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    本發明提供一種拮抗治療劑，其包括以一胺基酸序列表示的胜肽鏈，該胺基酸序列由N端起算第3個胱胺酸再往該N端具有以X1X2X3X4X5表示之一序列，其中X1為芳香性、疏水性或長鏈之胺基酸，X2為麩醯胺，X3為絲胺酸，X4為丙胺酸，且X5為脯胺酸。在一實施例中，X1為苯丙胺酸。本發明可用於抑制、治療透過表現CXCR1或/及CXCR2受體而使細胞產生的活化而造成的相關疾病，如白血球中表現CXCR1或/及CXCR2受體的嗜中性球所引發的急性發炎反應或慢性發炎反應及抑制腫瘤成長所伴隨之血管新生作用。
    公开号:TW201316998A
    申请号:TW100138960
    申请日:2011-10-26
    公开日:2013-05-01
    发明作者:Jya-Wei Cheng；Kuo-Chun Huang；His-Tsung Cheng；Hui-Yuan Yu
    申请人:Nat Univ Tsing Hua；
    IPC主号:C07K14-00
    专利说明:
    對具有ELR-CXC趨化素高度親和力的受體蛋白細胞所引發疾病之拮抗治療劑
    本案係關於一種經修飾趨化素胜肽，可作為一種拮抗治療劑，尤其，本發明係關於一種對於具有ELR-CXC趨化素高度親合力的受體蛋白細胞所引發疾病之拮抗治療劑。
    趨化素在其結構上通常具有三個β-褶板(β-sheet)，且在C端具有一個α-螺旋(α-helix)，在N端上會有4個保留的胱胺酸(cysteine)。按照N端所含前兩個胱胺酸序列可分成四個族群：CXC、CC、C、CX3C，而以CC和CXC趨化激素為主。細胞上的趨化素與趨化素接受器結合之後才產生反應，而趨化素接受器具有7個跨細胞膜的G蛋白結合接受器，依其結合標的上之配體(ligand)種類不同而分別被命名為CXCR、CCR、CXR、CX3CR，若是再依照數目順序排列，如CXCR1、CXCR2、CCR4等。但在標的細胞上不只表現一種趨化素接受器，發炎細胞浸潤的結合標的與趨化素接受器也並非一對一，部份趨化素接受器在不同細胞需一定刺激誘導才會表現。
    例如，含有麩胺酸(E)-白胺酸(L)-精胺酸(R)特徵序列(ELR特徵序列)之ELR-CXC趨化素，該ELR-CXC係指在蛋白質N端具有胺基酸序列為ELR-CXC特徵之蛋白，X可為極性且帶有電性或不具電性的胺基酸，或者X並不存在，其可調控致癌基因之生長、IL-8、第二型嗜中性球活化胜肽(NAP-2)，其接受器為CXCR1、CXCR2，主要作用細胞為嗜中性球，可促進嗜中性球之蓄積與活化作用，是以此類ELR-CXC趨化素與廣範圍之急性與慢性發炎病症之發生，素有重大關聯並扮演著一重大的角色，此等之發炎反應包含牛皮癬與風濕性關節炎。
    此外ELR-CXC趨化素還更與腫瘤發展時所伴隨的血管新生有關，其誘發機制係為經由此類趨化素，尤指IL-8，與血管內皮細胞(Endothelial cell,EC)上的CXCR1以及CXCR2之結合所產生之活化作用。目前已證實有許多不同類型的腫瘤會產生ELR-CXC趨化素，且會表現此類型趨化素之腫瘤已被認為與腫瘤的不良預後發展有關。
    藉由拮抗CXCR1或CXCR2與ELR-CXC趨化素的結合，係為一可行之策略，以便抑制由CXCR1或/及CXCR2受體激活後所引發之異常訊號傳遞，進而治療帶有該兩種受體的細胞活化所造成的相關疾病，因此科學家正致力於尋找及製備抑制CXC趨化素的受質蛋白相似物。
    本案發明人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案發明，能夠克服先前技術的不足，以下為本案之簡要說明。
    本發明係指一經修飾趨化素胜肽，為一具有抑制CXCR1或/及CXCR2受體蛋白的受質蛋白(或稱ELR-CXC趨化素或ELR-CXC)之類似物，經由特定的胺基酸位置之修飾，以進行置換、增加或刪除，以將CXCL8之特徵序列(ELR-CXC)及CXCL10中30s-loop區之序列結合，以便在對CXCR1、CXCR2具有高度親和力的同時，又可具有一類似CXCL10之30環狀(loop)位置之殘基方向之結構，達到抑制這些受質蛋白(如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7或CXCL8)對其受體的訊號傳遞功能，例如能夠阻止這些特定受體的受質蛋白結合到CXCR1或/及CXCR2受體上，或是阻止、干擾或減低高度親合力的受質蛋白結合CXCR1或/及CXCR2受體所引發之異常訊號傳遞，以進一步治療該生理作用所導致之相關疾病。更詳而言之，本發明提出一種CXCR1或CXCR2的穿膜受體蛋白的受質蛋白之類似物，又稱為ELR-CXC趨化素類似物，係為一種經修飾趨化素胜肽，該修飾係經由突變、增加、刪除或人工合成之方法而達成，使其胺基酸序列的N端上帶有一麩胺酸(E)-白胺酸(L)-精胺酸(R)之特徵序列以及一修飾序列，且該修飾序列係位於該胺基酸序列由該N端起算第3個胱胺酸(Cys3)之上游，由該第3個胱胺酸(Cys3)往該N端具有一以X5X4X3X2X1-Cys3表示之序列，其中X1可為任何之胺基酸，X2為麩醯胺(Q)，X3為絲胺酸(S)，X4為丙胺酸(A)，且X5為脯胺酸(P)，使此一經修飾趨化素胜肽可產生一部份殘基外翻環狀(loop)結構，並對CXCR1或/及CXCR2受體蛋白具有高度親和力，可用以治療帶有該兩種受體之細胞的受體經ELR-CXC趨化素激活後所引發所引發之異常訊號傳遞所導致的疾病，可作為拮抗治療劑。
    此一經修飾趨化素胜肽(ELR-CXC趨化素類似物)，除在N端上帶有一麩胺酸(E)-白胺酸(L)-精胺酸(R)之特徵序列外，並具有ELR-CXnC之特定模式，其中X可為極性且帶有電性或不具電性的胺基酸，或者X並不存在；n代表由N端起算前兩個胱胺酸(cysteine,C)之間的胺基酸個數，數目通常可為0-2個。
    本發明除了上述ELR特徵序列之外，再經特定位置胺基酸的修飾，使其帶有一修飾序列，該修飾序列使本發明之結構帶有一外翻環狀(loop)結構，而對CXCR1或CXCR2具有高度親和力。
    本發明亦提供一種拮抗治療劑，包括：一胜肽鏈，該胜肽鏈的胺基酸序列由N端起算第3個胱胺酸再往N端具有以X1X2X3X4X5表示之一序列，其中X1可為芳香性、疏水性或長鏈之胺基酸、X2為麩醯胺，X3為絲胺酸，X4為丙胺酸，且X5為脯胺酸。
    因此，本發明提供一種拮抗治療劑，包括：一胜肽鏈，係以一胺基酸序列表示，該胺基酸序列係經特定位置胺基酸的修飾，使其帶有一修飾序列，並使本發明之結構帶有一外翻環狀(loop)結構，該特定位置之胺基酸係由N端起算第3個胱胺酸再往N端具有以X1X2X3X4X5表示之一序列，在一較佳的實施例中，其中X1可為苯丙胺酸、X2為麩醯胺酸，X3為絲胺酸，X4為丙胺酸，且X5為脯胺酸。
    而N端的ELR-CXnC序列中，在一較佳的實施例中，第1個胱胺酸及第2個胱胺酸之間的胺基酸可不存在或具有至少一胺基酸，例如麩胺酸、纈胺酸、蘇胺酸及/或甲硫胺酸。
    本發明係提供一種拮抗治療劑，可用於帶有CXCR1或CXCR2受體之細胞經ELR-CXC趨化素激活後所引發的疾病，其包括對該病患投予有效劑量之至少一種ELR-CXC趨化素類似物，及一醫藥可接受性賦形劑，該ELR-CXC趨化素在激活CXCR1或CXCR2後所引發之疾病係選自包括：嗜中性球所引發的急性發炎、嗜中性球所引發的慢性發炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神經病原性疼痛、慢性神經病原性疼痛、牛皮癬、異位性皮炎、氣喘、慢性肺阻塞(COPD)、肺炎、肺浸潤、肺積水、成人呼吸疾病、關節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、內毒素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候簇、中風、心臟與腎再灌注傷害、絲球體性腎炎、血栓形成、阿滋海默氏疾病、移植對宿主反應、同種移植排斥、瘧疾、急性呼吸困難徵候簇、延遲型過敏性反應、動脈粥瘤硬化、大腦與心臟絕血、骨關節炎、多發性硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、與病毒有關聯之卡波西氏肉瘤、腦膜炎、膽囊纖維變性、早產、咳嗽、瘙癢病、多器官機能障礙、外傷、勞傷、扭傷、挫傷、牛皮癬關節炎、疱疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷性腦部傷害、CNS腫瘤、蜘蛛膜下出血、手術後外傷、組織間隙肺炎、過敏性、晶體引致之關節炎、急性與慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管生成眼部疾病、眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、具有較佳潮濕型與角膜新血管生成作用之斑點變性、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃與十二指腸潰瘍、腹腔疾病、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道高回應性、枝氣管擴張、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心臟病、咳嗽、呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣脹、血氧過少、氧過多所引致之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變性、肺高血壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析(CAPD)有關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣道疾病、通氣灌注失調、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、齒周膜炎、移植物再灌注損傷與早期移植排斥、急性發炎及風濕性關節炎。
    本發明亦提供一種拮抗治療劑，可用於急性發炎之疼痛、慢性發炎之疼痛、急性神經病原性疼痛或慢性神經病原性疼痛之病患之治療，其中包含對該病患投予一有效劑量之至少一種ELR-CXC趨化素類似物，及一醫藥可接受性賦形劑。
    本發明亦提供一種拮抗治療劑，可用於血管生成眼部疾病，如：眼睛發炎、早產之視網膜眼病、糖尿病患者之視網膜眼病、具有較潮濕型與角膜新血管生成作用之斑點變性之病患之治療，其中包含對該病患投予一有效劑量之至少一種ELR-CXC趨化素類似物，及一醫藥可接受性賦形劑。
    本發明亦提供一種拮抗治療劑，可用於齒齦炎、呼吸病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、與病毒有關聯之卡波西氏肉瘤及動脈粥瘤硬化之病患之治療，其中包含對該病患投予一有效劑量之至少一種ELR-CXC趨化素類似物，及一醫藥可接受性賦形劑。
    本案所提出之發明將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然而本案之實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
    本發明提供包括但不限於以下實施例的10種ELR-CXC趨化素類似物，該ELR-CXC趨化素類似物係為一種經修飾趨化素胜肽，其胺基酸序列代號分別為SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19(第二圖)。在此，如第二圖所示，以SEQ ID NO: 17的胺基酸序列做為說明，SEQ ID NO: 17除具有ELR-CQC之N端序列(10191)而符合ELR-CXnC之胺基酸特徵序列之規則外，SEQ ID NO: 17還具有一由N端起算的Pro-Ala-Ser-Gln-Phe(脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸-麩醯胺-苯丙胺酸，PASQF)的寡胺基酸序列(10192)，該PASQF係為一修飾序列，且被插入於N端起算的第3個胱胺酸(Cysteine,C)之上游(10192)，並且此第3個胱胺酸緊接在PASQF寡胺基酸序列的苯丙胺酸(F)之後。
    由本發明所提供的序列表可知，SEQ ID NO: 10至SEQ ID NO: 19的ELR-CXC趨化素類似物序列均具有由N端起算第3個胱胺酸之前的PASQF修飾序列。
    有關本發明之來源趨化素胜肽如第一圖所示，其為ELR-CXC趨化素之胺基酸序列之排序表，其中CXCL1(SEQ ID NO: 3)、CXCL2(SEQ ID NO: 4)、CXCL3(SEQ ID NO: 5)、CXCL5(SEQ ID NO: 6)、CXCL6(SEQ ID NO: 7)、CXCL7(SEQ ID NO: 8)、CXCL8(SEQ ID NO: 2)、hG31P(SEQ ID NO: 1)及Artificial ELR-CXC Chemokine(SEQ ID NO: 9)係屬於ELR-CXC趨化素或是對CXCR1或CXCR2具有高親和力之受質例子，本發明係根據此一類型之趨化素進行修飾，主要在其30s-loop處插入一段PASQF特徵序列(第一圖)，此一PASQF原本係存在於趨化素CXCL10中，且該CXCL10為一種非ELR-CXC趨化素。
    其中，SEQ ID NO: 2(CXCL8)為ELR-CXC趨化素中主要對應CXCR1或CXCR2受器之原始序列，並且可在第三圖的(A)、(B)或(C)看到其內藏之loop結構(18)，而第三圖(B)的CXCL4雖然亦有一內藏之loop結構(14)，但卻因為其本身之N端屬於非ELR-CXC，故盡管其立體結構與CXCL8頗為類似[第三圖(B)的(18)、(14)]，但功能上仍與CXCL8有所區別；hG31P為帶有雙突變之序列，第11個胺基酸從離胺酸(Lysine,K)改為精胺酸(Arginine,R)(11)，第31個胺基酸從甘胺酸(Glycine,G)改為脯胺酸(Proline,P)(31)，其立體結構如第三圖(A)的(131)所示，進而造成該趨化素之蛋白結構帶有一類似於第三圖(C)(131)之CXCL10之外翻loop結構。CXCL10為在N端起算第3個胱胺酸之上游具有PASQF序列之趨化素，但在N端不具有ELR-CXC趨化素之特徵，第三圖(C)為該CXCL10折疊後之蛋白結構帶有一外翻loop結構(110)，與第三圖(A)中的hG31P之外翻loop結構(131)類似，卻又有自旋角度上的差異。若以第二圖之SEQ ID NO: 17作為本發明之例舉代表，除根據SEQ ID NO: 1-SEQ ID NO: 9中之骨幹，在N端具有ELR-CXC之特徵外，更在β1與β2之間的30s-loop之序列，經修飾而將PASQF序列加入於SEQ ID NO: 17中，使SEQ ID NO: 17帶有此一類似CXCL10之外翻loop結構(110)，可作為本發明中SEQ ID NO: 17實施例之loop結構之代表。
    由第一圖可知這些序列的相似度相當高，尤其在α-螺旋及β-摺板的結構上，例如β1、β2及β3序列區域及α序列區域。然而，卻發現30s-loop區域之甘胺酸G31及脯胺酸P32的殘基在ELR-CXC上為高度保留，本發明之主要修飾區域即為此一30s-loop區。
    第四圖所示係為肺部樣本及肺部組織切片樣本，以本發明實施例的ELR-CXC拮抗治療劑治療天竺鼠之肺炎後，將使肺部之組織切片樣本回復為正常肺部組織之外觀，其表示本發明之ELR-CXC拮抗治療劑可治癒肺炎。
    第五圖所示係為以本發明實施例的ELR-CXC趨化素拮抗治療劑治療天竺鼠之肺炎後，同樣可使肺部組織之骨髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、肺灌洗液之骨髓過氧化酶以及呼吸道中的嗜中性球數量回復為與正常天竺鼠一樣。由第三圖及第四圖可知，本發明之ELR-CXC拮抗治療劑可被應用於治療涉及免疫及發炎等疾病。
    如第六圖所示，其表示本發明之ELR-CXC趨化素拮抗治療劑在不同劑量下對ELR-CXC趨化素，如：CXCL1、CXCL5以及CXCL8，所引發的胞內鈣離子訊號強度之抑制效果。
    如第七圖所示，其表示添加本發明之ELR-CXC趨化素拮抗治療劑能抑制嗜中性球產生的化學趨化性之效果。
    綜上所述，本發明為CXCR1或/及CXCR2受體的拮抗治療劑，其可使用於拮抗此二受體因受ELR-CXC激活後所引發之異常訊號傳遞，因此可針對帶有此異常訊號傳遞之細胞所引起的各類相關疾病進行治療，例如，在白血球中表現CXCR1或/及CXCR2受體的嗜中性球經ELR-CXC激活後所引發的急性發炎反應(如肺炎所導致肺浸潤或積水等症狀)或慢性發炎反應(如類風濕性關節炎、慢性肺阻塞等疾病)。或例如，所造成的相關疾病包括抑制腫瘤生長所伴隨之血管新生作用。
    本發明實屬難能的創新發明，深具產業價值，援依法提出申請。此外，本發明可以由本領域技術人員做任何修改，但不脫離如所附申請專利範圍所要保護的範圍。
    <110>　國立清華大學
    <120>　對具有ELR-CXC趨化素高度親和力的受體蛋白細胞所引發疾病之拮抗治療劑/ANTAGONISTS FOR DISEASES INDUCED BY CELLS WITH HIGH-AFFINITY ELR-CXC CHEMOKINE RECEPTOR PROTEINS
    <130>　THPA-2011010
    <160>　19
    <170>　PatentIn version 3.5
    <210>　1
    <211>　72
    <212>　PRT
    <213>　Artificial Sequence
    <220>
    <223>　Artificial ELR-CXC chemokine
    <400>　1


    <210>　2
    <211>　72
    <212>　PRT
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    <400>　2

    <210>　3
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    <400>　3

    <210>　4
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    <210>　5
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    <400>　5

    <210>　6
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    <211>　73
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    <213>　Artificial Sequence
    <220>
    <223>　Artificial ELR-CXC chemokine
    <400>　9

    <210>　10
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    <220>
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    <223>　Modified ELR-CXC Chemokine
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    <210>　12
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    <213>　Artificial Sequence
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    <210>　13
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    <212>　PRT
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    <220>
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    <211>　78
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    <213>　Artificial Sequence
    <220>
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    <210>　19
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    <212>　PRT
    <213>　Artificial Sequence
    <220>
    <223>　Modified ELR-CXC Chemokine
    <400>　19


    14．．．CXCL4之內藏loop結構
    18．．．CXCL8之內藏loop結構
    110．．．CXCL10之外翻loop結構
    131．．．hG31P之外翻loop結構
    11．．．第11個胺基酸位置
    31．．．第31個胺基酸位置
    10191．．．ELR-CXC區
    10192．．．PASQF修飾序列
    第一圖：本發明之來源趨化素胜肽序列(SEQ ID NO: 1-SEQ ID NO: 9)，亦是對CXCR1或/及CXCR2具有高親和力之ELR-CXC趨化素之胺基酸序列比對圖。
    第二圖：本發明之經修飾趨化素胜肽之胺基酸序列比對圖(SEQ ID NO: 10-SEQ ID NO:19)。
    第三圖：CXCL4、CXCL8、CXCL10以及hG31P之loop結構比較圖。
    第四圖：本發明之ELR-CXC趨化素拮抗治療劑對利用克雷伯氏菌所引發天竺鼠之肺炎所產生的治療效果。(1)正常肺部組織；(2)經由克雷伯氏菌感染並經由本發明之受質蛋白治療的肺部組織；及(3)克雷伯氏菌感染的肺部組織。
    第五圖：本發明之ELR-CXC趨化素拮抗治療劑對利用克雷伯氏菌所引發天竺鼠之肺炎產生的治療效果。(1)為組織之骨髓過氧化酶(MPO)活性；(2)為肺灌洗液之骨髓過氧化酶(MPO)活性；(3)為呼吸道中的嗜中性球數量。橫軸之編號(1)、(2)及(3)分別表示：正常肺部組織、經由克雷伯氏菌感染並經由本發明之受質蛋白治療的肺部組織、以及克雷伯氏菌感染的肺部組織。
    第六圖：本發明針對不同濃度的ELR-CXC趨化素對於嗜中性球產生的鈣離子訊號抑制的效果。(1)為拮抗CXCL1所引發活性；(2)為拮抗CXCL8所引發活性；及(3)為拮抗CXCL5所引發活性。橫軸為不同濃度的ELR-CXC趨化素之抑制活性效果，縱軸為利用Flou-3-AM所偵測的胞內鈣離子訊號強度。
    第七圖：本發明針對不同濃度的ELR-CXC趨化素對於嗜中性球產生的化學趨化性抑制的效果，所使用的ELR-CXC趨化素濃度CXCL8、CXCL5及CXCL1分別為10、100及100 ng/mL。橫軸為不同ELR-CXC趨化素在添加本發明ELR-CXC趨化素拮抗治療劑以及未添加本發明ELR-CXC趨化素拮抗治療劑所產生的化學趨化性差異。斜線長條為僅有ELR-CXC趨化素但未添加本發明之ELR-CXC拮抗治療劑之結果，直線長條圖為添加本發明ELR-CXC趨化素拮抗治療劑後所產生之效果。
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] 一種經修飾趨化素胜肽，其包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有一N端，該胺基酸序列帶有：一麩胺酸(E)-白胺酸(L)-精胺酸(R)之特徵序列，該特徵序列位於該趨化素胜肽的N端；一修飾序列，且該修飾序列係位於該胺基酸序列由該N端起算第3個胱胺酸(Cys3)，由該第3個胱胺酸(Cys3)往該N端具有一以X5X4X3X2X1-Cys3表示之序列，其中X1為任何之胺基酸，X2為麩醯胺(Q)，X3為絲胺酸(S)，X4為丙胺酸(A)，且X5為脯胺酸(P)；該經修飾趨化素胜肽可作為趨化素受體之拮抗胜肽。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該X1為芳香性胺基酸、疏水性胺基酸或長鏈狀胺基酸。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該芳香性胺基酸包含：色胺酸(W)、苯丙胺酸(F)或酪胺酸(Y)。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該芳香性胺基酸為苯丙胺酸(F)。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該經修飾趨化素胜肽之未經修飾的前身係來自一來源趨化素胜肽，該來源趨化素胜肽N端的第1個胱胺酸(C)及第2個胱胺酸(C)之間可存在0-2個胺基酸，且當該胺基酸為1-2個時，該胺基酸係為具有電性或不具電性之極性胺基酸。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該來源趨化素胜肽係選自由SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8和SEQ ID NO: 9及其組合所組成的群組其中之一。
    [7] 如申請專利範圍第1項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該胺基酸序列係選自由SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18和SEQ ID NO: 19及其組合所組成的群組其中之一。
    [8] 如申請專利範圍第1項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該修飾係為突變、增加或刪除。
    [9] 如申請專利範圍第1項所述的經修飾趨化素胜肽，其中該趨化素受體為CXCR1或CXCR2。
    [10] 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項中之一經修飾趨化素胜肽及一醫藥可接受性賦形劑。
    [11] 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組合物，其中該經修飾趨化素胜肽之用途係用於治療由CXCR1或CXCR2激活後所引發之異常訊號傳遞所導致的疾病。
    [12] 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組合物，其中該疾病係選自一或多種下列疾病組成之群組：嗜中性球所引發的急性發炎、嗜中性球所引發的慢性發炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性神經病原性疼痛、慢性神經病原性疼痛、牛皮癬、異位性皮炎、氣喘、慢性肺阻塞(COPD)、肺炎、肺浸潤、肺積水、成人呼吸疾病、關節炎、炎性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、內毒素休克、革蘭陰性敗血病、毒性休克徵候簇、中風、心臟與腎再灌注傷害、絲球體性腎炎、血栓形成、阿滋海默氏疾病、移植對宿主反應、同種移植排斥、瘧疾、急性呼吸困難徵候簇、延遲型過敏性反應、動脈粥瘤硬化、大腦與心臟絕血、骨關節炎、多發性硬化、再狹窄、血管生成、骨質疏鬆症、齒齦炎、呼吸病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、與病毒有關聯之卡波西氏肉瘤、腦膜炎、膽囊纖維變性、早產、咳嗽、瘙癢病、多器官機能障礙、外傷、勞傷、扭傷、挫傷、牛皮癬關節炎、疱疹、腦炎、CNS脈管炎、外傷性腦部傷害、CNS腫瘤、蜘蛛膜下出血、手術後外傷、組織間隙肺炎、過敏性、晶體引致之關節炎、急性與慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管生成眼部疾病、眼睛發炎、早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜病、具有較佳潮濕型與角膜新血管生成作用之斑點變性、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃與十二指腸潰瘍、腹腔疾病、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道高回應性、枝氣管擴張、細枝氣管炎、閉塞性細枝氣管炎、慢性枝氣管炎、肺性心臟病、咳嗽、呼吸困難、氣腫、血碳酸過多、高氣脹、血氧過少、氧過多所引致之發炎、缺氧、手術肺臟體積減少、肺纖維變性、肺高血壓、右心室肥大、與連續轉移性腹膜滲析(CAPD)有關聯之腹膜炎、粒性細胞艾利希氏病、肉狀瘤病、小氣道疾病、通氣灌注失調、哮鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、齒周膜炎、移植物再灌注損傷與早期移植排斥、急性發炎及風濕性關節炎。
    [13] 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組合物，其中該疾病係選自一或多種下列疾病組成之群組：嗜中性球所引發的急性發炎、嗜中性球所引發的慢性發炎、慢性肺阻塞(COPD)、肺炎、肺浸潤、肺積水、腫瘤成長所伴隨之血管新生作用、類風濕性關節炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、急性發炎反應或慢性發炎反應。
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