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    本發明係提供一種掌性雙烯配體及其製備方法和應用，該掌性雙烯配體係一種雙環[2.2.1]雙烯配體，具有結構之特異性，並可增加鏡像的選擇性，以利參與後續各種不對稱合成反應，尤其是特別適合在一鹼性環境下，參與具有金屬催化劑的不對稱加成反應，所生成的產物大多也具有高度的光學活性，此一掌性雙烯配體之製造步驟包括有第一氧化、皂化、第二氧化、去質子化和偶合，本發明之掌性雙烯配體十分適於做為各種化學品和醫藥品之製造。
    公开号:TW201317207A
    申请号:TW100137782
    申请日:2011-10-18
    公开日:2013-05-01
    发明作者:xue-liang Wu；jun-zhi Chen；jia-chen Liu；Wei-Ting Wei；Ruo-Xuan Fang
    申请人:Univ Nat Taiwan Normal；
    IPC主号:C07C13-00
    专利说明:
    掌性雙烯配體及其製備方法與應用
    本發明係關於一種掌性雙烯配體及其製備方法與應用，特別係指一種具有雙環[2.2.1]結構的掌性雙烯配體及其製備方法與應用。
    自然界中，有許多分子是以掌性分子(chiral molecule)的形態出現，所謂掌性分子是指兩個相同結構式的分子互為如同像鏡子鏡像一樣的相反狀態，互為掌性分子的兩個分子通常除了偏轉平面極化光的性質之外，在其他的物理性質(例如熔點、沸點、光譜分析結果)上是沒有差異的。
    在生物體中，許多氨基酸或是酵素都是以掌性分子的形態出現，但是通常一對鏡像異構物並不能同時對生物體中的生化反應產生活性，大多數的時候生物體的細胞可以接受其中一個鏡像異構參與作用，但是另一個的掌性分子卻可能對生物體產生危害，舉例來說，人工糖精阿斯巴甜只有在左旋光性(D-form)的形態下才具有甜味，而右旋光性(L-form)的阿斯巴甜則具有苦味，另一個常見的例子則是用來做為殺菌藥物的乙胺丁醇(ethambutol)，(S)-組態的化合物才具有治療肺結核的功能，而與其相對的(R)-組態的化合物則可能使人失明。
    有鑑於此，有許多學者致力於開發具有高鏡像選擇性的掌性分子的生產開發，以便能作為後續製備各種生物藥物所需的中間體，目前常見的做法是利用過渡金屬催化合成具有一掌性中心的化合物。一般來說，不對稱催化劑的合成是以含異原子(heteroatoms)的配體與過渡金屬進行反應而生成的。
    在許多有機金屬錯合物中，都使用烯烴化合物(olefin)做為中間配體，因為烯烴化合物和過渡金屬中心的鍵結較弱，所以在製備掌性金屬催化劑時，烯烴化合物容易被其他含雜原子的配體取代。
    Hayashi等人曾經以二環庚二烯(Norbornadiene)為原料，進行九個步驟的反應後以形成如下結構式(I)的雙環七碳[2,2,1]雙烯配體([2,2,1]hetadienes)，此一雙環[2,2,1]雙烯配體在催化不對稱轉化作用時雖然具有相當好的反應效率，但此法仍具有製備過程過於複雜之缺點。
    本發明係提供一種掌性雙烯配體及其製備方法和應用，該掌性雙烯配體係一種雙環[2,2,1]雙烯配體，具有結構之特異性，可增加鏡像的選擇性，以利參與後續各種不對稱合成反應，此一掌性雙烯配體之製造步驟較現有之方法更為簡單，僅具有五個步驟，這五個步驟包括有第一氧化、皂化、第二氧化、去質子化和偶合等反應，又本發明的掌性雙烯配體可以在一鹼性環境下，參與具有金屬催化劑的不對稱加成反應，利用此掌性雙烯配體進行的加成反應所產生的產物大多具有高度的光學純度(ee值)，且其光學活性值大多超過90%，因此本發明之掌性雙烯配體十分適合應用於各種化學品、醫藥品之製造與合成。
    實施例一：係說明本發明掌性雙烯配體之結構。
    請參考第一圖所示，本發明之掌性雙烯配體具有下列結構式(II)之結構：
    其中R為苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、4-丁基苯基(4-Bu-C6H4)、4-酚基苯基(4-Ph-C6H4)、1-萘基(1-nathphyl)、2-萘基(2-nathphyl)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H4)、4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)、烯基、炔基或羰基。
    實施例二：係說明本發明掌性雙烯配體之製備方法。
    本發明掌性雙烯配體之製備方法包括有下列步驟：
    (1)　第一氧化：係將一環狀反應物在一酸性環境下與三氧化鉻進行氧化反應以形成一酮酯物(keto-acetate)；
    (2)　皂化(saponification)：將該酮酯物與一鹼性物質進行反應以形成一酮酯皂化物；
    (3)　第二氧化：將該酮酯皂化物進行第二氧化反應產生一雙酮物(diketone)；
    (4)　去質子化(deprotonation)：將該雙酮化合物與六甲基二矽基胺基鉀(potassium hexamethyl disilazide，KHMDS)和科名式試劑(Comins’ reagent)進行反應以形成三氟甲烷磺酸甲酯(trifluoromethanesulfonate)；及
    (5)　偶合(Cross-Coupling Reaction)：將步驟(4)的三氟甲烷磺酸甲酯在一鹼性環境下進行反應。
    其中步驟(1)第一氧化中的環狀反應物為龍腦的酯類衍生物，在本實施例中，此龍腦的酯類衍生物係選用乙酸龍腦脂((1S)-(-)-bornyl acetate)，且酸性環境是因為填充酸類來達成，在本實施例中之酸類係選用醋酸，在其他實施態樣下，此酸類係亦可選自包括有下列酸類之群組：丙酸或是丁酸，反應時間約為15~36小時，在此一實施例中，進行步驟(1)可得產率約為環狀反應物重量百分比30至34%的酮酯物，並且可以回收的環狀反應物約為50%重量百分比。步驟(2)中所使用的鹼性物質可以選自氫氧化鉀或氫氧化鈉，在較佳的狀態下，進行皂化反應時，同時添加有乙醇。
    步驟(3)之第二氧化步驟係與一可將醇類化合物氧化成酮類化合物之氧化劑進行反應，本實施例中，此氧化劑係選用吡啶氯鉻酸鹽(Pyridinium ChloroChromate，PCC)，完成步驟(3)第二氧化後，約可以取得酮酯物重量百分比83%的雙酮物。
    步驟(5)中的鈀催化耦合反應係由步驟(4)之產物與芳香基硼酸進行反應構成，反應係在鹼性環境下進行，此一鹼性環境係由添加碳酸鉀所形成，且芳香硼酸官能基包括有苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、4-特丁基苯基(4- t Bu-C6H4)、4-酚基苯基(4-Ph-C6H4)、1-萘基(1-nathphyl)、2-萘基(2-nathphyl)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H4)或4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)，以形成具有不同官能基的雙烯掌性配體。
    使用本發明製備方法所產生的掌性雙烯配體產率如表1所示。
    實施例三：係說明使用本發明掌性雙烯配體和環己烯酮反應之結果。
    將本發明掌性雙烯配體和環己烯酮進行如下反應式(A)反應可形成芳基環己烯酮產物：
    其中在本實施例之反應式(A)中，掌性雙烯配體上可連接有1-萘基(1-nathphyl)、苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、4-特丁基苯基(4- t Bu-C6H4)、4-酚基苯基(4-Ph-C6H4)、2-萘基(2-nathphyl)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H4)或4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)，而所使用的溶劑係選自包括有下列溶劑之群組：二氧六環烷(dioxane)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(toluene)、乙氰(CH3CN)和二甲基甲醯胺(Dimethyl formamide，DMF)，所選用之鹼液則為氫氧化鉀，反應所產生加成產物的產率及鏡像選擇性如表2所示，由表中可以看出，本發明的掌性雙烯配體可以在鹼性環境下與多種溶劑下催化芳香硼酸和環己烯酮進行加成反應，且產生的產物大多具有高度的光學純度，在本實施例中，所使用的催化劑濃度為3mol%，但在亦可一實際需求將催化劑濃度調整為1mol%或是更低的濃度。
    實施例四：反應時間對於掌性雙烯配體和環己烯酮反應之影響。
    本實施例係希望藉由延長反應時間，來增加提升產率，因此便以添加甲苯為例，了解不同反應時間對於產率的影響，其反應式亦如上述反應式(A)所示，分別以作用時間1小時和24小時進行比較，其產率和產物活性如下列表3所示。
    實施例五：溶劑或鹼液種類對於掌性雙烯配體和環己烯酮反應之影響。
    本實施例係探討於反應中使用不同種類溶劑或鹼液對於產率的影響，其結果如表4所示。
    溶劑種類之影響：當所使用的溶劑為醚類時，大多可以獲得良好的產物活性(活性值介於88~93%)之間，同時，該些產物也會具有良好的產率，此外，若是所使用的溶劑為醇類時，也會產生具有良好產率和活性的產物，其中又以異丙醇所產生的效果較為明顯。
    鹼液種類之影響：由表4中可以看出，當所使用的溶劑相同時，鹼液的種類對於產物的產率和活性會產生些微影響，其中，以使用氫氧化鉀可以產生產率和活性較好之產物。
    實施例六：催化劑濃度對於掌性雙烯配體和環己烯酮反應之影響。
    本實施例中，係使用乙醇為溶劑，以乙醇配製之氫氧化鉀為鹼液(50mol%)，於30℃之溫度下反應1小時，以測試不同濃度銠元素([RhCl(C2H4)2]2)之影響，其結果如表5所示，其中可以發現，即使催化劑(銠)之濃度低至0.05mol%，對於產物之光學純度並不會有明顯的影響，其主要影響係發生於產率之結果上。

    實施例七：鹼液濃度對於掌性雙烯配體和環己烯酮反應之影響。
    本實施例係希望藉由降低反應式(A)中鹼液的濃度，來增加提升產率，因此便以添加甲苯為例，了解不同濃度鹼液在相同反應時間下(24小時)對於反應產物產率的影響，其反應式亦如上述反應式(A)所示，分別以0.6M和1.5M的氫氧化鉀參與反應並進行比較，其產率和產物活性如下列表6所示。
    實施例八：係說明本發明掌性雙烯配體應用於5-甲基-3-烯-2-酮基己烷反應之結果。
    將本發明掌性雙烯配體和5-甲基-3-烯-2-酮基己烷進行如下反應式(B)反應可形成5-甲基-4-酚基-2-酮基己烷：
    其中，反應式(B)中所使用的溶劑係選自包括有下列溶劑之群組：二氧六環烷(dioxane)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(toluene)、乙氰(CH3CN)和二甲基甲醯胺(Dimethyl formamide，DMF)，反應所產生5-甲基-4-酚基-2-酮基己烷產物的產率及光學純度如表7所示，由表中可以看出，本發明的掌性雙烯配體可以在鹼性環境下與多種溶劑下和5-甲基-3-烯-2-酮基己烷進行反應，且產生加成產物大多具有光學純度。
    實施例九：係說明本發明掌性雙烯配體應用於環狀不飽和羰類化合物不對稱加成反應之結果。
    將本發明掌性雙烯配體和環狀不飽和羰類化合物進行如下反應式(D)反應：

    由上表可看出，當反應物為2-環己烯酮(X=CH2,n=2，2-cyclohexenone)或2-環戊烯酮(X=CH2,n=1，2-cyclopenten-one)時，反應所得之生成物皆具有良好掌狀活性及產率，而當X為氧時，則會使得反應過程中出現開環反應造成產物之產率及活性下降的現象，但此反應改用二氧六環烷為溶劑下則可降低開環產物的生成。
    綜上所述，本發明之掌性雙烯配體具有高度的結構特異性，十分適合應用於各種不對稱反應之進行，且製備此掌性雙烯配體的方法也具有操作簡單的特性，更大幅提升了其應用價值，且由本發明掌性雙烯配體產生的各種掌性化合物也具有高度的光學純度，十分適合做為各種化學品、醫藥品的研發、合成和製造之中間產物。
    11．．．第一氧化
    12．．．皂化
    13．．．第二氧化
    14．．．去質子化
    15．．．偶合
    第1圖係本發明掌性雙烯配體之結構示意圖。
    第2圖係本發明掌性雙烯配體之製備方法流程圖。
    权利要求:
    Claims (14)
    [1] 一種掌性雙烯配體，其具有下列結構式： 其中R為苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、4-特丁基苯基(4- t Bu-C6H4)、4-酚基苯基(4-Ph-C6H4)、1-萘基(1-nathphyl)、2-萘基(2-nathphyl)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H5)、4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)、烯基、炔基或羰基。
    [2] 一種掌性雙烯配體的製備方法：(1)　第一氧化：係將一環狀反應物在一酸性環境下與三氧化鉻進行氧化反應以形成一酮酯物；(2)　皂化：將該酮酯物進行皂化反應已形成一酮酯皂化物；(3)　第二氧化：將該酮酯皂化物與一氧化劑進行第二氧化反應產生一雙酮物；(4)　去質子化(deprotonation)：將該雙酮物與六甲基二矽基胺基鉀(potassium hexamethyl disilazide，KHMDS)和科名式試劑(Comins’reagent)進行反應以形成三氟甲烷磺酸甲酯(trifluoromethanesulfonate)；及(5)　偶合(Cross-Coupling Reaction)：將步驟(4)的三氟甲烷磺酸甲酯在一鹼性環境下進行反應；利用該製備方法所產生的掌性雙烯配體具有下列結構式： 其中R為苯基(C6H5)、4-甲基苯基(4-Me-C6H4)、4-特丁基苯基(4- t Bu-C6H4)、4-酚基苯基(4-Ph-C6H4)、1-萘基(1-nathphyl)、2-萘基(2-nathphyl)、4-氟苯基(4-F-C6H4)、4-氯苯基(4-Cl-C6H5)、4-硝基苯基(4-NO2-C6H4)、烯基、炔基或羰基。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中該步驟(1)中該環狀反應物係一龍腦的酯類衍生物。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中該步驟(1)中該酸性環境係填充一酸類，該酸類係選自包含有下列酸類之群組：醋酸、丙酸和丁酸。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中該步驟步驟(2)中所使用的鹼性物質可以選自氫氧化鉀或氫氧化鈉。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中進行該步驟(2)時，同時添加有乙醇。
    [7] 如申請專利範圍第5或6項所述的製備方法，其中該步驟(5)中的鹼性環境係添加碳酸鉀。
    [8] 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中該氧化劑係使一醇類物質進行氧化反應形成一酮類物質。
    [9] 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中進行步驟(5)時，更添加有鈀(Pd)催化劑。
    [10] 一種掌性雙烯配體的應用方法，係使一掌性雙烯配體參與包括有機金屬催化劑的不對稱性加成反應，且該掌性雙烯配體具有下列化學結構式：
    [11] 如申請專利範圍第10項所述的應用方法，其中該掌性雙烯配體係參與對下列群組化合物進行加成反應的過程：環己烯酮、5-甲基-3-烯-2-酮基己烷或。
    [12] 如申請專利範圍第11項所述的應用方法，其中該金屬催化劑係銠金屬。
    [13] 如申請專利範圍第12項所述的應用方法，其中進行該加成反應時，更添加有一溶劑，該溶劑係選自包括有下列溶劑之群組：二氧六環烷(dioxane)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(toluene)、乙氰(CH3CN)和富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate，DMF)。
    [14] 如申請專利範圍第13項所述的應用方法，其中該加成反應係在一鹼性環境下進行。
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