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    本發明係關於一種用來控制糖尿病二型病患之血糖的醫藥組合物。
    公开号:TW201317000A
    申请号:TW101130936
    申请日:2012-08-27
    公开日:2013-05-01
    发明作者:Elisabeth Niemoeller；Isabel Muehlen-Bartmer；Louise Silvestre；Gabor Boka；Patrick Miossec
    申请人:Sanofi Aventis Deutschland；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
    本發明之主題係一種用來控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物，該組合物包括(a)(desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2，AVE0010，利西拉來(lixisenatide))或/及其醫藥上可接受之鹽，及(b)格列酮(glitazone)或/及其醫藥上可接受之鹽。
    於一健康的人，胰臟釋出胰島素嚴密的與血糖濃度偶合。血糖濃度上昇如於飯後發生，乃快速的被相應提高分泌之胰島素抵消。於空腹狀況時，血中胰島素掉到基礎值，其足以確保持續提供葡萄糖至對胰島素敏感之器官及組織並於低濃度之夜晚維持肝糖之生產。
    相較於糖尿病一型，通常並非在糖尿病二型缺乏胰島素而係在許多情況下，特別是於漸進式情況下，用胰島素治療被認為是最適當的療法，如果需要，合併口服給予之抗糖尿病藥。
    血糖濃度於數年間提高而無初期症狀表示顯著的健康危機。其清楚地出示於美國大型的DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)，慢性提高之血糖濃度為發展成糖尿病併發症之主因。糖尿病併發症之實例為微血管及大血管損害，其可於視網膜病變，腎病或神經病變中表現自身且導致失明，腎功能衰竭及失去四肢並伴隨著心血管疾病提高之風險。因此其結論為改善之糖尿病療法首先需針對儘可能將血糖維持在生理範圍。
    罹患糖尿病二型之過重病患，如身體質量指數(BMI)30之病患存在特別的風險。於這些病患中，糖尿病的風險與過重之風險重疊，如造成心血管疾病昇高，與正常體重之糖尿病二型病患相較。因此，特別需要治療這些同時減肥之糖尿病病患。
    格列酮類(亦稱為噻唑烷二酮類)，例如吡格列酮(pioglitazone)為降糖製劑，其藉由致敏肌肉，肝及脂肪組織而降低胰島素抗性(Dormandy et al.，Lancet 2005，366：1270-89，Yki-Jarvinen，N Engl J Med 2004，351：1106-18)。
    二甲雙胍(metformin)為一雙胍類降血糖劑，其係用來治療不回應膳食改變之非胰島素依賴型糖尿病(糖尿病二型)。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感度並降低腸道對葡萄糖的吸收而改善血糖控制。通常，二甲雙胍係口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖病患之糖尿病二型可能不足。因此，於這些病患中，可能需要其他措施來控制糖尿病二型。
    化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)為艾塞那肽-4之衍生物。利西拉來係於WO 01/04156中說明為SEQ ID NO：93：
    SEQ ID NO：1：利西拉來(44 AS)
    H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
    SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39 AS)
    H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
    艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。該艾塞那肽類似物利西拉來之特點在於原生艾塞那肽-4序列之C-終端截段。利西拉來包括六個未出現於艾塞那肽-4之C-終端賴氨酸殘基。
    於本發明內文中，利西拉來包括其醫藥上可接受的鹽類。熟練此技藝者知悉利西拉來之醫藥上可接受的鹽。本發明中使用之利西拉來之較佳的醫藥上可接受的鹽為醋酸鹽。
    於本發明之實例中，業已證明於糖尿病二型病患，利西拉來於一對於格列酮之添加治療可顯著的改善血糖控制：
    ‧ 由基線至第24週，利西拉來與吡格列酮合併(“利西拉來組”)顯著的降低空腹血糖，與吡格列酮組(“安慰劑組”)相較。
    ‧ 於利西拉來組，該HbA1c值顯著的降低，與安慰劑組由基線至第24週相較。
    ‧ 於利西拉來組，於第24週HbA1c值達到6.5%或7%之病患百分比顯著的較安慰劑組為高。
    ‧ 與安慰劑組相較，利西拉來組之空腹血中胰島素濃度較低。
    本發明一方面為醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
    本發之組合物可用來治療糖尿病二型病患，或/及用來治療與糖尿病二型相關聯之狀況。此等狀況包括糖耐量降低，飯後血糖濃度提高，空腹血糖濃度提高，HbA1c值提高，或/及空腹血中胰島素濃度提高。
    本發明較佳之方面為用來控制糖尿病二型病患血糖之醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
    如本發明實例所證實，本文中所說明之組合物可用來改善血糖之控制。於本發明中，“血糖控制之改善”或“血糖控制”特別係關於改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度。
    特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度或/及改善空腹血中胰島素濃度。更特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度。
    特別的，改善飯後血糖濃度為降低飯後血糖濃度。降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
    特別的，改善空腹血糖濃度為降低空腹血糖濃度。降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
    特別的，改善HbA1c值為降低HbA1c值。降低HbA1c值特別係指該HbA1c值降低至低於6.5%或7%，例如於治療後至少1個月，至少2個月，至少3個月，至少4個月，至少5個月，至少6個月或至少1年。
    特別的，改善空腹血中胰島素濃度係降低空腹血中胰島素濃度。血中胰島素濃度被偶合到血糖濃度。於本文中說明之治療時，於空腹狀態，血中胰島素可到達或至少接近可確保持續提供葡萄糖至胰島素敏感器官及組織或/及於低濃度之夜晚保持肝葡萄糖之生成。於空腹狀態，該胰島素濃度可到達或至少接近與正常血糖相關連之值或接近正常血糖之血糖濃度。
    於本發明內文中，所使用之“格列酮”，包括其醫藥上可接受的鹽。該格列酮可選自吡格列酮，曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)，及其醫藥上可接受的鹽類。
    於本發明中，格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥。熟練者知道格列酮，特別為吡格列酮之製劑，適於藉由口服給藥治療糖尿病二型。吡格列酮可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其之病患。該格列酮，特別為吡格列酮，可以至少10毫克/天，至少20毫克/天，至少30毫克/天，或至少40毫克/天之劑量給藥。格列酮，特別為吡格列酮之最高每日劑量，可為50毫克/天或60毫克/天。較佳之劑量範圍為10毫克/天至50毫克/天或30毫克/天至40毫克/天。更佳之劑量範圍為約30毫克/天。於口服給藥時，該格列酮，特別為吡格列酮，可調製成固態劑量型式，如錠劑或藥片。該格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質調配。
    本發明之醫藥組合物可進一步含有二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。二甲雙胍為1,1-二甲雙胍之國際非專利名稱(CAS數目657-24-9)。於本發明中，"二甲雙胍"一詞包括其任何醫藥上可接受的鹽。
    於本發明中，二甲雙胍可口服給藥。精於技藝者知悉二甲雙胍製劑適用來藉由口服給藥治療糖尿病二型。二甲雙胍可給藥至需要其等之病患，以足以誘發療效之量。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥片。二甲雙胍可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
    如果二甲雙胍出現於本發明之組合物中，二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可提供於一種配劑中，例如以固態劑量型式，如錠劑或藥丸。二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
    於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及醫藥上可接受的鹽可於一添加治療法中給藥以格列酮，特別為吡格列酮。
    於本發明中，"添加"，"添加治療"，"添加治療法"及“於上面”之詞係關於用格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來治療糖尿病二型。亦包括用二甲雙胍來治療，如本文中所說明。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可於24小時期間給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來每個可以一天-一次-劑量來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可藉由不同給藥途徑來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥，且利西拉來可非經腸胃給藥。
    將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型之病患。實例證明於這些病患中給藥以利西拉來合併格列酮，特別為吡格列酮，提供有利的療法。
    將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可為罹患糖尿病二型之病患，其中糖尿病二型未經格列酮，特別為吡格列酮，單獨治療而適當控制，例如以選自10毫克/天至50毫克/天，特別為約30毫克/天，達至少2或至少3個月範圍之劑量。於本發明中，其糖尿病二型病患未經適當控制且具有由7%至10%範圍之HbA1c值。
    將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可為肥胖之病患。於本發明中，肥胖病患可具有至少30公斤/m2之身體質量指數。
    將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可具有正常的體重。於本發明中，具有正常體重之病患可具有17公斤/m2至25公斤/m2，17公斤/m2至<30公斤/m2或<30公斤/m2範圍之身體質量指數。
    將用本發明醫藥品治療之病患可為成年病患。該病患之年齡為至少18歲或為18至80歲，18至50歲，或40至80歲，或50至60歲之年齡。該病患可能小於50歲。
    將用本發明醫藥品治療之病患宜未接受抗糖尿病劑，例如藉由胰島素或/及相關之化合物來治療。
    將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型達至少1年或至少2年。特別的，於糖尿病二型病患，於本發明醫藥品治療開始前業已診斷出為糖尿病二型達至少1年或至少2年。
    該糖尿病二型病患可具有至少約8%或至少約7.5%之HbA1c值。該病患亦可具有約7%至約10%之HbA1c值。本發明之實例證明了藉由利西拉來治療可造成糖尿病二型病患中HbA1c值降低。
    於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的HbA1c值，如本文所說明。
    於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的葡萄糖耐受性，如本文所說明。
    於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的飯後血糖濃度，如本文所說明。
    於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血糖濃度，如本文所說明。
    於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血中胰島素濃度，如本文所說明。
    於本發明中，正常血糖值為特別為60-140毫克/dl(相當於3.3至7.8 mM/L)之血糖濃度。此範圍特別係指於空腹狀態之血糖濃度或/及飯後狀況。
    該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
    該糖尿病二型病患之血糖波動至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。於本發明中，血糖波動特別為飯後2小時血糖濃度與飯前30分鐘測試之血糖濃度的差異。
    “飯後”乃精於糖尿病學技藝者所熟知之詞。“飯後”之詞特別係說明於用飯或/及於實驗條件下暴露於葡萄糖之後的狀況。於健康人士，此狀況之特點為血糖濃度提高且隨後降低。“飯後”或“飯後狀”之詞典型的於飯後或/及暴露於葡萄糖至多2小時結束。
    本文中揭示之糖尿病二型病患的空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升，至少8.5毫莫耳/升或至少9毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
    於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其等之病患。
    於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可用適當之醫藥上可接受的載體，賦型劑，或/及輔助物質來調配。
    化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可非經腸胃給藥，如藉由注射(如藉由肌肉內或藉由皮下注射)。適當的注射器為，例如所謂的"筆"，其包括含有活性組成份之針筒，及注射針頭，為已知者。化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可以適當量，如每劑量10至15μg之範圍或每劑量15至20 μg之範圍給藥。
    於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可以10至20 μg之範圍，10至15 μg之範圍，或為15至20 μg之範圍的每日劑量給藥。DesPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可藉由每天注射一次來給藥。
    於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可提供於液態組成物中。熟練之士知道利西拉來之液態組成物適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0-8.5，或pH 6.0-8.5之範圍。該pH可藉由醫藥上可接受的稀釋酸(典型的為HCl)或醫藥上可接受的稀釋鹼(典型的為NaOH)來調整。
    該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚，間甲酚，苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。
    該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有張力劑。適當的張力劑可選自甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄糖，NaCl，含有鈣或鎂之化合物如CaCl2。甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇及葡萄糖之濃度可在100-250 mM之範圍。NaCl之濃度可多至150 mM。較佳之張力劑為甘油。
    該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有由0.5 μg/毫升至20 μg/毫升，宜為由1 μg/毫升至5 μg/毫升之L-甲硫胺酸。較佳者，該液態組成物含有L-甲硫胺氨酸。
    本發明另一方面係關於治療醫學指徵之方法，如本文所說明。例如，該方法可包括如本文中所說明之將該組合物給藥。該方法可為治療糖尿病二型病患之方法，或/及治療與糖尿病二型相關狀態之方法，如本文所說明者。該病患可為本文中所定義之病患。
    本發明另一方面為於糖尿病二型病患中控制血糖的改善方法，該方法包括將desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，合併格列酮，特別為吡格列酮，給藥至需要其之病患。特別的，給藥以本文中說明之組合物。於本發之方法中，該病患可為本文中所定義之病患。
    本發明仍有另一方面係關於如本文中說明之組合物於製備用來治療醫學指徵之醫藥品的用途，如本文所說明。例如，本發之組合物可用來製備用來治療糖尿病二型病患，或/及治療與糖尿病二型有關之狀態的醫藥品。特別的，本發之組合物可用來製備改善血糖控制，改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度的醫藥品。該病患可為本文中所定義之病患。
    本發明係進一步藉由下列實例及圖示來闡述。
    實例
    摘要
    該實例係關於在吡格列酮未能充分控制之糖尿病二型病患上分析利西拉來加在吡格列酮上之功效及安全性的隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，兩組平行組，不平衡設計，平行組，多中心，多國研究。每個患者大約之最短雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。
    該研究係於13國150個中心進行。該研究之首要目的係在於與安慰劑組相較時，評估利西拉來於24週的期間內，以HbA1c降低(絕對變化)論，於控制血糖的功效。
    將全部484個病患隨機分配至兩個治療組中之一組(323個於利西拉來組及161個於安慰劑組)。將所有隨機患者暴露至研究治療中。群組統計資料及基線特性一般係類似超越於治療組。將5個病患(3個於利西拉來組及2個於安慰劑組)由改善的意向性治療(mITT)群組中排除以進行功效分析，因為缺基線後之功效數據。於整個研究治療期間，136個(28.1%)病患提早停止研究治療(利西拉來組26.0%及安慰劑組32.3%)。至於利西拉來組，治療中斷之主因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
    療效分析係根據主要24-週雙盲治療期。由基線起至第24週於HbA1c之最小平方(LS)平均變化於利西拉來組為-0.90%且於安慰劑組為-0.34%(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p-值<.0001)。利西拉來組於第24週達到HbA1c 6.5%或<7%之病患百分比顯著的較安慰劑組為高(於HbA1c 6.5%時，28.9%利西拉來組相對於10.1%安慰劑組；於HbA1c<7%時，52.3%利西拉來組相對於26.4%安慰劑組)。該使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法之HbA1c反應者分析(HbA1c 6.5%或<7%於第24週)亦於利西拉來組及安慰劑組之間於第24週顯示顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
    於空腹血糖(FPG)時，於利西拉來組相較於安慰劑組時，由基線至第24週觀察到顯著的降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)。至於體重，該LS平均偏差為0.21公斤於第24週由基線，於利西拉來組，相較於LS，於安慰劑組平均提高0.21公斤，且於兩組之間的偏差並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)。經由多重調整之測試策略，隨後之功效變數的推理測試係試探性的，因為體重分析未顯示出統計上顯著的偏差。藉由HOMA-β分析利西拉來組及安慰劑組之間之β細胞功能未觀察到相關的差異且安慰劑組之LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])。於第24週需要救援治療之病患百分比於利西拉來組實值上較低(12個病患[3.8%])，相較於安慰劑組(18個[11.3%])。於空腹血中胰島素濃度(FPI)時，該LS平均降低量於利西拉來組較高於安慰劑組之LS平均偏差-9.36 pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])。
    安全分析係根據整個研究之治療期間。利西拉來組具有良好耐受性。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患比例於利西拉來組87.9%且於安慰劑組83.2%。於利西拉來組中無病患死亡，但於安慰劑組中有2個病患死亡。其中1個有治療緊急之導致死亡的急性心肌梗塞而另1個則係因死於後-治療AE(末期衰弱)接著為多重臟器功能衰竭之呼吸衰竭而死亡。具有嚴重TEAE之病患百分比於利西拉來組者(7.4%)低於安慰劑組者(9.3%)。於利西拉來組，最常被報導之TEAE為噁心(26%相對於安慰劑組之13.7%)，接著為鼻咽炎(16.4%相對於安慰劑組14.9%)及頭痛(13.3%相對於安慰劑組11.8%)。依方案定義，於整個研究之治療期間，23個(7.1%)利西拉來組病患有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷了注射部位反應AE。據報導於全部12個病患中有19個事件(9個[2.8%]於利西拉來組及3個[1.9%]於安慰劑組)由過敏反應評估委員會(ARAC)裁定為過敏反應。於這些中，於利西拉來組3個病患有5個事件(1個病患有過敏性皮膚炎，1個有蕁麻疹，及1個有血管神經性水腫，過敏性反應及過敏性結膜炎)被裁定可能與IP有關。於安慰劑組，無事件被裁定可能與IP有關。於研究中，無胰腺炎或甲狀腺癌情況的報導。
    1目的
    1.1主要目的
    此研究之主要目的在於評估於用吡格列酮治療之罹患糖尿病二型之患者中，利西拉來與作為附加吡格列酮治療之安慰劑組相較，就絕對HbA1c降低而言於24週期間，於血糖控制上之功效。
    1.2關鍵之次級目的(S)
    此研究之次級目的：
    ．評估利西拉來之下列功效：- 達到HbA1c<7%之病患百分比，- 達到HbA1c6.5%之病患百分比，- 空腹血糖(FPG)，- 體重，- 藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，- 空腹血中胰島素(FPI)。
    ．分析利西拉來組安全性及耐受性。
    2試驗設計
    此為不平衡(2：1)，隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，2組平行組，多中心，具可變延長期之多國研究，利西拉來治療組與安慰劑組於糖尿病二型病患(300個病患於利西拉來組及150個病患於安慰劑組)相較。該研究關於活性及安慰劑治療組為雙盲。該病患係藉由篩選HbA1c值(<8%，8%)及篩選所用之二甲雙胍(有，無)加以分層。
    每個病患之大約最少雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。完成24-週主要雙盲治療期之患者進行一可變的雙盲治療延伸期，其於全部患者大約在第76週回診(V25)之計畫日期時結束最後之隨機患者。
    該試驗設計係藉由圖示1來闡明。
    3主要及關鍵次級終點
    3.1主要終點
    該主要功效變數為HbA1c由基線至第24週之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA1c-於基線之HbA1c。
    倘若患者於主要24-週雙盲治療期間提前終止治療或接受救援療法或於第24週回診不具有HbA1c值，該於主要24-週雙盲治療期間之最終基線後HbA1c測量值係用作為於第24週之HbA1c值(以最後觀察值推估[LOCF]過程)。
    3.2關鍵次級終點
    3.2.1關鍵次級功效終點
    於次級功效變數，操作失聯評估/早期中斷之相同過程係用作為主要功效變數。
    連續變數：．由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變，．由基線至第24週，體重(公斤)之改變，．由基線至第24週，藉由HOMA-β評估之β-細胞功能的改變，．由基線至第24週，FPI(pmol/L)之改變。
    分類之變數：．於第24週，HbA1c<7%之病患百分比，．於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，．於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之病患百分比，．由基線至第24週，體重減少(公斤)5%之病患百分比。
    3.2.2安全終點
    該安全性分析係根據所報導之TEAE及其他安全性資訊，包括徵候性低血糖及嚴重徵候性低血糖，於注射部位之局部耐受性，過敏事件(如由ARAC裁定)，疑似胰腺炎，提高之降鈣素，生命跡象，12-導程ECG及實驗測試。
    亦收集主要心血管事件並由Cardiovascular events Adjudication Committee(CAC)來裁定。此研究中及其他利西拉來相3研究之經由CAC裁定並確認之事件將供共同分析及基於利西拉來之所有心血管評估之統計分析計畫而摘述於各別報導。該KRM/CSR未呈現本研究中經裁定及確認之CV事件的摘述。
    4樣本大小計算假設
    樣本大小/功率之計算係根據由基線至第24週主要變數，由基線至第24週於HbA1c之絕對改變。
    300個於利西拉來治療組之患者及150個於安慰劑治療平行組之患者係提供96%(或86%)之功率以偵測由基線至第24週中於利西拉來組及安慰劑組之間，HbA1c之絕對變化的0.5%(或0.4%)之差異。此計算係以5%顯著水準之雙邊測試假設正常標準偏差為1.3%。該樣本大小係根據2-樣本t-試驗，且使用nQuery Advisor® 5.0來計算。標準偏差係依保守方式由先前進行的糖尿病研究來評估(根據同樣設計研究之公佈的數據及內部數據，未公開)，考慮到初期放棄。
    5統計法
    5.1分析群組
    該經改善過之意圖治療(mITT)的群組包含所有隨機的患者，該患者接受該雙盲試驗之研究產品(IP)中至少一種劑量，且包含一項基線評估及至少一項功效變數的基線後評估。
    該安全性群組係定義為全部隨機患者，其接受至少1個雙盲IP之劑量。
    5.2主要功效分析
    主要功效變數(由基線至第24週HbA1c之變化)係以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。係提供利西拉來組及安慰劑組之平均值及調整之平均值兩者，以及建構以供利西拉來組及安慰劑組之間調整之平均偏差的95%信賴區間(CI)。在ANCOVA架構中估算利西拉來組及安慰劑組之間的差異及雙邊95%信賴區間以及p-值。
    主要功效變數之主要分析係根據mITT群組及於主要24-週雙盲治療期間所得到之測量值而進行。該主要24週雙盲治療期間之功效分析係定義為由雙盲IP第一次劑量(除了中央實驗室之FPG，其係多至1天)到最後雙盲IP注射給劑後至多3天時間，或於V12/第24週回診或之前(或D169，如V12/第24週無回診)，或至引進救援治療止，取最先者。該LOCF過程係採用此最終可取得之基線後治療HbA1c測量值(於引進救援治療之前)作為第24週之HbA1c值。
    5.3關鍵次級功效分析
    係採用逐步測試過程以確保控制第1型錯誤。一旦主要變數於α=0.05時於統計上顯著，該測試過程係藉由下列優先順序來進行測試次級功效變數。只要發現終點於α=0.05屬非統計上顯著即停止試驗。
    ．由基線至第24週，FPG之變化(毫莫耳/升)，．由基線至第24週，體重之變化(公斤)，．由基線至第24週，藉由HOMA-β所評估之β-細胞功能變化，．於24週治療期間需要救援治療之病患百分比，．由基線至第24週，FPI之變化(毫莫耳/升)。
    全部如章節3.2.1中說明之於第24週之連續次級功效變數係如為主要功效終點之主要分析之已說明於章節5.2之ANCOVA來分析。提供於利西拉來組及安慰劑組之間經調整之治療平均偏差的估算值及雙邊95%信賴區間。
    下列於第24週之分類次級功效變數係用隨機分層之Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法來分層(篩選HbA1c[<8.0，8.0%]且二甲雙胍係於篩選[有，無]來使用)：．於第24週，HbA1c<7.0%之病患百分比，．於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，．於主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比。
    於第24週由基線起，減重5%之病患數目及百分比，係以治療組呈現。
    於可變延伸期及治療終點之全部功效終點之結果僅藉由描述性統計來評估。
    5.4安全性分析
    該安全性分析主要係根據整個研究之治療期間。整個研究之治療期間係定義為由雙盲IP之第一劑量起至IP給藥以最後劑量之後至多3天，於整個研究期間與救援狀態無關。3天期間係根據IP之半生期來選擇(約半生期之5倍)。
    此外，24週雙盲治療期之安全分析將會摘述於CSR。
    安全結果之摘述(描述性統計或頻率表)係藉由治療組呈現。
    6結果
    6.1研究患者
    6.1.1患者責任制
    該研究係於13個國家(奧地利，加拿大，法國，德國，希臘，瓜地馬拉，印度，墨西哥，秘魯，波多黎各，羅馬尼亞，土耳其，及美國)150個中心進行。將全部906個病患篩選並將484個隨機進行兩個治療組中之一組。非隨機之最一般性原因為於篩選回診時在方案所定義之範圍外的HbA1c值(906個篩選患者中之283個[31.2%])。
    將全部484個隨機病患進行研究治療並將5個病患(3個利西拉來組及2個安慰劑組)此係由於缺基線後功效數據。表1係提供包括於各個分析群組之患者數目。
    由於其調查者未遵守臨床方案且違反良好臨床實施，於利西拉來組之1個病患被贊助者中斷。病患係暴露達113天且包含於供安全性及功效之分析中。
    註：安全性群組病患係根據實際接受之治療(如治療)製表。至於功效群組，病患係根據其等之隨機治療(如隨機)製表。
    6.1.2研究配置
    表2係提供各治療組病患配置之摘述。於整個治療期間，136個(28.1%)病患永久中斷研究治療(利西拉來組26.0%且安慰劑組32.3%)。於利西拉來組，治療中斷之主要原因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
    24-週治療期間觀察到類似結果，其中全部有59個(12.2%)患者永久的中斷研究治療(利西拉來組10.8%且安慰劑組14.9%)於利西拉來組中主要原因亦為“其他原因”(4.0%相對於安慰劑組5.0%)及“不良事件”(4.0%相對於安慰劑組5.6%)。“其他原因”之範疇經研究者確認與AE無關，且包括但非侷限於個人原因，排程抵觸，移動，注射不便，場地封閉(site closure)等。於整個治療期間由於任何原因而治療中斷之發作時間係描述於圖示2。於整個治療期間，於利西拉來組觀察到較低之中斷比率，如相較於安慰劑組。於利西拉來組之研究終點，中斷比率由約25提高至100%係因為病患遵循最長之於第874天中斷。
    於表20中，於利西拉來組中由於“糖化血紅素升高”而中斷治療之1個病患係於表2中記錄為缺乏功效，然而於安慰劑組中有2個病患，其中斷AE未計入表20，由於其等之AE於預-或後治療期間導致治療中斷。
    註：百分比係用隨機病患數目作為分母來計算。
    6.1.3群組統計資料及基線特色
    於安全性群組中兩個治療組之間人口統計及病患基線特點通常係類似(表3)。年齡中間數為56年且52.5%為男性。該研究群組主要為高加索人(83.7%)且安全性群組中有67.6%之BMI30公斤/m2。
    包括糖尿病史之疾病特徵通常係於兩個治療組之間做比較(表4)。糖尿病期間中間數為7.22年且糖尿病發作之年齡中間數為48歲。病患給予吡格列酮之期間中間數為0.83年且每日劑量中間數為30毫克。於篩選時，81%之病患使用之二甲雙胍的期間中間數為3.37年且每日劑量中間數為2000毫克。
    於基線之HbA1c，FPG及HOMA-β通常係在整個治療組做比較為安全性群組(表5)。相較於利西拉來組(92.93公斤)，觀察到於基線之安慰劑組有較高的平均體重(96.74公斤)。FPI之平均數及中間數兩者較安慰劑組為高(分別為66.07 pmol/L及53.78 pmol/L)相較於利西拉來組(分別為63.32 pmol/L及46.14 pmol/L)。於基線之平均HbA1c為8.07%。
    BMI=身體質量指數。
    GLP-1=類升糖素胜肽-1。肌酸酐廓清率值係用Cockcroft及Gault之公式而衍生。
    FPG=空腹血糖；FPI=空腹胰島素。
    6.1.4劑量及效期
    於利西拉來組，平均治療暴露為560.2天(80週)，與安慰劑組之518.6天(74週)相較(表6)。於323個利西拉來組治療之病患中，有286個(88.5%)暴露於IP達24週(169天)或更久，並將199個(61.6%)暴露達18個月(547天)或更久。有5個病患未於CRF頁記錄最後的給藥日期“治療終了”且因此其等之暴露期間記錄為缺，根據SAP數據處理慣例。
    於雙盲治療終點時，92.3%於利西拉來組之病患達到每日劑量20 μg之目標，較安慰劑組為低(97.5%)(表7)。於24-週雙盲治療期間之終點觀察到類似的結果(利西拉來組92.6%相對於安慰劑組98.8%)(表8)。滴定最終劑量係明示於表28。
    暴露期間=(最後雙盲研究產物注射之日期-第1個雙盲研究產物注射之日期)+1。
    劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
    劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
    6.2功效
    6.2.1主要功效終點
    主要分析
    表9係摘述主要功效參數之結果，由基線至第24週(LOCF)於HbA1c的變化係用ANCOVA分析。
    該預先指明之主要分析顯示出由基線至第24週用利西拉來治療時與安慰劑組相較造成HbA1c統計上顯著降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p值<.0001)。
    LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。
    圖示3係闡釋由基線起於主要24週雙盲治療期間HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖示6係闡述由基線至第76週HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。HbA1c的降低於超過24週時係隨著時間相對的維持。
    次級分析
    表10係摘述具治療回應之病患人口(HbA1c 6.5%或<7%於第24週，分別)。使用CMH方法之HbA1c回應分析顯示出利西拉來組及安慰劑組之間統計上顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
    a Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，其分層係藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0或8.0%)及於篩選時(有或無)使用二甲雙胍的隨機分層。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    6.2.2關鍵次級療效終點
    FPG，體重，HOMA-β及FPI之ANCOVA分析係呈現於此章節中。圖示4及圖示5係闡述於主要24週雙盲治療期間FPG及體重由基線起隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖7及圖8係分別闡述FPG及體重由基線起至第76週隨著時間之平均(±SE)變化。於主要24週雙盲治療期間得救之病患百分比係呈現於表15。
    至於FPG，與安慰劑組相較，觀察到利西拉來組由基線至第24週顯著減少(相對於安慰劑組之LS平均偏差=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)(表11)。
    至於體重，於利西拉來組中，LS平均降低為0.21公斤，由基線於第24週，相較於LS平均降低為0.21公斤於安慰劑組，但於2組之間的差異並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)(表12)。由基線至第24週，約9.2%於利西拉來組之病患及5.1%於安慰劑組之病患5%體重減輕(表13)。
    經由多重調整之測試策略，進行隨後之療效變數的推理測試，因為體重分析未能顯示統計學上顯著的差異。
    至於藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，於利西拉來組及安慰劑組之間並未觀察到LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])之相關差異(表14)。
    至於在第24週需要救援療法之病患百分比於利西拉來組(12個病患[3.8%])實質上較低，相較於安慰劑組(18個病患[11.3%])(表15)。
    至於FPI，於利西拉來組，該LS平均降低較安慰劑組為大，而LS平均偏差為-9.36 pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])(表16)。
    LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線空腹血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物之前及於第12次回診當天(第24週)，或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線體重作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    LOCF=以最後觀察值推估。a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線HOMA-β值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
    a藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)及篩選(有，無使用二甲雙胍之隨機分層的Cochran-Mantel-Haensze(CMH)方法。

    LOCF=以最後觀察值推估。
    a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線空腹血中胰島素值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
    此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
    6.3安全性
    於整個研究之治療期間所觀察到之不良事件的論述係提供於表20。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患百分比於利西拉來組為87.9%且於安慰劑組為83.2%。於利西拉來組無病患死亡，但於安慰劑組有2個病患死亡。1個是經歷治療導致死亡之突發急性心肌梗塞而另1個是因為治療後AE(衰弱末期)接著呼吸衰竭合併多重器官衰竭而死亡。利西拉來組(7.4%)較安慰劑組(9.3%)具有較低之嚴重TEAE之病患百分比。利西拉來組(9.3%)較安慰劑組(7.5%)具有較高之導致治療中斷之經歷TEAE之病患百分比。表18，表19，及表20分別摘述導致死亡之TEAE，嚴重TEAE，及因主要SOC，HLGT，HLT及PT導致治療中斷之TEAE。於利西拉來組(6個病患[1.9%])，最常見之導致治療中斷之TEAE為噁心而於安慰劑組，無病患因噁心而治療中斷。
    附錄之表30係表示於整個研究之治療期間於任何治療組中TEAE之發病率發生於至少1%病患。於利西拉來組中，噁心為最常見之TEAE(84個病患[26.0%]相對於22個(13.7%)安慰劑治療組病患。於利西拉來組，第二常見之TEAE為鼻咽炎(利西拉來組53個病患[16.4%]，相對於安慰劑組19個病患[11.8%])，接著為頭痛(利西拉來組43個病患[13.3%]，相對於安慰劑組24個[11.8%])，上呼吸道感染(利西拉來組41個病患[12.7%]，相對於安慰劑組18個[11.2%])，腹瀉(利西拉來組35個病患[10.8%]，相對於安慰劑組23個[14.3%])，及暈眩(利西拉來組33個病患[10.2%]，相對於安慰劑組13個[8.1%])。
    TEAE：治療緊急不良事件n(%)=具有至少1個不良事件之病患數目及百分比註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
    TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=具有至少一種導致死亡之TEAE的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。藉由SOC國際上同意之順序及HLGT，HLT，PT英文字母順序來排序之表。
    TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=具有至少一種嚴重TEAE之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
    TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=罹患至少一種導致永久治療中斷之TEAE的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
    於整個研究之治療期間，報導全部有36個病患(利西拉來組27個且安慰劑組9個)於預設定之AE型式有“症狀性低血糖”。於其中，利西拉來組23個(7.1%)病患依方案定義有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)(表21)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。於剩餘之6個病患(利西拉來組4個及安慰劑組2個)之事件中符合方案所特定之症狀性低血糖的定義因為所伴隨之血糖值為60 mg/dL或未報導有徵候群。
    22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷注射部位反應AE(表22)。該注射部位反應AE係藉著於編碼過敏反應裁定後來自研究者所報導之詞的PT或來自ARAC診斷之PT而確定。這些注射部位反應事件無一者為嚴重或程度嚴重或導致IP中斷。
    研究者報導總共於39個病患有56個可能的過敏事件並送至ARAC以於整個研究之治療期間調整。於其中，19個事件於12個病患(9個[2.8%]病患於利西拉來組及3個病患[1.9%]於安慰劑組)係由ARAC調整過敏性反應，其包括5個事件於3個病患於利西拉來組(1個過敏性皮膚炎，1個蕁麻疹，及1個血管神經性水腫，過敏性反應，及過敏性結膜炎)經裁定可能與IP有關(表23)。
    病患124713001(利西拉來組)：其病史為蕁麻疹及多重過敏症，以及皮膚瘙癢，於第258天(07 NOV 2009)開始IP之後，經歷不嚴重溫和程度TEAE WELT FROM NEEDLE(編碼至PT“注射位置蕁麻疹”)。該事件未經矯正治療即於7天後恢復。該事件被認為與IP無關。由第264天直到第368天於開始攝入IP後，該病患間歇性停止IP給藥1天。由第369天至第386天，病患無IP給藥。由第387天至第393天，該病患再次每天注射20 μg IP。然後，IP給藥再次停止2天且於第396天注射最後1次。於開始IP給藥後第396天，永久停止IP，因為不嚴重溫和程度TEAE REOCCURING WELTS AFTER RESTARTING STUDY MEDICATION(編碼PT“蕁麻疹”)。此事件被認為與IP有關。該事件無任何矯正治療，於最後IP給藥後11天得到解決。兩個事件係送至ARAC進行裁定，但僅第2個事件被ARAC裁定為過敏反應蕁麻疹(麻疹)，可能與IP有關。
    病患642701006(利西拉來組)：此病患無過敏病史，其於開始IP之後第163天(01 OCT 2009)，經歷不嚴重溫和程度TEAE ALLERGY(編碼PT“過敏症”)。IP注射30分鐘之後，該病患抱怨全身發癢眼睛發紅，其未經治療即自動消失。該事件於當天解決。於開始IP後第169天，報導不嚴重中等程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)。IP注射25分鐘之後，該病患抱怨全身發癢，眼睛及舌頭紅腫且注射部位紅腫。該事件於當天解決。於開始IP後第169天開始口服氯雷他定(loratadine)作為矯正治療7天。於開始IP後第170天，報導另1個不嚴重溫和程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)且於當天解決。於IP給藥後，病患立即抱怨注射部位紅腫，全身發癢，全身性皮疹，眼睛及舌頭紅腫，噁心。所有3個事件被認為與IP有關且由於第170天之第三個事件之後IP永久停止。該3個事件經ARAC裁定為過敏反應(分別為過敏性結膜炎，血管神經性水腫及過敏反應)，可能與IP有關。
    病患840864001(利西拉來組)：有過敏性鼻炎，花粉過敏，粉塵過敏，紅腫之病史(血管神經性水腫)，藥物過敏，潮紅及皮膚炎，於開始IP給藥後第3天，經歷不嚴重中等程度TEAE DERMATITIS ON BILATERAL ARMS AND ABDOMEN(編碼PT“皮膚炎”)。給予克林黴素作為矯正治療達3天。於開始IP給藥後第5天至第8天暫時停止IP給藥。於第9天至第13天再次挑戰IP，造成腹壁日益惡化。該事件被認為與IP有關且該IP於第13天之後永久停止。該事件於永久中斷IP之後12天(21 DEC 2009)解決。此TEAE係經ARAC裁定為過敏反應(過敏性皮膚炎)，可能與IP有關。
    於安慰劑組，無事件經ARAC裁定為可能與IP有關。
    經由方案，藉由重複測量確認之任何於澱粉酶及/或脂肪酶正常值上限範圍以上兩倍(ULN)之提高將於一預-特定之AE表格監控並記錄為“疑似胰腺炎”。於整個研究之治療期間，2個(0.6%)病患於利西拉來組及2個(1.2%)於安慰劑組被報導有預-特定AE表格之TEAE(表24)。未診斷出或報導有胰腺炎之案例。
    於治療期間，至少有1個脂肪酶或澱粉酶值3 ULN之病患摘述於(表25)。全部7個病患經歷上升之脂肪酶(3ULN)：5個[1.6%]於利西拉來組，2個[1.3%]於安慰劑組。無1個有上升之澱粉酶3ULN。
    經由方案，藉由重複測量而確認之任何20 pg/mL之降鈣素值係於預-特定AE表格監控並記錄為“提高之降鈣素20 pg/mL”。於整個研究之治療期間，報導有9個(2.8%)病患於利西拉來組及4個(2.5%)於安慰劑組於預-特定之AE表格有提高之血中降鈣素(表26)。於其中，利西拉來組之9個病患中有8個之降鈣素值20但<50 ng/L，且1個病患之降鈣素值50 ng/L，然而於安慰劑組，4個病患中有3個之降鈣素值20但<50 ng/L，且1個病患之降鈣素值50 ng/L。於利西拉來組，有另1個病患於預先特定不良事件表格之後治療AE被報導為“提高之降鈣素20 pg/mL”，其降鈣素值20但<50 ng/L。報導有AE之2個病患於利西拉來組及1個病患於安慰劑組係編碼PT“甲狀腺腫瘤”。
    ‧ 病患642706001(利西拉來組)：非吸煙者，無甲狀腺病史且無腎功能不全病史，於IP最後給藥之後24天，經歷不嚴重溫和程度之不良事件LEFT THYROID LOBE NODULE(左側甲狀腺葉結節)。未投予甲狀腺藥物。該事件被認為與IP無關。於回診15，於開始IP之後255天，第1次測量降鈣素且為16.4 ng/L。於攝入IP之最後1天，降鈣素為22.2 ng/L且於1週後重測為18.9 ng/L。
    ‧ 病患840738004(利西拉來組)：為煙齡35年之前抽煙者，無甲狀腺疾病史且無腎功能不全，於第1次攝入IP後第39天，經歷不嚴重溫和程度TEAE 6毫米THYROID NODULE LEFT LOBE(左葉甲狀腺結節)。未給予甲狀腺藥物。於第1次攝入IP後第177天甲狀腺超音波檢查確認於左葉有7 x 3毫米結節。於開始IP攝入之第1次降鈣素為19.7 ng/L。於第1次攝入IP後第262天，於特定頁面報導有不嚴重溫和程度TEAE ELEVATED CALCITONIN提昇之降鈣素，由於降鈣素值20.1 ng/L。ELEVATED CALCITONIN事件於第1次攝入IP後第376天未經治療即解決。9天前，降鈣素為16.3 ng/L。於IP攝入之最後1天，降鈣素為19.4 ng/L。兩個事件被認為與IP無關。
    於整個研究之治療期間，進行至少一次血清降鈣素測量之病患根據於基線之4個界定之降鈣素濃度分類而摘述於表27。於整個研究之治療期間，全部17個病患具有降鈣素值20 ng/L：11個(3.7%)病患於利西拉來組，6個(4.2%)病患於安慰劑組。於其中，13個病患(9個於利西拉來組且4個於安慰劑組)被報導有如上說明之預-特定AE表格之TEAE。於各治療組中，2個病患中至少1個之降鈣素值20 ng/L但於整個研究之治療期間，未報導有預-特定AE表格之TEAE。於安慰劑組有1個病患具有多重值20但<50 ng/L，其係因為測量係於方案修正4之前進行，其需要重新測試。至於其他3個病患，此係因為未確認之降鈣素提高：每一組中1個病患單一值20但<50 ng/L且1個於利西拉來組具有單一值50 ng/L，但其他之前-及/或後測量為<20 ng/L。由於降鈣素測量於大部分患者已隨機在此研究之後依方案修訂本中實施。因此，多數病患無法提供基線降鈣素值。
    1個病患於安慰劑組及2個病患於利西拉來組之降鈣素值>50 ng/L(表27)。
    ．病患840782004(利西拉來組)：非吸煙者，於給藥史中無甲狀腺病史及無腎功能不全，於IP首次給藥當天(03 AUG 2009)降鈣素為37.8 ng/L，且於一天後報導不嚴重溫和程度TEAE CALCITONIN ELEVATION。繼續IP。未給予矯正治療。進行甲狀腺超音波。該事件被認為與IP有關。於研究期間，其他降鈣素值為64.2，19.3，50，36.5且於開始IP後第260天(19 APR 2010)，其為29.6 ng/L。於永久中斷IP 43天(24 AUG 2010)後(由於缺乏功效)，降鈣素為48.1 ng/L。
    病患040702004(利西拉來組)：於此研究中之一次回診時其降鈣素值為104 ng/L。於14天後重測，降鈣素為3 ng/L。因為於研究期間於所有較早及較晚之回診中，降鈣素值係介於<0.6 ng/L至3 ng/L，未報導指向降鈣素之TEAE且未進一步進行甲狀腺調查。
    a計算為(具有事件之病患數目*100除以總暴露量+3天之病患年)。症狀性低血糖=症狀性低血糖如方案所定義。註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
    ARAC=過敏反應評估委員會。註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
    ARAC=過敏反應評估委員會。IP=研究產物。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
    n(%)=記錄於疑似胰腺炎之AE表格上以及補充表格之任何案例之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
    PCSA：潛在臨床顯著異常性，ULN=正常值上限。*無關基線。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。數目(n)係代表符合所提準則至少一次之病患總數目的子集。於治療組中各參數之分母(/N1)為治療組之病患數目，其之參數係以基線PCSA狀態經後基線評估者。僅在最壞情況之各病患惡化時以基線狀態表示。
    n(%)=降鈣素提高20ng/L之AE表格上所記錄之任何案例的病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
    ULN=正常值上限*無關基線。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
    分子代表病患數目，其係為於各基線類組中之後基線的預定類組。於治療組中各參數之分母為治療組之病患數目，其之參數係以基線狀態經後基線評估者。僅計錄於最差類組之病患。
    7附錄
    劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組。於每個方案之滴定終了所排定之回診為回診5/第2週。註：百分比係用安全病患之數目作為分母來計算。
    NC=不可計算。LOCF=以最後觀察值推估。註：此分析排除引進救援藥物治療及/或於治療終止之後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
    TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。MedDRA版本：14.0。n(%)=罹患至少一種TEAE之病患數目及百分比。註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。所呈現的僅有SOC，其係於至少一組中具有至少一種PT1%者。
    圖示說明
    圖1：研究設計。
    圖2：因為任何原因-隨機群組，時間對治療中斷之Kaplan-Meier點圖。
    圖3-由基線至第24週，HbA1c(%)--mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    圖4：由基線至第24週，空腹血糖(毫莫耳/升)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    圖5-由基線至第24週及於終點，體重(公斤)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
    圖6-由基線起藉由回診，HbA1c(%)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
    圖7-於空腹血糖(毫莫耳/升)由基線藉由回診-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加1天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多1天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
    圖8-由基線藉由回診-mITT群組於體重(公斤)之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
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    <160> 2
    <170> PatentIn version 3.5
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    <221> MOD_RES
    <222> (44)..(44)
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    权利要求:
    Claims (18)
    [1] 一種用於控制糖尿病二型病患之血糖的醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽(exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮(glitazone)或/及其醫藥上可接受的鹽。
    [2] 如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包括(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。
    [3] 如申請專利範圍第2項之組合物，其中該二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
    [4] 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患係肥胖者。
    [5] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之身體質量指數為至少30公斤/公尺2。
    [6] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患為成年病患。
    [7] 如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組合物，其中，該糖尿病二型病患未接受降糖藥治療。
    [8] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於該糖尿病二型病患中，糖尿病二型於產生療效前至少1年或至少2年被診斷出來。
    [9] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之HbA1c值為約7%至約10%。
    [10] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升。
    [11] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。
    [12] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該糖尿病二型病患之血糖波動為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升，其中該血糖波動為飯後2小時血糖濃度及飯前30分鐘血糖濃度測試之差異。
    [13] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供非經腸胃給藥。
    [14] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備成每日劑量給藥的範圍從10 μg至20 μg。
    [15] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該格列酮，或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
    [16] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該格列酮為吡格列酮(pioglitazone)。
    [17] 一種用來改善於糖尿病二型病患中控制血糖的方法，其包括將如申請專利範圍第1至16項中任一項之組合物給藥至需要的病患。
    [18] 如申請專利範圍第17項之方法，其中該病患係定義如申請專利範圍第4至12項中任一項之病患。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11179149||2011-08-29||
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