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    本發明包括具有結構式(I)之化合物或其鹽或溶劑合物。此等化合物適用作甜味調節劑。本發明亦包括包含本發明化合物之組合物及增強組合物之甜味的方法。
    公开号:TW201317216A
    申请号:TW101129081
    申请日:2012-08-10
    公开日:2013-05-01
    发明作者:Catherine Tachdjian；Xiao-Qing Tang；Donald S Karanewsky；Guy Servant；Xiao-Dong Li；Feng Zhang；Qing Chen；Hong Zhang；Timothy Davis；Vincent Darmohusodo；Melissa Wong；Victor Selchau
    申请人:Senomyx Inc；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    甜味調節劑
    本發明係關於適用於調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及其配位體的化合物。 [相關申請案之交叉參照]
    本申請案主張2011年8月12日申請且名稱為「SWEET FLAVOR MODIFIER」之美國臨時申請案第61/522,806號的優先權益。本申請案與2011年3月31日申請且名稱為「SWEET FLAVOR MODIFIER」之美國專利申請案第13/076,632號相關，後者主張2010年4月2日申請且名稱為「SWEET FLAVOR MODIFIER」之美國臨時專利申請案第61/320,528號；以及2010年12月13日申請且名稱為「SWEET FLAVOR MODIFIER」之美國臨時專利申請案第61/422,341號的優先權益。此等申請案之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
    味覺系統提供關於外部世界之化學組成的感覺資訊。味覺轉導為動物體內由化學物質引起之感覺的一種最複雜精密之形式。味覺之信號傳導可見於整個動物界中，自簡單後生動物至最複雜之脊椎動物。咸信哺乳動物具有五種基本味覺模態：甜味、苦味、酸味、鹹味及鮮味(umami)(麩胺酸單鈉之味道，亦稱作美味之味覺)。
    肥胖症、糖尿病及心血管疾病為在全世界呈上升趨勢之健康問題，而在美國以驚人之速率不斷增加。糖及熱量為可加以限制以對健康產生正向營養作用之關鍵組分。高強度甜味劑可以各種呈味品質提供糖之甜味。由於甜味劑之甜味為糖的許多倍，所以需要少得多的甜味劑來替換糖。
    高強度甜味劑具有廣泛之化學相異結構且因此具有不同特性，諸如(但不限於)氣味、風味、口感及餘味。熟知此等特性(尤其風味及餘味)會隨品嘗之時間推移而變化，使得各時間變化型態(temporal profile)具甜味劑特異性(Tunaley,A.,「Perceptual Characteristics of Sweeteners」,Progress in Sweeteners,T.H.Grenby編，Elsevier Applied Science,1989)。
    諸如糖精及6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物鉀鹽(艾司沙芬鉀(acesulfame potassium))之甜味劑的特徵通常為具有苦味及/或金屬餘味。據稱用2,4-二羥基苯甲酸製備之產品可使與甜味劑相關之不合需要之餘味減少，且在濃度低於其自身之味道可被感知的濃度時的確如此。並且，據報導，諸如蔗糖素(sucralose)及阿斯巴甜(aspartame)之高強度甜味劑具有甜味傳遞問題，亦即甜味之起始延遲及逗留(S.G.Wiet等人，J.Food Sci.,58(3)：599-602,666(1993))。
    已報導化學感覺受體之細胞外域(例如捕蠅草域(Venus flytrap domain))，尤其捕蠅草域內之一或多個相互作用位點為化合物或其他實體調節化學感覺受體及/或其配位體之適合目標。已報導某些化合物為T1R家族之化學感覺受體及/或其配位體之調節劑且描述於下列四個專利申請案中。
    (1)2007年6月8日申請之名稱為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之美國專利申請案第11/760,592號；(2)2007年8月8日申請之名稱為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之美國專利申請案第11/836,074號；(3)2008年2月8日申請之名稱為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之美國專利申請案第61/027,410號；及(4)2008年6月3日申請之名稱為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之國際申請案第PCT/US2008/065650號。此等申請案之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
    在此項技術中需要研發適用於調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及/或其配位體的新穎且具創新性之化合物。
    在一個實施例中，本發明提供具有結構式(I)之化合物： 或其鹽、溶劑合物及/或前藥；其中R1及R2獨立地為氫或C1至C6烴基；L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；M為-NR4-C(O)-或-C(O)-NR4-；R4為氫或C1至C6烴基；或者，當M為-NR4-C(O)-時，R4及L之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基，或經取代之5員至8員雜環基；或者，當M為-C(O)-NR4-時，R4及R3之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環。
    在另一實施例中，本發明提供一種可攝取組合物，其包含本發明化合物；及攝取上可接受之賦形劑。
    在另一實施例中，本發明提供一種增加可攝取組合物之甜味的方法，其包含使其可攝取組合物與本發明化合物接觸，形成經調節之可攝取組合物。在該方法中，本發明化合物可為化學感覺受體調節劑、化學感覺受體配位體調節劑或兩者，亦即部分化學感覺受體調節劑及部分化學感覺受體配位體調節劑。舉例而言，本發明化合物可為甜味受體促效劑或甜味增強劑，或部分甜味受體促效劑及部分甜味增強劑。
    在另一實施例中，本發明提供一種甜味增強組合物，其包含有效提供甜化作用之量的本發明化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由該第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
    在另一實施例中，本發明提供一種調味濃縮物調配物，其包含i)作為風味調節成分之本發明化合物；ii)載劑；及iii)視情況選用之至少一種助劑。
    在另一實施例中，本發明提供一種治療與化學感覺受體相關之病狀、疾病或病症的方法，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量之本發明化合物，或其鹽、溶劑合物及/或前藥。
    本發明之此等及其他實施例、優勢及特徵提供於以下部分中。除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術的一般技術者通常所瞭解的含義相同的含義。定義
    單獨或作為另一取代基之一部分之「烷基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的飽和或不飽和分支鏈、直鏈或環狀單價烴基。術語「烴基」包括如下文所定義之「環烴基」。典型烴基包括(但不限於)甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基、環丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。術語「烴基」尤其意欲包括具有任何飽和程度或飽和度之基團，亦即僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳參鍵之混合物的基團。在意指特定飽和度的情況下，使用表述「烷基」、「烯基」及「炔基」。在一些實施例中，烴基包含1至20個碳原子(C1-C20烴基)。在其他實施例中，烴基包含1至12個碳原子(C1-C12烴基)。在其他實施例中，烴基包含1至6個碳原子(C1-C6烴基)。應注意，當烴基進一步連接至另一原子時，其變成「伸烴基」。換言之，術語「伸烴基」係指二價烴基。舉例而言，-CH2CH3為乙基，而-CH2CH2-為伸乙基。亦即，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸烴基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所產生的飽和或不飽和分支鏈、直鏈或環狀二價烴基。術語「伸烴基」包括如下文所定義之「伸環烴基」。術語「伸烴基」尤其意欲包括具有任何飽和程度或飽和度之基團，亦即僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳參鍵之混合物的基團。在意指特定飽和度的情況下，使用表述「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」。在一些實施例中，伸烴基包含1至20個碳原子(C1-C20伸烴基)。在其他實施例中，伸烴基包含1至12個碳原子(C1-C12伸烴基)。在其他實施例中，伸烴基包含1至6個碳原子(C1-C6伸烴基)。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「烷基」係指藉由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的飽和分支鏈、直鏈或環狀烴基。術語「烷基」包括如下文所定義之「環烷基」。典型烷基包括(但不限於)甲烷基；乙烷基；丙烷基，諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環丙-1-基等；丁烷基，諸如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基)、環丁-1-基等；及其類似基團。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「烯基」係指藉由自母體烯烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烴基。術語「烯基」包括如下文所定義之「環烯基」。基團可關於雙鍵呈順式或反式構形。典型烯基包括(但不限於)乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；及其類似基團。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「炔基」係指藉由自母體炔烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烴基。典型炔基包括(但不限於)乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「烴氧基」係指式-O-R199之基團，其中R199為如本文所定義之烴基或經取代之烴基。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「醯基」係指基團-C(O)R200，其中R200為氫、如本文所定義之烴基、經取代之烴基、芳基、經取代之芳基、芳基烴基、經取代之芳基烴基、雜烴基、經取代之雜烴基、雜芳基烴基或經取代之雜芳基烴基。代表性實例包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基、苯甲基羰基及其類似基團。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「芳基」係指藉由自如本文所定義之母體芳族環系統之單個碳原子移除一個氫原子所產生的單價芳族烴基。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：乙烯合蒽、苊、乙烯合菲、蒽、薁、苯、艸快、蔻、茀蒽、茀、稠六苯、聯六苯、并環己三烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、稠八苯、聯八苯、并環辛四烯(octalene)、莪、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、聯五苯、苝、丙烯合萘、菲、苉、艸卜、芘、苒、茹、聯伸三苯、聯伸三萘及其類似物。在一些實施例中，芳基包含6至20個碳原子(C6-C20芳基)。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C15芳基)。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C10芳基)。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「芳基烴基」係指鍵結至碳原子(通常為末端或sp 3碳原子)之一個氫原子經如本文所定義之芳基置換的非環狀烴基。典型芳基烴基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。在意指特定烴基部分的情況下，使用命名芳基烷基、芳基烯基及/或芳基炔基。在一些實施例中，芳基烴基為(C6-C30)芳基烴基，例如，芳基烴基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C10)烴基且芳基部分為(C6-C20)芳基。在其他實施例中，芳基烴基為(C6-C20)芳基烴基，例如，芳基烴基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C8)烴基且芳基部分為(C6-C12)芳基。在其他實施例中，芳基烴基為(C6-C15)芳基烴基，例如，芳基烴基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C5)烴基且芳基部分為(C6-C10)芳基。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「環烴基」或「碳環基」係指如本文所定義之飽和或不飽和環狀烴基。類似地，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸環烴基」或「伸碳環基」係指如本文所定義之飽和或不飽和環狀伸烴基。在意指特定飽和度的情況下，使用命名「環烷基」、「環烯基」或「環炔基」。典型環烴基包括(但不限於)衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及其類似物之基團。在一些實施例中，環烴基包含3至10個環原子(C3-C10環烴基)。在其他實施例中，環烴基包含3至7個環原子(C3-C7環烴基)。環烴基可進一步經一或多個包括(但不限於)N、P、O、S及Si之雜原子取代，該一或多個雜原子經由單價或多價鍵連接至環烴基之碳原子上。
    單獨或作為其他取代基之一部分之「雜烴基」、「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子團置換的烴基、烷基、烯基及炔基。類似地，單獨或作為其他取代基之一部分之「伸雜烴基」、「伸雜烷基」、「伸雜烯基」及「伸雜炔基」分別指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子團置換的伸烴基、伸烷基、伸烯基及伸炔基。可置換碳原子之典型雜原子或雜原子團包括(但不限於)-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-及其類似基團以及其組合。雜原子或雜原子團可置放於烴基、烯基或炔基之任何內部位置上。此等基團中可包括之典型雜原子團包括(但不限於)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-及其類似基團，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207及R208獨立地為氫、烴基、經取代之烴基、芳基、經取代之芳基、芳基烴基、經取代之芳基烴基、環烴基、經取代之環烴基、雜環烴基、經取代之雜環烴基、雜烴基、經取代之雜烴基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烴基或經取代之雜芳基烴基。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「環雜烴基」或「雜環基」係指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換的飽和或不飽和環狀烴基。類似地，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸環雜烴基」或「伸雜環基」係指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換的飽和或不飽和環狀伸烴基。環雜烴基可進一步經一或多個包括(但不限於)N、P、O、S及Si之雜原子取代，該一或多個雜原子經由單價或多價鍵連接至環雜烴基之碳原子上。置換碳原子之典型雜原子包括(但不限於)N、P、O、S、Si等。在意指特定飽和度的情況下，使用命名「環雜烷基」或「環雜烯基」。典型環雜烴基包括(但不限於)衍生自以下之基團：環氧化物、氮丙啶、硫雜環丙烷、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶酮、口昆啶及其類似物。在一些實施例中，環雜烴基包含3至10個環原子(3員至10員環雜烴基)。在其他實施例中，環烴基包含5至7個環原子(5員至7員環雜烴基)。環雜烴基可在雜原子(例如氮原子)上經(C1-C6)烴基取代。作為特定實例，N-甲基-咪唑啶基、N-甲基-嗎啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑啶基及N-甲基-吡咯啶基包括於「環雜烴基」之定義內。環雜烴基可經由環碳原子或環雜原子連接至分子之其餘部分。
    「化合物」係指由本文揭示之結構式(諸如(I)、(Ia)及(Ib))所涵蓋之化合物且包括此等式中結構揭示於本文中之任何特定化合物。化合物可由其化學結構及/或化學名稱來鑒別。當化學結構與化學名稱相抵觸時，化學結構決定化合物之身份。本文所述之化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此，可以立體異構體(諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體))、對映異構體或非對映異構體形式存在。因此，本文所描繪之化學結構涵蓋所說明之化合物的所有可能之對映異構體及立體異構體，包括立體異構純形式(例如幾何純、對映異構純或非對映異構純)以及對映異構體及立體異構體混合物。對映異構體及立體異構體混合物可使用為熟練技術人員所熟知之分離技術或對掌性合成技術解析成其組分對映異構體或立體異構體。化合物亦可以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所描繪之化學結構涵蓋所說明之化合物的所有可能之互變異構形式。如本文所用之術語「互變異構體」係指相互非常容易變成彼此從而可在平衡狀態下共同存在的異構體。一般而言，化合物可為水合物、溶劑合物或N-氧化物。某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有實體形式皆等效地用於本文所涵蓋之用途且意欲處於本發明之範疇內。此外，應瞭解，當說明化合物之部分結構時，括號指示部分結構與分子其餘部分之連接點。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「鹵基」係指基團-F、-Cl、-Br或-I。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「雜芳基」係指藉由自如本文所定義之母體雜芳族環系統之單個原子移除一個氫原子所產生的單價雜芳族基團。典型雜芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：吖啶、β-哢啉、烷、烯、啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及其類似物。在一些實施例中，雜芳基包含5至20個環原子(5員至20員雜芳基)。在其他實施例中，雜芳基包含5至10個環原子(5員至10員雜芳基)。例示性雜芳基包括衍生自以下之基團：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。
    單獨或作為另一取代基之一部分之「雜芳基烴基」係指鍵結至碳原子(通常為末端或sp 3 碳原子)之一個氫原子經雜芳基置換的非環狀烴基。在意指特定烴基部分的情況下，使用命名雜芳基烷基、雜芳基烯基及/或雜芳基炔基。在一些實施例中，雜芳基烴基為6員至21員雜芳基烴基，例如，雜芳基烴基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C6)烴基且雜芳基部分為5員至15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳基烴基為6員至13員雜芳基烴基，例如，烷基、烯基或炔基部分為(C1-C3)烴基且雜芳基部分為5員至10員雜芳基。
    「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時可掩蔽、降低或防止官能基之反應性的原子團。保護基之實例可見於Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」,(Wiley，第2版，1991)及Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)中。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧羰基、9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)將羥基醯化或烴基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚以及烴基醚、四氫哌喃基醚、三烴基矽烷基醚及烯丙基醚。
    「鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，其由無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或由有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似有機酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似有機鹼)形成配位鍵時所形成的鹽。
    「溶劑合物」意謂由溶劑化(溶劑分子與溶質之分子或離子組合)形成之化合物，或由溶質離子或分子(亦即本發明化合物)與一或多個溶劑分子組成之聚集體。當水為溶劑時，相應溶劑合物為「水合物」。
    「N-氧化物」(亦稱為胺氧化物或胺-N-氧化物)意謂經由氧化本發明化合物之胺基而衍生自本發明化合物的化合物。N-氧化物通常含有官能基R3N+-O-(有時寫成R3N=O或R3N→O)。
    「經取代」在用於修飾指定基團或基時意謂指定基團或基之一或多個氫原子各自彼此獨立地經相同或不同取代基置換。適於取代指定基團或基中之飽和碳原子的取代基包括(但不限於)-Ra、鹵基、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra選自由以下組成之群：烴基、環烴基、雜烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜芳基及雜芳基烴基；各Rb獨立地為氫或Ra；且各Rc獨立地為Rb，或者兩個Rc可連同其所鍵結之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員環雜烴基，該環雜烴基可視情況包括1至4個選自由O、N及S組成之群的相同或不同額外雜原子。作為特定實例，-NRcRc意欲包括-NH2、-NH-烴基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。作為另一特定實例，經取代之烴基意欲包括-伸烴基-O-烴基、-伸烴基-雜芳基、-伸烴基-雜環烴基、-伸烴基-C(O)ORb、-伸烴基-C(O)NRbRb及-CH2-CH2-C(O)-CH3。一或多個取代基連同其所鍵結之原子一起可形成包括環烴基及環雜烴基之環。
    同樣，適於取代指定基團或基中之不飽和碳原子的取代基包括(但不限於)-Ra、鹵基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。
    適於取代雜烴基及環雜烴基中之氮原子的取代基包括(但不限於)-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。
    上述清單中適用於取代其他指定基團或原子之取代基對於熟習此項技術者而言顯而易見。
    用於取代指定基團之取代基通常可進一步經一或多個選自上述各種基團之相同或不同基團取代。
    「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何病狀、疾病或病症係指改善該病狀、疾病或病症(亦即阻止或減少該病狀、疾病或病症或其至少一種臨床症狀之發展)。在其他實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指改善至少一種不可由患者辨別之身體參數。在其他實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在身體方面(例如穩定可辨別症狀)、生理學方面(例如穩定身體參數)或兩個方面抑制病狀、疾病或病症。在其他實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指延遲病狀、疾病或病症之發作。
    「治療有效量」意謂本發明化合物在投與患者以治療病狀、疾病或病症時足以針對該病狀、疾病或病症實現該治療作用的量。「治療有效量」將視化合物、欲治療之患者的病狀、疾病或病症及其嚴重度以及年齡、體重等而變化。在一個實施例中，治療有效量不同於味覺調節量，諸如甜味受體調節量、甜味受體配位體調節量、甜味調節量、甜味調味劑量或甜味增強量。
    「媒劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、助劑、賦形劑或載劑。
    如本文所用之「可攝取組合物」包括無論是否預期用於食用均可單獨或連同另一物質一起經口服用之任何物質。可攝取組合物包括「食品或飲料產品」及「非食用產品」兩者。「食品或飲料產品」意謂預期由人類或動物食用之任何可食用產品，包括固體、半固體或液體(例如飲料)。術語「非食用產品」或「非食用組合物」包括可由人類或動物出於除食用或作為食品或飲料以外之目的而服用之任何產品或組合物。舉例而言，非食用產品或非食用組合物包括補充劑、營養藥物、功能型食品(例如宣稱除提供營養素之基本營養功能以外亦具有促進健康及/或預防疾病之特性的任何新鮮或加工食品)、醫藥及非處方藥物、口腔護理產品(諸如牙粉及嗽口水)、化妝品(諸如甜化唇膏)及其他可能含有或可能不含任何甜味劑之個人護理產品。
    「攝取上可接受之載劑或賦形劑」為用於製備本發明化合物之所需分散劑型以投與呈分散/稀釋形式之本發明化合物，從而使本發明化合物之生物有效性達到最大的介質及/或組合物。視產品之預期用途而定，介質及/或組合物可呈任何形式，例如固體、半固體、液體、糊狀物、凝膠、洗液、乳膏、泡沫狀物質、懸浮液、溶液或其任何組合(諸如含有固體內含物之液體)。攝取上可接受之載劑包括多種常見食品成分，諸如pH值呈中性、酸性或鹼性之水、果汁或蔬菜汁、醋、醃泡汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液(諸如牛乳或煉乳)、可食用油及起酥油、脂肪酸及其烴酯、丙二醇之低分子量寡聚物、脂肪酸之甘油酯、及該等疏水性物質於水性介質中之分散液或乳液、鹽(諸如氯化鈉)、小麥粉、溶劑(諸如乙醇)、固體可食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或麵粉)，或其他液體媒劑；分散或懸浮助劑；表面活性劑；等張劑；增稠劑或乳化劑、防腐劑；固體黏合劑；潤滑劑，及其類似物。
    根據本發明，化學感覺受體可為與化學感覺或化學感覺配位體觸發之信號轉導有關的任何受體，例如經由表現於味蕾或身體內臟器官(諸如胃腸道等)中之味覺受體或味覺相關受體發生之信號轉導。在一個實施例中，化學感覺受體為屬7次跨膜受體超家族或G蛋白偶聯受體(GPCRs)的受體。在另一實施例中，化學感覺受體為經由一或多種G蛋白進行信號轉導之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為屬GPCRs之C家族或C類之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為屬T1R家族之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為受體T1R1、T1R2、T1R3或其等效物或變異體或其組合。在另一實施例中，化學感覺受體為T1R2與T1R3之雜二聚體，或其等效物或變異體。
    「增強劑」在本文中指調節(增強)特定受體(較佳為化學感覺受體，例如T1R2/T1R3受體)之活化的化合物，或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。在本文中，該等增強劑將增強化學感覺受體由其配位體所引起之活化。通常，「增強劑」對特定配位體具特異性，亦即其不會增強由除特定化學感覺配位體或與該特定化學感覺配位體密切相關之配位體以外的化學感覺配位體所引起之化學感覺受體的活化。一些增強劑在其配位體增強濃度下本身不會引起特定受體活化。亦即，此等增強劑之配位體增強濃度為增加或增強由配位體引起之特定受體活化而該等增強劑本身不實質上活化特定受體的濃度。在一些實施例中，某些增強劑在以高於配位體增強濃度的濃度使用時除調節(例如增加或增強)受體之活化以外本身亦可活化特定受體。舉例而言，某些增強劑在以高於配位體增強濃度之濃度使用時亦可為甜味劑(亦即甜味調味劑/實體)。在其他實施例中，某些增強劑在同一濃度下除調節(例如增加或增強)受體之活化以外同時本身亦可活化特定受體。換言之，某些增強劑同時亦為甜味劑(亦即甜味調味劑/實體)。
    「風味」在本文中指個體對味道之感知，其包括甜味、酸味、鹹味、苦味及鮮味。個體可為人類或動物。
    「調味劑」在本文中指在動物或人類體內引發風味或味覺之化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。調味劑可為天然、半合成或合成調味劑。
    「風味調節劑(flavor modifier)」或「風味調節劑(flavor modifying agent)」在本文中指調節(包括增強或強化)及/或引發動物或人類對調味劑之味覺的化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。
    「風味增強劑」在本文中指增強及/或增加調味劑或包含調味劑之可攝取組合物之味道的化合物或其攝取上可接受之鹽。
    「甜味」係指動物或人類體內通常由糖(諸如蔗糖)所引發之甜味味覺。
    「甜味調味劑」、「甜味實體」、「甜味劑」或「甜味化合物」在本文中指在個體體內引起可偵測甜味之化合物或其攝取上可接受之鹽，例如蔗糖或在活體外活化T1R2/T1R3受體之化合物。個體可為人類或動物。
    「甜味調節劑(sweet flavor modifier)」或「甜味調節劑(sweet flavor modifying agent)」在本文中指調節(包括增強或強化)、引發或阻斷動物或人類對甜味調味劑之甜味味覺之化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。甜味調節劑包括甜味增強劑及甜味調味劑。
    「甜味增強劑(sweet flavor enhancer)」或「甜味增強劑(sweet flavor enhancing agent)」在本文中指甜味之增強劑，其中術語增強劑與上文所定義相同。
    「甜味受體活化化合物」或「甜味受體促效劑」在本文中指活化甜味受體(諸如T1R2/T1R3受體)之化合物。甜味受體活化化合物之一個實例為甜味劑，諸如蔗糖。
    「甜味受體調節化合物」在本文中指調節甜味受體(諸如T1R2/T1R3受體)(活化、阻斷甜味受體或增強/減少甜味受體活化)之化合物。
    「甜味受體增強化合物」在本文中指增強或強化甜味受體活化化合物(例如蔗糖)之作用的化合物。
    雖然大部分甜味受體增強化合物或甜味增強劑在其有用之配位體增強濃度下本身不會引起特定受體之活化，但一些甜味受體增強化合物或甜味增強劑除調節(增加)受體之活化以外本身亦可活化特定受體。舉例而言，一些甜味受體增強化合物或甜味增強劑亦可活化甜味受體，諸如T1R2/T1R3受體，從而充當受體促效劑。
    「甜味調節量」在本文中指式(I)化合物足以充分地改變(增加或降低)可攝取組合物或其前驅體之甜味而可由人類個體所感知的量。在本發明之許多實施例中，需要存在至少約0.001 ppm之本發明化合物以使大部分人類個體感知到對包含本發明化合物之可攝取組合物之甜味的調節。通常用於以較低成本提供所需甜味調節度的較寬濃度範圍可為約0.001 ppm至100 ppm，或為約0.1 ppm至約10 ppm之較窄範圍。甜味調節量之替代範圍可為約0.01 ppm至約30 ppm、約0.05 ppm至約15 ppm、約0.1 ppm至約5 ppm，或約0.1 ppm至約3 ppm。
    「甜味增強量」在本文中指化合物足以增強可攝取組合物中調味劑(例如蔗糖)之如由動物或人類所感知到之味覺的量。甜味增強量之較寬範圍可為約0.001 ppm至100 ppm，或為約0.1 ppm至約10 ppm之較窄範圍。甜味增強量之替代範圍可為約0.01 ppm至約30 ppm、約0.05 ppm至約15 ppm、約0.1 ppm至約5 ppm，或約0.1 ppm至約3 ppm。在一些實施例中，甜味增強量為對應於本發明之甜味增強劑之配位體增強濃度的量。
    「甜味受體調節量」在本文中指化合物足以調節(活化、增強或阻斷)甜味受體蛋白之量。在本發明之許多實施例中，甜味受體調節量為至少約1 pM，或至少約1 nM，或至少約10 nM，或至少約100 nM(亦即約0.1 μM)。「T1R2/T1R3受體調節或活化量」為化合物足以調節或活化T1R2/T1R3受體之量。「甜味受體」為可由甜味化合物調節之味覺受體。較佳地，甜味受體為G蛋白偶聯受體，且更佳地，甜味受體為T1R2/T1R3受體。 化合物
    在一個實施例中，本發明提供具有結構式(I)之化合物： 或其鹽、溶劑合物及/或前藥；其中R1及R2獨立地為氫或C1至C6烴基；L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；M為-NR4-C(O)-或-C(O)-NR4-；R4為氫或C1至C6烴基；或者，當M為-NR4-C(O)-時，R4及L之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基，或經取代之5員至8員雜環基；或者，當M為-C(O)-NR4-時，R4及R3之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環。
    在式(I)之一個實施例中，C1至C12伸烴基、雜環基、雜環及C1至C12烴基上之取代基選自由以下組成之群：鹵基、胺基、N-烴基胺基、N,N-二烴基胺基、羥基、烴氧基、芳基、雜芳基、雜環基、碳環基、=O、=S、=NRa、=N-ORa、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-C(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa、-OC(O)OH、-OC(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORa及-NRaC(O)NRaRa，其中各Ra獨立地為氫或烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烴基；或者，兩個Ra連同其所連接之氮一起形成雜環；且各Rb為烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烴基。
    在本發明之一個實施例中，式(I)不包括美國專利申請案第13/076,632號中所述之化合物種類。在一個更特定實施例中，式(I)不包括下表X中所列之化合物：

    在式(I)之一個實施例中，R1及R2皆為氫。
    在式(I)之一個實施例中，伸烴基為直鏈、分支鏈、環狀伸烴基或其組合。
    在式(I)之一個實施例中，烴基為直鏈、分支鏈、環狀烴基或其組合。
    在式(I)之一個實施例中，化合物可由結構式(Ia)表示： 其中，L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；R4為氫或C1至C6烴基；或者，R4及L之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基，或經取代之5員至8員雜環基。
    在式(Ia)之一個實施例中，L為分支鏈或環狀C3至C6伸烴基；R4為氫；且R3為分支鏈C3至C6烴基或直鏈C1至C6烴基。
    在式(I)之一個實施例中，化合物可由結構式(Ib)表示： 其中：L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；R4為氫或C1至C6烴基；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基、經取代之5員至8員雜環基；或者，R4及R3之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環。
    在式(Ib)之一個實施例中，L為直鏈C1至C6伸烴基或分支鏈C3至C6伸烴基；R4為氫；且R3為直鏈C1至C6烴基或分支鏈或環狀C3至C6烴基。
    在式(I)之某些特定實施例中，化合物選自由以下組成之群：組合物
    本發明化合物可用於本發明之例如調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及其配位體之一或多種方法中。根據本發明，調節化學感覺受體及/或其配位體之方法包括調節化學感覺受體之活性、結構、功能、表現及/或修飾，以及調節、治療與化學感覺受體有關之病狀(例如生理性或病理性病狀)或針對該病狀採取預防措施。一般而言，與化學感覺受體有關之生理性或病理性病狀包括與化學感覺受體及/或其配位體有關之病狀、疾病或病症，例如胃腸病症、代謝障礙、功能性胃腸病症等。在一個實施例中，該方法包括增加或增強甜味。在另一實施例中，該方法包括調節表現於除味蕾以外之身體部位(諸如內臟器官)上之甜味受體及/或其配位體。一般而言，本發明之化合物可以組合物(諸如可攝取組合物)形式個別地或組合提供。在一個實施例中，本發明化合物可藉由在甜味劑組合物中將一或多種本發明化合物與一或多種甜味劑組合來賦予甜味劑組合物以更類似於糖之時間變化型態及/或風味變化型態(flavor profile)。在另一實施例中，本發明化合物可藉由使其組合物與一或多種本發明化合物接觸以形成經調節組合物來增加或增強該組合物之甜味。在另一實施例中，本發明化合物可處於調節表現於除味蕾以外之身體部位上之甜味受體及/或其配位體的組合物中。
    式(I)、(Ia)及(Ib)及其各種亞屬及種類之化合物及其鹽及/或溶劑合物較佳應為食用上可接受的，例如，認為就給予未經調節之可食用組合物以改良及/或合意之甜味的觀點而言適於以食品或飲料形式食用，且在其作為調味劑用於可食用組合物的典型濃度下對動物或人類不具顯著毒性或不會引起不合意或不合需要之藥理學或毒理學作用。
    一種證明調味料化合物在食用上可接受之方法為化合物由美國香料及萃取物製造者協會(Flavor and Extract Manufacturers Association，FEMA)專家組測試及/或評估且宣佈其「公認為安全的(Generally Recognized As Safe)」(「GRAS」)。FEMA/GRAS對調味料化合物之評估方法為複雜的，但為食品製備技術之一般技術者所熟知，如由Smith等人在名稱為「GRAS Flavoring Substances 21」,Food Technology,57(5)，第46-59頁，2003年5月之文章中所論述，該文章之整個內容以引用方式併入本文中。除FEMA專家組之外，亦可由製造商形成一個獨立且具資質之相關科學學科專家組來針對GRAS資格評估特定化合物之安全性。此方法被稱為「GRAS資格自決(self determination of GRAS status)」。另一證明調味料化合物在食用上可接受之方法為獲得WHO/FAO聯合食品添加劑專家委員會(Joint Expert Committee on Food Additives)或JECFA之有利審查結果。亦存在其他評估方法，諸如管理機構之獨立審查，此等評估方法一般為食品製備技術之一般技術者所已知。
    在一個實施例中，本發明化合物可以其配位體增強濃度(例如約幾個百萬分率的極低濃度)與一或多種已知之天然或人工甜味劑組合使用，以降低製備具有所需甜度之可攝取組合物所需的已知甜味劑之濃度。
    在本發明之一個實施例中，本發明化合物可在廣泛範圍之pH值(例如較低pH值至中性pH值)下增強甜味劑之甜味。較低及中性pH值包括(但不限於)約2.5至約8.5；約3.0至約8.0；約3.5至約7.5；及約4.0至約7之pH值。在某些實施例中，本發明化合物可在味覺測試中於約50 μM、40 μM、30 μM、20 μM或10 μM之化合物濃度下在低至中性pH值下增強固定濃度之甜味劑的所感知甜味。在某些實施例中，本發明化合物在較低pH值下之增強因數實質上類似於該等化合物在中性pH值下之增強因數。該種在廣泛範圍之pH值下一致之甜味增強特性使得本發明化合物成為可廣泛用於多種食品及飲料中之良好候選者。
    用於該等甜味劑組合中之常用已知或人工甜味劑包括(但不限於)常見醣類甜味劑，例如蔗糖、果糖、葡萄糖；及包含天然糖之甜味劑組合物，諸如玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)或其他自天然水果及蔬菜來源獲得之糖漿或甜味劑濃縮物；半合成「糖醇」甜味劑，諸如赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糊精及其類似物；及人工甜味劑，諸如阿斯巴甜、糖精、艾司沙芬鉀(acesulfame-K)、賽克拉美、蔗糖素及阿力甜(alitame)。甜味劑亦包括環己胺基磺酸、羅漢果甜苷(mogroside)、塔格糖、麥芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、紐甜(neotame)及其他阿斯巴甜衍生物、葡萄糖、D-色胺酸、甘胺酸、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化澱粉水解物(HSH)、甜菊苷、萊鮑迪苷A(rebaudioside A)及其他基於甜菊(sweet Stevia)之醣苷、N-[[(3,5-二氯苯基)胺基][(二苯基甲基)胺基]亞甲基]甘胺酸(carrelame)及其他基於胍之甜味劑等。術語「甜味劑」亦包括如本文所揭示之甜味劑的組合。
    在一個實施例中，將本發明化合物添加至非食用組合物或非食用產品，諸如補充劑、營養藥物、功能型食品(例如宣稱除提供營養素之基本營養功能以外亦具有促進健康及/或預防疾病之特性的任何新鮮或加工食品)、醫藥產品、非處方(OTC)產品、口腔護理產品、化妝品(諸如甜化唇膏)及其他個人護理產品。
    一般而言，非處方(OTC)產品及口腔護理產品一般指可在未開立處方的情況下及/或在未拜訪醫學專業人員的情況下出售之供家庭及/或個人使用之產品。OTC產品之實例包括(但不限於)維生素及膳食補充劑；局部鎮痛劑及/或麻醉劑；咳嗽、感冒及過敏藥物；抗組織胺劑及/或過敏藥物；及其組合。維生素及膳食補充劑包括(但不限於)維生素、膳食補充劑、滋補品/瓶裝營養飲料、兒童專用維生素、膳食補充劑、任何其他營養產品或任何其他與營養有關或提供營養之產品，及其組合。局部鎮痛劑及/或麻醉劑包括任何用於減輕表面或深層痛覺及疼痛(例如肌肉疼痛)之任何局部乳膏劑/軟膏/凝膠劑；出牙凝膠；含鎮痛成分之貼片；及其組合。咳嗽、感冒及過敏藥物包括(但不限於)去充血劑、咳嗽藥物、咽部製劑、藥製糖食、抗組織胺劑及兒童專用咳嗽、感冒及過敏藥物；及組合產品。抗組織胺劑及/或過敏藥物包括(但不限於)任何用於枯草熱、鼻過敏、昆蟲咬傷及螫傷之全身性治療。口腔護理產品之實例包括(但不限於)口腔清潔條、牙膏、牙刷、嗽口水/牙科沖洗液、假牙護理劑、口腔清新劑、家用牙齒增白劑、牙粉及牙線。
    在另一實施例中，將本發明化合物添加至食品或飲料產品或調配物中。食品及飲料產品或調配物之實例包括(但不限於)用於可食用產品之甜味塗層、糖霜或糖皮或以下類別中所包括之任何實體：湯類、乾燥加工食品類、飲料類、即食膳食類、罐裝或保藏食品類、冷凍加工食品類、冷藏加工食品類、點心食品類、烘烤製品類、糖食類、乳製品類、冰淇淋類、膳食替代品類、意大利麵及麵條類，以及調味醬、醬汁、調味品類、嬰兒食品類及/或塗抹食品類。
    一般而言，湯類係指罐裝/保藏、脫水、速溶、冷藏、UHT及速凍湯。出於此定義之目的，湯意謂藉由在液體中烹調肉、家禽、魚、蔬菜、穀物、水果及其他成分所製成之食品，其可包括一些或所有此等成分之明顯碎片。其可為澄清(呈肉湯形式)或稠厚(呈雜燴湯形式)、細滑、濃稠或滿是大塊食物、即可食用、半濃縮或濃縮的且可以熱或冷湯形式，作為進餐之第一道菜或作為主菜或作為兩餐之間的點心(如飲料一般啜飲)食用。湯可用作製備其他膳食組分之成分且範圍可包括肉湯(清燉肉湯)至調味醬(基於奶油或乾酪之湯)。
    脫水及烹飪用食品類通常意謂：(i)烹調輔助產品，諸如：粉末、顆粒、糊狀物、濃縮液體產品，包括呈壓製立方體、片狀物或粉末或粒化形式之濃縮肉汁、肉汁及肉汁類產品，其分別以最終產品形式或以產品、調味醬及配方混合物內之成分形式出售(與技術無關)；(ii)膳食溶液產品，諸如：脫水及冷凍乾燥湯，包括脫水湯混合物、脫水速溶湯、脫水即可烹調湯、現成菜肴、膳食及單份主菜(包括意大利麵、馬鈴薯及米飯主食)之脫水或環境製備物；及(iii)膳食點綴產品，諸如：調味品、醃泡汁、沙拉醬汁、沙拉澆汁(salad topping)、蘸料、拌粉、麵糊混料(batter mix)、存放穩定性塗抹食品、燒烤用調味醬、液體配方混合物、濃縮物、調味醬或調味醬混合物，包括沙拉之配方混合物，以最終產品形式或以產品內之成分形式出售(脫水、液體或冷凍)。
    飲料類通常意謂飲料、飲料混合物及濃縮物，包括(但不限於)碳酸飲料及非碳酸飲料、酒精性及非酒精性飲料、即可飲用之飲料、用於製備飲料之液體濃縮物調配物，諸如蘇打及乾粉狀飲料前驅混合物。飲料類亦包括酒精飲料、清涼飲料、運動型飲料、等張飲料及熱飲。酒精飲料包括(但不限於)啤酒、蘋果酒/梨酒、FAB、葡萄酒及烈酒。清涼飲料包括(但不限於)碳酸飲料，諸如可樂及非可樂碳酸飲料；水果汁，諸如果汁、花蜜、果汁飲料及水果味飲料；瓶裝水，包括汽水、礦泉水及純化/飲用水；功能型飲料，其可充有二氧化碳或不含氣體且包括運動、能量或藥酒飲料；濃縮物，諸如即可飲用定量之液體及粉末濃縮物。熱飲料或冷飲料包括(但不限於)咖啡或冰咖啡，諸如新鮮、速溶及組合咖啡；茶或冰茶，諸如紅茶、綠茶、白茶、烏龍茶及調味茶；及其他飲料，包括與牛乳或水混合之基於風味、麥芽或植物之粉末、顆粒、塊狀物或片狀物。
    點心食品類一般指可為非正式便餐之任何食品，包括(但不限於)甜味且美味之點心以及點心棒。點心食品之實例包括(但不限於)水果點心、薄片食品/鬆脆食品、壓模點心、玉米粉圓餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果及其他甜味及美味點心。點心棒之實例包括(但不限於)燕麥花卷(granola)/牛奶什錦早餐(muesli)棒、早餐棒、能量棒、水果棒及其他點心棒。
    烘烤製品類一般指製備方法涉及暴露於熱或過度日光之任何可食用產品。烘烤製品之實例包括(但不限於)麵包、小圓麵包、小甜餅、松餅、穀類食品、土司糕點(toaster pastry)、糕點、華夫餅乾、玉米粉圓餅、餅乾、餡餅、百吉餅、果餡餅、乳蛋餅、蛋糕、任何烘烤食品及其任何組合。
    冰淇淋類一般指含有奶油及糖以及調味劑之冷凍甜食。冰淇淋之實例包括(但不限於)：衝動購買型冰淇淋(impulse ice cream)；家庭裝冰淇淋；冷凍酸乳酪及手工冰淇淋；基於大豆、燕麥、豆類(例如赤豆及綠豆)以及稻米之冰淇淋。
    糖食類一般指味道為甜味之可食用產品。糖食之實例包括(但不限於)硬糖、果凍、巧克力糖食、糖類糖食、口香糖及其類似物以及任何組合產品。
    膳食替代品類一般指尤其用於有健康或健身問題之人的任何意欲替代正常進餐之食品。膳食替代品之實例包括(但不限於)瘦身產品及保健產品。
    即食膳食類一般指可在不深入製備或加工的情況下用作膳食之任何食品。即食膳食包括已由製造商使用配方「技能」進行加工，以使之具有高度即食性、完備性及便利性的產品。即食膳食之實例包括(但不限於)罐裝/保藏、冷凍、乾燥、冷藏之即食膳食；正餐混合物；冷凍披薩；冷藏披薩；及精製沙拉。
    意大利麵及麵條類包括任何意大利麵及/或麵條，包括(但不限於)罐裝、乾燥及冷藏/新鮮意大利麵；及素麵、速食麵、冷藏麵、冷凍麵及點心麵。
    罐裝/保藏食品類包括(但不限於)罐裝/保藏肉及肉製品、魚/海鮮、蔬菜、番茄、豆類、水果、即食膳食、湯、意大利麵，及其他罐裝/保藏食品。
    冷凍加工食品類包括(但不限於)冷凍加工紅肉、加工家禽、加工魚/海鮮、加工蔬菜、肉類替代品、加工馬鈴薯、烘烤產品、甜食、即食膳食、披薩、湯、麵條及其他冷凍食品。
    乾燥加工食品類包括(但不限於)稻米、甜食混合物、乾燥即食膳食、脫水湯、速溶湯、乾燥意大利麵、素麵及速食麵。
    冷藏加工食品類包括(但不限於)冷藏加工肉、加工魚/海鮮產品、午餐套組、鮮切水果、即食膳食、披薩、精製沙拉、湯、新鮮意大利麵及麵條。
    調味醬、醬汁及調味品類包括(但不限於)番茄醬及蕃茄糊、肉汁/濃縮固體湯料(stock cube)、藥草及香辛料、麩胺酸單鈉(MSG)、餐桌調味醬、基於大豆之調味醬、意大利麵調味醬、濕潤/烹調調味醬、乾調味醬/粉末混合物、調味番茄醬、蛋黃醬、芥末、沙拉醬汁、調味醋醬、蘸料、鹽漬產品及其他調味醬、醬汁及調味品。
    嬰兒食品類包括(但不限於)基於牛乳或大豆之配方食品；及精製、乾燥及其他嬰兒食品。
    塗抹食品類包括(但不限於)果醬及醬、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於酵母之塗抹食品。
    乳製品類一般指由哺乳動物乳汁製成之可食用產品。乳製品之實例包括(但不限於)飲用乳製品、乾酪、酸乳酪及酸乳飲料及其他乳製品。
    可食用組合物，尤其食品及飲料產品或調配物之其他實例提供如下。例示性可食用組合物包括一或多種糖食、巧克力糖食、片狀物、countline、裝袋selfline/softline、盒裝什錦、標準盒裝什錦、扭結包裝之微型食玩、季節性巧克力、帶玩具之巧克力、美洲夾心餅(alfajore)、其他巧克力糖食、薄荷糖、標準薄荷糖、強力薄荷糖、硬糖果、軟果糖、口香糖、果子凍及咀嚼食品、太妃糖、焦糖及牛軋糖、藥製糖食、棒棒糖、甘草、其他糖類糖食、口香糖、橡皮糖、加糖口香糖、無糖口香糖、功能型口香糖、泡泡糖、麵包、封裝/工業化生產麵包、散裝/手工麵包、糕點、蛋糕、封裝/工業化生產之蛋糕、散裝/手工蛋糕、小甜餅、塗有巧克力之餅乾、夾心餅乾、注心餅乾、美味餅乾及薄脆餅乾、麵包替代品、早餐穀類食品、即食穀類食品、家庭裝早餐穀類食品、薄片狀食品、牛奶什錦早餐、其他穀類食品、兒童早餐谷類食品、熱穀類食品、冰淇淋、衝動購買型冰淇淋、單份乳製冰淇淋、單份水冰淇淋、多包裝乳製冰淇淋、多包裝水冰淇淋、家庭裝冰淇淋、家庭裝乳製冰淇淋、冰淇淋甜食、散裝冰淇淋、家庭裝水冰淇淋、冷凍酸乳酪、手工冰淇淋、乳製品、牛乳、新鮮/殺菌乳、全脂新鮮/殺菌乳、半脫脂新鮮/殺菌乳、保存期較長/超高溫殺菌乳、全脂保存期較長/超高溫殺菌乳、半脫脂保存期較長/超高溫殺菌乳、脫脂保存期較長/超高溫殺菌乳、山羊乳、煉乳/蒸發乳、原味煉乳/蒸發乳、調味、功能型及其他煉乳、調味乳飲料、純乳製調味乳飲料、含果汁之調味乳飲料、豆乳、酸乳飲料、發酵乳製飲料、咖啡奶精、乳粉、調味乳粉飲料、奶油、乾酪、加工乾酪、可塗抹加工乾酪、不可塗抹加工乾酪、未加工乾酪、可塗抹未加工乾酪、硬質乾酪、封裝硬質乾酪、散裝硬質乾酪、酸乳酪、原味/天然酸乳酪、調味酸乳酪、加水果調味酸乳酪、益生菌酸乳酪、飲用酸乳酪、普通飲用酸乳酪、益生菌飲用酸乳酪、冷藏及存放穩定性甜食、基於乳製品之甜食、基於大豆之甜食、冷藏點心、清爽乾酪及凝乳、原味清爽乾酪及凝乳、調味清爽乾酪及凝乳、美味清爽乾酪及凝乳、甜味及美味點心、水果點心、薄片食品/鬆脆食品、壓模點心、玉米粉圓餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果、其他甜味及美味點心、點心棒、燕麥花卷棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其他點心棒、膳食替代產品、瘦身產品、保健飲料、即食膳食、罐裝即食膳食、冷凍即食膳食、乾燥即食膳食、冷藏即食膳食、正餐混合物、冷凍披薩、冷藏披薩、湯、罐裝湯、脫水湯、速溶湯、冷藏湯、熱湯、冷凍湯、意大利麵、罐裝意大利麵、乾燥意大利麵、冷藏/新鮮意大利麵、麵條、素麵、速食麵、杯裝/碗裝速食麵、袋裝速食麵、冷藏麵條、點心麵條、罐裝食品、罐裝肉及肉製品、罐裝魚/海鮮、罐裝蔬菜、罐裝番茄、罐裝豆類、罐裝水果、罐裝即食膳食、罐裝湯、罐裝意大利麵、其他罐裝食品、冷凍食品、冷凍加工紅肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚/海鮮、冷凍加工蔬菜、冷凍肉類替代品、冷凍馬鈴薯、烘箱烘烤馬鈴薯片、其他烘箱烘烤馬鈴薯產品、非烘箱烘烤冷凍馬鈴薯、冷凍烘烤產品、冷凍甜食、冷凍即食膳食、冷凍披薩、冷凍湯、冷凍麵條、其他冷凍食品、乾燥食品、甜食混合物、乾燥即食膳食、脫水湯、速溶湯、乾燥意大利麵、素麵、速食麵、杯裝/碗裝速食麵、袋裝速食麵、冷藏食品、冷藏加工肉類、冷藏魚/海鮮產品、冷藏加工魚、冷藏裹料魚(chilled coated fish)、冷藏熏魚、冷藏午餐套組、冷藏即食膳食、冷藏披薩、冷藏湯、冷藏/新鮮意大利麵、冷藏麵條、油及脂肪、橄欖油、植物油及種子油、烹調用脂肪、黃油、人造奶油、可塗抹油及脂肪、功能型可塗抹油及脂肪、調味醬、醬汁及調味品、番茄醬及蕃茄糊、肉汁/濃縮固體湯料、濃縮固體湯料、肉鹵顆粒、液體高湯及高湯湯頭、藥草及香辛料、發酵調味醫、基於大豆之調味醬、意大利麵調味醬、濕調味醬、乾調味醬/粉末混合物、調味番茄醬、蛋黃醬、普通蛋黃醬、芥末、沙拉醬汁、普通沙拉醬汁、低脂沙拉醬汁、調味醋醬、蘸料、鹽漬產品、其他調味醬、醬汁及調味品、嬰兒食品、配方乳品、標準配方乳品、第二階段配方乳品(follow-on milk formula)、幼童配方乳品、低過敏原配方乳品、精製嬰兒食品、乾燥嬰兒食品、其他嬰兒食品、塗抹食品、果醬及醬、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於酵母之塗抹食品。例示性可食用組合物亦包括糖食、烘烤產品、冰淇淋、乳製品、甜味及美味點心、點心棒、膳食替代產品、即食膳食、湯、意大利麵、麵條、罐裝食品、冷凍食品、乾燥食品、冷藏食品、油及脂肪、嬰兒食品或塗抹食品或其混合物。例示性可食用組合物亦包括早餐穀類食品、甜味飲料或用於製備飲料之固體或液體濃縮物組合物，理想的是能夠使得先前已知之醣類甜味劑或人工甜味劑之濃度降低。
    通常將至少甜味受體調節量、甜味受體配位體調節量、甜味調節量、甜味調味劑量、甜味增強量或治療有效量之一或多種本發明化合物視情況在已知甜味劑存在下添加至可攝取組合物中，例如以使甜味經調節之可攝取組合物的甜味相較於在不存在本發明化合物下所製備之可攝取組合物有所增加，如通常由人類或動物所判定，或在調配物測試的狀況下，如經由該領域中通常已知之程序由含至少八名人類味覺測試者之小組中大多數測試者所判定。
    調節或改良可攝取組合物之風味所需的甜味調味劑之濃度當然將視多種變數而定，包括可攝取組合物之特定類型及其各種其他成分，尤其其他已知甜味調味劑之存在及其濃度、品嘗該等組合物之各個人類之天然遺傳變異性及個別偏好以及健康狀況，及特定化合物對該等化學感覺化合物之味道之主觀效應。
    本發明化合物之一種應用為用於調節(引發、增強或抑制)其他天然或合成甜味促味劑及由其製成之可攝取組合物之甜味或其他味覺特性。在一個實施例中，本發明化合物以其配位體增強濃度使用或提供。舉例而言，通常需要處於較寬且亦較低濃度範圍內之本發明化合物或實體，亦即約0.001 ppm至100 ppm，或為約0.1 ppm至約10 ppm、約0.01 ppm至約30 ppm、約0.05 ppm至約10 ppm、約0.01 ppm至約5 ppm或約0.02 ppm至約2 ppm，或約0.01 ppm至約1 ppm之較窄替代範圍。
    在一個實施例中，本發明提供一種甜味增強組合物。該甜味增強組合物包含有效提供甜化作用之量(例如甜味增強量)的本發明化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
    在一個實施例中，本發明提供一種可攝取組合物，其包含本發明之甜味增強組合物。在某些實施例中，本發明可攝取組合物呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、非處方藥物或口腔護理產品的形式。
    在一個實施例中，本發明提供一種甜味劑替代組合物，該組合物包含一或多種本發明化合物，該一或多種本發明化合物之量為在不存在除本發明化合物以外之甜味劑(例如蔗糖)下例如在濃度高於其配位體增強濃度下有效提供甜化作用之量。
    根據本發明之另一態樣，本發明化合物以例如適於後續加工以生產即用型(亦即即可食用)產品之調味濃縮物調配物形式提供。「調味濃縮物調配物」意謂應用一或多種稀釋介質復原而變成即用型組合物之調配物。術語「即用型組合物」在本文中與「可攝取組合物」可互換使用，其表示無論是否預期用於食用均可單獨或連同另一物質一起經口服用之任何物質。在一個實施例中，即用型組合物包括可由人類或動物直接食用之組合物。調味濃縮物調配物通常藉由與一或多種稀釋介質混合或由一或多種稀釋介質稀釋(例如任何可食用或可攝取成分或產品)而用以賦予稀釋介質以一或多種風味或調節稀釋介質之一或多種風味。該種使用方法常稱為復原。復原可在家庭配置或工業配置下進行。舉例而言，冷凍果汁濃縮物可由消費者在廚房中用水或其他水性介質復原，得到即用型果汁飲料。在另一實例中，清涼飲料糖漿濃縮物可由製造廠用水或其他水性介質以較大工業規模復原以生產即用型清涼飲料。由於調味濃縮物調配物中調味劑或風味調節劑之濃度高於即用型組合物中調味劑或風味調節劑之濃度，所以調味濃縮物調配物通常不適合在未復原的情況下直接食用。使用及製備調味濃縮物調配物存在許多益處。舉例而言，一種益處在於降低運輸之重量及體積，因為調味濃縮物調配物可在使用時藉由添加適合溶劑、固體或液體來復原。
    在一個實施例中，調味濃縮物調配物包含i)作為風味調節成分之本發明化合物；ii)載劑；及iii)視情況選用之至少一種助劑。術語「作為風味調節成分」表示本發明化合物在調配物中充當調味劑或風味調節劑(諸如風味增強劑)。術語「載劑」表示與本發明化合物及一或多種視情況選用之助劑組合用以形成調配物的通常不具活性之輔助物質，諸如溶劑、黏合劑或其他惰性介質。舉例而言，水或澱粉可為用於調味濃縮物調配物之載劑。在一些實施例中，載劑與用於復原調味濃縮物調配物之稀釋介質相同；且在其他實施例中，載劑不同於稀釋介質。如本文所用之術語「載劑」包括(但不限於)攝取上可接受之載劑。
    術語「助劑」表示補充、穩定化、維持或增強活性成分(諸如本發明化合物)之預期功能或有效性的添加劑。在一個實施例中，至少一種助劑包含一或多種調味劑。調味劑可具有熟習此項技術者或消費者所已知之任何風味，諸如巧克力、咖啡、茶、摩卡咖啡(mocha)、法國香草、花生醬、印度茶(chai)之風味或其組合。在另一實施例中，至少一種助劑包含一或多種甜味劑。一或多種甜味劑可為本申請案中所述之任何甜味劑。在另一實施例中，至少一種助劑包含選自由以下組成之群的一或多種成分：乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物、鹽及其組合。乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物以及鹽之實例描述於U.S.6,468,576中，該案之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
    在一個實施例中，本發明調味濃縮物調配物可呈選自由以下組成之群的形式：液體，包括溶液及懸浮液；固體；泡沫狀物質；糊狀物；凝膠；乳膏；及其組合，諸如含有一定量固體內含物之液體。在一個實施例中，調味濃縮物調配物呈液體形式，包括水基及非水基液體。本發明調味濃縮物調配物可充有二氧化碳或未充二氧化碳。
    調味濃縮物調配物可進一步包含凝固點降低劑、成核劑或兩者作為至少一種助劑。凝固點降低劑為一種攝取上可接受之化合物或試劑，其可使得添加有該化合物或試劑之液體或溶劑的凝固點下降。亦即，含有凝固點降低劑之液體或溶液的凝固點低於不含凝固點降低劑之液體或溶劑。除使得起始凝固點下降之外，凝固點降低劑亦可降低調味濃縮物調配物之水活性。凝固點降低劑之實例包括(但不限於)碳水化合物、油、乙醇、多元醇(例如甘油)及其組合。成核劑表示能夠促成晶核生成之攝取上可接受之化合物或試劑。在調味濃縮物調配物中存在成核劑可藉由增加所需冰結晶中心之數目來改良冷凍冰沙之冷凍冰沙口感且有助於維持冰沙在凝固溫度下之物理特性及效能。成核劑之實例包括(但不限於)矽酸鈣、碳酸鈣、二氧化鈦及其組合。
    在一個實施例中，調味濃縮物調配物調配成具有較低水活性，以延長存放期。水活性為在同一溫度下調配物中水之蒸氣壓與純水之蒸氣壓的比值。在一個實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.85。在另一實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.80。在另一實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.75。
    在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少2倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少5倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少10倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少15倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少20倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少30倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少40倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少50倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少60倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度高達即用型組合物中該化合物之濃度的100倍。治療效用
    在本發明之一個態樣中，本發明化合物可用於治療目的。亦即，本發明化合物可用於調節化學感覺受體及/或其配位體以達成治療作用之方法中。舉例而言，本發明方法包括調節表現於除味蕾以外之身體部位上之化學感覺受體及/或其配位體。
    在一個實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括調節與激素、肽、酶產生有關之表現T1R之細胞的表現、分泌及/或功能度。在一個實例中，本發明方法包括調節葡萄糖含量，例如，化學感覺受體(諸如T1R2)之抑制劑可用於降低個體之葡萄糖含量(例如葡萄糖吸收)。在另一實例中，本發明方法包括調節腸促胰島素之含量，例如，化學感覺受體(諸如T1R2)之促效劑可用於增加升糖素樣肽1(GLP-1)且因而增加胰島素產生。在另一實例中，本發明方法包括調節由表現T1R之細胞或產生胃腸道激素之細胞產生之激素或肽的表現、分泌及/或活性度，例如5HT受體之配位體(例如血清素)、腸促胰島素(例如GLP-1及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP))、胃泌素、分泌素、胃蛋白酶、膽囊收縮素、澱粉酶、胃促生長素、瘦素、生長抑素等。在另一實例中，本發明方法包括調節與由表現T1R之細胞分泌之激素、肽及/或酶有關的路徑。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括調節表現T1R(例如T1R1、T1R2或T1R3)之細胞的活性，例如肝臟細胞(例如肝細胞、內皮細胞、柯弗氏細胞(Kupffer cell)、星形細胞、膽管上皮細胞等)、心臟細胞(例如內皮細胞、心肌細胞及平滑肌細胞等)、胰臟細胞(例如α細胞、β細胞、δ細胞、神經分泌PP細胞、D1細胞等)、乳頭中之細胞(例如導管上皮細胞等)、胃細胞(例如黏液細胞、胃壁細胞、主細胞、G細胞、P/D1細胞)、腸細胞(例如腸內分泌細胞、刷細胞等)、唾液腺細胞(例如漿液黏液細胞、黏液細胞、肌上皮細胞、閏管細胞、紋狀管細胞等)、L細胞(例如表現GLP-1等)、腸嗜鉻細胞(例如表現血清素)、腸嗜鉻細胞樣細胞、G細胞(例如表現胃泌素)、D細胞(δ細胞，例如表現生長抑素)、I細胞(例如表現膽囊收縮素(CCK))、K細胞(例如表現抑胃多肽)、P/D1細胞(例如表現胃促生長素)、主細胞(例如表現胃蛋白酶)及S細胞(例如表現分泌素)。在一個實例中，本發明方法包括增加表現T1R之細胞中T1R之表現量。在另一實例中，本發明方法包括增加表現T1R之細胞的分泌量。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括調節、治療與胃腸系統有關之病狀及/或針對該病狀採取預防措施，在無任何限制下包括與食道運動性有關之病狀(例如環咽部弛緩不能、協識脫離性塞喉覺、弛緩不能、彌漫性食管痙攣及相關運動障礙、累及食管之硬皮病等)、發炎性病症(例如胃食管逆流及食管炎、感染性食管炎等)、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃泌素瘤、應激性潰瘍及糜爛、藥物相關性潰瘍及糜爛、胃炎、食道癌、胃腫瘤、吸收障礙(例如特定營養素，諸如碳水化合物、蛋白質、胺基酸、脂肪、膽固醇及脂溶性維生素、水及鈉、鈣、鐵、水溶性維生素等的吸收)、吸收障礙病症、黏膜功能缺陷(例如發炎性或浸潤性病症、生物化學或遺傳異常、內分泌及代謝障礙、蛋白丟失性腸病等)、消化道自體免疫性疾病(例如乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎等)、大腸急躁症、發炎性腸病、發炎性腸病併發症、發炎性腸病之腸外表現、腸運動障礙、腸血管病症、肛腸病(例如痔瘡、肛門炎症等)、結腸直腸癌、小腸腫瘤、肛門癌、肝代謝紊亂、高膽紅素血症、肝炎、酒精性肝病及肝硬化、膽汁性肝硬化、肝臟贅生物、侵襲肝臟之浸潤性及代謝疾病(例如脂肪肝、雷依氏症候群(reye's syndrome)、糖尿病性肝醣病、肝醣貯積病、威爾遜氏病(Wilson's disease)、血色素沈著病)、膽囊及膽管疾病、胰臟病症(例如胰臟炎、胰臟外分泌功能不全、胰臟癌等)、胃腸道及胰臟之內分泌腫瘤等。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括調節、治療與代謝障礙有關之病狀及/或對該病狀採取預防措施，例如食欲、體重、食物或液體攝取或個體對食物或液體攝取的反應，或飽食狀態或個體對飽食狀態之感知、營養攝取及調節(例如蛋白質-能量營養不良症、與蛋白質-能量營養不良症有關之生理障礙等)、肥胖症、繼發性肥胖症(例如甲狀腺功能低下、庫興氏病(Cushing's disease)、胰島素瘤、下丘腦病症等)、進食障礙(例如神經性厭食症、貪食症等)、維生素缺乏及過量、胰島素代謝、糖尿病(第I型及第II型)及其併發症(例如循環異常、視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性足潰瘍等)、葡萄糖代謝、脂肪代謝、低血糖、高血糖、高脂蛋白血症等。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括調節、治療與功能性胃腸病症有關之病狀及/或對該病狀採取預防措施，例如，在不存在任何特定病理性病狀(諸如消化性潰瘍及癌症)下，個體患有腹部消化不良，例如腹脹感、噁心、嘔吐、腹痛、厭食、胃酸逆流或腸運動異常(便秘、腹瀉及其類似症狀)，視情況基於胃腸道中，尤其胃中內容物的滯留。在一個實例中，功能性胃腸病症包括不存在任何胃腸道器質性疾病，但存在影響個體(例如人類)之生活品質之一或多種複現性胃腸症狀的病狀。
    例示性功能性胃腸病症在無任何限制下包括功能性消化不良、胃食管逆流病狀、糖尿病性胃輕癱、逆流性食管炎、手術後胃腸功能失調及其類似病狀、噁心、嘔吐、感覺有病、胃灼熱、腹脹感、胃積滯、打嗝、胸悶、胸痛、胃部不適、厭食、吞咽困難、胃酸逆流、腹痛、便秘、腹瀉、氣促、窒息感、動力或活力水準低下、咽部堵塞、異物感、易疲勞、頸僵硬、肌強直、口腔乾燥(口乾、口渴等)、呼吸促迫、胃腸道燒灼感、四肢冷感、注意力難以集中、急躁、睡眠障礙、頭痛、全身不適、心悸、盜汗、焦慮、眩暈、頭暈、潮熱、過度出汗、抑鬱症等。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括增加或促進個體之消化、吸收、血液營養素含量及/或胃腸道運動性，例如促進胃排空(例如胃內容物之清除)、減少早期餐後時段的腹脹、改善厭食等。一般而言，該促進可直接達成或經由增加調節性實體(例如激素等)之分泌來達成。
    在另一實施例中，例如調節化學感覺受體及/或其配位體之本發明方法包括增強個體之一或多種胃腸功能，例如以改善個體之生活品質或健康狀態。
    在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其含有治療有效量之一或多種本發明化合物，或其鹽、溶劑合物及/或前藥，視情況連同適量之醫藥學上可接受之媒劑。在另一實施例中，該醫藥組合物包含治療有效量之一或多種本發明化合物，或其鹽、溶劑合物及/或前藥；及適量之醫藥學上可接受之媒劑，以提供用於向患者適當投藥的形式。
    在一個實施例中，在投與患者時，本發明化合物及視情況選用之醫藥學上可接受之媒劑為無菌的。在一個實施例中，當靜脈內投與本發明化合物時，水為較佳之媒劑。生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液亦可用作液體媒劑，尤其用於可注射溶液。適合醫藥媒劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。必要時，本發明醫藥組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH值緩衝劑。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。
    包含本發明化合物之醫藥組合物可藉助於習知混合、溶解、粒化、製備糖皮藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法來製造。醫藥組合物可以習知方式，使用有助於將本發明化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑的一或多種生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來調配。適當調配物視所選投藥途徑而定。
    本發明醫藥組合物可採用溶液、懸浮液、乳液、錠劑、藥丸、丸粒、膠囊、含有液體之膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或任何其他適合使用之形式的形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之媒劑為膠囊(參見例如Grosswald等人之美國專利第5,698,155號)。適合醫藥媒劑之其他實例在此項技術中已有描述(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Philadelphia College of Pharmacy and Science，第20版，2000)。
    對於局部投藥，本發明化合物可調配成溶液、凝膠劑、軟膏、乳膏劑、懸浮液等，如此項技術中所熟知。
    全身性調配物包括設計用於藉由注射(例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射)投與之調配物，以及設計用於經皮、經黏膜、經口或肺部投與之調配物。全身性調配物可與另一改善氣管黏液之黏膜纖毛清除率或降低黏液黏度的活性劑組合製備。此等活性劑包括(但不限於)鈉通道阻斷劑、抗生素、N-乙醯半胱胺酸、高半胱胺酸及磷脂。
    在一些實施例中，本發明化合物係根據常規程序調配成適於靜脈內投與人類的醫藥組合物。通常，用於靜脈內投與之本發明化合物為處於無菌等張水性緩衝液中之溶液。對於注射，本發明化合物可於水溶液中，較佳於生理學上相容之緩衝液(諸如漢克斯氏溶液(Hanks' solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中調配。溶液可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。必要時，醫藥組合物亦可包括增溶劑。
    用於靜脈內投與之醫藥組合物可視情況包括局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocaine))以減輕注射部位處的疼痛。一般而言，各成分分別或以混合在一起之單位劑型(例如以凍乾粉末或無水濃縮物形式)於指示活性劑之量的密封容器(諸如安瓿或藥囊)中供應。當藉由輸注投與本發明化合物時，其可例如用容納無菌醫藥級水或生理食鹽水的輸注瓶來分配。當藉由注射投與本發明化合物時，可提供容納無菌注射用水或生理食鹽水之安瓿，以便可在投藥之前混合各成分。
    對於經黏膜投藥，在調配物中使用適用於欲滲透之障壁的滲透劑。該等滲透劑在此項技術中一般為已知的。
    用於經口傳遞之醫藥組合物可呈例如錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、顆粒、散劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑的形式。經口投與之醫藥組合物可含有一或多種視情況選用之試劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃著色劑，及防腐劑，以提供醫藥學上可口之製劑。
    此外，在呈錠劑或藥丸形式的情況下，醫藥組合物可經包覆以延遲於胃腸道中之崩解及吸收，從而在延長時段內提供持續作用。包圍滲透活性驅動化合物之選擇性滲透膜亦適用於經口投與之本發明化合物。在此等後者的平臺中，由驅動化合物吸收包圍膠囊之環境中的流體，該膠囊膨脹以經由孔隙排出藥劑或藥劑組合物。此等傳遞平臺可提供與即刻釋放調配物之尖峰狀曲線相反的基本上零級傳遞曲線。亦可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標準媒劑，諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等媒劑較佳為醫藥級。
    對於口服液體製劑，諸如懸浮液、酏劑及溶液，適合載劑、賦形劑或稀釋劑包括水、生理食鹽水、伸烴二醇(例如丙二醇)、聚伸烴二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH 4與pH 6之間的微酸性緩衝液(例如約5.0 mM至約50.0 mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可添加調味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、醯基肉鹼及其類似物。
    對於經頰投藥，醫藥組合物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠等的形式。
    適用於霧化器及液體噴霧裝置及EHD氣霧劑裝置的液體藥物調配物通常包括本發明化合物以及醫藥學上可接受之媒劑。較佳地，醫藥學上可接受之媒劑為液體，諸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。視情況，可添加另一物質以改變本發明化合物之溶液或懸浮液之氣霧劑特性。較佳地，此物質為液體，諸如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。調配適用於氣霧劑裝置中之液體藥物溶液或懸浮液的其他方法為熟習此項技術者所已知(參見例如Biesalski之美國專利第5,112,598號；Biesalski之美國專利第5,556,611號)。
    本發明化合物亦可調配成例如含有習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)的直腸或陰道醫藥組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑。
    除先前所述之調配物外，本發明化合物亦可調配成儲積式製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因而，舉例而言，本發明化合物可用適合之聚合或疏水性物質(例如調配成於可接受之油中之乳液形式)或離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物，例如微溶鹽。
    本發明化合物及/或其醫藥組合物一般以有效達成預期目的之量使用。為用於治療或預防疾病或病症，投與或施用治療有效量之本發明化合物及/或其醫藥組合物。
    本發明化合物有效治療本文所揭示之特定病症或病狀的量將視病症或病狀之性質而定且可由此項技術中已知之標準臨床技術來確定。另外，可視情況使用活體外或活體內分析來協助鑒別最佳劑量範圍。相對於其他因素，所投與本發明化合物之量當然將取決於所治療之個體、個體之體重、病痛之嚴重度、投藥方式以及處方醫師之判定。
    舉例而言，可藉由單次投藥，藉由多次施用或控制釋放以醫藥組合物形式傳遞劑量。在一些實施例中，藉由經口持續釋放投藥來傳遞本發明化合物。給藥可間歇地重複進行，可單獨提供或與其他藥物組合提供且可持續，只要為有效治療疾病病況或病症所需。
    適用於經口投藥之劑量範圍視效能而定，但一般在每公斤體重約0.001 mg至約200 mg本發明化合物之間。劑量範圍可容易地藉由一般技術者所已知之方法來確定。
    適用於靜脈內(i.v.)投藥之劑量範圍為每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。適用於鼻內投藥之劑量範圍一般為每公斤體重約0.01 mg至每公斤體重約1 mg。栓劑一般含有每公斤體重約0.01毫克至約50毫克之本發明化合物且包含約0.5重量%至約10重量%範圍內的活性成分。用於皮內、肌肉內、腹膜內、皮下、硬膜外、舌下或腦內投藥之推薦劑量處於每公斤體重約0.001 mg至約200 mg之範圍內。有效劑量可自由活體外或動物模型測試系統獲得的劑量反應曲線外推而來。該等動物模型及系統在此項技術中為熟知的。
    在一個實施例中，本文所述之治療有效劑量之本發明化合物將在不引起實質性毒性的情況下提供治療益處。本發明化合物之毒性可使用標準醫藥程序來測定且可容易地由熟練技術人員確定。毒性作用與治療作用之間的劑量比率為治療指數。本發明化合物較佳展現出特別高的治療疾病及病症的治療指數。本文所述之本發明化合物之劑量較佳處於幾乎不存在或不存在毒性之循環濃度範圍內(包括有效劑量)。
    在本發明之某些實施例中，本發明化合物及/或其醫藥組合物可與至少一種其他藥劑一起用於組合療法中。本發明化合物及/或其醫藥組合物與其他藥劑可起累加作用，或更佳可起協同作用。在一些實施例中，本發明化合物及/或其醫藥組合物與投與另一藥劑同時投與，該另一藥劑可與本發明化合物為同一醫藥組合物之一部分或可為不同醫藥組合物。在其他實施例中，在投與另一藥劑之前或之後投與本發明之醫藥組合物。製備
    用於製備本發明化合物之起始物質(亦即本發明式(I)化合物之合成前驅體之化合物之各種結構子類及種類)通常為已知化合物，或可藉由文獻中所述之已知方法來合成，或可自一般技術者所熟知之各種來源購得，諸如Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis,Missouri USA)及其在其各個其他遍及全世界之辦事處的子公司Fluka及Riedel-de Haen，及其他熟知之化學製品供應商，諸如Fisher Scientific、TCI America(Philadelphia,PA)、ChemDiv(San Diego,CA)、Chembridge(San Diego,CA)、Asinex(Moscow,Russia)、SPECS/BIOSPECS(Netherlands)、Maybridge(Cornwall,England)、Acros、TimTec(Russia)、Comgenex(South San Francisco,CA)及ASDI Biosciences(Newark,DE)。
    應瞭解，有機化學技術之熟練技術人員可在無其他指導的情況下容易地進行許多起始物質之合成及後續操作，亦即，進行許多所需之操作完全處於熟練技術人員之範疇及業務範圍內。此等操作包括將羰基化合物還原成其相應醇、氧化、醯化、芳族取代(親電子及親核取代)、醚化、酯化、皂化、硝化、氫化、還原胺化及其類似操作。此等操作論述於標準著作中，諸如March's Advanced Organic Chemistry(第3版，1985,Wiley-Interscience,New York)、Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis，及各個卷冊及版本oϊMethoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)及其類似著作中。多種用於製備包含經不同取代之雜環、雜芳環及芳環之起始物質(Ar、hAr1及/或hAr2之前驅體)的一般方法可見於Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)中，該著作之各個卷冊及版本可獲自Georg Thieme Verlag,Stuttgart。上述論文對於其關於用於合成有機化合物及其前驅體之方法之教示的全部揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
    熟練技術人員亦應容易地瞭解，某些反應最好在分子中的其他官能基受到遮蔽或保護時進行，因而避免任何不合需要之副反應及/或增加反應產率。熟練技術人員常利用保護基來達成該等增加之產率或避免不合需要之反應。此等反應可見於文獻中且亦完全處於熟練技術人員之範疇內。此等操作中許多操作之實例可見於例如T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons(1999)中。
    一些用於製備本發明化合物之例示性合成方法說明於以下流程1至3中。 流程1：自經取代之苯胺(I)製備經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)
    如流程1中所示，經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)可藉由以下步驟來製備：使相應苯胺I與2-(烴氧基亞甲基)丙二酸酯II反應，繼而在高溫下使中間物III環化，得到羥基中間物IV，可用POCl3或SO2Cl2對其進行處理，得到相應氯化物衍生物V，可用氨或胺進一步處理該等相應氯化物衍生物V，得到所需之胺基-喹啉VI。(Kamal,A.等人，Bioorg.Med.Chem.2005,13,2021-2029；Fryer,R.I.等人，J.Med.Chem.1993,36,1669-1673；Bi,Y.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1577-1580；Li,S.Y.等人，Bioorg.Med.Chem.2006,14,7370-7376；Koga,H.等人，J.Med.Chem.1980,23,1358-1363)。 流程2：自經取代之2-胺基苯甲酸衍生物(VIII)製備經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)
    經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)亦可藉由以下步驟來製備：使相應2-胺基苯甲酸VIII與光氣或等效物反應，得到靛紅酸酐IX，可使該等靛紅酸酐IX進一步與X反應，得到衍生物IV(Mai,A.等人，J.Med.Chem.2006,49,6897-6907；Beutner,G.L.等人，J.Org.Chem.2007,72,7058-7061及其中引用之參考文獻)，可如流程1中所述使該等衍生物IV轉化成VI。 流程3：自經取代之2-胺基苯甲腈衍生物(XI)製備經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)
    或者，經取代之4-胺基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)可藉由以下步驟來製備：使相應胺基苯甲腈XI與X反應，得到胺基衍生物XII(Sestili,I.等人，Eur.J.Med.Chem.2004,39,1047-1057；Doucet-Personeni,C.等人，J.Med.Chem.2001,44,3203-3215；Veronese,A.C.等人，Tetrahedron 1995,51,12277-12284及其中引用之參考文獻)，可進一步將該等胺基衍生物XII烷基化，得到經取代之胺基喹啉VI，如流程3所示。胺基喹啉XII亦可經由以下步驟來製備：使2-胺基苯甲腈XI與各種α,β-不飽和羧酸酯衍生物XIII、XIV或XV進行邁克爾加成反應(Michael addition)，得到加合物XVI(MacNab,H.等人，Synthesis 2009,2171-2174；Vicario,J.L.Synthesis 2007,2065-2092及其中引用之參考文獻)，可進一步使該等加合物XVI環化，得到胺基喹啉XII(Han,G.F.等人，Synth.Commun.2009,39,2492-2505；Tabarrini,O.等人，Bioorg.Med.Chem.2001,9,2921-2928；Shutske,G.M.等人，J.Med.Chem.1989,32,1805-1813及其中引用之參考文獻)。 實例
    現已大體描述本發明，藉由參考以下實例應更容易地理解本發明，該等實例以說明方式提供且不欲具有限制性。應瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下對本文所揭示之例示性實施例作出各種修改及變化。 實例A：4-胺基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸
    在室溫下向4-胺基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Aa，1.23 g，5.0 mmol)於EtOH(20.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH水溶液(2.0 N，5.0 mL)。接著使反應混合物回流3小時。接著過濾溶液且用水洗滌。將濾液冷卻至0℃且用1 N HCl小心地中和至pH 7。在減壓下移除大部分EtOH，且藉由過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.01 g，93%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 3.89(s,3H),7.40(dd,J=2.8,9.4 Hz,1H),7.73(d,J=9.4 Hz,1H),7.77(d,J=2.8 Hz,1H),8.77(s,1H)。MS 219(MH+)。 實例Aa：4-胺基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
    在壓力反應器中於110℃下攪拌4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ab，796 mg，3.0 mmol)及氨(25%水溶液，10 mL)於異丙醇(40 mL)中之混合物隔夜。接著在減壓下移除大部分溶劑，且用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(680 mg，92%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.33(t,J=7.0 Hz,3H),3.88(s,3H),4.32(q,J=7.0 Hz,2H),7.36(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.72(d,J=8.8 Hz,1H),7.74(d,J=2.8 Hz,1H),8.23(bs,2H),8.77(s,1H)。MS 247(MH+)。 實例Ab：4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
    在氮氣下使4-羥基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ac，1.24 g，5.0 mmol)於POCl3中之溶液回流3小時。將溶液冷卻至室溫且在減壓下蒸發。用冰小心地淬滅殘餘物，且用2.0 N NaOH中和至pH 7。藉由過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.29 g，97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.36(t,J=7.0 Hz,3H),3.96(s,3H),4.41(q,J=7.0 Hz,2H),7.57(d,J=2.8 Hz,1H),7.61(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),8.05(d,J=8.8 Hz,1H),8.97(s,1H)。MS 266,268(MH+)。 實例Ac：4-羥基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯
    在氮氣下於120℃下攪拌4-甲氧基苯胺(12.3 g，100 mmol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(21.6 g，100 mmol)之混合物4小時。將溶液冷卻至室溫且添加Ph2O(100 mL)。在260℃下於氮氣下使反應混合物回流8小時。將溶液冷卻至室溫且用己烷稀釋。藉由過濾收集所得沈澱物，用25%乙酸乙酯之己烷溶液洗滌，且在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之4-羥基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(4.21 g，17%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.26(t,J=7.0 Hz,3H),3.83(s,3H),4.19(q,J=7.0 Hz,2H),7.32(dd,J=3.2,9.6 Hz,1H),7.55(d,J=3.2 Hz,1H),7.56(d,J=9.6 Hz,1H),8.47(s,1H),12.27(s,1H)。MS 248(MH+)。 實例B：4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(丙胺基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(丙胺基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ba)製備，呈灰白色固體狀(41%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.73(t,J=7.6 Hz,3H),1.25(s,6H),1.33-1.42(m,2H),2.76(s,3H),3.00-3.05(m,2H),4.16(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(t,J=8.0 Hz,1H),7.89(t,J=5.8 Hz,1H),8.85(bs,1H),12.28(bs,1H),12.78(bs,1H)。MS 360(MH+)。 實例Ba：4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(丙胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    在室溫下於氮氣下經由注射器向3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙醯胺(Tachdjian,C.等人，PCT Int.Appl.2008,WO 2008154221，1.38 g，5.0 mmol)及乙醯乙酸乙酯(0.66 g，5.0 mmol)於無水甲苯(150 mL)中之溶液中逐滴添加SnCl4(2.61 g，10.0 mmol)。在室溫下1小時後，再使反應混合物回流5小時。將溶液冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，且在室溫下添加NaOH水溶液(2 N)達pH值>8。過濾溶液且分離有機層。用EtOAc(5×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，藉由矽膠層析(含0.5% MeOH之EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.63 g，84%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.73(t,J=7.6 Hz,3H),1.25(s,6H),1.32(t,J=7.4 Hz,3H),1.35-1.42(m,2H),2.54(s,3H),3.00-3.05(m,2H),4.12(s,2H),4.31(q,J=7.4 Hz,2H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(t,J=8.0 Hz,1H),7.80(t,J=5.6 Hz,1H),8.08(s,2H)。MS 388(MH+)。 實例C：4-胺基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ca)製備，呈白色固體狀(45%)。熔點：145℃-151℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.90(t,J=8 Hz,6H),1.48-1.41,(m,4H),1.84-1.78(m,1H),2.73(s,3H),4.11(d,J=8 Hz,2H),6.99(d,J=8 Hz,1H),7.32(d,J=8 Hz,1H),7.59(t,J=8 Hz,1H),8.40(brs,1H),11.09(brs,1H),13.91(brs,1H)。MS 303(MH+)。 實例Ca：4-胺基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自2-胺基-6-(2-乙基丁氧基)苯甲腈(實例Cb)及3-側氧基丁酸乙酯製備，呈白色固體狀(89%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.90(t,J=8 Hz,6H),1.32(t,J=8 Hz,3H),1.48-1.41(m,4H),1.79-1.73(m,1H),2.54(s,3H),4.08(d,J=4 Hz,2H),4.31(q,J=8 Hz,2H),6.92(dd,J=2,8 Hz,1H),7.23(dd,J=2,8 Hz,1H),7.50(t,J=8 Hz,1H),8.04(brs,1H)。MS 331(MH+)。 實例Cb：2-胺基-6-(2-乙基丁氧基)苯甲腈
    在0℃下於氮氣下向2-乙基丁-1-醇(1.02 g，10.0 mmol)於無水THF(60 mL)中之溶液中小心地分數小份添加NaH(60%於礦物油中，480 mg，12.0 mmol)。在0℃下於氮氣下攪拌反應混合物2小時。向此溶液中添加2-胺基-6-氟苯甲腈(1.36 g，10.0 mmol)，且在0℃至室溫下攪拌反應溶液2小時，且接著在65℃下於氮氣下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，接著用鹽水淬滅，且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析(溶離劑：含20% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.29 g，59%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.93(t,J=8 Hz,6H),1.55-1.43(m,4H),1.73-1.65(m,1H),3.90(d,J=4 Hz,2H),4.10(brs,2H),6.25(d,J=8 Hz,1H),6.34(d,J=8 Hz,1H),7.20(t,J=8 Hz,1H)。 實例D：4-胺基-5-(2-(異菸鹼醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2-(異菸鹼醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Da)製備，呈白色固體狀(67%)。熔點：195℃-198℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.51(s,6H),2.75(s,3H),4.48(s,2H),7.07(d,J=8 Hz,1H),7.31(d,J=8 Hz,1H),7.67(t,J=8 Hz,1H),7.70(dd,J=1,8 Hz,2H),8.50(s,1H),8.67(dd,J=1,8 Hz,2H),8.76(brs,1H),12.19(brs,1H),12.85(brs,1H)。MS 395(MH+)。 實例Da：4-胺基-5-(2-(異菸鹼醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    在室溫下於氮氣下向4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db，1.0 g，3.15 mmol)於無水DMF(20 mL)中之溶液中添加異菸鹼酸(504 mg，4.10 mmol)，繼而添加EDCI(783 mg，4.10 mmol)、HOBt(554 mg，4.10 mmol)及三乙胺(414 mg，4.10 mmol)。在室溫下將其攪拌12小時後，在減壓下濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，且用EtOAc(3×)萃取。用2 N NaOH將水層鹼化至pH 8且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析用含10% MeOH之二氯甲烷溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，83%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.29(t,J=4 Hz,3H),1.51(s,6H),2.94(s,3H),4.28(q,J=4 Hz,2H),4.42(s,2H),6.93(dd,J=1,8 Hz,1H),7.24(dd,J=1,8 Hz,2H),7.52(t,J=8 Hz,1H),7.69(dd,J=2,4 Hz,2H),8.14(s,2H),8.37(s,1H),8.67(dd,J=2,4 Hz,2H)。MS 423(MH+)。 實例Db：4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(實例Dc)及3-側氧基丁酸乙酯製備，呈黃棕色固體狀(91%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.15(s,6H),1.31(t,J=4 Hz,3H),2.54(s,3H),3.87(s,2H),4.31(q,J=4 Hz,2H),6.85(d,J=4 Hz,1H),7.21(d,J=4 Hz,1H),7.49(t,J=8 Hz,1H),8.38(brs,2H)。MS 318(MH+)。 實例Dc：1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯
    在室溫下向2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈(實例Dd，30.5 g，148.6 mmol)於THF/H2O(1：1，400 mL)中之溶液中添加NaHCO3(24.7 g，294 mmol)，繼而添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸苯甲酯(44.0 g，176 mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時，接著分離有機層且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層且經MgSO4乾燥。過濾後，蒸發溶劑且藉由矽膠層析(溶離劑：含0%至60% EtOAc之己烷)純化粗油狀物，得到呈黃色油狀之標題化合物(44.8 g，89%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.30(s,6H),4.02(s,2H),4.96(s,2H),5.98(s,2H),6.14(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(dd,J=0.8,8.4 Hz,1H),7.12(t,J=8.4 Hz,1H),7.38-7.21(m,6H)。MS 340(MH+)。 實例Dd：2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈
    在0℃下於氮氣下向2-胺基-2-甲基丙-1-醇(14.4 g，161 mmol)於無水THF(150 mL)中之溶液中分數小份添加NaH(6.8 g，161 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且接著在室溫下再攪拌30分鐘。再次將溶液冷卻至0℃，且向此溶液中逐滴添加2-胺基-6-氟苯甲腈(20.0 g，147 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液。接著在氮氣下使反應混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且用NH4Cl水溶液小心地淬滅且用乙酸乙酯(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用含10% MeOH之DCM溶離純化粗混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(23.4 g，71%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.08(s,6H),3.15(s,2H),3.64(s,2H),5.98(s,2H),6.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.31(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(t,J=8.4 Hz,1H)。MS 236(MH+)。 實例E：4-胺基-5-(3-(環己胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(環己胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ea)製備，呈灰白色固體狀(13%)。MS 400(MH+)。 實例Ea：4-胺基-5-(3-(環己胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及環己胺製備，呈黃棕色固體狀(46%)。MS 428(MH+)。 實例Eb：3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基-丙酸
    如實例Ba中，自3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-丙酸苯甲酯(實例Ec)及3-側氧基丁酸乙酯製備，呈棕色固體狀(80%)。MS 192(MH+)。 實例Ec：3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸酯
    在室溫下向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(實例Ed，200 mg，0.56 mmol)於AcOH(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(158 mg，2.82 mmol)。接著在90℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著用AcOEt稀釋。濾出沈澱物且依序用1 N NaOH及鹽水洗滌濾液，接著經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析(溶離劑：含40% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(187 mg，100%)。MS 325(MH+)。 實例Ed：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸苯甲酯
    在0℃下於氮氣下向3-羥基-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(Yang,D.等人，J.Am.Chem.Soc.2002,124,9966，6.68 g，32.1 mmol)於無水THF(200 mL)中之溶液中小心地分數小份添加NaH(60%於礦物油中，3.5 g，87.5 mmol)。在0℃下於氮氣下攪拌反應混合物2小時。向此溶液中添加2,6-二硝基苯甲腈(6.19 g，32.1 mmol)，且在0℃至室溫下於氮氣下攪拌反應溶液隔夜。用鹽水淬滅反應混合物，且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，藉由矽膠層析(用溶離劑：含20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(10.0 g，87%)。MS 355(MH+)。 實例F：4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽
    向4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(實例H，1.0 g，3.33 mmol)於乙醇(10 mL)中之懸浮液中添加1.25 M HCl之乙醇溶液(2.93 mL，3.66 mmol)。攪拌澄清溶液30分鐘且蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1.12 g，100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.30(m,1H),1.39-1.47(m,2H),1.53-1.72(m,5H),2.01-2.05(m,2H),2.82(s,3H),4.78-4.82(m,1H),7.29-7.31(d,J=8.0 Hz,1H),7.61-7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.82(t,J=8.4 Hz,1H),9.30(bs,1H),9.93(bs,1H)。MS 301(MH+-HCl)。 實例G：4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸鈉
    向4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(實例H，1.0 g，3.33 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加NaHCO3(294 mg，3.50 mmol)於水(15 mL)中之溶液。攪拌混合物且使其升溫至60℃直至溶液變得澄清為止，接著蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸鈉(1.07 g，100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.45(m,3H),1.50-1.70(m,5H),1.53-1.72(m,5H),1.98-2.00(m,2H),2.64(s,3H),4.59-4.63(m,1H),6.87-6.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.20-7.22(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(t,J=8.0 Hz,1H)。MS 301(MH++H-Na)。 實例H：4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    在室溫下向4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Ha，110 g，0.335 mol)於EtOH(450 mL)中之溶液中添加NaOH(33.5 g，0.837 mol)於水(200 mL)中之溶液。接著使反應混合物回流隔夜。將反應溶液冷卻至0℃且用4 N HCl小心地中和至pH 7。在減壓下濃縮所得溶液以移除大部分EtOH。藉由過濾收集沈澱物，且在65℃下將其再溶解於EtOH(4 L)中且用活性炭(5 g)處理0.5小時。藉由經矽藻土過濾移除炭，且濃縮濾液。藉由過濾收集沈澱物，用冷水洗滌，且在真空下於60℃下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 g，99%)。熔點：220.0℃-221.5℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.72(m,8H),2.00-2.04(m,2H),2.75(s,3H),4.69-4.71(m,1H),7.10-7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.24-7.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),12.80(brs,1H)。MS 301(MH+)。C17H20N2O3：元素分析計算值(實驗值)：C，67.98%(67.74%)；H，6.71%(7.01%)；N，9.33%(9.40%)。 實例Ha：4-胺基-5-(環己氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    在室溫下於氮氣下在放入油浴槽中之3 L圓底燒瓶中，將3-側氧基丁酸乙酯(29.9 g，0.230 mol)於無水甲苯(200 mL)中之溶液添加至2-胺基-6-(環己氧基)苯甲腈(實例Hb，49.8 g，0.230 mol)於無水甲苯(1000 mL)中之溶液中。經約1小時時段緩慢添加SnCl4(53.9 mL，0.461 mol)。接著使油浴槽溫度升高至110℃且在該溫度下攪拌反應混合物2.5小時。接著仍在氮氣下將其冷卻至5℃，且自燒瓶底部之不可混溶黏性油狀物傾析掉甲苯。在真空下於60℃下進一步濃縮黏性油狀物，將其再溶解於沸騰之乙酸乙酯(1 L)中，且轉移至4公升錐形燒瓶中。再用EtOAc(1.5 L)稀釋溶液，冷卻至-15℃且用NaOH(3 N，500 mL)中和。分離有機層，且再次用乙酸乙酯萃取水性乳液。自水層濾出不可溶之錫鹽，接著再次用乙酸乙酯洗滌鹽及水性濾液。經MgSO4乾燥合併之有機層，濃縮，且使用含0%至60%乙酸乙酯之己烷使其通過二氧化矽管柱。藉由自EtOAc中再結晶來純化產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(64.3 g，85%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.34(m,1H),1.32(t,3H),1.37-1.45(m,2H),1.51-1.63(m,3H),1.67-1.71(m,2H),1.99-2.03(m,2H),2.54(s,3H),4.28-4.33(q,J=6.8 Hz,2H),4.64(m,1H),6.95-6.97(d,J=7.6 Hz,1H),7.19-7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.65(t,J=8.4 Hz,1H),8.15(brs,2H)。MS 329(MH+)。 實例Hb：2-胺基-6-(環己氧基)苯甲腈
    在0℃下於氮氣下向環己醇(19.1 g，0.191 mol)於無水THF(500 mL)中之溶液中分數小份添加NaH(7.6 g，40%於礦物油中，0.191 mol)。在室溫下攪拌混合物1小時且在室溫下逐滴添加2-胺基-6-氟苯甲腈(20.0 g，0.15 mol)於無水THF(150 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流隔夜，接著冷卻至室溫且在減壓下移除大部分THF。將冰水(100 mL)添加至濃縮之反應混合物中，繼而添加EtOAc(500 mL)。分離有機層且依序用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析用含25%至30% EtOAc之己烷溶離純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之2-胺基-6-(環己氧基)苯甲腈(17.9 g，56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.32-1.43(m,3H),1.51-1.55(m,1H),1.62-1.69(m,2H),1.79-1.95(m,4H),4.31-4.36(m,3H),6.23-6.27(m,2H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H)。MS 329(MH+)。 實例Hb：2-胺基-6-(環己氧基)苯甲腈
    替代方法a)：在室溫下於氮氣下向2-(環己氧基)-6-硝基苯甲腈(實例Hc，50.0 g，0.20 mol)於THF/AcOH(1：1體積，500 mL)中之溶液中一次性添加鐵粉(34.0 g，0.61 mol)。在氮氣下使反應混合物回流40分鐘且冷卻至室溫，且添加EtOAc(2 L)。濾出形成之沈澱物且用EtOAc洗滌。分離有機層且依序用水(2×300 mL)、NaOH水溶液(1.0 N，2×300 mL)、飽和Na2CO3溶液(300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析用含25% EtOAc之己烷溶離純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-胺基-6-(環己氧基)苯甲腈(45.0 g，94%)，其在室溫下儲存隔夜後凝固。
    替代方法b)：首先用氮氣淨化3 L 3頸圓底燒瓶。接著在氮氣下添加10% Pd/C(2.81 g)，繼而依序添加2-(環己氧基)-6-硝基苯甲腈(實例Hc，43.2 g，0.175 mol)、無水甲醇(389 mL)及乙酸(80.4 mL)。連接回流冷凝器、容納甲酸銨(49.8 g，0.790 mol)於無水甲醇(498 mL)中之溶液的滴液漏斗、溫度計、氮氣入口及氮氣出口。在室溫下添加甲酸銨溶液(75 mL)，接著將反應物緩慢加熱至最高42℃。小心地監測混合物直至觀測到引發反應為止(出現氣體析出，大約10℃放熱量)。反應之引發常在開始前持續至40分鐘。接著以使內部反應溫度維持在40℃至48℃的速率添加剩餘甲酸銨溶液。添加完成後，在45℃下再攪拌反應混合物10分鐘，接著冷卻至室溫。使用鐵氟龍(Teflon)過濾器濾出Pd/C，且蒸發溶劑。將冰水(1 L)添加至殘餘物中，接著傾析水且棄去。將殘餘物溶解於乙醚中，用水洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著用硫酸鎂乾燥且濃縮。接著經矽膠使用等度DCM純化產物，得到呈黃色油狀之產物(31.5 g，83%)。 實例Hc：2-(環己氧基)-6-硝基苯甲腈
    在-40℃下於氮氣下向環己醇(46.8公克，0.467 mol)於無水THF(1 L)中之溶液中添加氫化鈉(20.3公克，0.508 mol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌1小時。接著將其冷卻至-55℃且添加2,6-二硝基苯甲腈(78.4 g，0.406 mol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著冷卻至-20℃，且添加檸檬酸(23.4公克，0.122 mol)。接著將混合物傾注於含有檸檬酸(7.8 g，0.041 mol)之冰水(5 L)中，攪拌15分鐘，且藉由過濾收集沈澱之產物。使粗產物自異丙醇(750 mL，加熱至沸騰，接著冷卻至0℃)中再結晶，過濾，用異丙醇(300 mL)洗滌，接著風乾，得到84.4 g黃色固體。將固體溶解於二氯甲烷(169 mL)中且經氧化鋁塞過濾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(83.2 g，83.2%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.4(m,4H),1.6(m,2H),1.7(m,2H),1.9(m,2H),4.75(m,1H),7.79(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.84-7.91(m,2H)。 實例1：4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    在室溫下向4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例1a，14.0 g，36.2 mmol)於EtOH(140 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(2.0 N，46 mL)。在90℃下攪拌反應混合物4小時。在0℃下用6 N HCl將所得溶液中和至pH 7，且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EtOH(400 mL)及水(25 mL)中，且在65℃下用炭(200 mg)處理30分鐘。藉由過濾移除炭後，濃縮濾液，且藉由自EtOH/H2O中再結晶來純化所得白色固體且在真空下於70℃下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.5 g，89%)。熔點：216℃-218℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.01(d,J=6.4 Hz,6H),1.24(s,6H),2.75(s,3H),3.86-3.93(m,1H),4.17(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(t,J=8.0 Hz,1H),8.83(brs,1H),12.34(brs,1H),12.78(brs,1H)。MS 360(MH+)。 實例1a：4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    方法A：在室溫下於氮氣下向3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-N-異丙基-2,2-二甲基-丙醯胺(實例1b，11.35 g，41.27 mmol)及3-側氧基丁酸乙酯(5.2 mL，41.27 mmol)於無水1,2-二氯乙烷(110 mL)及甲苯(110 mL)中之溶液中逐滴添加SnCl4(9.66 mL，82.55 mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持3小時。將溶液冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(600 mL)中且在0℃下用6 N NaOH中和至pH 8。分離有機層且再用EtOAc(100 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由在Biotage SP-1 40S×4管柱上進行層析用含0%至5% MeOH之二氯甲烷溶離純化殘餘物，且使其自EtOAc中再結晶，得到呈乳白色固體狀之標題化合物(14.0 g，88%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.01(d,J=6.4 Hz,6H),1.24(s,6H),1.32(t,J=7.2 Hz,3H),2.55(s,3H),3.87-3.93(m,1H),4.12(s,2H),4.31(q,J=7.2 Hz,2H),6.87(d,J=7.2 Hz,1H),7.23(d,J=8.4 Hz,1H),7.49-7.53(m,3H),8.09(s,2H)。MS 388(MH+)。
    方法B：在室溫下於氮氣下向3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-N-異丙基-2,2-二甲基-丙醯胺(實例1b，10.0 g，36.4 mmol)於3-側氧基丁酸乙酯(110 mL，874 mmol，24當量)中之溶液中添加無水FeCl3(6.5 g，40 mmol，1.1當量)。在110℃下攪拌黑色反應混合物2小時。在80℃下旋轉蒸發過量之3-側氧基丁酸乙酯。將所得濃稠混合物溶解於EtOAc(200 mL)中。在0℃下緩慢添加NaOH水溶液(15%)(80 ml)。攪拌混合物15分鐘。分離有機層且用EtOAc(100 mL)再萃取水溶液一次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑後，藉由矽膠層析用含5%至10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物，且使其自EtOAc中再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.57 g，40%)。 實例1b：3-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-N-異丙基-2,2-二甲基丙醯胺
    在0℃下於氮氣下向3-羥基-N-異丙基-2,2-二甲基丙醯胺(實例1c，5.12 g，32.15 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中，1.41 g，35.37 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物約30分鐘直至鼓泡停止為止。添加2-胺基-6-氟苯甲腈(4.38 g，32.15 mmol)且在80℃下攪拌溶液隔夜。在0℃下用水緩慢淬滅反應混合物，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且依序用鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由自EtOAc/己烷中再結晶來純化殘餘物，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(4.4 g，50%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.18(d,J=6.8 Hz,6H),1.32(s,6H),3.94(s,2H),4.04-4.12(m,1H),4.43(s,2H),5.98(d,J=6.8 Hz,1H),6.21(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.21(t,J=8.0 Hz,1H)。MS 276(MH+)。 實例1c：3-羥基-N-異丙基-2,2-二甲基丙醯胺
    方法A：在室溫下向帕爾反應器(Parr Reactor)中添加3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(66.0 g，0.5 mol)及丙-2-胺(59.1 g，1.0 mol)。接著在190℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於EtOAc中且依序用鹽水(5×)洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物與無水甲苯(100 mL×2)共蒸發，得到呈無色油狀之標題化合物(38.76 g，49%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.98(s,6H),1.02(d,J=6.4 Hz,6H),3.32(d,J=5.2 Hz,2H),3.79-3.88(m,1H),4.83(t,J=5.2 Hz,1H),7.11(d,J=7.2 Hz,1H)。MS 160(MH+)。
    方法B：向丙-2-胺(9.7 mL，113.0 mmol)及3-羥基-2,2-二甲基丙酸(11.1 g，94.2 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(22.0 g，113 mmol)、單水合1-羥基苯并三唑(17.3 g，113 mmol)及三乙胺(16 mL，113 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在旋轉蒸發器上濃縮粗混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3、鹽水及水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈澄清油狀之標題化合物(5.12 g，34%)。MS 160(MH+)。 實例2：4-胺基-5-(3-(環丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(環丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例2a)製備，呈白色固體狀(60%)。熔點：227℃-229℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.40-0.44(m,2H),0.58-0.62(m,2H),1.24(s,6H),2.62(m,1H),2.77(s,3H),4.15(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(t,J=8.0 Hz,1H),7.86(d,J=4.0 Hz,1H),8.75(brs,1H),12.25(brs,1H),12.77(brs,1H)。MS 358(MH+)。 實例2a：4-胺基-5-(3-(環丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例47b)及環丙胺製備，呈淺黃色固體狀(64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.14-0.45(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.25(s,6H),1.35(t,J=8.0 Hz,3H),2.58(s,3H),2.62-2.65(m,1H),4.13(s,2H),4.35(q,J=8.0 Hz,2H),6.90(d,1H),7.27(d,1H),7.53(t,J=8.0 Hz,1H),7.79(d,J=4.0 Hz,1H),8.09(s,2H)。MS 386(MH+)。 實例3：4-胺基-5-(3-(環丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(環丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例3a)製備，呈白色固體狀(45%)。熔點：183℃-187℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.24(s,6H),1.52-1.63(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.75(s,3H),4.16(s,2H),4.17-4.26(m,1H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(t,J=8.0 Hz,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H),8.78(brs,1H),12.35(brs,1H),12.70(brs,1H)。MS 372(MH+)。 實例3a：4-胺基-5-(3-(環丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例47b)及環丁胺製備，呈灰白色固體狀(71%)。MS 400(MH+)。 實例4：4-胺基-5-(((1,4)-反-4-異丁醯胺基環己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(((1,4)-反-4-異丁醯胺基環己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例4a)製備，呈白色固體狀(86%)。熔點：183℃-185℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.95(s,3H),0.97(s,3H),1.34-1.38(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.13-2.15(m,2H),2.29-2.34(m,1H),2.75(s,3H),3.57-3.59(m,1H),4.64(m,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.53(s,1H),7.65(m,2H)。MS 386(MH+)。 實例4a：4-胺基-5-(((1,4)-反-4-異丁醯胺基環己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自N-((1,4)-反-4-(3-胺基-2-氰基苯氧基)環己基)異丁醯胺(實例4b)及乙醯乙酸乙酯製備，呈灰白色固體狀(88%)。MS 414(MH+)。 實例4b：N-((1,4)-反-4-(3-胺基-2-氰基苯氧基)環己基)異丁醯胺
    如實例Ca中，自N-((1,4)-反-4-羥基環己基)異丁醯胺(實例4c)及2-胺基-6-氟苯甲腈製備，呈灰白色固體狀(91%)。MS 302(MH+)。 實例4c：N-((1,4)-反-4-羥基環己基)異丁醯胺
    如實例Da中，自異丁酸及(1,4)-反-4-胺基環己醇製備，呈無色油狀(51%)。MS 186(MH+)。 實例5：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例5a)製備，呈白色固體狀(47%)。熔點：195℃-198℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.50(d,J=4.0 Hz,6H),1.37(s,6H),1.90-2.0(m,3H),2.73(s,3H),4.32(s,2H),6.92(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(t,J=8.0 Hz,1H),8.45(s,1H),11.14(brs,1H),12.94(brs,1H)。MS 374(MH+)。 實例5a：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(3-甲基丁醯胺基)丙氧基)-喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及3-甲基丁酸製備，呈灰白色固體狀(100%)。MS 402(MH+)。 實例6：4-胺基-5-(2-異丁醯胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2-異丁醯胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例6a)製備，呈白色固體狀(38%)。熔點：184℃-186℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.89(d,J=8.0 Hz,6H),1.35(s,6H),2.41(m,1H),2.79(s,3H),4.35(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.82(s,1H),8.83(brs,1H),12.10(brs,1H),13.10(brs,1H)。MS 360(MH+)。 實例6a：4-胺基-5-(2-異丁醯胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及異丁酸製備，呈白色固體狀(58%)。MS 388(MH+)。 實例7：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)-丙氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例7a)製備，呈白色固體狀(65%)。熔點：170℃-173℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(s,6H),1.44-1.49(m,4H),2.40(m,1H),2.76(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.75-3.79(m,2H),4.34(s,2H),6.99(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.84(s,1H)。MS 402(MH+)。 實例7a：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及四氫-2H-哌喃-4-甲酸製備，呈淺黃色固體狀(63%)。MS 430(MH+)。 實例8：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙醯胺基丙氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙醯胺基-丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例8a)製備，呈白色固體狀(31%)。熔點：189℃-193℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.89(t,J=8.0 Hz,6H),1.34(s,6H),2.05(q,J=8.0 Hz,2H),2.72(s,3H),4.31(s,2H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),7.54(t,J=8.0 Hz,1H),7.80(s,1H),8.41(brs,1H),11.02(brs,1H),13.17(brs,1H)。MS 346(MH+)。 實例8a：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-丙醯胺基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及丙酸製備，呈淺黃色固體狀(23%)。MS 374(MH+)。 實例9：4-胺基-5-(2-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例9A)製備，呈白色固體狀(65%)。熔點：186℃-190℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(s,6H),1.56-1.66(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.87-2.03(m,4H),2.78(s,3H),3.00-3.08(m,1H),4.36(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(t,J=8.0 Hz,1H),7.73(s,1H),8.76(brs,1H),12.01(brs,1H),13.05(brs,1H)。MS 372(MH+)。 實例9a：4-胺基-5-(2-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及環丁烷甲酸製備，呈灰白色固體狀(61%)。MS 400(MH+)。 實例10：4-胺基-5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例10a)製備，呈白色固體狀(88%)。熔點：184℃-186℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95(s,3H),0.99(t,6H),1.68-1.82(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.74(s,3H),2.89(m,1H),3.01(m,1H),3.35(m,1H),3.84(m,1H),4.04(m,1H),4.94(m,1H),7.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(t,J=8.4 Hz,1H)。MS 372(MH+)。 實例10a：4-胺基-5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自2-胺基-6-((1-異丁醯基哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(實例10b)及乙醯乙酸乙酯製備，呈灰白色固體狀(82%)。MS 400(MH+)。 實例10b：2-胺基-6-((1-異丁醯基哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
    如實例Ca中，自1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(實例10c)及2-胺基-6-氟苯甲腈製備，呈灰白色固體狀(87%)。MS 288(MH+)。 實例10c：1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
    如實例Da中，自異丁酸及哌啶-4-醇製備，呈無色油狀(43%)。MS 172(MH+)。 實例12：4-胺基-5-(3-(乙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(乙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例12a)製備，呈白色固體狀(75%)。熔點：168℃-170℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96(t,J=8 Hz,3H),1.24(s,6H),3.06(s,3H),3.09(dq,J=1.6,8.0 Hz,2H),4.14(s,2H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(t,J=8.0 Hz,1H),7.90(t,J=8.0 Hz,1H),8.85(brs,1H),12.32(brs,1H),12.70(brs,1H)。MS 346(MH+)。 實例12a：4-胺基-5-(3-(乙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及乙胺鹽酸鹽製備，呈灰白色固體狀(61%)。MS 374(MH+)。 實例13：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)-丙氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例13a)製備，呈白色固體狀(28%)。熔點：175℃-178℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.06-1.13(m,2H),1.35-1.38(m,8H),1.79(m,1H),1.98(d,J=4.0 Hz,2H),2.77(s,3H),3.10(t,J=4.0 Hz,2H),3.60(m,2H),4.34(s,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.88(s,1H),8.76(brs,1H),12.43(brs,1H),12.71(brs,1H)。MS 416(MH+)。 實例13a：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸製備，呈黃色固體狀(37%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.05-1.08(m,2H),1.30-1.38(m,11H),1.79(m,1H),1.97(d,J=4.0 Hz,2H),2.56(s,3H),3.07(t,J=8.0 Hz,2H),3.61(d,J=8.0 Hz,2H),4.28-4.34(m,4H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.49(t,J=8.0 Hz,1H),7.73(s,1H),8.21(s,2H)。MS 444(MH+)。 實例14：4-胺基-5-(3-((環丙基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-((環丙基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例14a)製備，呈白色固體狀(39%)。熔點：177℃-179℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.12-0.13(m,2H),0.30-0.31(m,2H),0.89(m,1H),1.28(s,6H),2.76(s,3H),2.98(t,J=4.0 Hz,2H),4.17(s,2H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.68(t,J=8.0 Hz,1H),7.98(t,J=8.0 Hz,1H),8.80(brs,1H),12.26(brs,1H),12.76(brs,1H)。MS 372(MH+)。 實例14a：4-胺基-5-(3-((環丙基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及環丙基甲胺製備，呈淺黃色固體狀(80%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.12-0.13(m,2H),0.29-0.31(m,2H),0.90(m,1H),1.27(s,6H),1.33(t,J=8.0 Hz,3H),2.56(s,3H),2.97(t,J=8.0 Hz,2H),4.14(s,2H),4.32(q,J=8.0 Hz,2H),6.88(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=4.0 Hz,1H),7.53(t,J=8.0 Hz,1H),7.91(t,J=4.0 Hz,1H),8.11(s,2H)。MS 400(MH+)。 實例15：4-胺基-5-(3-(丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例15a)製備，呈灰白色固體狀(59%)。熔點：195℃-199℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.74(t,J=8.0 Hz,3H),1.11-1.21(m,2H),1.27(s,6H),1.32-1.39(m,2H),2.77(s,3H),3.09(q,J=8.0 Hz,2H),4.17(s,2H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),7.88(t,J=8.0 Hz,1H),8.87(brs,1H),12.41(brs,1H),12.74(brs,1H)。MS 374(MH+)。 實例15a：4-胺基-5-(3-(丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及正丁胺製備，呈淺黃色固體狀(91%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.74(t,J=8.0 Hz,3H),1.15-1.20(m,2H),1.27(s,6H),1.32-1.38(m,5H),2.57(s,3H),3.06-3.11(q,J=8.0 Hz,2H),4.14(s,2H),4.35(q,J=8.0 Hz,2H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(t,J=8.0 Hz,1H),7.81(t,J=8.0 Hz,1H),8.10(s,2H)。MS 402(MH+)。 實例16：4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(戊-3-基胺基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(戊-3-基胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例16a)製備，呈白色固體狀(72%)。熔點：172℃-174℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.69(t,J=8.0 Hz,6H),1.29(s,6H),1.32-1.42(m,4H),2.76(s,3H),3.59-3.64(m,1H),4.21(s,2H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),8.79(brs,1H),12.35(brs,1H),12.73(brs,1H)。MS 388(MH+)。 實例16a：4-胺基-5-(2,2-二甲基-3-側氧基-3-(戊-3-基胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及戊-3-胺製備，呈淺黃色固體狀(78%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.68(t,J=8.0 Hz,6H),1.27(s,6H),1.31(t,J=8.0 Hz,3H),1.37-1.42(m,4H),2.54(s,3H),3.56-3.61(m,1H),4.16(s,2H),4.30(q,J=8.0 Hz,2H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(t,J=8.0 Hz,1H),8.06(s,2H)。MS 416(MH+)。 實例17：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(N-嗎啉基)乙醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(N-嗎啉基)-乙醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例17a)製備，呈白色固體狀(32%)。熔點：173℃-175℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.39(s,6H),2.35(t,J=4.8 Hz,4H),2.74(s,3H),2.85(s,2H),3.47(t,J=4.8 Hz,4H),4.35(s,2H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.63(t,J=8.0 Hz,1H),7.71(s,1H)。MS 417(MH+)。 實例17a：4-胺基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(2-(N-嗎啉基)乙醯胺基)丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)及2-(N-嗎啉基)乙酸製備，呈黃色固體狀(37%)。MS 445(MH+)。 實例18：4-胺基-5-(3-(異丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-(異丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例18a)製備，呈灰白色固體狀(60%)。熔點：176℃-179℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.73(d,J=6.8 Hz,6H),1.27(s,6H),1.65-1.75(m,1H),2.77(s,3H),2.89(t,J=6.4 Hz,2H),4.17(s,2H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),7.67(t,J=8.4 Hz,1H),7.90(t,J=5.8 Hz,1H),8.84(brs,1H),12.16(brs,1H),12.91(brs,1H)。MS 374(MH+)。 實例18a：4-胺基-5-(3-(異丁胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及異丁胺製備，呈灰白色固體狀(82%)。MS 402(MH+)。 實例19：4-胺基-5-(3-((環丁基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-5-(3-((環丁基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例19a)製備，呈白色固體狀(54%)。熔點：170℃-172℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.26(s,6H),1.54-1.71(m,4H),1.76-1.84(m,2H),2.35-2.42(m,1H),2.76(s,3H),3.10(t,J=6.0 Hz,2H),4.18(s,2H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.77(t,J=8.0 Hz,1H),7.87(t,J=6.4 Hz,1H),9.21(brs,1H),10.92(brs,1H)。MS 386(MH+)。 實例19a：4-胺基-5-(3-((環丁基甲基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Da中，自3-((4-胺基-3-(乙氧羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(實例Eb)及環丁基甲胺製備，呈灰白色固體狀(67%)。MS 414(MH+)。 實例20：三氟乙酸5-(2-(6-銨基己醯胺基)-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-銨
    在室溫下用三氟乙酸(1.0 mL)處理4-胺基-5-(2-(6-(第三丁氧基羰基胺基)己醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(實例20a)(59.6 mg，0.12 mmol)於CH2Cl2(9.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於H2O(5.0 mL)中且藉由製備型HPLC(RPC18，H2O→CH3CN梯度)分離產物。收集適當溶離份且在減壓下蒸發。殘餘物在乾燥器中經五氧化磷乾燥，得到43.6 mg(58%)呈白色固體狀之三氟乙酸5-(2-(6-銨基己醯胺基)-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-銨。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 13.56(s,1H),9.98(s,1H),9.40(s,1H),7.88(t,J=8.3 Hz,1H),7.75(s,1H),7.72-7.56(m,3H),7.42(d,J=7.9 Hz,1H),7.25(d,J=8.1 Hz,1H),4.42(s,2H),2.81(s,3H),2.72-2.60(m,2H),2.08(t,J=7.3 Hz,2H),1.50-1.39(m,4H),1.38(s,6H),1.26-1.14(m,2H)。MS 404(M+)。 實例20a：4-胺基-5-(2-(6-(第三丁氧基羰基胺基)己醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸
    在室溫下於氮氣氛圍下用三乙胺(0.46 g，4.51 mmol，0.63 mL)及四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(N-丁二醯亞胺基)(TSTU)(0.30 g，0.99 mmol)處理6-(第三丁氧基羰基胺基)己酸(0.21 g，0.90 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液。在室溫下經3小時攪拌反應混合物且接著在室溫下逐滴添加氯化5-(2-銨基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-銨(實例20b)(0.33 g，0.90 mmol)及三乙胺(0.46 g，4.51 mmol，0.63 mL)於無水DMF中之溶液。在室溫下經3天攪拌所得混合物且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH與H2O之混合物(50 mL，1：1)中且藉由製備型HPLC(RPC18，H2O→CH3CN梯度)分離產物。收集適當溶離份且在減壓下蒸發。殘餘物在乾燥器中經五氧化磷乾燥，得到0.21 g(45%)呈白色固體狀之4-胺基-5-(2-(6-(第三丁氧基羰基胺基)己醯胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 12.95-12.65(m,1H),12.45-11.95(m,1H),9.05-8.60(m,1H),7.84(s,1H),7.67(t,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.2 Hz,1H),7.02(d,J=8.1 Hz,1H),6.71(t,J=5.6 Hz,1H),4.36(s,2H),2.78(s,3H),2.70(q,J=6.4 Hz,2H),2.05(t,J=7.3 Hz,2H),1.45-1.34(m,2H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.30-1.19(m,2H),1.14-1.03(m,2H)。MS 503(MH+)。 實例20b：氯化5-(2-銨基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-銨
    在室溫下於氮氣氛圍下向4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例Db)(0.65 g，2.05 mmol)於EtOH(35 mL)中之溶液中添加NaOH之H2O溶液(2.0 M，5.2 mL)。在80℃下經3小時加熱所得反應混合物且冷卻至室溫。用HCl溶液(1.5 M)將冷混合物之pH值調節至1且將酸化之溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EtOH與H2O之混合物(30 mL，1：1)中且藉由製備型HPLC(RPC18，H2O→CH3CN梯度)分離產物。收集適當溶離份且在減壓下蒸發。殘餘物在乾燥器中經五氧化磷乾燥，得到0.41 g(54%)呈白色固體狀之氯化5-(2-銨基-2-甲基丙氧基)-3-羧基-2-甲基喹啉-4-銨。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.05-9.90(m,1H),9.15-9.00(m,1H),8.69-8.57(m,3H),7.91(t,J=8.3 Hz,1H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.3 Hz,1H),4.39(s,2H),2.84(s,3H),1.44(s,6H)。MS 291(M+)。 實例21：4-胺基-2-甲基-5-((1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-((1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例21a)製備，呈灰白色固體狀(55%)。熔點：168℃-170℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96(t,J=7.6 Hz,3H),1.08-1.25(m,2H),1.81(t,J=15.6 Hz,2H),2.19-2.26(m,1H),2.30(q,J=7.2 Hz,2H),2.55(t,J=12 Hz,1H),2.75(s,3H),3.01(t,J=12 Hz,1H),3.88(d,J=13.6 Hz,1H),4.1(d,J=5.6 Hz 2H),4.42(d,J=13.2 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.65(t,J=8.4 Hz,1H)。MS 372(MH+)。 實例21a：4-胺基-2-甲基-5-((1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自2-胺基-6-((1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈(實例21b)及乙醯乙酸乙酯製備，呈灰白色固體狀(41%)。MS 400(MH+)。 實例21b：2-胺基-6-((1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈
    如實例22a中，自1-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(實例21c)及2-胺基-6-氟苯甲腈製備，呈淺黃色固體狀(15%)。MS 288(MH+)。 實例21c：1-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
    如實例24a中，自丙醯氯及哌啶-4-基甲醇製備，呈無色油狀(40%)。MS 172(MH+)。 實例22：4-胺基-2-甲基-5-(((1,4)-反-4-(甲基胺甲醯基)環己基)氧基)喹啉-3-甲酸
    如實例A中，自4-胺基-2-甲基-5-(((1,4)-反-4-(甲基胺甲醯基)環己基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例22a)製備，呈白色固體狀(42%)。熔點：195℃-198℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.55-1.80(m,6H),2.00-2.10(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.55(d,J=8.0 Hz,3H),2.76(s,3H),4.96(s,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.66-7.72(m,1H),8.76(brs,1H),12.00(brs,1H),12.83(brs,1H)。MS 358(MH+)。 實例22a：4-胺基-2-甲基-5-(((1,4)-反-4-(甲基胺甲醯基)環己基-)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
    如實例Ba中，自(1,4)-反-4-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-N-甲基環己烷甲醯胺(實例22b)及乙醯乙酸乙酯製備，呈黃色固體狀(43%)。MS 386(MH+)。 實例22b：(1,4)-反-4-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-N-甲基環己烷甲醯胺
    如實例Ec中，自4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-甲基環己烷甲醯胺(實例22c)製備，呈淺黃色固體狀(41%)。MS 274(MH+)。 實例22c：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-甲基環己烷甲醯胺
    如實例Da中，自4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)環己烷甲酸(實例22d)及甲胺鹽酸鹽製備，呈橙色固體狀(80%)。MS 304(MH+)。 實例22d：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)環己烷甲酸
    如實例Ed中，自4-羥基環己烷甲酸及2,6-二硝基苯甲腈製備，呈棕色固體狀(50%)。MS 291(MH+)。 實例23：4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸磷酸鹽
    如實例F中，自4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(實例1)及H3PO4製備，呈白色固體狀(100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01(d,J=6.4 Hz,6H),1.25(s,6H),2.76(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.17(s,2H),7.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(dd,J=8.0 Hz,0.8 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(t,J=8.0 Hz,1H)。MS 360(MH++H- H3PO4)。 實例24：4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸鈉
    如實例G中，自4-胺基-5-(3-(異丙胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(實例1)及NaHCO3製備，呈白色固體狀(100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01(d,J=6.4 Hz,6H),1.23(s,6H),2.56(s,3H),3.86-3.94(m,1H),4.07(s,2H),6.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),7.32(t,J=8.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H)。MS 360(MH++H-Na)。
    遵循上文所述之程序合成表G中之以下化合物。
    生物學測試實驗1：篩選甜味增強劑
    將hT1R2/R3-哺乳動物Ga15細胞以約32,000個細胞/孔之密度接種於384孔透明底部培養盤(Fisher)中且培養隔夜。在實驗當天，使用多用滴管(Multidrop)對hT1R2/R3-哺乳動物Ga15加載於D-PBS(Invitrogen,Carlsbad,CA)中之鈣指示劑Fluo3AM(4 mM)(Invitrogen,Carlsbad,CA)。在室溫下培育細胞1小時且使用EMBLA細胞洗滌器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)用D-PBS洗去過量染料，留下25毫升/孔之殘餘體積。以4×最終濃度製備甜味劑及測試化合物且在384孔Greiner培養盤中以1：1混合(使得甜味劑及測試化合物濃度降至2×最終濃度)。在室溫下靜置30分鐘時間後，將加載有Fluo3AM之細胞培養盤及甜味劑/化合物培養盤混合物裝載於螢光成像培養盤讀取器(Fluorometric Imaging Plate Reader，FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上。使用480 nm激發及535 nm發射進行成像且以獲取基線螢光歷時7秒的時段開始。接著，藉由添加25毫升刺激物/孔來線上刺激細胞。每隔一秒獲取後續影像，持續2分鐘時段。接著藉由計算δF/f值(在刺激後所獲得之最高螢光計數-在刺激之前所獲得之最小螢光計數/在刺激之前所獲得之最小螢光計數)來校正各孔中之原始螢光計數(使用定製資料輸入軟體)。使用非線性回歸演算法(GraphPad PRISM,San Diego,CA)來確定EC50，其中允許Hill斜率、底部漸近線及頂部漸近線變化。藉由測定甜味劑EC50值向左側偏移之量值(或EC50比率：在不存在增強劑下測得之EC50值除以在增強劑存在下測得之EC50值)來定量測試化合物之增強特性。
    本發明化合物已進行測試且對於蔗糖、蔗糖素及/或果糖展示出甜味增強活性，如表E(在約10 μM下蔗糖之EC50比率)、表F(在約10 μM下蔗糖素之EC50比率)及表H(在約50 μM下果糖之EC50比率)中所示。特定而言，對蔗糖、蔗糖素及/或果糖有增強作用之測試化合物之EC50比率在約10 μM或約50 μM下大於約2。表E、F及H中所列之化合物為上文所述之實例。舉例而言，表E及F中所列之化合物C6為上文所述之實例18。

    表H：在50 μM下之果糖增強作用 實驗2：利用人類官能檢查員(Panelist)進行的計分測試來對甜味及甜味增強作用進行量測
    將含有實驗化合物之測試樣品與甜味劑(蔗糖素、蔗糖、果糖及其他甜味劑)之所感知甜味強度-濃度的劑量反應曲線相比較以確定等效甜味強度。
    一組八名或超過八名官能檢查員品嘗包括各種濃度之甜味劑以及添加有及未添加甜味劑之實驗化合物的溶液。接著官能檢查員根據結構化水平線量表對所有樣品的甜味強度進行評定，該量表固定在0分至15分，其中0分相當於無甜味且15分相當於等效於15%蔗糖樣品的甜味。將各官能檢查員對於甜味強度所評定之得分求平均值。接著，使用平均得分及/或用於甜味劑劑量反應曲線的線方程式，確定含有實驗化合物之樣品的等效甜味濃度。
    個體先前已熟悉了關鍵屬性味道且經過訓練以使用0至15分線量表。個體在測試前避免進食或飲用飲料(除水之外)至少1小時。個體食用薄脆餅乾且用水漱口若干次以清潔口腔。
    提供大範圍濃度之甜味劑溶液，諸如100 ppm、200 ppm、300 ppm、400 ppm及500 ppm蔗糖素，或0%與12%之間的蔗糖或果糖，以產生劑量反應曲線。單獨製備及在100 ppm蔗糖素溶液或6%蔗糖或果糖溶液中製備含有實驗化合物之樣品。所有樣品皆在低鈉緩衝液(pH 7.1)中配製。為了有助於分散，溶液可在0.1%乙醇中配製。
    將20 ml體積之溶液分配至1盎司樣品杯中且在室溫下分發給個體。所有樣品以隨機化抗衡次序呈現以減少反應偏差。此外，可使用兩階段測試以檢查小組精確性。
    個體個別地品嘗各樣品且根據線量表評定甜味強度，隨後品嘗下一個樣品。所有樣品均被吐出。個體可再品嘗樣品，但僅可使用所給予之樣品體積。個體在各樣品之間須用水漱口。視所品嘗之樣品而定，可能需要在各樣品之間食用未加鹽的薄脆餅乾。
    將各個體對於各樣品所評定之得分求平均值且計算標準誤差。以圖表形式繪製劑量反應曲線，且可使用此劑量反應曲線來確保小組進行精確評定；亦即，蔗糖素濃度增加應對應於甜味之平均得分增加。可使用雙因子ANOVA(因子為樣品及官能檢查員)及多重比較檢驗(諸如圖凱氏真實顯著差異檢驗(Tukey's Honestly Significant Difference test))來確定各樣品間及/或官能檢查員間的差異。可使用3因子ANOVA(其中階段為第三因子)來確定在各階段之間評定是否存在任何差異。
    化合物D5之人類味覺測試結果見於下文。化合物D5為上文所述之實例之一。表1指示含27.8 μM化合物D5之6%蔗糖的甜味大致等效於10%蔗糖至12%蔗糖。
    實驗3：利用人類官能檢查員進行的成對比較測試來對甜味及甜味增強作用進行量測
    將含有實驗化合物之測試樣品成對向官能檢查員呈現且要求其確定哪一個樣品更甜。一組10至16名或超過16名官能檢查員參與各測試。個體在測試前避免進食或飲用飲料(除水之外)至少1小時。個體用水漱口若干次以清潔口腔。
    所有樣品皆用乙醇製備以確保化合物分散於溶液中。此包括不含化合物之樣品；所有溶液皆針對0.1%乙醇配平。
    亦用低鈉緩衝液(pH 7.1)替代水來製備樣品。緩衝液含有於40 L DIUF水中之0.952 g KCl、5.444 g Na2HPO4及0.952 g KH2PO4。樣品體積通常為20 ml。
    在一個成對比較測試中，向官能檢查員呈現兩個不同樣品且要求其鑒別出更甜之樣品。成對比較測試中之各樣品以隨機化抗衡次序呈現。官能檢查員在味覺測試與清除口中任何味道之間有至多1分鐘延遲。
    使用二項式機率表來確定在α=0.05下對於各測試出現之反應數正確的機率。
    化合物D5之人類味覺測試結果見於下文。表2指示官能檢查員感知出6%蔗糖+27.8 μM化合物D5比10%蔗糖溶液顯著更甜(p>0.05)。表3指示27.8 μM化合物D5自身單獨幾乎沒有或沒有甜味。
    表3A指示27.8 μM化合物D5自身單獨幾乎沒有或沒有甜味。表3B指示111.3 μM化合物D5自身單獨幾乎沒有或沒有甜味。
    表3A：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=45(15名官能檢
    化合物K5之人類味覺測試結果見於下文。表4指示官能檢查員感知出6%蔗糖+27.9 μM化合物K5比10%蔗糖溶液顯著更甜(p>0.05)。
    表4：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=45(15名官能檢查員×3次重複實驗)。
    化合物Q5之人類味覺測試結果見於下文。表5指示官能檢查員感知出6%蔗糖+26.9 μM化合物Q5比10%蔗糖溶液顯著更甜(p>0.05)。
    化合物A6之人類味覺測試結果見於下文。表6指示官能檢查員感知出6%蔗糖+26.9 μM化合物A6比10%蔗糖溶液顯著更甜(p>0.05)。表7指示官能檢查員感知出6%高果糖玉米糖漿+64.85 μM化合物A6與8%高果糖玉米糖漿溶液在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。表8指示64.8 μM化合物A6自身單獨幾乎沒有或沒有甜味。

    表8：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=15(15名官能檢查員×1次重複實驗)。
    化合物L6之人類味覺測試結果見於下文。表9指示官能檢查員感知出6%蔗糖+26.8 μM化合物L6比10%蔗糖溶液顯著更甜(p>0.05)。
    化合物Y5之人類味覺測試結果見於下文。表10指示官能檢查員感知出6%蔗糖+27.8 μM化合物Y5與10%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。表11指示27.8 μM化合物Y5自身單獨幾乎沒有或沒有甜味。
    表10：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=11(11名官能檢查員×2次重複實驗)。
    化合物E5之人類味覺測試結果見於下文。表12指示官能檢查員感知出6%蔗糖+24.9 μM化合物E5與10%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    表12：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=39(13名官能檢查員×3次重複實驗)。
    化合物E6之人類味覺測試結果見於下文。表13指示官能檢查員感知出6%蔗糖+28.9 μM化合物E6與10%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    化合物R5之人類味覺測試結果見於下文。表14指示官能檢查員感知出6%蔗糖+26.9 μM化合物R5與10%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    表14：由官能檢查員選為更甜之樣品，n=42(14名官能檢查員×3次重複實驗)。 實驗4：利用人類官能檢查員進行的成對比較測試來對化合物D5在產品原型中之甜味及甜味增強作用進行量測
    人類官能檢查員以成對比較味覺測試程序評估各種飲料(例如茶、咖啡、酷愛牌飲料(Kool-Aid))。彼等飲料或其前驅體係由市售來源以未甜化形式獲得且藉由單獨添加蔗糖(甜味劑)或添加蔗糖(甜味劑)及化合物D5(甜味增強劑)來製備用於測試，如下文所示。
    表15指示官能檢查員感知出以5%蔗糖+41.7 μM化合物D5甜化之櫻桃味酷愛牌飲料與以10%蔗糖甜化之櫻桃味酷愛牌飲料在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    表16指示官能檢查員感知出以4%蔗糖+30.6 μM化合物D5甜化之釀造中性紅茶與以8%蔗糖甜化之釀造中性紅茶在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    表17指示官能檢查員感知出以5%蔗糖+41.7 μM化合物D5甜化之檸檬水味酷愛牌飲料與以10%蔗糖甜化之檸檬水味酷愛牌飲料在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    表18指示官能檢查員感知出以4%蔗糖+23.65 μM化合物D5甜化之咖啡飲料與以8%蔗糖甜化之咖啡飲料在甜味方面無顯著差異(p>0.05)。
    本文中之所有公開案及專利申請案以引用之方式併入本文中，其程度如同特定及個別地指示各個別公開案或專利申請案以引用之方式併入本文中一般。
    上述[實施方式]僅出於清楚瞭解的目的提供且不應自其瞭解到不必要的限制，因為修改對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。並不承認本文提供之任何資訊為先前技術或與目前所主張之發明有關，或明確或含蓄地引用之任何公開案為先前技術。
    本發明之實施例描述於本文中，包括為本發明者所知之進行本發明的最佳方式。彼等較佳實施例之變體對於一般技術者而言在閱讀了上述描述之後將變得顯而易見。本發明者期望熟練技術人員在適當時使用該等變體，且本發明者意欲以除如本文明確描述之方式以外之其他方式來實施本發明。因此，本發明包括如由適用法律所允許的隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或上下文另外明顯相抵觸，否則本發明涵蓋其所有可能變體中上述要素之任何組合。
    权利要求:
    Claims (28)
    [1] 一種化合物，其具有結構式(I)： 或其鹽或溶劑合物；其中R1及R2獨立地為氫或C1至C6烴基；L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；M為-NR4-C(O)-或-C(O)-NR4-；R4為氫或C1至C6烴基；或者，當M為-NR4-C(O)-時，R4及L之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基，或經取代之5員至8員雜環基；或者，當M為-C(O)-NR4-時，R4及R3之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環。
    [2] 如請求項1之化合物，其中R1及R2皆為氫。
    [3] 如請求項1或2之化合物，其中該伸烴基為直鏈、分支鏈、環狀伸烴基或其組合。
    [4] 如請求項1或2之化合物，其中該烴基為直鏈、分支鏈、環狀烴基或其組合。
    [5] 如請求項1之化合物，其由結構式(Ia)表示： 其中，L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；R4為氫或C1至C6烴基；或者，R4及L之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基，或經取代之5員至8員雜環基。
    [6] 如請求項5之化合物，其中L為分支鏈或環狀C3至C6伸烴基；R4為氫；且R3為分支鏈C3至C6烴基或直鏈C1至C6烴基。
    [7] 如請求項1之化合物，其由結構式(Ib)表示： 其中：L為C1至C12伸烴基或經取代之C1至C12伸烴基；R4為氫或C1至C6烴基；且R3為C1至C12烴基、經取代之C1至C12烴基、5員至8員雜環基、經取代之5員至8員雜環基；或者，R4及R3之一或多個原子連同其所連接之氮一起形成視情況經取代且含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員雜環。
    [8] 如請求項6之化合物，其中L為直鏈C1至C6伸烴基或分支鏈C3至C6伸烴基；R4為氫；且R3為直鏈C1至C6烴基或分支鏈或環狀C3至C6烴基。
    [9] 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
    [10] 如請求項1或2之化合物，其在約2.5至約8.5之pH值下增強甜味劑之甜味。
    [11] 一種可攝取組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物；及視情況攝取上可接受之賦形劑。
    [12] 如請求項11之可攝取組合物，其進一步包含一或多種甜味劑。
    [13] 如請求項12之可攝取組合物，其中該甜味劑係選自由以下組成之群：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麥芽糖、玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)、D-色胺酸、甘胺酸、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化澱粉水解物(HSH)、甜菊苷、萊鮑迪苷A(rebaudioside A)、其他基於甜菊(sweet Stevia)之醣苷、N-[[(3,5-二氯苯基)胺基][(二苯基甲基)胺基]亞甲基]甘胺酸(carrelame)、其他基於胍之甜味劑、糖精、艾司沙芬鉀(acesulfame-K)、賽克拉美(cyclamate)、蔗糖素(sucralose)、阿力甜(alitame)、羅漢果甜苷(mogroside)、紐甜(neotame)、阿斯巴甜(aspartame)、其他阿斯巴甜衍生物及其組合。
    [14] 如請求項11之可攝取組合物，其相較於不含如請求項1至10中任一項之化合物的可攝取組合物具有增強之甜味。
    [15] 如請求項11之可攝取組合物，其呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、非處方藥物或口腔護理產品的形式。
    [16] 如請求項15之可攝取組合物，其中該食品或飲料產品係用於人類或動物食用。
    [17] 如請求項15或16之可攝取組合物，其中該食品或飲料產品係選自由以下組成之群：湯類；乾燥加工食品類；飲料類；即食膳食類；罐裝或保藏食品類；冷凍加工食品類；冷藏加工食品類；點心食品類；烘烤製品類；糖食類；乳製品類；冰淇淋類；膳食替代品類；意大利麵及麵條類；調味醬、醬汁、調味品類；嬰兒食品類；塗抹食品類；甜味塗層、糖霜或糖皮；及其組合。
    [18] 一種增強組合物之甜味的方法，其包含使其該組合物與如請求項1至10中任一項之化合物接觸以形成經調節之組合物。
    [19] 一種賦予甜味劑組合物更類似於糖之時間變化型態及/或風味變化型態的方法，其包含將如請求項1至10中任一項之化合物與一或多種甜味劑組合於該甜味劑組合物中。
    [20] 一種甜味增強組合物，其包含有效提供甜化作用之量的如請求項1至10中任一項之化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由該第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
    [21] 一種可攝取組合物，其包含如請求項20之甜味增強組合物。
    [22] 如請求項21之可攝取組合物，其呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、非處方藥物或口腔護理產品的形式。
    [23] 一種調味濃縮物調配物，其包含i)作為風味調節成分之如請求項1至10中任一項之化合物；ii)載劑；及iii)視情況選用之至少一種助劑。
    [24] 如請求項23之調味濃縮物調配物，其中該至少一種助劑包含一或多種調味劑。
    [25] 如請求項23或24之調味濃縮物調配物，其中該至少一種助劑包含一或多種甜味劑。
    [26] 如請求項23或24之調味濃縮物調配物，其中該至少一種助劑包含一或多種選自由以下組成之群的成分：乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物、鹽、凝固點降低劑、成核劑及其組合。
    [27] 如請求項23或24之調味濃縮物調配物，其呈選自由以下組成之群的形式：液體、固體、半固體、泡沫狀物質、糊狀物、凝膠、乳膏、洗劑及其組合。
    [28] 如請求項23或24之調味濃縮物調配物，其中如請求項1至10中任一項之化合物的濃度為其在即用型組合物中之濃度的至少2倍。
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    公开号 | 公开日
    MX336378B|2016-01-15|
    JP2014524427A|2014-09-22|
    JP2017019811A|2017-01-26|
    SG10201606309WA|2016-09-29|
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    CA2841012C|2019-07-30|
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    US20150141527A1|2015-05-21|
    ES2607647T3|2017-04-03|
    US20130041046A1|2013-02-14|
    WO2013025560A1|2013-02-21|
    EP2742026B1|2016-10-05|
    CN103764630A|2014-04-30|
    BR112014003285B1|2020-01-14|
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    CA2841012A1|2013-02-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE2030899A1|1970-06-18|1971-12-23|Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen|Chinolincarbonsäurederivate|
    FR2101004B2|1970-08-05|1974-02-01|Bellon Labor Sa Roger||
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    DE3111155A1|1981-03-21|1982-09-30|Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln|5,6-dimethyl-pyrrolo pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel|
    US4552883A|1982-06-15|1985-11-12|Ici Americas Inc.|Pyrazolo[3,4-b]pyridine carboxylic acid esters and their pharmaceutical use|
    US4952584A|1986-01-11|1990-08-28|Beecham Group P.L.C.|9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity|
    GB8600651D0|1986-01-11|1986-02-19|Beecham Group Plc|Compounds|
    GB8610981D0|1986-05-06|1986-06-11|Ici America Inc|Quinoline amides|
    GB8804447D0|1988-02-25|1988-03-23|Smithkline Beckman Intercredit|Compounds|
    US5240934A|1990-10-19|1993-08-31|Ss Pharmaceutical Co., Ltd.|Quinoline derivatives|
    GB9125485D0|1991-11-29|1992-01-29|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    RU94030471A|1991-12-23|1996-04-20|Дзе Бутс Компани ПЛС |Соединения, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения ревматоидных артритов|
    JPH06199855A|1992-12-31|1994-07-19|Nippon Nohyaku Co Ltd|ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤|
    US5776942A|1994-06-17|1998-07-07|Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.|Bronchodilating pyrido 2,3-d!pyrimidine derivatives|
    US5593997A|1995-05-23|1997-01-14|Pfizer Inc.|4-aminopyrazolopyrimidine and 4-aminopyrazolo-pyridine tyrosine kinase inhibitors|
    AR016817A1|1997-08-14|2001-08-01|Smithkline Beecham Plc|Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento|
    DE19738616A1|1997-09-04|1999-03-11|Clariant Gmbh|4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel|
    HU0203045A3|1999-09-22|2004-06-28|Sanofi Aventis Deutschland|4-benzylaminoquinoline conjugates with bile acid and their heteroanalogues, methods for producing the same, medicaments containing these compounds and their use|
    TW201022287A|2001-01-03|2010-06-16|Senomyx Inc|T1R taste receptors and genes encoding same|
    AU2002356868A1|2001-10-30|2003-05-12|Institut National De La Recherche Scientifique|Methods for the prevention or treatment of bacterial and fungal infections|
    AU2002352868A1|2001-11-27|2003-06-10|Merck & Co., Inc.|4-aminoquinoline compounds|
    EP1578434A2|2002-07-09|2005-09-28|Point Therapeutics, Inc.|Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds|
    US20080026077A1|2002-11-12|2008-01-31|John Hilfinger|Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy|
    JP5036310B2|2003-08-06|2012-09-26|セノミックスインコーポレイテッド|新規な風味、風味改質剤、味覚剤、味覚向上剤、旨味および甘味味覚剤、および／またはそれらの向上剤および使用|
    US20060045953A1|2004-08-06|2006-03-02|Catherine Tachdjian|Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers|
    KR20070002006A|2004-02-11|2007-01-04|스미스클라인 비참 코포레이션|Ｈｉｖ 인테그라제 억제제|
    CN1953979A|2004-03-11|2007-04-25|神经能质公司|经取代的5,12－二吖－苯幷葱类似物|
    AR049216A1|2004-06-09|2006-07-05|Avanir Pharmaceuticals|Derivados heterociclicos como mediadores del transporte inverso del colesterol para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares relacionadas|
    HUE036512T2|2004-06-24|2018-07-30|Vertex Pharma|ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai|
    UY29016A1|2004-07-20|2006-02-24|Boehringer Ingelheim Int|Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c|
    GB0425572D0|2004-11-19|2004-12-22|Glaxo Group Ltd|1,7-Naphthyridines|
    JP2008524134A|2004-12-17|2008-07-10|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー|Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体|
    GB0505621D0|2005-03-18|2005-04-27|Glaxo Group Ltd|Novel compounds|
    US7304074B2|2005-04-05|2007-12-04|Hoffmann-La Roche Inc.|Substituted 1,5-naphthyridine azolinones|
    EP1881981A1|2005-05-18|2008-01-30|Wyeth|4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same|
    MX2007014507A|2005-05-24|2008-02-07|Astrazeneca Ab|Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana.|
    TW200715993A|2005-06-15|2007-05-01|Senomyx Inc|Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers|
    BRPI0709699A2|2006-03-29|2011-07-26|Foldrx Pharmaceuticals Inc|inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina|
    DE102006029446A1|2006-06-21|2007-12-27|Bayer Schering Pharma Ag|Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren|
    US9603848B2|2007-06-08|2017-03-28|Senomyx, Inc.|Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith|
    US7928111B2|2007-06-08|2011-04-19|Senomyx, Inc.|Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors|
    US8076491B2|2007-08-21|2011-12-13|Senomyx, Inc.|Compounds that inhibit bitter taste in composition and use thereof|
    NZ585090A|2007-11-15|2011-09-30|Clanotech Ab|Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors|
    WO2009100333A2|2008-02-06|2009-08-13|Senomyx, Inc.|Sweetener compositions and methods of making them|
    WO2011075559A1|2009-12-18|2011-06-23|Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd.|Novel compounds|
    SG10201507846YA|2010-04-02|2015-10-29|Senomyx Inc|Sweet flavor modifier|
    US9000054B2|2010-08-12|2015-04-07|Senomyx, Inc.|Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer|
    TWI610919B|2011-08-12|2018-01-11|賽諾米克斯公司|甜味調節劑|
    WO2013158928A2|2012-04-18|2013-10-24|Elcelyx Therapeutics, Inc.|Chemosensory receptor ligand-based therapies|
    US20140272068A1|2013-03-14|2014-09-18|Indra Prakash|Beverages containing rare sugars|SG10201507846YA|2010-04-02|2015-10-29|Senomyx Inc|Sweet flavor modifier|
    TWI610919B|2011-08-12|2018-01-11|賽諾米克斯公司|甜味調節劑|
    US20140272068A1|2013-03-14|2014-09-18|Indra Prakash|Beverages containing rare sugars|
    BR112017008738B1|2014-11-07|2021-06-15|Firmenich Incorporated|Ácidos 4-amino-5-quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes|
    US9783358B2|2015-01-08|2017-10-10|Rajiv Dhand|Segmented yogurt container|
    US20160272612A1|2015-03-18|2016-09-22|The Regents Of The University Of California|Anthropod repellent chemicals|
    WO2018204483A2|2017-05-03|2018-11-08|Senomyx, Inc.|Methods for making high intensity sweeteners|
    CN113271795A|2019-03-28|2021-08-17|弗门尼舍有限公司|调味料系统|
    WO2020200916A1|2019-04-04|2020-10-08|Firmenich Sa|Mogroside compounds and uses thereof|
    CN113423287A|2019-06-28|2021-09-21|弗门尼舍有限公司|脂肪混合物、其乳液和相关用途|
    WO2021043842A1|2019-09-05|2021-03-11|Firmenich Sa|Flavanone derivatives and their use as sweetness enhancers|
    WO2021094268A1|2019-11-11|2021-05-20|Firmenich Sa|Gingerol compounds and their use as flavor modifiers|
    WO2021118864A1|2019-12-13|2021-06-17|Firmenich Incorporated|Taste modifying compositions and uses thereof|
    WO2021119035A1|2019-12-13|2021-06-17|Firmenich Incorporated|Taste modifying compositions and uses thereof|
    WO2021126570A1|2019-12-18|2021-06-24|Firmenich Incorporated|Taste modifying compositions and uses thereof|
    WO2021126569A1|2019-12-18|2021-06-24|Firmenich Incorporated|Taste modifying compositions and uses thereof|
    WO2021175751A1|2020-03-05|2021-09-10|Firmenich Sa|11-oxo-cucurbitanes and their use as flavor modifiers|
    WO2021198199A1|2020-03-31|2021-10-07|Firmenich Sa|Flavor composition|
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    WO2022013163A1|2020-07-14|2022-01-20|Firmenich Sa|Reduction of undesirable taste notes in oral care products|
    WO2022020435A1|2020-07-24|2022-01-27|Firmenich Incorporated|Savory taste enhancement via transmembrane region binding|
    法律状态:
    2020-10-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161522806P| true| 2011-08-12|2011-08-12||
    US61/522,806||2011-08-12||
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