,2H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.45(br,1H),7.16~7.20(m,2H),6.07(s,2H),3.32(s,3H),3.04(d,J=4.8 Hz,3H),2.90(s,3H),2.83(s,2H)2.69(s,2H),1.95~1.96(m,4H)。MS(M+H)+：602。 實例46製備化合物142
    步驟1-合成2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
    向2-溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酮(500 mg，1.6 mmol)於EtOH(5 mL)中之混合物中添加吡啶-2-胺(153 mg，1.6 mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時，且接著冷卻至25℃。過濾後，在真空中乾燥固體，得到2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30 mg，產率：5%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.54(s,1H),8.18(s,1H),8.12~8.13(m,1H),7.62~7.64(m,1H),7.37~7.40(m,1H),7.16~7.21(m,1H),6.86~6.88(m,1H),6.76~6.79(m,1H),3.98(s,3H)。MS(M+H)+：303/305。 步驟2-合成2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
    在0℃下將POCl3(0.39 g，2.5 mmol)逐滴添加至DMF(0.43 g，6 mmol)中。接著添加於DMF(3 mL)中之2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.1 g，0.33 mmol)。接著使其升溫至25℃且加熱至120℃，且攪拌30分鐘，且在80℃下攪拌2小時，且接著冷卻至25℃。添加H2O(20 mL)且用EtOAc(3×50 mL)萃取，藉由NaHCO3水溶液(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(100 mg，產率：90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.85(s,1H),9.60(s,1H),7.77~7.81(m,2H),7.54~7.58(m,2H),7.12~7.15(m,1H),6.92~6.94(m,1H),3.82(s,3H)。MS(M+H)+：331/333。 步驟3-合成2-(5-溴-2-羥基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
    在-78℃下將2-(5-溴-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.1 g，3 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中。在該溫度下於攪拌下逐滴添加BBr3(1 mL)，持續2小時。接著使其升溫至25℃且攪拌10小時。在-78℃下逐滴添加H2O(20 mL)且用EtOAc(3×50 mL)萃取，藉由NaHCO3水溶液(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴-2-羥基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(40 mg，產率：48%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.29(s,1H),9.76(s,1H),7.78~7.79(m,2H),7.65~7.69(m,1H),7.46~7.48(m,1H),7.20~7.22(m,1H),7.00~7.02(m,1H)。MS(M+H)+：317/319。 步驟4-合成4-溴-2-(3-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚
    在0℃下將2-(5-溴-2-羥基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.19 g，0.63 mmol)溶解於MeOH(2 mL)中。逐份添加NaBH4(0.072 g，1.9 mmol)。添加後，在25℃下攪拌混合物30分鐘，且接著逐滴添加H2O(20 mL)。用EtOAc(3×50 mL)萃取，藉由鹽水(50 mL)洗滌。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到4-溴-2-(3-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚(150 mg，產率：85%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.33~8.35(m,1H),7.72(s,1H),7.62~7.64(m,1H),7.31~7.37(m,2H),6.92~7.01(m,2H),5.20(s,2H)。MS(M+H)+：319/321。 步驟5-合成2-溴-6H-烯并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
    將4-溴-2-(3-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚(0.2 g，0.06 mmol)溶解於均三甲苯(1 mL)中。在170℃下攪拌混合物6小時，且接著冷卻至25℃。添加H2O(20 mL)且用EtOAc(3×50 mL)萃取，藉由鹽水(50 mL)洗滌。濃縮後，使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到2-溴-6H-烯并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，產率：53.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.98~7.99(m,1H),7.74~7.76(m,1H),7.66~7.68(m,1H),7.21~7.28(m,2H),6.82~6.90(m,2H),5.70(s,2H)。MS(M+H)+：301/303。 步驟6-合成5-(6H-烯并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物142)
    化合物142(30 mg，產率：45%)之程序類似於實例1。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 8.64~8.66(m,1H),7.96~8.02(m,4H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.51~7.58(m,2H),7.28~7.32(m,2H),7.17~7.19(m,1H),5.89(s,2H),3.23(s,3H),2.94~2.97(m,6H)。MS(M+H)+：597。
    下表中所描繪之化合物143係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例47製備化合物144
    步驟1-合成5-溴-2-甲氧基菸鹼酸
    在室溫下向2-甲氧基菸鹼酸(20 g，130.60 mmol)於H2O(1500 mL)中之溶液中添加Br2(20 mL，375.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物，用水洗滌且乾燥，得到5-溴-2-甲氧基菸鹼酸(25 g，產率：82%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 13.33(br s,1H),8.47(d,J=2.4 Hz,1H),8.21(d,J=2.4 Hz,1H),3.90(s,3H)。MS(M+H)+：232/234。 步驟2-合成5-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
    向5-溴-2-甲氧基菸鹼酸(15.0 g，64.65 mmol)於無水DMF(150 mL)中之溶液中添加HOBT(9.0 g，66.61 mmol)及EDCI(25.0 g，130.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。且接著將MeNHOMe.HCl(20.0 g，205.04 mmol)及Et3N(60 mL，415.06 mmol)添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物。接著添加H2O，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用石油醚：EtOAc=2：1溶離)純化粗產物，得到5-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(16.5 g，產率：92%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.23(d,J=2.4 Hz,1H),7.68(d,J=2.4 Hz,1H),3.95(s,3H),3.53(s,3H),3.33(s,3H)。MS(M+H)+：275/277。 步驟3-合成1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
    在-78℃下向5-溴-N,2-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(5.0 g，18.18 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr(10 mL，30.0 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物添加至NH4Cl溶液中。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用石油醚：EtOAc=10：1溶離)純化粗產物，得到1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.0 g，產率：71%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.33(d,J=2.4 Hz,1H),8.19(d,J=2.4 Hz,1H),4.03(s,3H),2.63(s,3H)。MS(M+H)+：230/232。 步驟4-合成2-溴-1-(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)乙酮
    在室溫下向1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(2.0 g，8.69 mmol)於HBr(20 mL，HOAc溶液)中之溶液中逐滴添加Br2(1.4 g，8.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。接著過濾反應混合物以收集HBr鹽。用Na2CO3溶液使固體懸浮，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到2-溴-1-(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)乙酮(2.0 g，產率：74%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 12.83(br s,1H),8.11~8.13(m,2H),4.85(s,2H)。MS(M+H)+：295。 步驟5-合成5-溴-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-醇
    在回流下攪拌2-溴-1-(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)乙酮(300 mg，1.02 mmol)及2-胺基吡啶(100 mg，1.06 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物隔夜。冷卻反應混合物且過濾，得到5-溴-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-醇(200 mg，產率：67%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 12.75(br s,1H),9.02(s,1H),8.94(d,J=6.8 Hz,1H),8.42(d,J=2.8 Hz,1H),7.89~7.96(m,3H),7.45(d,J=4.8 Hz,1H)。MS(M+H)+：290/292。 步驟6-合成2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
    在100℃下攪拌5-溴-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-醇(500 mg，1.72 mmol)於POCl3(10 mL)中之溶液隔夜。接著逐滴添加DMF(10 mL)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物。用水使所得殘餘物懸浮，且添加飽和NaHCO3水溶液直至溶液處於pH 7為止。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用二氯甲烷：MeOH=50：1溶離)純化粗產物，得到2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(300 mg，產率：51%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.87(s,1H),9.62(d,J=7.2 Hz,1H),8.61(d,J=2.4 Hz,1H),8.12(d,J=2.4 Hz,1H),7.84(d,J=9.2 Hz,1H),7.63~7.67(m,1H),7.21~7.24(m,2H)。MS(M+H)+：336/338。 步驟7-合成(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
    在0℃下向2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(100 mg，0.29 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaBH4(20 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。向反應混合物中添加水且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(用二氯甲烷：MeOH=30：1溶離)純化所得殘餘物，得到(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(30 mg，產率：29%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.66(d,J=2.4 Hz,1H),8.49(d,J=6.8 Hz,1H),8.25(d,J=2.4 Hz,1H),7.64(d,J=9.2 Hz,1H),7.35~7.40(m,1H),7.03~7.07(m,1H),5.33(t,J=5.2 Hz,1H),4.75(d,J=5.2 Hz,2H)。MS(M+H)+：338/340。 步驟8-合成2-溴-4-氮雜-6H-烯并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
    在100℃下向(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(20 mg，0.06 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加K2CO3(20 mg，0.14 mmol)隔夜。在真空中濃縮反應混合物。用水使所得殘餘物懸浮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(用二氯甲烷：MeOH=50：1溶離)純化粗產物，得到2-溴-4-氮雜-6H-烯并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(7 mg，產率：39%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.23(d,J=2.4 Hz,1H),8.13(d,J=2.4 Hz,1H),7.75(d,J=6.8 Hz,1H),7.66(d,J=9.2 Hz,1H),7.27~7.30(m,1H),6.90~6.95(m,1H),5.93(s,2H)。MS(M+H)+：302/304。 步驟9-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[甲基(甲磺醯基)胺基]-5-(6H-吡啶并[1",2"：1',2']咪唑并[4',5'：4,5]哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物144)
    化合物144(30 mg，產率：45%)之程序類似於實例1。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.21(d,J=2.0 Hz,1H),8.14(d,J=2.0 Hz,1H),7.94~7.98(m,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=6.8 Hz,1H),7.62~7.65(m,2H),7.16~7.27(m,3H),6.90~6.94(m,1H),6.14(br s,1H),5.96(s,2H),3.22(s,3H),3.03(d,J=4.8 Hz,3H),2.78(s,3H)。MS(M+H)+：598。 實例48製備化合物145
    步驟1-合成4,7-二溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮
    在N2下於70℃至80℃下攪拌化合物7-溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(100 mg，0.415 mmol)及CuBr2(93 mg，0.415 mmol)於乙酸乙酯/CHCl3(1 mL/1 mL)中之混合物隔夜。接著使用製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化混合物，得到化合物4,7-二溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(58 mg，產率：44.4%)。MS(M+H)+：319/321/323。 步驟2-合成2-溴-6,7-二氫苯并[2',3']氧呯并[4',5'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
    在60℃下攪拌化合物4,7-二溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(330 mg，1.031 mmol)與吡啶-2-胺(97 mg，1.031 mmol)之混合物3小時。接著使用層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化混合物，得到2-溴-6,7-二氫苯并[2',3']氧呯并[4',5'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，產率：12.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.54(d,J=2.8 Hz,1H),7.78(d,J=6.8 Hz,1H),7.58(d,J=9.2 Hz,1H),7.14~7.24(m,2H),6.78~6.88(m,2H),4.42(d,J=5.2 Hz,2H),3.21(d,J=5.2 Hz,2H)。MS(M+H)+：315/317。 步驟3-合成5-(6,7-二氫苯并[2',3']氧呯并[4',5'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物145)
    化合物145(50 mg，產率：64.9%)之程序類似於實例1之程序。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.62(s,1H),8.50(d,J=2.4 Hz,1H),8.36(d,J=6.8 Hz,1H),8.06~8.09(m,2H),8.02(s,1H),7.66(t,J=4.4 Hz,2H),7.48(t,J=8.8 Hz,2H),7.33~7.43(m,2H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.03(t,J=6.8 Hz,1H),4.56(t,J=5.0 Hz,2H),3.44(t,J=5.0 Hz,2H),3.17(s,3H),3.01(s,3H),2.87(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：611。 實例49製備化合物146
    步驟1-合成3-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
    在室溫下攪拌化合物3-(苯甲氧基)-6-氯-2-碘吡啶(2.5 g，7.2 mmol)、丙-2-炔-1-醇(443 mg，7.9 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(280 mg，0.4 mmol)及CuI(76 mg，0.4 mmol)於Et3N(25 mL)中之混合物6小時。添加水(50 mL)且用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物3-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.8 g，產率：90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.42~7.33(m,5H),7.17(s,2H),5.18(s,2H),4.54(s,2H)。MS(M+H)+：274/276。 步驟2-合成(2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇
    在80℃下攪拌化合物3-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.9 g，6.9 mmol)、碘化1-胺基吡錠(2.3 g，10.4 mmol)及DBU(2.2 g，14 mmol)於MeCN(15 mL)中之混合物2小時。添加水(15 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物(2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(1.2 g，產率：47%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.42(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.29~7.22(m,3H),7.21~7.17(m,3H),7.02(t,J=8.0 Hz,1H),6.76(dt,J=1.6,8.0 Hz,1H),5.09(s,2H),4.77(d,J=6.4 Hz,2H)。MS(M+H)+：366/368。 步驟3-合成5-(5-(苯甲氧基)-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲醯胺(452 mg，0.90 mmol)及化合物(2-(3-(苯甲氧基)-6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲醇(300 mg，0.82 mmol)於二噁烷/H2O(5 mL/1 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(90 mg，0.1 mmol)、X-Phos(95 mg，0.2 mmol)及K3PO4(1.2 g，2.4 mmol)。在100℃下攪拌隔夜後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用鹽水洗滌濾液且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化所得殘餘物，得到產物化合物5-(5-(苯甲氧基)-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(300 mg，產率：53%)。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 8.47(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(dd,J=5.2,8.8 Hz,2H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H),7.68(d,J=9.2 Hz,1H),7.63(d,J=8.4 Hz,1H),7.30~7.24(m,7H),7.16~7.11(m,1H),7.13(dt,J=0.8,6.8 Hz,1H),5.22(s,2H),4.74(s,2H),3.29(s,3H),2.93(s,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：706。 步驟4-合成2-(4-氟苯基)-5-(5-羥基-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在室溫下於H2下攪拌化合物5-(5-(苯甲氧基)-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(250 mg，0.35 mmol)及Pd/C(20 mg)於時MeOH(2 mL)中之混合物2小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。使用製備型TLC(EA：MeOH=20：1)純化所得殘餘物，得到產物化合物2-(4-氟苯基)-5-(5-羥基-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，產率：46%)。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 8.50(d,J=6.8 Hz,1H),7.98(dd,J=5.2,8.4 Hz,2H),7.84(s,2H),7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.29~7.23(m,3H),6.93(t,J=6.8 Hz,1H),4.77(s,2H),3.26(s,3H),2.93(s,3H),2.90(s,3H)。MS(M+H)+：616。 步驟5-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(1-氮雜-6H-烯并[4',3'：3,4]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物146)
    在0℃下將DEAD(158 mg，0.91 mmol)及PPh3(341 mg，1.3 mmol)於THF(1 mL)中之溶液逐滴添加至化合物2-(4-氟苯基)-5-(5-羥基-6-(3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。濃縮混合物且使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到產物146(30 mg，產率：39%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.81(d,J=6.8 Hz,1H),8.68(d,J=4.8 Hz,1H),8.18(d,J=8.8 Hz,1H),8.07~8.03(m,3H),7.98(s,1H),7.46~7.42(m,5H),7.04(t,J=6.8 Hz,1H),5.65(s,2H),3.25(s,3H),2.99(s,3H),2.85(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：598。 實例50製備化合物147
    步驟1-合成6-胺基-5-溴-2-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在N2下將2,4-二氟-1-碘苯(2.09 g，8.72 mmol)及Pd(PPh3)4(20 mg)添加至6-胺基-5-溴-2-(三丁基錫烷基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5 g，8.72 mmol，自6-胺基-5-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯(含LDA)及Bu3SnCl製備)於甲苯(10 mL)中之溶液中，接著在60℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚：EtOAc=6：1)純化所得殘餘物，得到產物6-胺基-5-溴-2-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(310 mg，產率：9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.10(s,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),6.95~7.01(m,2H),6.92(d,J=8.0 Hz,1H),4.37(q,J=7.6 Hz,2H),1.33(t,J=7.6 Hz,3H)。MS(M+H)+：396/398。 步驟2-合成5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在0℃下向6-胺基-5-溴-2-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(310 mg，0.78 mmol)及吡啶(185 mg，2.35 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(179 mg，1.56 mmol)，接著在25℃下攪拌混合物隔夜。添加10% HCl(水溶液)，接著用二氯甲烷(30 mL×3)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(350 mg，產率：94%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.64~7.90(m,1H),7.06(d,J=3.0 Hz,1H),7.03(d,J=3.0 Hz,1H),6.88(s,1H),4.38(q,J=7.2 Hz,2H),3.02(s,3H),1.33(t,J=7.6 Hz,3H)。MS(M+H)+：474/476。 步驟3-合成5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸
    向5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(653 mg，1.38 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H2O(1 mL)中之溶液中添加LiOH(289 mg，6.88 mmol)，接著在110℃下攪拌混合物。3小時後，添加10% HCl(水溶液)直至pH值達到4為止。用EtOAc萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(440 mg，產率：65%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.66~7.94(m,1H),7.08(d,J=3.0 Hz,1H),6.91(s,1H),3.04(s,3H)。MS(M+H)+：446/448。 步驟4-合成5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在25℃下攪拌5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(440 mg，0.99 mmol)、HOBT(199 mg，1.48 mmol)及EDCI(283 mg，1.48 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液。2小時後，將Et3N(299 mg，2.96 mmol)及MeNH2(200 mg，2.96 mmol)添加至混合物中且接著攪拌隔夜。藉由真空移除溶劑，用H2O(20 mL)洗滌混合物且用EtOAc(40 mL×3)萃取，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(二氯甲烷：EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(400 mg，產率：88%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 9.61(s,1H),8.19(d,J=3.6 Hz,1H),7.97(s,1H),7.80~7.86(m,1H),7.73(s,1H),7.44~7.50(m,1H),7.27~7.31(m,1H),3.02(s,3H),2.75(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：459/461。 步驟5-合成5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    向5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(653 mg，1.38 mmol)、K2CO3(406 mg，2.94 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加MeI(519 mg，3.66 mmol)，接著在80℃下攪拌混合物。3小時後，藉由真空移除溶劑，用H2O(20 mL)洗滌混合物且用二氯甲烷(50 mL×3)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(118 mg，產率：25%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.24(s,1H),7.69~7.75(m,2H),7.05~7.10(m,1H),6.98~7.03(m,1H),5.64(d,J=3.0 Hz,1H),3.09(s,3H),2.97(s,3H),2.95(s,3H)。MS(M+H)+：473/475。 步驟6-合成2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    向5-溴-2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(400 mg，0.85 mmol)、(Bpin)2(1 g，4.23 mmol)、KOAc(249 mg，2.54 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及H2O(1 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(5 mg)，接著在130℃下攪拌混合物。3小時後，藉由真空移除溶劑，且用H2O(20 mL)洗滌混合物，用二氯甲烷(50 mL×3)萃取，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚：EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到2-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(240 mg，產率：54%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.26(s,1H),7.73(d,J=6.8 Hz,1H),7.56(s,1H),7.05(t,J=6.8 Hz,1H),6.96(q,J=6.8 Hz,1H),5.96(s,1H),3.33(s,3H),2.97(s,3H),2.93(s,3H),1.20(s,12H)。MS(M+H)+：521。 步驟7-合成2-(2,4-二氟苯基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物147)
    化合物147(30 mg，產率：25%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(s,1H),7.76~7.81(m,1H),7.70(s,1H),7.48~7.52(m,2H),7.23~7.46(m,2H),7.19~7.24(m,2H),7.71(t,J=7.2 Hz,1H),6.99(t,J=7.6 Hz,1H),6.83(s,2H),5.75(d,J=7.2 Hz,1H),3.39(s,3H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H),2.74(s,3H)。MS(M+H)+：633。
    下表中所描繪之化合物148至149係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例51製備化合物150
    步驟1-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    在0℃下將MsCl(4.8 g，41.2 mmol)添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.0 g，13.4 mmol)及吡啶(5.4 g，68.7 mL)於無水二氯甲烷(50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.3 g，產率：83%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.99~8.03(m,2H),7.83(s,1H),7.11~7.16(m,2H),6.82(br s,1H),3.90(s,3H),2.96(s,3H)。MS(M+H)+：442/444。 步驟2-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5 g，產率：93%)之程序類似於實例3之步驟5。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.05~8.09(m,2H),7.72(s,1H),7.17~7.22(m,2H),3.96(s,3H),3.35(s,3H),3.10(s,3H)。MS(M+H)+：456/458。 步驟3-合成2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    向5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(4.0 g，8.8 mmol)、KOAc(2.5 g，26.3 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(6.7 g，26.3 mmol)於二噁烷(150 mL)中之經N2脫氣之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(600 mg，0.88 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時，且接著經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，且使用管柱層析(石油醚：EtOAc=15：1)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.6 g，產率：60%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.47(s,1H),8.05~8.06(m,2H),7.60(s,1H),7.18~725(m,2H),4.00(s,3H),3.38(s,3H),2.97(s,3H),1.39(s,12H)。MS(M+H)+：504。 步驟4-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(化合物150)
    化合物150(2.6 g，產率：53%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.15(s,1H),8.00~8.04(m,2H),7.61(s,1H),7.43~7.44(m,2H),7.12~7.18(m,4H),7.03(d,J=8.8 Hz,1H),6.75~6.79(m,1H),5.92(s,2H),3.86(s,3H),3.31(s,1H),2.67(s,3H)。MS(M+H)+：616。 實例52製備化合物151
    步驟1-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸
    向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(60 mg，0.10 mmol)於二噁烷/H2O(11 mL/5 mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(12.3 mg，0.30 mol)，且在100℃下攪拌混合物2小時。濃縮後，將所得殘餘物溶解於H2O中，添加1 N HCl直至pH值達到3為止，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。藉由蒸餾移除溶劑，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(41 mg，產率：70%)。1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 13.36(s,1H),8.26(s,1H),8.13~8.16(m,2H),8.09(s,1H),7.71(d,J=8.4 Hz,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.42~7.46(m,2H),7.25~7.27(m,1H),7.09(s,1H),6.92~6.96(m,1H),6.28(s,2H),3.30(s,3H),2.98(d,3H)。MS(M+H)+：602。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物151)
    化合物151(48 mg，產率：73%)之程序類似於實例8之步驟2。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)8.09(s,1H),7.98~8.02(m,2H),7.68(s,1H),7.48~7.54(m,2H),7.19~7.25(m,4H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),6.83~6.88(m,1H),6.38(s,1H),6.01(s,2H),3.82(t,J=4.4 Hz,2H),3.64(t,J=4.4 Hz,2H),3.39(s,3H),2.75(s,3H)。MS(M+H)+：645。
    下表中所描繪之化合物152至158係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例53製備化合物159
    步驟1-合成N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(肼羰基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺
    向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(50 mg，0.08 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加CDI(172 mg，0.67 mmol)。1小時後，將NH2 ．NH2 ．H2O(12 mg，0.25 mmol)添加至.反應混合物中。接著在25℃下攪拌混合物2小時。藉由真空移除溶劑後，使用製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=10：1)純化所得殘餘物，得到N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(肼羰基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(30 mg，產率：59%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.95~7.98(m,2H),7.69(s,1H),7.50(s,2H),7.19~7.24(m,4H),7.11~7.15(m,2H),6.83~6.85(m,1H),6.01(s,2H),4.14(s,2H),3.37(s,3H),2.75(s,3H)。MS(M+H)+：616。 步驟2-合成N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(化合物159)
    向N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(肼羰基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(20 mg，0.03 mmol)及Et3N(1 mL)於MeCN(5 mL)中之溶液中添加甲醯亞胺乙酯(6 mg，0.05 mmol)。接著在110℃下攪拌混合物2小時。藉由真空移除溶劑後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物159(10 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.01(s,1H),8.35(s,1H),8.10(t,J=2.8 Hz,2H),7.89(s,1H),7.48(t,J=2.8 Hz,2H),7.15~7.23(m,4H),7.07(s,1H),6.78(t,J=2.8 Hz,1H),5.98(s,2H),3.29(s,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：626。 實例54製備化合物160
    步驟1-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(200 mg，0.33 mmol)、HOBT(50 mg，0.37 mmol)及EDCI(140 mg，0.73 mmol)溶解於無水DMF(5 mL)中。攪拌所得溶液2小時。且接著將NH4Cl(100 mg，1.87 mmol)及Et3N(0.5 mL)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加H2O，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(二氯甲烷：MeOH=40：1)純化粗產物，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(180 mg，產率：90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.14(s,1H),7.98~8.03(m,2H),7.69(s,1H),7.48~7.54(m,2H),7.19~7.24(m,4H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),6.83~6.88(m,1H),6.01(s,2H),5.70~5.86(m,2H),3.39(s,3H),2.74(s,3H)。MS(M+H)+：601。 步驟2-合成(Z)-N-((二甲胺基)亞甲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在120℃下攪拌5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol)於DMF-DMA(2 mL)中之溶液2小時。在真空中濃縮反應混合物且所得殘餘物未經進一步純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.66(s,2H),8.10~8.15(m,2H),7.63(s,1H),7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),7.10~7.24(m,5H),6.82~6.87(m,1H),6.00(s,2H),3.38(s,3H),3.16(s,3H),3.08(s,3H),2.78(s,3H)。MS(M+H)+：656。 步驟3-合成N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(化合物160)
    向(Z)-N-((二甲胺基)亞甲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，0.12 mmol)於HOAc(2 mL)中之溶液中添加水合肼(0.1 mL)。在120℃下攪拌反應混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物160(40 mg，產率：52%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 13.20(br s,1H),8.52(s,1H),7.94~7.98(m,2H),7.92(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.31~7.34(m,2H),7.08~7.14(m,1H),7.01~7.05(m,2H),6.96(d,J=8.4 Hz,1H),6.67~6.72(m,1H),5.71(s,2H),3.38(s,3H),2.80(s,3H)。MS(M+H)+：625。 實例55製備化合物161
    步驟1-合成(Z)-N-(1-(二甲胺基)亞乙基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在120℃下攪拌5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.17 mmol)於DMA-DMA(2 mL)中之溶液2小時。在真空中濃縮反應混合物且所得殘餘物未經進一步純化即用於下一步。 步驟2-合成N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(化合物161)
    向(Z)-N-(1-(二甲胺基)亞乙基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(110 mg，0.16 mmol)於HOAc(2 mL)中之溶液中添加水合肼(0.15 mL)。在120℃下攪拌反應混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物161(50 mg，產率：47%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 11.86(br s,1H),8.21(s,1H),8.01(br s,2H),7.61(s,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(s,2H),7.04~7.08(m,3H),6.78~6.83(m,1H),5.90(s,2H),3.36(s,3H),2.76(s,3H),2.35(s,3H)。MS(M+H)+：639。 實例56製備化合物162
    步驟1-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，1.44 mmol)、KOAc(423 mg，4.31 mmol)及(BPin)2(730 mg，2.87 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(30 mg)。在140℃下攪拌混合物6小時。經矽藻土墊過濾混合物，且濃縮所得殘餘物，得到粗產物。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，產率：88%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.19(s,1H),7.96~8.00(m,2H),7.77~7.79(dd,J=8.4 Hz,1H),7.48(d,J=7.6 Hz,1H),7.11~7.16(m,2H),5.95(s,1H),3.02~3.04(d,J=4.8 Hz,3H),1.35(s,12H)。MS(M+H)+：396。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物162)
    化合物162(10 mg，產率：10.5%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.56(d,J=4.4 Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J=10.0 Hz,1H),7.95~7.99(m,3H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H),7.67(d,J=8.8 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.35~7.39(t,J=8.8 Hz,2H),7.20(s,2H),6.89~6.93(dd,J=10 Hz,1H),6.22(s,2H),2.86(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：508。 實例57製備化合物163
    步驟1-合成6-胺基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下向6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(8 g，22.03 mmol)、KOAc(4.32 g，44.06 mmol)及(BPin)2(27.97 g，110.14 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.8 g)。在140℃下攪拌混合物6小時。經矽藻土墊過濾混合物，且濃縮所得殘餘物，得到粗產物。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=3：1)純化所得殘餘物，得到6-胺基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(6 g，產率：66%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90~7.95(m,3H),7.10(t,J=8.8 Hz,2H),6.67(s,1H),5.98(s,1H),3.00(d,J=4.4 Hz,3H),1.23(s,12H)。MS(M+H)+：411。 步驟2-合成6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物163)
    化合物163(2.4 g，產率：63%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94(s,1H),7.87~7.90(m,2H),6.65(d,J=8.8 Hz,1H),7.51(t,J=8.8 Hz,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H),7.11~7.21(m,3H),6.84~6.90(m,2H),6.00(s,1H),5.90(s,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：523。 實例58製備化合物164

    向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.38 mmol)、肼甲酸乙酯(42 mg，0.40 mmol)及三甲氧基甲烷(204 mg，1.92 mmol)於10 mL甲醇中之溶液中添加PTSA(6 mg，0.04 mmol)且在100℃下加熱混合物6小時。接著將溶液冷卻至室溫且向此混合物中添加甲醇鈉，之後在回流下再加熱此反應混合物16小時。用濃HCl將反應系統之pH值調節至1且接著過濾混合物，得到黃色固體。最終藉由製備型HPLC得到所需化合物164(40 mg，產率：18%)。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 7.80~8.01(m,5H),7.57(s,2H),7.06~7.30(m,5H),6.78~6.82(m,1H),6.05(s,2H),2.97(s,3H)。MS(M+H)+：591。 實例59製備化合物165
    步驟1-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在0℃下於N2保護下向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，0.96 mmol)、CuI(182 mg，0.96 mmol)、KI(238 mg，1.44 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物中添加t-BuONO(168 mg，1.44 mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時。經矽藻土墊過濾混合物，且濃縮所得殘餘物，得到粗產物。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化粗產物，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(170 mg，產率：28%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.15(s,1H),7.94~8.00(m,3H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(t,J=8.8 Hz,5H),6.80~6.87(m,1H),6.02(s,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：634。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物165)
    在N2保護下向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.16 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(100 mg，0.48 mmol)及K3PO4.3H2O(60 mg，0.45 mmol)於DMF(2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20 mg)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土墊過濾混合物，且濃縮所得殘餘物，得到粗產物。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=1：2)純化所得殘餘物，得到產物化合物165(15 mg，產率：16%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(s,1H),7.95(dd,J=8.4,6.0 Hz,2H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.15(t,J=8.8 Hz,5H),7.02(d,J=8.0 Hz,1H),6.87(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(t,J=8.8 Hz,1H),6.24(s,1H),5.96(s,1H),5.88(s,2H),3.38(s,3H),3.00(d,J=5.2 Hz,3H)。MS(M+H)+：588。
    下表中所描繪之化合物166至167係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
    實例60製備化合物168
    步驟1-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在N2氛圍下將4-氯丁醯氯(670 mg，4.76 mmol)逐滴添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯及Et3N(1.0 mL)於CH2Cl2(10 mL)中之0℃溶液中。在室溫下攪拌所得反應物16小時，接著在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於CH3CN(10 mL)中，且接著添加K2CO3(658 mg，4.76 mmol)及KI(263 mg，1.59 mmol)且將混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用石油醚：EtOAc=2：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(280 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.32(s,1H),8.04~8.07(m,2H),7.48(s,1H),7.17~7.21(m,2H),4.42~4.43(m,2H),3.82~3.86(m,2H),2.61~2.65(m,2H),2.27~2.31(m,2H),1.40~1.44(m,3H)。MS(M+H)+：446/448。 步驟2-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸
    在90℃下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，5.8 mmol)及LiOH(0.5 g，21.0 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之溶液1小時。將混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(2.2 g，產率：91%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.08(s,1H),7.81~7.84(m,2H),7.34(s,1H),6.89~6.93(m,2H),3.79~3.82(m,2H),2.66~2.70(m,2H),2.26~2.31(m,2H)。MS(M+H)+：418/420。 步驟3-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在室溫下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(280 mg，0.67 mmol)、HOBT(150 mg，1.11 mmol)及EDCI(280 mg，1.47 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液1小時。接著將Et3N(0.2 mL)及CH3NH2(鹽酸鹽，100 mg，1.48 mmol)添加至混合物中，且攪拌反應物約15小時。在真空中濃縮後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥且在真空中濃縮，且使用管柱層析(用石油醚：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(220 mg，產率：73%)，其亦可使用上述步驟1中所述之方法自6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺及4-氯丁醯氯來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94(s,1H),7.82~7.86(m,2H),7.32(s,1H),7.09~7.14(m,2H),6.29(s,1H),3.75~3.78(m,2H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.56~2.60(m,2H),2.24~2.26(m,2H)。MS(M+H)+：431/433。 步驟4-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，1.16 mmol)及(Bpin)2(900 mg，3.54 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加KOAc(400 mg，4.08 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(80 mg，0.12 mmol)。在70℃下加熱混合物1小時。向混合物中添加二氯甲烷及MeOH。經矽藻土墊過濾混合物。乾燥濾液且在真空中濃縮。使用管柱層析(二氯甲烷：MeOH=80：1)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(230 mg，產率：41.5%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.03~8.07(m,3H),7.12~7.18(m,2H),7.04(s,1H),6.17(br s,1H),4.06(t,J=7.2 Hz,2H),3.05(d,J=4.8 Hz,3H),2.92(t,J=8.0 Hz,2H),2.27~2.35(m,2H),1.36(s,12H)。MS(M+H)+：479。 步驟5-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物168)
    化合物168(30 mg，產率：45%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.97(s,1H),7.89~7.93(m,2H),7.44(s,1H),7.40~7.42(m,2H),7.11~7.19(m,4H),7.04~7.07(m,1H),6.77~6.82(m,1H),5.92(s,2H),5.85(br s,1H),3.83(t,J=7.2 Hz,2H),2.95(d,J=4.8 Hz,3H),2.26(t,J=8.0 Hz,2H),2.01~2.06(m,2H)。MS(M+H)+：591。 製備化合物168之方法II 步驟1-合成11-氟-2-(三甲基錫烷基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    向2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(3.0 g，10.92 mmol)於甲苯(80 mL)中之經脫氣溶液中添加(Me3Sn)2(5.4 g，16.40 mmol)及Pd(DTBPF)Cl2(250 mg，0.41 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3.5小時。經矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液且使用氧化鋁管柱層析(石油醚：EtOAc=30：1)純化，得到11-氟-2-(三甲基錫烷基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(3.7 g，產率：84%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.35~7.31(m,2H),7.26~7.16(m,2H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),6.84(dd,J=8.4 Hz,1H),5.91(s,2H),0.45~0.31(m,9H)。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物168)
    向11-氟-2-(三甲基錫烷基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(60 mg，0.14 mmol)、5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.11 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物懸浮於水中，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，產率：29.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.97(s,1H),7.89~7.93(m,2H),7.44(s,1H),7.40~7.42(m,2H),7.11~7.19(m,4H),7.05(d,J=8.8 Hz,1H),6.77~6.82(m,1H),5.92(s,2H),5.85(br s,1H),3.83(t,J=7.2 Hz,2H),2.95(d,J=4.8 Hz,3H),2.26(t,J=8.4 Hz,2H),2.00~2.06(m,2H)。MS(M+H)+：591。
    下表中所描繪之化合物169至170係使用上文所述之方法II且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例61製備化合物171
    步驟1-合成11-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    11-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚之程序類似於實例3之步驟4且使用實例4中所述之2-氯-11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚。MS(M+H)+：366。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物171)
    化合物171之程序類似於實例3之步驟5且使用11-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯并[5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚及實例60中所述之5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.93~7.97(m,2H),7.86(s,1H),7.77~7.78(m,1H),7.51(s,1H),7.31~7.34(m,1H),7.08~7.22(m,5H),6.91(s,1H),6.80~6.85(m,1H),5.93(s,3H),3.32~3.35(m,2H),2.99~3.00(m,3H),2.45~2.49(m,2H),1.88~1.96(m,2H)。MS(M+H)+：590。 實例62製備化合物172
    步驟1-合成(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)胺基甲酸2-氯乙酯
    將氯甲酸2-氯乙酯(189 mg，0.83 mmol)添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200 mg，0.55 mmol)及C5H5N(131 mg)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液中，且接著在室溫下於N2下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮混合物。用EtOAc萃取所得殘餘物且濃縮，得到(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)胺基甲酸2-氯乙酯(158 mg，產率：61%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.87~7.91(m,2H),7.38(s,1H),7.19~7.21(m,2H),5.79(s,1H),4.46~4.49(m,2H),3.76~3.79(m,2H),2.99(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：469/471。 步驟2-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)胺基甲酸2-氯乙酯(1.00 g，2.10 mmol)添加至KI(0.40 g，2.10 mmol)及K2CO3(0.75 g，6.30 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物中且在N2保護下於110℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮後，用水及EtOAc洗滌所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(408 mg，產率：45%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.58(s,1H),7.51(m,2H),7.19(s,1H),7.11~7.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.83~6.88(m,1H),4.37~7.41(m,2H),4.12~4.14(m,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：433/435。 步驟3-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物172)
    在N2下將Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)及X-Phos(11 mg，0.02 mmol)添加至5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.23 mmol)、11-氟-2-(三甲基錫烷基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(140 mg，0.35 mmol)於二噁烷/H2O(4 mL/0.2 mL)中之混合物中。接著將反應混合物加熱至100℃並持續1小時且過濾。用EtOAc萃取所得殘餘物。經Na2SO4乾燥合併之有機相且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：2)純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(32 mg，產率：24%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.94~7.98(m,2H),7.58(s,1H),7.51(m,2H),7.19~7.23(m,4H),7.11~7.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.83~6.88(m,1H),6.12(s,1H),6.00(s,2H),4.37~7.41(m,2H),4.12~4.14(m,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：593。 實例63製備化合物173
    步驟1-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，1.2 mmol)、KOAc(352 mg，3.6 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(913 mg，3.6 mmol)於THF(10 mL)中之經N2脫氣之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(67 mg，0.12 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時，且接著經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，且使用管柱層析(石油醚：EtOAc=15：1)純化所得殘餘物，得到2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(397 mg，產率：69%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.58(s,1H),7.50~7.53(m,3H),7.19(s,1H),7.11~7.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.83~6.88(m,1H),4.39(t,J=4.4 Hz,2H),4.13(t,J=4.4 Hz,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),1.39(s,12H)。MS(M+H)+：481。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-嘧啶并[4',5'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物173)
    在N2下將Pd2(dba)3(14 mg，0.015 mmol)及X-Phos(14 mg，0.03 mmol)添加至2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(73 mg，0.15 mmol)、2-氯-11-氟-6H-嘧啶并[4',5'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(50 mg，0.18 mmol)及K3PO4．3H2O(121 mg，0.45 mmol)於二噁烷/H2O(3 mL/0.5 mL)中之混合物中。接著將反應混合物加熱至100℃並持續1小時且過濾。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用層析(石油醚：EtOAc=1：2)純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6H-嘧啶并[4',5'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(43 mg，產率：42%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.00~8.04(m,2H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.32~7.35(m,1H),7.15~7.20(m,3H),6.87~6.91(m,1H),6.03(s,2H),5.97~6.00(m,1H),4.54(t,2H),4.24(t,2H),3.06(d,J=4.8Hz,3H)。MS(M+H)+：594。
    下表中所描繪之化合物174係使用上文所述之方法且代用以適當試劑及/或反應物來製備。
    實例64製備化合物175
    步驟1-合成6-(3-氯丙磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在0℃下向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(70 mg，0.13 mmol)及Et3N(0.1 mL)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(140 mg，0.92 mmol)。在12℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，得到6-(3-氯丙磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(90 mg，產率：100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步中。 步驟2-合成6-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物175)
    使6-(3-氯丙磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(90 mg，0.15 mmol)及K2CO3(63 mg，0.45 mmol)於CH3CN(3 mL)中之溶液回流16小時。向反應混合物中添加水且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物175(20 mg，產率：20%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.98(s,1H),7.89~7.92(m,2H),7.83(s,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,1H),7.39(d,J=8.8 Hz,1H),7.10~7.19(m,4H),7.04~7.06(m,1H),6.76~6.81(m,1H),5.93(s,2H),5.88~5.90(br s,1H),3.63~3.66(m,2H),3.07~3.11(m,2H),2.93(d,J=4.8 Hz,3H),2.25~2.29(m,2H)。MS(M+H)+：627。 實例65製備化合物176
    在密封管中向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol)、氮雜環丁-2-酮(17 mg，0.23 mmol)及K2CO3(22 mg，0.16 mmol)於1 mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加CuI(10 mg)及N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(10 mg)。在100℃下加熱混合物10小時，濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，經由製備型TLC得到化合物176(10 mg，產率：22%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.89(d,J=5.6 Hz,2H),7.79(s,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(s,1H),7.17~7.10(m,3H),7.05(d,J=8 Hz,1H),6.78(d,J=8.0 Hz,1H),5.94(s,2H),5.85(d,J=4.0 Hz,1H),3.25(t,J=4.4 Hz,2H),2.92(d,J=4.8 Hz,3H),2.89((t,J=4.4 Hz,2H)。MS(M+H)+：577。 實例66製備化合物177
    步驟1-合成6-(3-(2-氯乙基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[.3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在80℃下向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)於THF中之溶液中添加1-氯-2-異氰醯基乙烷(60 mg，0.57 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，未經進一步純化，得到6-(3-(2-氯乙基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，產率：66.5%)。MS(M+H)+：628。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在回流下攪拌6-(3-(2-氯乙基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol)於CH3CN(2 mL)、K2CO3(50 mg，0.36 mmol)中之溶液隔夜。在真空中濃縮反應混合物。用水使所得殘餘物懸浮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(用二氯甲烷：MeOH=50：1溶離)純化粗產物，得到化合物177(20 mg，產率：26.6%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 8.56(d,J=4.8 Hz,1H),8.02(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =5.6 Hz,2H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(d,J=8.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(t,J=8.8 Hz,2H),7.23~7.28(m,1H),7.10(s,1H),6.94(dd,J 1 =J 2 =8.0 Hz,1H),6.54(s,1H),6.25(s,2H),3.84(t,J=8.4 Hz,2H),3.32(t,J=8.4 Hz,2H),2.83(s,3H)。MS(M+H)+：592。 實例67製備化合物178
    步驟1-合成1-(2-氯乙基)-3-甲基脲
    在0℃下向1-氯-2-異氰醯基乙烷(5 g，47 mmol)於THF(120 mL)中之溶液中添加2 M CH3NH2之THF溶液(38 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在真空中濃縮，得到1-(2-氯乙基)-3-甲基脲(6 g，產率：92%)且其未經純化即用於下一步。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 5.48(s,1H),5.21(s,1H),3.56~3.59(m,2H),3.47~3.52(m,2H),2.74(s,3H)。MS(M+H)+：137。 步驟2-合成1-甲基咪唑啶-2-酮
    將1-(2-氯乙基)-3-甲基脲(3 g，22 mmol)之溶液溶解於THF(80 mL)中且向所得溶液中添加NaH(2.2 g，55 mmol)。在室溫下於N2下攪拌反應混合物18小時，用MeOH淬滅，過濾，用Na2SO4乾燥濾液，在真空中濃縮，得到1-甲基咪唑啶-2-酮(1.5 g，產率：68%)。MS(M+H)+：101。 步驟3-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物178)
    在氮氣下向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.3 mmol)、1-甲基咪唑啶-2-酮(63 mg，0.6 mmol)及Cs2CO3(206 mg，0.6 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(20 mg)及CuI(20 mg)。在100℃下於密封管中加熱反應混合物隔夜，在真空中濃縮以移除1,4-二噁烷且經由製備型HPLC純化，得到化合物178(20 mg，產率：10%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90~7.95(m,3H),7.49(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.04~7.14(m,4H),7.76~7.81(m,1H),6.76~6.81(m,1H),5.91(s,2H),5.85(br s,1H),3.62~3.66(m,2H),3.26~3.30(m,2H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H),2.68(s,3H)。MS(M+H)+：606。 實例68製備化合物179
    步驟1-合成6-(3-(2-氯乙醯基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在氮氣下向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.38 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯乙醯基異氰酸酯(100 mg，0.78 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，未經進一步純化，得到所得殘餘物6-(3-(2-氯乙醯基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(203 mg，產率：81%)。MS(M+H)+：642。 步驟2-合成6-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物179)
    在0℃下向6-(3-(2-氯乙醯基)脲基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(140 mg，0.22 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加NaH(26 mg，0.65 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，且在減壓下移除溶劑。用水稀釋所得殘餘物且用CH2Cl2/MeOH(10：1)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質。使用製備型HPLC純化粗物質，得到化合物179(65產率：50%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.08(s,1H),7.95(t,J=7.2 Hz,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=8.8 Hz,2H),7.20(s,1H),7.07(d,J=6.4 Hz,2H),6.84(t,J=8.8 Hz,1H),6.55(d,J=4.4 Hz,1H),5.92(s,2H),4.32(s,2H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：606。 實例69製備化合物180

    在N2下向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，0.24 mmol)及Zn(CN)2(28 mg，0.24 mmol)於DMSO(3.0 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(PPh3)4(20 mg)。在100℃下加熱混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水。接著過濾懸浮液，使用製備型HPLC純化收集物，得到化合物180(50 mg，產率：40%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.60(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),8.00(t,J=4.4 Hz,2H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(t,J=8.8 Hz,2H),7.23(d,J=7.6 Hz,1H),7.18(s,1H),6.91(t,J=8.8 Hz,1H),6.27(s,2H).2.82(s,3H)。MS(M+H)+：533。 實例70製備化合物181
    在室溫下於氫氣下氫化6-氰基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.09 mmol)及阮尼鎳(10 mg)於二氯甲烷/MeOH(10 mL，V/V=3：1)中之溶液10小時。過濾後，濃縮濾液，得到粗產物。使用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物181(10 mg，產率：20%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.55(d,J=5.2 Hz,1H),8.04(t,J=7.6 Hz,2H),7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J=8.4 Hz,1H),7.60(t,J=8.4 Hz,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,2H),7.42(t,J=8.8 Hz,2H),7.31(s,1H),7.29(m,1H),6.95(t,J=8.8 Hz,1H),6.29(s,2H),4.18(s,2H),2.85(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：537。 實例71製備化合物182
    向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-碘-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.15 mmol)及Et3N(36 mg，0.36 mmol)於DMSO(5 mL)及MeOH(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。在CO氛圍(30 psi)下於80℃下攪拌反應混合物10小時，濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，經由製備型HPLC得到化合物182(30 mg，產率：36%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.56(d,J=4.0 Hz,1H),8.03~8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.40(t,J=8.8 Hz,2H),7.24(d,J=8.0 Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(t,J=8.8 Hz,1H),6.24(s,2H),5.73(s,1H),3.58(s,3H),2.83(d,J=4.5 Hz,3H)。MS(M+H)+：566。 實例72製備化合物183
    步驟1-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-甲酸
    5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-甲酸(30 mg，產率：45%)之程序類似於實例38之步驟1。MS(M+H)+：552。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N3-甲基苯并呋喃-3,6-二甲醯胺(化合物183)
    在室溫下於N2下攪拌5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-甲酸(50 mg，0.09 mmol)、EDCI(25 mg，0.13 mmol)、HOBT(20 mg，0.13 mmol)、NH4Cl(24 mg，0.45 mmol)及Et3N(45 mg，0.45 mmol)於THF(3 mL)中之經脫氣溶液2小時。用EtOAc萃取反應混合物且用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物183(20 mg，產率：40%)。1H-NMR(DMSO,400 MHz)δ 8.50(d,J=5.2 Hz,1H),7.98~7.99(m,2H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=4.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.43~7.47(m,2H),7.37(t,J=8.8 Hz,2H),7.18~7.21(m,1H),7.05(s,1H),6.89(t,J=9.2 Hz,1H),6.20(s,2H),2.80(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：551。 實例73製備化合物184
    步驟1-合成4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯
    在0℃下向化合物2,2-二氟乙醇(1 g，12.2 mmol)於CH2Cl2(15 mL)中之溶液中添加TsCl(3.5 g，18.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著將HCl水溶液添加至混合物中以將混合物調節至pH值<7且分離混合物。用EtOAc萃取水相且用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EtOAc=15：1)純化所得殘餘物，得到4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯(2.5 g，產率：86.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.78(d,J=8.0 Hz,2H),7.35(d,J=8.0 Hz,2H),5.75~6.04(m,1H),4.10~4.18(m,2H),2.44(s,3H)。MS(M+H)+：267。 步驟2-合成5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在回流下於80℃下攪拌化合物4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯(0.3 g，1.25 mmol)、5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.55 g，1.25 mmol)、K2CO3(0.35 g，2.5 mmol)及KI(0.25 g，0.15 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物2小時。在真空中濃縮混合物且藉由H2O洗滌所得殘餘物且過濾，得到5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(440 mg，產率：70.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.18(s,1H),7.86~7.89(m,2H),7.66~7.72(m,1H),7.18~7.22(m,2H),5.92~6.23(m,1H),5.78(s,1H),4.12~4.32(m,1H),3.71~3.89(m,1H),3.09(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：505/507。 步驟3-合成6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向5-溴-6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2 g，4 mmol)、(Bpin)2(3 g，6 mmol)及KOAc(1.2 g，6 mmol)於二噁烷/H2O(100/10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.4 g，0.3 mmol)。在80℃下於回流下攪拌混合物4小時。接著將其過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用急驟凝膠層析(石油醚：EtOAc=4：1)純化所得殘餘物，得到6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.63 g，產率：74.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.32(s,1H),7.93(m,2H),7.60(s,1H),7.17(t,J=8.4 Hz,2H),5.92~5.98(m,1H),4.20~4.31(m,1H),3.77(br s,1H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.98(s,3H),1.36(s,12H)。MS(M+H)+：553。 步驟4-合成6-(N-(2,2-二氟乙基)甲磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物184)
    化合物184(150 mg，產率：62.5%)之程序類似於實例1之步驟6。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.91~7.95(m,2H),7.73(s,1H),7.50(s,2H),7.16~7.23(m,4H),7.09~7.11(m,1H),6.82~6.86(m,1H),5.86~6.23(m,4H),4.05~4.16(m,2H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.86(s,3H)。MS(M+H)+：665。
    下表中所描繪之化合物185至204係使用上文所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。對於諸如化合物204之一些化合物，使用化合物163進行作為最後兩個步驟之甲磺酸化及烷基化。
    實例74製備化合物205
    步驟1-合成5-溴-6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在80℃下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(0.55 g，1.25 mmol)、1-氯-4-(氯甲基)苯(0.24 g，1.5 mmol)、K2CO3(0.35 g，2.5 mmol)及KI(0.25 g，0.15 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液2小時。在真空中濃縮混合物且藉由H2O洗滌所得殘餘物且過濾，未經進一步純化，得到白色固體5-溴-6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.14(s,1H),7.81~7.84(m,2H),7.15~7.25(m,7H),5.79(br s,1H),5.15(d,J=7.4 Hz,1H),4.55(d,J=7.4 Hz,1H),3.10(s,3H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：565/567。 步驟2-合成6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向5-溴-6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.71 g，1.25 mmol)、(Bpin)2(0.95 g，3.75 mmol)及KOAc(0.37 g，3.75 mmol)於二噁烷/H2O(25 mL/3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.14 g，0.19 mmol)。在100℃下於回流下攪拌混合物8小時。接著將其過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用急驟凝膠層析(石油醚：EtOAc=4：1)純化所得殘餘物，得到6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.27(s,1H),7.85~7.88(m,2H),7.19(br s,5H),7.13(t,J=8.0 Hz,2H),5.95(s,1H),4.81~5.08(m,2H),2.97~2.99(m,6H),1.39(s,12H)。MS(M+H)+：613。 步驟3-合成6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(0.15 g，0.25 mmol)、2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(0.09 g，0.33 mmol)及K3PO4．3H2O(0.15 g，0.56 mmol)於二噁烷/H2O(6 mL/12滴)中之溶液中添加Pd2(dba)3(12 mg，0.013 mmol)及X-Phos(12 mg，0.026 mmol)。在100℃下於回流下攪拌混合物2小時。接著將其過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用急驟凝膠層析(石油醚：EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.90(s,1H),7.82~7.86(m,2H),7.39(s,2H),7.04~7.19(m,10H),6.76~6.80(m,1H),5.95(s,2H),5.86(s,1H),4.66~4.78(m,2H),2.89(d,J=4.0 Hz,3H),2.74(s,3H)。MS(M+H)+：725。 步驟4-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向6-(N-(4-氯苯甲基)甲磺醯胺基)-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.12 g，0.17 mmol)、(Bpin)2(0.11 g，0.42 mmol)及KOAc(0.049 g，0.5 mmol)於二噁烷/H2O(6 mL/12 d)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.016 g，0.02 mmol)及X-Phos(0.016 g，0.03 mmol)。在110℃下於回流下攪拌混合物2小時。接著將其過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用急驟凝膠層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.91~7.96(m,3H),7.66~7.68(m,2H),7.46~7.47(m,2H),7.27(s,1H),7.15~7.21(m,6H),7.09~7.11(m,1H),6.77~6.87(m,1H),6.01(s,2H),5.89(s,1H),4.67~4.88(m,2H),2.97(d,J=4.0 Hz,3H),2.81(s,3H),1.28(s,12H)。MS(M+H)+：817。 步驟5-合成(4-((N-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲磺醯胺基)甲基)苯基)酸(化合物205)
    在室溫下攪拌5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(0.12 g，0.15 mmol)及NaIO4(0.16 g，0.74 mmol)於THF/H2O(12 mL/4 mL)中之溶液24小時。過濾混合物且藉由EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物205。1H-NMR(甲醇-d4,400 MHz)δ 8.00(s,2H),7.77~7.79(m,2H),7.53~7.66(m,1H),7.51~7.52(m,1H),7.22~7.44(m,6H),7.11~7.14(m,1H),6.99~7.01(m,1H),6.91~6.93(m,1H),6.82~6.86(m,1H),6.14(s,2H),4.84~4.86(m,1H),4.50~4.58(m,1H),3.17~3.20(m,3H),2.93(s,3H)。MS(M+H)+：735。 實例75製備化合物206
    在密封管中於115℃下加熱5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，0.814 mmol)與乙醛酸乙酯(323 μl，1.627 mmol)之混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，接著將其施加於2-EP管柱(30 mm×250 mm)上，用30% IPA/CO2溶離。此得到108 mg(18.5%)呈白色固體狀之2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羥基乙酸乙酯(化合物206)。LC-MS(ES,m/z)C36H30F2N4O8S：716；實驗值：717[M+H]+。 實例76製備化合物207
    在室溫下攪拌2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羥基乙酸乙酯(233 mg，0.325 mmol)及氫氧化鋰(54.5 mg，2.276 mmol)於THF(1 ml)、水(0.5 ml)及MeOH(0.5 ml)中之混合物隔夜，接著在真空下濃縮。使用EP管柱(30 mm×250 mm)(60% IPA/CO2)純化所得殘餘物。此得到128 mg(57.2%)呈白色固體狀之2-(11-氟-2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-12-基)-2-羥基乙酸(化合物207)。LC-MS(ES,m/z)C34H26F2N4O8S：688；實驗值：689[M+H]+。 實例77製備化合物208
    在-78℃下於N2下向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.163 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(0.203 ml，0.325 mmol)。10分鐘後，將氯甲酸乙酯(61.8 mg，0.569 mmol)添加至反應混合物中。且使反應混合物升溫至室溫且在N2下攪拌隔夜。用5 ml水淬滅反應混合物，用3×10 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，用2×5 mL飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。進行矽膠層析，用乙酸乙酯/己烷(20%至100%)溶離，得到38 mg(34%)呈白色固體狀之(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-羰基)(甲基)胺基甲酸乙酯(化合物208)。LC-MS(ES,m/z)C35H28F2N4O7S：686；實驗值：687[M+H]+。 實例78製備化合物209
    在回流下加熱5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(260 mg，0.423 mmol)及甲基乙二醯氯(311 mg，2.54 mmol)於CCl4(6 ml)中之混合物5小時。在真空下濃縮反應物。使用矽膠管柱(用20%至100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化所得殘餘物。此得到58 mg(17.6%)呈白色固體狀之2-(5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(化合物209)。LC-MS(ES,m/z)C35H26F2N4O8S：700；實驗值：701[M+H]+。 實例79製備化合物210
    向5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，0.81 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加乙醯氯(174 μl，2.44 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(495 μl，2.44 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮且添加Et3N(5 ml)。進行矽膠層析(用0%至5% MeOH/二氯甲烷溶離)，得到N-乙醯基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，產率：94%)。MS(M+H)+：657。 實例80製備化合物211
    步驟1-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在0℃下向6-胺基-5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1000 mg，1.914 mmol)及吡啶(1.548 mL，19.14 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中逐滴添加甲磺醯氯(0.741 mL，9.57 mmol)。使混合物達到室溫且攪拌隔夜。用NaHCO3淬滅反應混合物且添加20 mL二氯甲烷。壓碎固體，過濾混合物且用水洗滌。在真空下乾燥粗固體且得到粗產物5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1100 mg，96%產率)。 步驟2-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(N-嗎啉基)乙基)甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    向微波管中添加5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.167 mmol)、氯化4-(2-碘乙基)嗎啉-4-鎓(139 mg，0.500 mmol)、K2CO3(57.5 mg，0.416 mmol)及DMF(4 mL)。在150℃下加熱混合物1小時。冷卻反應物且直接經由過濾器將DMF溶液加至C18管柱上，且使用ISCO(0%至100%水/乙腈)純化且得到5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(2-(N-嗎啉基)乙基)甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物211，25 mg，21%產率)。MS(M+H)+：714。 實例81製備化合物2
    步驟1-合成3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯
    將碳酸二乙酯(130 g，1.1 mol)溶解於NaH(60%於油中，50.2 g，1.3 mol)於無水四氫呋喃(1.5 L)中之懸浮液中，且接著在70℃下逐滴添加1-(4-氟苯基)乙酮(150 g，1.09 mol)。在70℃下攪拌所得混合物3小時。之後將反應混合物冷卻至室溫且傾注於HCl(1 N)中。用EtOAc萃取混合物，用無水Na2SO4乾燥有機相且在真空中濃縮。使用管柱層析(用石油醚/EtOAc=50/1溶離)純化所得殘餘物，得到3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(217 g，產率：95%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92~7.97(m,2H),7.07~7.13(m,2H),4.14~4.20(m,2H),3.93(s,2H),1.22(d,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+H)+：211。 步驟2-合成5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(130 g，0.6 mol)、4-溴苯酚(311 g，1.8 mol)及FeCl3．6H2O(19.5 g，0.09 mol)於DCE(700 mL)中之溶液加熱至回流，且接著在氮氣下逐滴添加2-(第三丁基過氧基)-2-甲基丙烷(193 g，1.32 mol)。回流6小時後，將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHSO3淬滅且用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚/二氯甲烷=15/1)純化所得殘餘物，得到粗產物，使其自冷MeOH中結晶，得到呈固體狀之5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(37 g，產率：14.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.12(s,1H),7.97~8.01(m,2H),7.37(d,J=4.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.11(t,J=8.0 Hz,2H),4.32~4.38(m,2H),1.36(t,J=8.0 Hz,3H)。MS(M+H)+：363/365。 步驟3-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在-15℃下向5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(50 g，137.6 mmol)於CHCl3(500 mL)中之溶液中逐滴添加發煙HNO3(50 mL)且攪拌混合物0.5小時。將反應混合物傾注於冰水中且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層，移除大部分溶劑後，用石油醚/二氯甲烷(20/1)使所得殘餘物結晶，得到產物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，產率：66%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.36(s,1H),8.02~8.04(m,3H),7.13~7.18(m,2H),4.36~4.41(m,2H),1.37(t,J=4.0 Hz,3H)。MS(M+H)+：408/410。 步驟4-合成6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在回流下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(52 g，127 mmol)、鐵銼屑(21.3 g，382.2 mmol)及NH4Cl(41 g，764.4 mmol)於MeOH/THF/H2O(2/2/1，500 mL)中之混合物3小時。過濾且濃縮後，使用管柱層析(石油醚/EtOAc/二氯甲烷=20：1：20)純化所得殘餘物，得到產物6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(40 g，產率：82%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.01(s,1H),7.94~7.98(m,2H),7.08(t,J=8.0 Hz,2H),6.83(s,1H),4.32~4.36(m,2H),4.18(s,2H),1.35(t,J=8.0 Hz,3H)。MS(M+H)+：378/380。 步驟5-合成5-溴-2-(4-氟-苯基)-6-甲烷磺醯胺基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在0℃下將MsCl(31.7 g，277.5 mmol)添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，92.5 mmol)及吡啶(60 mL)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，利用以EtOAc結晶來純化所得殘餘物，得到純產物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(35 g，產率：82%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.27(s,1H),8.01~8.05(m,2H),7.87(s,1H),7.15~7.19(m,2H),6.87(s,1H),4.38~4.43(m,2H),3.00(s,3H),1.40(t,J=40 Hz,3H)。MS(M+H)+：456/458。 步驟6-合成5-溴-2-(4-氟-苯基)-6-甲烷磺醯胺基-苯并呋喃-3-甲酸
    向5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(53 g，0.23 mol)於二噁烷/H2O(5/1，600 mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(25 g，1.17 mol)，且在100℃下攪拌混合物3小時。濃縮後，將所得殘餘物溶解於H2O中，添加1 N HCl直至pH值達到3為止，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑，得到產物5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(48 g，產率：96%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 13.49(s,1H),9.67(s,1H),8.30(s,1H),8.12~8.17(m,2H),7.87(s,1H),7.45~7.50(m,2H),3.16(s,3H)。MS(M+H)+：428/430。 步驟7-合成5-溴-2-(4-氟-苯基)-6-甲烷磺醯胺基-苯并呋喃-3-甲酸甲醯胺
    在室溫下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(33 g，77 mmol)、HOBT(15.6 g，115.5 mmol)及EDCI(22.2 g，115.5 mmol)於DMF(250 mL)中之溶液。2小時後，將Et3N(50 mL)及CH3NH2(鹽酸鹽，17.7 g，231 mmol)添加至混合物中，且攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，添加H2O且用乙酸乙酯萃取混合物。用H2O、鹽水洗滌合併之有機層且在真空中濃縮。用EtOAc洗滌所得殘餘物，得到產物5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(32 g，產率：94%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 9.55(br s,1H),8.46~8.48(m,1H),8.12~8.17(m,2H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.45~7.50(m,2H),3.16(s,3H),2.93(d,J=8.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：441/443。 步驟8-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2保護下將CH3I(31.6 g，223 mmol)添加至5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(32 g，74 mmol)、K2CO3(25.6 g，186 mmol)及KI(246 mg，1.5 mmol)於DMF(150 mL)中之混合物中。在80℃至90℃下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮後，用水(200 mL)及EtOAc(200 mL)洗滌所得殘餘物，得到產物5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(31.5 g，94%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.16(s,1H),7.88~7.92(m,2H),7.70(s,1H),7.18~7.23(m,2H),5.78(br s,1H),3.34(s,3H),3.09(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H)。MS(M+H)+：455/457。 步驟9-合成2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.0 g，2.2 mmol)及頻哪醇二硼烷(2.79 g，11.0 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之經脫氣溶液中添加KOAc(647 mg，6.6 mmol)且在室溫下攪拌4小時。接著添加Pd(dppf)Cl2(60 mg)，且再攪拌混合物30分鐘。接著將混合物放入在130℃下預先加熱之油浴槽中且在N2下再攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥。濃縮後，使用管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1至2/1)純化粗產物酸酯，得到呈白色固體狀之2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(700 mg，產率：64%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.17(s,1H),7.87~7.91(m,2H),7.52(s,1H),7.11(t,J=7.6 Hz,2H),5.81(d,J=2.8 Hz,1H),3.30(s,3H),2.97(d,J=5.2 Hz,3H),2.90(s,3H),1.31(s,12H)。MS(M+H)+：503。 步驟10-合成4-氟-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
    向4-氟-1H-吲哚(5 g，0.11 mol)及DMAP(150 mg，3 Wt%)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加(Boc)2O(8.5 g，0.04 mol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中移除有機溶劑，且使用管柱層析(純石油醚)純化所得殘餘物，得到4-氟-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(8.3 g，產率：96%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.55(d,J=3.6 Hz,1H),7.23(m,1H),6.90(m,1H),6.66(d,J=3.6 Hz,1H),1.67(s,9H)。MS(M+H)+：236。 步驟11-合成(1-(第三丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)酸
    在0℃下向二異丙胺(7.5 mL，0.11 mol)於THF(35 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(21 mL，0.055 mol)。在0℃下攪拌混合物40分鐘。接著將混合物冷卻至-78℃。緩慢逐滴添加於THF(13 mL)中之4-氟-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(5 g，0.02 mol)。添加後，在-78℃下攪拌混合物2小時。接著添加硼酸三異丙酯(3.29 g，0.03 mol)。在-78℃下再攪拌混合物40分鐘。使用TLC監測反應。當反應完成時，用1 N HCl將混合物調節至pH值=6。用EtOAc(25 mL×3)萃取後，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用EtOAc及石油醚使所得固體再結晶，得到(1-(第三丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)酸(4.5 g，產率：76.7%，其在高溫處理下可能不穩定，將其儲存於冰箱中)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.77(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,2H),7.24(m,1H),6.90(m,1H),1.66(s,9H)。MS(M+H)+：280。 步驟12-合成6-氯-2-碘吡啶-3-醇
    將6-氯吡啶-3-醇(5.0 g，38.6 mmol)溶解於水(50 mL)中且將其置放於N2氛圍下。添加Na2CO3(8.2 g，77.4 mmol)，繼而添加碘(9.8 g，38.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物傾注於1 M Na2S2O3中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物6-氯-2-碘吡啶-3-醇(7.0 g，產率：70.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H)。MS(M+H)+：256/258。 步驟13-合成6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇
    在室溫下攪拌(1-(第三丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)酸(5 g，18.0 mmol)、6-氯-2-碘吡啶-3-醇(3.82 g，15.0 mol)及NaHCO3(3.78 g，45.0 mol)於1,4-二噁烷(76 mL)及水(7 mL)中之混合物15分鐘。接著在氮氣氛圍下添加Pd(PPh3)2Cl2(527 mg，0.75 mmol)，且在100℃下於N2下加熱混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50 mL)稀釋，過濾且在真空中濃縮。用H2O(60 mL)及EtOAc(30 mL)稀釋所得殘餘物，且分離各層，用EtOAc(3×30 ml)萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1至3/1)純化所得殘餘物，得到6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(3 g，產率：76.5%)。1H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.36(s,1H),7.23~7.27(m,2H),7.03~7.11(m,2H),6.63~6.68(m,1H)。MS(M+H)+：263/265。 步驟14-合成2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚
    在100℃(內部溫度)下攪拌6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(2 g，7.6 mmol)及Cs2CO3(7.46 g，22.89 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液15分鐘，且接著逐滴添加於DMF(2 mL)中之氯碘甲烷(2.85 g，15.3 mmol)。在反應完成後，過濾混合物且在真空中濃縮。用水(50 mL)稀釋所得殘餘物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(石油醚：EA=10：1)純化所得殘餘物，得到2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(1.8 g，產率：86.1%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 7.64(d,J=8.8 Hz,1H),7.39~7.46(m,2H),7.21~7.25(m,1H),7.06(s,1H),6.88~6.92(m,1H),6.18(s,2H)。MS(M+H)+：275/277。 步驟15-合成5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    在N2下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.199 mmol)、2-氯-11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚(56 mg，0.199 mmol)及K3PO4．3H2O(159 mg，0.597 mmol)於二噁烷/H2O(0.8 mL/0.2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(9 mg，0.01 mmol)及X-Phos(9 mg，0.02 mmol)。在80℃下加熱混合物1小時。接著用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc(15 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1.5)純化所得殘餘物，得到純產物5-(11-氟-6H-吡啶并[2',3'：5,6][1,3]噁嗪并[3,4-a]吲哚-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(60 mg，48.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ：7.99(s,1H),7.93~7.96(m,2H),7.65(s,1H),7.45-7.50(m,2H),7.17~7.21(m,4H),7.10(d,J=8.0 Hz,1H),6.81~6.85(m,1H),5.98(s,3H),3.35(s,3H),2.98(d,J=4.8 Hz,3H),2.72(s,3H)。MS(M+H)+：615。 實例82量測化合物抑制效能
    使用HCV複製子系統對化合物之抑制作用進行量測。使用多種編碼不同HCV基因型或突變之不同複製子。另外，使用不同形式之複製子分析進行效能量測，包括不同量測方式及不同接種形式。參見Jan M.Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C,110 J.VIROLOGICAL METHODS 201(2003)；Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs,278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)。然而，所有此等測定之基本原理為共同的，且在下文中進行概述。
    使用具有編碼穩定性新黴素(neomycin)磷酸轉移酶之複製子的細胞株，因此在分析之前在G418選擇下維持所有細胞株。使用細胞ELISA分析，用針對由複製子編碼之NS3/4a蛋白酶的抗體來測定效能。參見Caterina Trozzi等人，In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active-Site Peptide Inhibitor,77(6)J.Virol.3669(2003)。為了開始分析，在一系列測試化合物稀釋液存在下在不存在G418下接種複製子細胞。通常，對於手動操作以96孔培養盤形式進行分析，或對於自動分析而言，以384孔培養盤形式進行分析。培育複製子細胞及化合物96小時。在分析結束時，將細胞洗去培養基及化合物，且接著溶解細胞。間接地經由以基於ELISA之分析，使用對NS3/4A具特異性之抗體來偵測由複製子編碼之NS3/4A蛋白含量來定量RNA。藉由將數據擬合成四參數擬合函數而以佔DMSO對照組之百分比的形式來計算IC50測定結果，且所得數據提供於下表中。
    使用此方法得到本發明之所選化合物針對基因型1a及1b之數據且提供於下表中： 四環雜環化合物之用途
    四環雜環化合物在人類醫學及獸醫學中適用於治療或預防患者之病毒感染。在一個實施例中，四環雜環化合物可為病毒複製之抑制劑。在另一實施例中，四環雜環化合物可為HCV複製之抑制劑。因此，四環雜環化合物適用於治療諸如HCV之病毒感染。根據本發明，四環雜環化合物可投與需要治療或預防病毒感染之患者。
    因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 治療或預防黃病毒科(Flaviviridae)病毒
    四環雜環化合物可適用於治療或預防由黃病毒科病毒引起之病毒感染。黃病毒科病毒的實例為登革熱(dengue fever)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、卡薩努森林病(Kyasanur Forest disease)、澳洲墨萊溪谷腦炎(Murray Valley encephalitis)、聖路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、蜱傳播腦炎(Tick-borne encephalitis)、西尼羅河腦炎(West Nile encephalitis)、黃熱病(yellow fever)及C型肝炎病毒(HCV)感染。
    在一個實施例中，所治療之黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。 治療或預防HCV感染
    四環雜環化合物適用於抑制HCV(例如HCV NS5B)、治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度以及抑制基於細胞之系統中HCV病毒複製及/或HCV病毒產生。舉例而言，四環雜環化合物適用於在懷疑過往藉由諸如輸血、體液交換、叮咬、意外扎針或在手術或其他醫學程序期間暴露於患者血液的途徑而暴露於HCV後治療HCV感染。
    在一個實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另一實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。
    因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之HCV感染的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個特定實施例中，所投與之量有效治療或預防患者之HCV感染。在另一特定實施例中，所投與之量有效抑制患者體內HCV病毒複製及/或病毒產生。
    四環雜環化合物亦適用於製備抗病毒化合物及對其進行篩選分析。舉例而言，四環雜環化合物適用於鑑別在NS5A內具有突變之抗性HCV複製子細胞株，該等細胞株為針對更有效抗病毒化合物之優良篩選工具。此外，四環雜環化合物適用於確立或確定其他抗病毒劑與HCV複製酶之結合位點。
    本發明之組合物及組合可適用於治療患有與任何HCV基因型有關之感染的患者。HCV類型及亞型在其抗原性、病毒血症程度、所產生疾病之嚴重度及對干擾素療法之反應方面可能有所不同，如Holland等人，Pathology,30(2)：192-195(1998)中所述。Simmonds等人，J Gen Virol,74(第11部分)：2391-2399(1993)中所闡述之命名廣泛使用且將分離株分為六個主要基因型1至6，其具有兩個或兩個以上相關亞型，例如1a及1b。已提出其他基因型7至10及11，然而，已對此分類所基於之系譜學基礎提出質疑，且因此類型7、8、9及11分離株已重新指定為類型6，且類型10分離株已重新指定為類型3(參見Lamballerie等人，J Gen Virol,78(第1部分)：45-51(1997))。在NS-5區域中進行定序時，主要基因型已定義為具有55%至72%(平均值為64.5%)之序列相似性，且各類型內之亞型已定義為具有75%至86%相似性(平均值為80%)(參見Simmonds等人，J Gen Virol,75(第5部分)：1053-1061(1994))。 組合療法
    在另一實施例中，用於治療或預防HCV感染之本發明方法可進一步包含投與一或多種不為四環雜環化合物的其他治療劑。
    在一個實施例中，其他治療劑為抗病毒劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫抑制劑。
    因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，該方法包含向該患者投與：(i)至少一種四環雜環化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)至少一種不同於四環雜環化合物的其他治療劑，其中所投與之量共同有效治療或預防病毒感染。
    在向患者投與本發明之組合療法時，可依任何次序(諸如依序、並行、一起、同時及其類似次序)投與該組合中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物。該組合療法中各種活性劑之量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，出於非限制性說明之目的，四環雜環化合物及其他治療劑可依固定量(劑量)存在於單個劑量單位(例如膠囊、錠劑及其類似物)中。
    在一個實施例中，在其他治療劑發揮其防治性或治療性作用之時段期間投與至少一種四環雜環化合物，或反之亦然。
    在另一實施例中，至少一種四環雜環化合物及其他治療劑係以通常在該等藥劑作為單方療法用於治療病毒感染時所使用的劑量投與。
    在另一實施例中，至少一種四環雜環化合物及其他治療劑係以低於通常在該等藥劑作為單方療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
    在另一實施例中，至少一種四環雜環化合物與其他治療劑具有協同作用且係以低於通常在該等藥劑作為單方療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
    在一個實施例中，至少一種四環雜環化合物及其他治療劑存在於同一組合物中。在一個實施例中，此組合物適用於經口投與。在另一實施例中，此組合物適用於靜脈內投與。在另一實施例中，此組合物適用於皮下投與。在另一實施例中，此組合物適用於非經腸投與。
    可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及病毒相關病症包括(但不限於)以上列出者。
    在一個實施例中，病毒感染為HCV感染。
    至少一種四環雜環化合物及其他治療劑可起疊加或協同作用。協同組合可允許使用較低劑量之一或多種藥劑及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。以較低劑量或較低頻率投與一或多種藥劑可降低療法毒性而不降低療法之功效。
    在一個實施例中，投與至少一種四環雜環化合物及其他治療劑可抑制病毒感染對此等藥劑產生抗性。
    適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑的非限制性實例包括干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)及任何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
    在一個實施例中，其他治療劑為病毒蛋白酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為病毒複製抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3蛋白酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5B聚合酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為核苷抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為干擾素。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV複製酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為反義劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為治療性疫苗。
    在另一實施例中，其他治療劑為病毒粒子產生抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為抗體療法。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS2抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4A抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4B抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5A抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3解螺旋酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV IRES抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV p7抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV進入抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為HCV組裝抑制劑。
    在一個實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及病毒聚合酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及免疫調節劑。
    在另一實施例中，其他治療劑包含聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
    在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及核苷。
    在另一實施例中，其他治療劑包含免疫調節劑及核苷。
    在一個實施例中，其他治療劑包含HCV蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑包含核苷及HCV NS5A抑制劑。
    在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及核苷。
    在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
    在另一實施例中，其他治療劑為病毒唑。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、RG7128(Roche/Pharmasset)、GS-7977(Gilead)、PSI-938(Pharmasset)、PSI-879(Pharmasset)、PSI-661(Pharmasset)、PF-868554/菲利布韋(filibuvir)(Pfizer)、VCH-759/VX-759(ViroChem Pharma/Vertex)、HCV-371(Wyeth/VirroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、GL-60667(Genelabs)、JTK-109(Japan Tobacco)、PSI-6130(Pharmasset)、R1479(Roche)、R-1626(Roche)、R-7128(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH-222/VX-222(ViroChem/Vertex)、VCH-916(ViroChem)、VCH-716(ViroChem)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)，及以下文獻中所揭示者：Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews,1：867(2002)；及Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs,5：838(2004)。
    適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：國際公開案第WO 08/082484號、第WO 08/082488號、第WO 08/083351號、第WO 08/136815號、第WO 09/032116號、第WO 09/032123號、第WO 09/032124號及第WO 09/032125號。
    適用於本發明之組合物及方法中之干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a、干擾素α-2b、複合干擾素-1(interferon alfacon-1)及石油醚G-干擾素α結合物。「PEG-干擾素α結合物」為共價連接至石油醚G分子上之干擾素α分子。說明性石油醚G-干擾素α結合物包括干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche,Nutley,New Jersey)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2a形式(例如以商標名PegasysTM出售)；干擾素α-2b(IntronTM，來自Schering-Plough Corporation)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2b形式(例如，以商標名petroleum etherG-IntronTM由Schering-Plough Corporation出售)；干擾素α-2b-XL(例如，以商標名petroleum etherG-IntronTM出售)；干擾素α-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)；石油醚G-干擾素λ(Bristol-Myers Squibb及ZymoGenetics)；干擾素α-2bα融合多肽(與人類血液蛋白質白蛋白融合之干擾素，AlbuferonTM，Human Genome Sciences)；ω干擾素(Intarcia)；勞克特控制釋放干擾素(Locteron controlled release interferon)(Biolex/OctoPlus)；Biomed-510(ω干擾素)；Peg-IL-29(ZymoGenetics)；勞克特CR(Octoplus)；R-7025(Roche)；IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)；貝樂羅福(belerofon)(Nautilus)；及如由確定天然存在之干擾素α之共同序列所定義的複合干擾素(InfergenTM，Amgen,Thousand Oaks,California)。
    適用於本發明之組合物及方法中之抗體治療劑包括(但不限於)對IL-10具有特異性之抗體(諸如美國專利公開案第US2005/0101770號中所揭示者，即人類化12G8，其為一種針對人類IL-10之人類化單株抗體，含有編碼人類化12G8輕鏈及重鏈之核酸的質體在美國菌種中心(American Type Culture Collection，ATCC)分別以寄存編號PTA-5923及PTA-5922寄存)，及其類似物。
    適用於本發明之組合物及方法中之病毒蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)HCV蛋白酶抑制劑。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,494,988號、第7,485,625號、第7,449,447號、第7,442,695號、第7,425,576號、第7,342,041號、第7,253,160號、第7,244,721號、第7,205,330號、第7,192,957號、第7,186,747號、第7,173,057號、第7,169,760號、第7,012,066號、第6,914,122號、第6,911,428號、第6,894,072號、第6,846,802號、第6,838,475號、第6,800,434號、第6,767,991號、第5,017,380號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；美國專利公開案第US20020068702號、第US20020160962號、第US20050119168號、第US20050176648號、第US20050209164號、第US20050249702號及第US20070042968號；及國際公開案第WO 03/006490號、第WO 03/087092號、第WO 04/092161號及第WO 08/124148號。
    適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)VX-950(特拉普韋(Telaprevir)，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott/Enanta)、TMC-435350(Medivir)、RG7227(丹諾普韋(Danoprevir)，InterMune/Roche)、乙酸乙酯-058(Abbott/Enanta)、乙酸乙酯-063(Abbott/Enanta)、GS-9256(Gilead)、IDX-320(Idenix)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)及PHX1766(Phenomix)。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)以下文獻中所揭示者：Landro等人，Biochemistry,36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry,37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett,8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry,37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol,71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng,10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat,27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today,9(217)：4(1998年11月10日)；美國專利公開案第US 2005/0249702號及第US 2007/0274951號；及國際公開案第WO 98/14181號、第WO 98/17679號、第WO 98/17679號、第WO 98/22496號及第WO 99/07734號及第WO 05/087731號。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)下列化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
    適用於本發明之組合物及方法中之病毒複製抑制劑包括(但不限於)HCV複製酶抑制劑、IRES抑制劑、NS4A抑制劑、NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、病毒唑、AZD-2836(Astra Zeneca)、偉拉咪定(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、GS-5885(Gilead)；反義劑或治療性疫苗。
    適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑之病毒進入抑制劑包括(但不限於)PRO-206(Progenics)、REP-9C(REPICor)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)及ITX-5061(iTherx)。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,476,686號及第7,273,885號；美國專利公開案第US 20090022688號；及國際公開案第WO 2006/019831號及第WO 2006/019832號。適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑之其他HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)及ACH-806(Achillion)。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS5A抑制劑包括(但不限於)ACH-2928(Achillon)、AZD-7295(Astra Zeneca)、A-832(Arrow Therpeutics)、PPI-461(Presidio)、PPI-1301(Presidio)、GS-5885(Gilead)及BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
    適用於本發明之組合物及方法中之HCV複製酶抑制劑包括(但不限於)美國專利公開案第US20090081636號中所揭示者。
    適用於本發明之組合物及方法中之治療性疫苗包括(但不限於)IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、Hepavaxx C(ViRex Medical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、MBL-HCV1(MassBiologics)、GI-5005(GlobeImmune)、CT-011(CureTech/Teva)及Civacir(NABI)。
    適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑之實例包括(但不限於)利托那韋(Ritonavir)(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)；霍曼克(Humax)(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPEO2003002(Kemin Pharma)、萊克塔(Lenocta)(VioQuest Pharmaceuticals)、IET-干擾素增強療法(Transition Therapeutics)、日達仙(Zadaxin)(SciClone Pharma)、VP 50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)；他巴韋林(Taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals)；硝唑尼特(Nitazoxanide)(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)；ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)；NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)；艾琳娜(Alinia)(Romark Laboratories)、INFORM-1(R7128與ITMN-191之組合)；及黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)。
    本發明之組合療法中所用之其他藥劑用於治療或預防HCV感染之劑量及給藥方案可由臨床醫師在考慮藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康情況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重度下確定。在組合投與時，四環雜環化合物與其他藥劑可同時投與(亦即，以同一組合物或以各別組合物接續投與)或依序投與。在按不同給藥時程給與組合之各組分時，例如，一種組分每日投與一次而另一組分每六小時投與一次，或在較佳醫藥組合物不同時，例如一種醫藥組合物為錠劑而另一種醫藥組合物為膠囊，此尤其適用。包含各別劑型之套組因此為有利的。
    一般而言，至少一種四環雜環化合物單獨或在以組合療法形式投與時之總日劑量可在每天約1 mg至約2500 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約10毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約100毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約50毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
    在一個實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素α 2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，對於首次治療，此藥劑係藉由皮下注射以3 MIU(12 mcg)/0.5 mL/TIW投與24週或48週。
    在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之石油醚G-INTRON干擾素α 2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由皮下注射以1.5微克/公斤/週在40微克/週至150微克/週範圍內投與至少24週。
    在另一實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干擾素α 2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下或肌肉內注射以3 MIU(11.1 mcg/mL)/TIW投與至少48週至52週，或者以6 MIU/TIW投與12週，繼而以3 MIU/TIW投與36週。
    在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之石油醚GASUS干擾素α 2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下注射以180 mcg/1 mL或180 mcg/0.5 mL每週一次投與至少24週。
    在另一實施例中，當其他治療劑為INFERGEN複合干擾素-1(可購自Amgen)時，此藥劑係藉由皮下注射以9 mcg/TIW投與24週(對於首次治療)且以至多15 mcg/TIW投與24週(對於無反應或復發治療)。
    在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑(可以REBETOL病毒唑購自Schering-Plough或以COPEGUS病毒唑購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約600毫克/天至約1400毫克/天之日劑量投與至少24週。
    在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)，及任何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。組合療法可包括此等其他治療劑之任何組合。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV蛋白酶抑制劑、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與HCV蛋白酶抑制劑及病毒唑一起投與。在另一特定實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與三種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
    在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
    在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑一起投與。
    在一個實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與，其中該另一治療劑係選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及病毒蛋白酶抑制劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV蛋白酶抑制劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及博塞普韋或特拉普韋一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV聚合酶抑制劑一起投與。
    在另一實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素α及病毒唑一起投與。 組合物與投藥
    四環雜環化合物因其活性而適用於獸醫學及人類醫學中。如上文所述，四環雜環化合物適用於治療或預防有需要患者之HCV感染。
    當向患者投與時，四環雜環化合物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物中之組分投與。本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一種四環雜環化合物及醫藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥組合物及方法中，通常投與活性成分與針對預期之投藥形式(亦即口服錠劑、膠囊(填充固體型、填充半固體型或填充液體型)、供復原用之粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似物)適當選擇且與習知醫藥規範相符之適合載劑物質的混合物。舉例而言，為以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與任何口服無毒之醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約0.5%至約95%之本發明組合物。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適用於經口投藥之固體劑型。
    此外，當必要或需要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物以用於此等劑型中。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑及調味劑以及防腐劑。
    液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且可包括用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液。
    液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液。
    亦包括固體形式製劑，其意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非經腸投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
    為製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可脂)熔融，且藉由攪拌使活性成分均質分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入有適當尺寸之模具中，使其冷卻且從而凝固。
    另外，本發明組合物可調配成持續釋放形式以提供任一或多種組分或活性成分的速率控制釋放，從而最佳化治療作用，亦即抗病毒活性及其類似作用。適用於持續釋放之劑型包括含有崩解速率不同之層的層化錠劑，或經活性組分浸漬且成形為錠劑形式之控制釋放聚合物基質，或含有該等經浸漬或囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
    在一個實施例中，經口投與一或多種四環雜環化合物。
    在另一實施例中，靜脈內投與一或多種四環雜環化合物。
    在一個實施例中，包含至少一種四環雜環化合物之醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製劑再分成含有有效量之活性組分的單位劑量。
    可分別根據習知混合法、粒化法或塗佈法製備組合物，且在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%之四環雜環化合物。在各個實施例中，在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約1%至約70%或約5%至約60%之四環雜環化合物。
    單位劑量之製劑中四環雜環化合物之量可自約1 mg變化或調節至約2500 mg。在各個實施例中，該量為約10 mg至約1000 mg、1 mg至約500 mg、1 mg至約100 mg及1 mg至約100 mg。
    為方便起見，總日劑量必要時可分成數份且在一天當中逐份投與。在一個實施例中，日劑量係一次性投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以兩次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以三次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以四次分次劑量投與。
    四環雜環化合物之投藥量及投藥頻率應根據臨床醫師在考慮諸如患者年齡、情況及體型以及所治療症狀之嚴重度之因素下所作出之判斷來調整。一般而言，四環雜環化合物之總日劑量在每天約0.1 mg至約2000 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約1毫克/天至約200毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約10毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
    本發明組合物可進一步包含一或多種選自上文所列者之其他治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供包含以下之組合物：(i)至少一種四環雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種不為四環雜環化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物中之各量共同有效治療HCV感染。
    在一個實施例中，本發明提供組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
    在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
    在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及兩種其他治療劑，該兩種其他治療劑係各自獨立地選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群。 套組
    在一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之至少一種四環雜環化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
    在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之至少一種四環雜環化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量之至少一種上列之其他治療劑，其中該兩種或兩種以上活性成分之量產生所需治療作用。在一個實施例中，一或多種四環雜環化合物及一或多種其他治療劑於同一容器中提供。在一個實施例中，一或多種四環雜環化合物及一或多種其他治療劑於各別容器中提供。
    本發明不受意欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中所揭示之特定實施例限制，且功能相當之任何實施例均在本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所描述之修改外，對本發明之各種修改為熟習此項技術者所顯而易知且意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
    本文已引用多個參考文獻，其全部揭示內容係以引用方式併入本文中。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為： A為苯基、5員或6員雜芳基、5員至7員單環環烷基或5員至7員雜環烷基，其各自可視情況經至多四個R5基團取代；V為N或-C(R4)-；W為N或-CH-；X為-(CHR8)n-O-、-C(O)-O-；Y1為N或-C(R5)-；Y2為N或-C(R5)-；Z為N、-C(R5)-或-C(O)-，因此，當Z為-C(O)-時，式(Q2)中Z與Y1之間所描繪之內環雙鍵應理解為單鍵；R1表示至多4個視情況存在之環取代基，其可相同或不同，且獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN；R2為-C(O)N(R6)(R7)或-C(O)O-(C1-C6烷基)；R3為H、4員至6員雜環烷基、5員或6員雜芳基、-N(R11)2、鹵基、-CN、-N(R11)2、-C(O)O-(C1-C6烷基)或-N(R9)-S(O)n-R10，其中該5員或6員雜環烷基之一個環碳原子可視情況經羰基置換；R4係選自H、鹵基、C1-C6烷基、3員至7員單環環烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-C(OH)-C(O)OR11及-O-(C1-C6鹵烷基)；R5在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)及-CN，其中該C1-C6烷基可視情況經-OH或-N(R11)2取代；R6及R7係各自獨立地選自氫、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)C(O)OR11、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、苯基、5員或6員單環雜芳基、-N(R11)2、C1-C6鹵烷基、-(C1-C3伸烷基)p-(3員至7員單環環烷基)、-(C1-C3伸烷基)p-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)p-N(R11)2、-(C1-C3伸烷基)-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)-OC(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3伸烷基)-OC(O)-(3員至7員單環雜環烷基)、-(C1-C3伸烷基)-NHC(O)(3員至7員單環雜環烷基)、-CH(O-(C1-C6烷基))2、-O-(C1-C6鹵烷基)、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-CH2OC(O)CH(NH2)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-CH2NHCH(R11)C(O)OR11、-NR11-(C1-C3伸烷基)-N(R11)2、-NR11-(C1-C3伸烷基)-(3員至7員單環雜環烷基)、-NR11-(C1-C6羥烷基)及-CN，或兩個R8基團可與其所連接之共同碳原子連接形成螺環，該螺環係選自3員至7員單環環烷基及3員至7員單環雜環烷基；R9係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、苯甲基、-(C1-C3伸烷基)-(3員至7員單環環烷基)及3員至7員單環環烷基，其中該C1-C6烷基可視情況經選自以下之基團取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2及3員至7員單環雜環烷基，且其中該苯甲基之苯基部分可視情況經酸基取代；R10係選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、苯基、3員至7員單環環烷基、3員至7員單環雜環烷基及5員或6員單環雜芳基，其中該C1-C6烷基可視情況經選自以下之基團取代：-N(R11)2、-OR11、-COOH、-C(O)N(R11)2及-S(O)2N(R11)2；R11在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基及3員至7員單環環烷基；n在每次出現時為1、2或3；且p在每次出現時為0或1。
    [2] 如請求項1之化合物，其中R2為-C(O)NH-(C1-C6烷基)。
    [3] 如請求項1或2之化合物，其中R9及R10各自獨立地為C1-C6烷基。
    [4] 如請求項1或2之化合物，其中R1在每次出現時為鹵基。
    [5] 如請求項1或2之化合物，其中Q為Q1，A為苯基，W為N，且Y在每次出現時為CH。
    [6] 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為N或-CH-；V為N或-C(R4)-；X為-(CHR8)n-O-或-C(O)-O-；R1為H、鹵基或C1-C6烷基；R4為H或鹵基；R5表示單個且視情況存在之鹵基取代基；R8為H、C1-C6烷基或3員至7員環烷基；R9及R10各自為C1-C6烷基；且n為1或2。
    [7] 如請求項6之化合物，其中V為N或-C(R4)-；R1為F；R4為H或Cl；R5表示單個且視情況存在之F取代基；R8為H、甲基或環丙基；且R9及R10各自為甲基。
    [8] 如請求項7之化合物，其中L及V各自為-CH-且X為-CH2-O-。
    [9] 如請求項1或2之化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：V為N或-CH-；Y1為N或-C(R5)-；Y2為N或-CH-；R1a為H或F；R3為-N(CH3)S(O)2CH3或： R5為H或-O-(C1-C6烷基)；R5a及R5b各自獨立地為H或F；且R8在每次出現時為H，或兩個R8基團與其所連接之共同碳原子連接形成4員至6員單環雜環烷基。
    [10] 如請求項1或2之化合物，其為上述說明書中編號為1至211之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
    [11] 一種醫藥組合物，其包含(i)醫藥學上可接受之載劑，及(ii)有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
    [12] 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
    [13] 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由HCV NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群。
    [14] 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於在有需要之患者中抑制HCV NS5B活性或預防及/或治療HCV感染的藥物。
    [15] 如請求項14之用途，其中該藥物進一步包含至少一種第二治療劑或欲與至少一種第二治療劑一起投與，該至少一種第二治療劑係選自由HCV NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群。
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    WO2017181383A1|2016-04-21|2017-10-26|Merck Sharp & Dohme Corp.|Hepatitis c virus inhibitors|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    PCT/CN2011/079465|WO2013033900A1|2011-09-08|2011-09-08|Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases|
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