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    本發明係關於一種方法，其包含避免吡非尼酮與例如吸菸的CYP誘發劑的不佳藥物交互作用。
    公开号:TW201315718A
    申请号:TW101148844
    申请日:2010-12-03
    公开日:2013-04-16
    发明作者:Williamson Z Bradford；Javier Szwarcberg
    申请人:Intermune Inc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    吡非尼酮(PIRFENIDONE)療法及細胞色素P450之誘發劑
    本發明係關於一種吡非尼酮治療的改良投藥方法，其涉及經由避免使用會代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)蛋白誘發劑增加吡非尼酮的效用。更特定言之，本發明係關於一種涉及避免使用CYP1A2誘發劑的吡非尼酮治療投藥方法。
    吡非尼酮為一種小的藥物分子，其化學名稱為5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，其為一種具有分子量185.23道爾頓的非肽合成分子。其化學元素係表示為C12H11NO，且其結構和合成為已知。吡非尼酮係商業製造及臨床評估為一種廣譜抗纖維化藥物。吡非尼酮係經由：減少的TGF-β表現，減少的TNF-α表現，減少的PDGF表現，及減少的膠原表現，而具有抗纖維化性質。
    評估吡非尼酮對罹患纖維化情況(例如伴隨肺纖維化及原發性肺纖維化(IPF)的Hermansky-Pudlak症候群(HPS)的病人之醫療效益。亦評估吡非尼酮對預防或移除發現於伴隨損傷組織(包含肺、皮膚、關節、腎臟、攝護腺、及肝)的纖維化的過量瘢痕組織之能力。出版及未出版基礎及臨床研究建議吡非尼酮可安全地減緩或抑制纖維化病變的漸進擴大，及預防新纖維化病變在組織損傷之後形成。
    做為一種試驗藥，吡非尼酮係以錠劑及挑囊型式提供，而原則上用於口服投藥。多種配方物已經測試及用於臨床試驗及其他研究與實驗。伴隨吡非尼酮治療(>10%)的最常見不良反應或結果為噁心、發疹、消化不良、頭暈、嘔吐、及光敏性反應、及厭食症。許多這些影響干擾每日活動及生活品質。這些影響為藥劑相關的。當以較高劑量投藥吡非尼酮時，伴隨吡非尼酮治療的不良反應惡化。與執行以決定吡非尼酮治療於病人的作用之研究相較，當與其他療法合併使用時，關於吡非尼酮的作用所知極少。
    已證實吡非尼酮會由細胞色素P450(CYP)的異形體代謝(Report on Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare,September 16,2008)。特定言之，數種CYP異形體(CYP1A2、2C9、2C19、2D6及2E1)涉及吡非尼酮氧化代謝的最早期階段。
    吸菸病人中CYP的活性相較不吸菸病人是顯著增加。
    此處所揭示本發明係基於食用吡非尼酮且吸菸的病人中不良反應(減少的吡非尼酮暴露)之發現。
    本發明大體上係關於一種投藥吡非尼酮予需要吡非尼酮治療的病人之改良方法，及係關於一種吡非尼酮藥劑、容器、包裝及套組的製備或包裝方法。在任何方面或具體實施例，病人可具有原發性肺纖維化(IPF)及藥劑係用以治療IPF。在任何方面或具體實施例，要投藥的吡非尼酮醫療有效量可為至少1800毫克，或2400毫克或2403毫克每天的每日劑量。在本發明任何方面，每日劑量可以分次劑量投藥一天三次，或一天兩次，或是一天一次以單一劑量投藥。在本發明任何方面，吡非尼酮可隨食物投藥。例如，2400毫克或2403毫克吡非尼酮每天的每日劑量可如下投藥：隨食物一天三次食用800毫克或801毫克。
    在一些方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療的病人(例如，具有IPF的病人)之方法，其涉及投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人，及避免使用或投藥會代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)誘發劑(「CYP誘發劑」)。在一些情況，在投藥吡非尼酮之後至少2.5小時避免使用或投藥CYP誘發劑。在各種情況，會代謝吡非尼酮的CYP為細胞色素P450 1A2(CYP1A2)。在一些具體實施例，CYP誘發劑係為一種強CYP1A2誘發劑。已報告CYP1A2活性的誘發為吸菸、飲食因素、多種藥物、慢性肝炎、及暴露於多溴聯苯及2,3,7,8-四氯二苯並-對-戴奧辛的結果。Landi等IARC Sci Publ.1999；(148)：173-95。除了，或者是替代抽菸，要中斷或避免的CYP誘發劑可由卡巴氮平、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、莫雷西嗪、樂酸克、立汎黴素、及利托那韋所組成族群選出。要中斷或避免的CYP誘發劑可額外或替代地為炭焙食物及/或十字花科蔬菜。要中斷或避免的CYP誘發劑可額外或替代地由苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、及金絲桃草組成族群選出。
    在另一方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療的病人，其包含中斷會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑的使用或投藥(例如強CYP1A2誘發劑)，以避免不良藥物交互作用(例如，減少的暴露於吡非尼酮)及投藥醫療有效量的吡非尼酮。在一個具體實施例，病人在開始投藥吡非尼酮同時中斷CYP誘發劑的使用或投藥。在另一個具體實施例，CYP誘發劑的使用或投藥係在開始投藥吡非尼酮之前或之後至少3天內或4週內中斷。此時間可，例如，允許漸減或停止的時間且無不良影響，若此種漸減對CYP誘發劑為有用的。在一個實例，在投藥醫療有效量的吡非尼酮予具有IPF的病人之方法中，本發明提供一種改良，其包含避免或中斷投藥會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑及投藥醫療有效量的吡非尼酮。在一些具體實施例，當病人為吸菸者(例如，未戒菸)，病人在投藥吡非尼酮後至少2.5小時不能吸菸。
    在一些具體實施例，病人為中斷吸菸的吸菸者。在多種具體實施例，該方法或使用進一步包含投藥菸鹼替代療法或其他吸菸停止治療予吸菸病人。菸鹼替代療法包含一或更多菸鹼替代療法、菸鹼口香糖、菸鹼口含錠、菸鹼鼻內噴劑、及菸鹼吸入劑。該方法可額外或替代地包含投藥鹽酸安非他酮(Zyban®)或瓦倫尼克林(Chantix®)。
    於是，本發明一方面提供吡非尼酮以用於治療需要吡非尼酮治療的病人，其特徵在於該治療包括避免或中斷細胞色素P450 1A2(CYP1A2)的強誘發劑的伴隨使用或同時投藥。避免，或中斷伴隨使用或同時投藥，以避免降低的(減少的)暴露於吡非尼酮，或是減少的暴露於吡非尼酮之潛在機會。與不吸菸的病人相較，投藥吡非尼酮於持續吸菸的病人會造成平均約50%減少的吡非尼酮暴露(AUC0-∞)。可了解此處所敘述相關於治療方法的任何方面或具體實施例或實例係應用於提供吡非尼酮以用於治療病人的本發明此方面。例如，病人可為具有IPF的病人，及所投藥醫療有效量可為至少1800毫克，或2400毫克或2403毫克每天。做為另一實例，強CYP1A2誘發劑可為該技藝中已知任何強CYP1A2誘發劑或是此處所敘述任何強CYP1A2誘發劑。
    類似地，本發明進一步相關方面提供一種吡非尼酮於製造用於治療需要吡非尼酮治療的病人之藥物的用途，其特徵在於該治療包含避免或中斷細胞色素P450 1A2(CYP1A2)的強誘發劑的伴隨使用或同時投藥以避免減少的暴露於吡非尼酮。可了解此處所敘述相關於治療方法的任何方面或具體實施例或實例係應用於提供吡非尼酮於藥物製造的本發明此方面。例如，病人可為具有IPF的病人，及所投藥醫療有效量可為至少1800毫克，或是，更特定言之2400毫克或2403毫克每天。做為另一實例，強CYP1A2誘發劑可為該技藝中已知任何強CYP1A2誘發劑或是此處所敘述任何強CYP1A2誘發劑。
    當用於此處時，要了解「伴隨使用」係為可與同時投藥或共同投藥互換的。於是，要了解該名稱包含同時投藥，或是在不同時間，及由相同途徑或是由不同途徑，只要該兩種藥劑係以一種兩種藥劑在相同時間影響身體的方式提供。例如，伴隨使用可表示同時投藥的藥物，無論由相同或不同執業醫生所開藥方，或是相同或不同指示。
    在一些具體實施例，病人為需要使用CYP1A2誘發劑(例如，強CYP1A2誘發劑)治療的病人。在一些具體實施例，病人為曾經是或正是吸菸者的病人。在一些具體實施例，病人為在開始投藥吡非尼酮之前曾經是吸菸者的病人。在一些具體實施例，需要吡非尼酮治療的病人為一種避免細胞色素P450 1A2(CYP1A2)的強誘發劑的伴隨使用或同時投藥的病人。在一些具體實施例，病人為曾經是或正是吸菸者的病人，且當投藥吡非尼酮時病人避免吸菸。在一些具體實施例，需要吡非尼酮治療的病人正是吸菸者，其中斷吸菸以避免減少的暴露於吡非尼酮。在示例具體實施例，病人在開始投藥吡非尼酮之前4週內，或是與開始投藥吡非尼酮同時中斷吸菸。可了解此處所敘述相關於治療方法的任何方面或具體實施例或實例係應用於提供特徵為使用吡非尼酮予要治療病人的本發明此方面。
    在又另一方面，投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療的病人的方法包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人，及下列任何一、二、三、或更多項：(a)告知病人應避免或中斷會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑；(b)告知病人應避免或中斷吸菸；(c)告知病人吡非尼酮與會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果；(d)告知病人與不吸菸病人相較，投藥吡非尼酮予吸菸的病人會造成50%減少的吡非尼酮暴露；及(e)告知病人吸菸會因吸菸誘發CYP1A2代謝的潛在性而造成減少的吡非尼酮暴露。
    對吸菸病人，該方法進一步包含告知病人考慮以菸鹼替代療法代替抽菸及/或鼓勵病人在使用吡非尼酮治療之前停止吸菸。
    在一些具體實施例，提供一種減少病人中吡非尼酮治療的毒性之方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人及告知病人任何前文忠告。
    在一些具體實施例，提供一種改善病人中吡非尼酮治療的安全性之方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人及告知病人任何前文忠告。
    在一些具體實施例，提供一種減少病人中與吡非尼酮治療的不良藥物交互作用(例如，避免減少的暴露於吡非尼酮)之方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人及告知病人任何前文忠告。
    於是，在一些具體實施例，避免或中斷強CYP1A2誘發劑的伴隨使用或同時投藥以(a)避免改變吡非尼酮的醫療效果的潛在風險，及/或(b)避免減少暴露或減少暴露的潛在風險，及/或(c)減少吡非尼酮治療的毒性，及/或(d)改善吡非尼酮治療的安全性，及/或(e)減少伴隨吡非尼酮治療的不良藥物交互作用。
    在一些具體實施例，避免或中斷吸菸以避免50%減少的吡非尼酮暴露(與不吸菸病人相較)。
    吡非尼酮為一種口服活性，抗纖維化藥劑。活體外實驗結果顯示吡非尼酮主要由CYP1A2代謝(約48%)，多個其他CYPs亦貢獻(每一個<13%)(亦即，1A1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11、及4F2)。吡非尼酮的口服投藥造成四種代謝物的形成：5羥甲基-吡非尼酮、5羧基-吡非尼酮、4'-羥基-吡非尼酮、及5羧基-吡非尼酮5O-醯基葡糖苷酸代謝物。人類中，僅吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮會以顯著量存在於血漿；其他代謝物沒有任一個存在足量以進行PK分析。沒有獨特的人類代謝物。
    名稱「醫療有效量」，當用於此處時，係表示一種足以治療、減輕、或預防所指出疾病或狀況，或是表現可偵測醫療、預防、或抑制效果的化合物量。該效果可由例如在臨床狀況的改善，或症狀減輕而偵測。個體的精確有效量係依據個體體重、尺寸、及健康；狀況本質及程度；及選擇用於投藥的治療或治療組合而定。
    當用於此處時，「需要吡非尼酮治療」的病人為一種可由吡非尼酮投藥的病人。該病人可能罹患吡非尼酮治療有用於減輕症狀的任何疾病或狀況。此種疾病或狀況包含肺纖維化、原發性肺纖維化、原發性間質性肺炎、自體免疫性肺炎、良性攝護腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏附、肝硬化、腎纖維化疾病、纖維化血管疾病、硬皮症、Hermansky-Pudlak症候群、神經纖維瘤病、阿耳滋海默氏病、糖尿病視網膜病變、及/或皮膚痤瘡、伴隨HIV的淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕關節炎；類風濕脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節狀況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；格蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；桿菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；炎性腸道疾病；克羅恩氏症；乾癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小球性腎炎；硬皮症；慢性甲狀腺炎；Grave氏疾病；Ormond氏疾病；自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性中性粒細胞減少症；血小板缺乏；胰纖維化；包含肝纖維化的慢性活動性肝炎；急性及慢性腎臟疾病；腎纖維化；糖尿病性腎臟病變；刺激性腸道症候群；派瑞斯症；再狹窄；腦型瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿耳滋海默氏病；亨丁頓氏病；巴金森氏病；急性及慢性疼痛；過敏，包含過敏性鼻炎及過敏性結膜炎；心肌肥大、慢性心衰竭、急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼原蟲症；萊姆病；Reiter氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、滑囊炎；肌腱炎；滑膜炎；凸出的、破裂的、或脫出的椎間盤症候群；骨質石化症；血栓症；矽肺症；肺部肉瘤症；骨吸收疾病，例如骨質疏鬆或多發性骨髓瘤-相關骨頭失調；癌症，包含但不限於轉移性乳癌、大腸癌、惡性黑色素瘤、胃癌、及非小細胞肺癌；移植體抗宿主反應；及自體免疫疾病，例如多發性硬化症、紅斑及纖維肌痛；AIDS及其他病毒性疾病，例如帶狀疱疹、單純疱疹I或II型、流行性感冒病毒、重度急性呼吸症候群(SARS)及巨細胞病毒；及糖尿病。此外，該具體實施例方法可用於治療增生性疾病(包含良性與惡性增生症)，其包含急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波濟氏肉瘤、轉移性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌，其包含轉移性乳癌；大腸癌；惡性黑色素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移瘤，及其類似疾病；疼痛失調，其包含神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛、及關節痛；血管生長失調，其包含實體腫瘤血管新生、眼睛新生血管、及嬰兒型血管瘤；伴隨環氧合酶及脂肪氧合酶發信號路徑的狀況，其包含伴隨前列腺素內過氧化物合成酶-2的狀況(包含腫脹、發熱、痛感缺失、及疼痛)；器官缺氧；凝血酶-誘發血小板聚集；原生蟲病。
    當用於此處時，名稱「避免」及其型式係意欲包含名稱戒絕、斷念、忍住、及抑制、及其型式做為替代。當用於此處時，名稱「中斷」及其型式係意欲包含名稱終止、停止、暫停、及戒除做為替代。
    較佳為，會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑或強CYP1A2誘發劑為減少吡非尼酮血漿AUC值30%或更多的誘發劑。會代謝吡非尼酮的強CYP誘發劑(例如強CYP1A2誘發劑)較佳為為減少吡非尼酮血漿AUC值50%或更多的誘發劑。
    在一些具體實施例，CYP誘發劑於個別病人吡非尼酮的代謝之作用係基於病人體表面積(BSA)正歸化。BSA可使用病人身高及體重計算之。在特定具體實施例，CYP誘發劑的正歸化作用為在吡非尼酮AUC值至少30%或至少50%減少。 CYP誘發劑
    在此處所敘述任何具體實施例，其包含但不限於用於治療病人的吡非尼酮，吡非尼酮於製造用於治療需要吡非尼酮治療的病人之藥物的用途，涉及告知、警告、中斷或劑量向下調整的治療方法，包裝及套組，及/或吡非尼酮的製備或包裝方法，吡非尼酮，用途，方法，包裝，套組，告知、警告、中斷或劑量滴定不僅可用於吸菸亦可用於誘發會代謝吡非尼酮的CYP(包含CYP1A2)之任何其他活動或藥物。CYP誘發劑可為炭焙食物或十字花科蔬菜。額外地或替代地，CYP誘發劑可為一或更多苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、或金絲桃草。額外地或替代地，CYP誘發劑可為一或更多卡巴氮平、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、莫雷西嗪、樂酸克、立汎黴素、或利托那韋。 避免或中斷投藥CYP誘發劑以避免與吡非尼酮的不良藥物交互作用(例如，減少的暴露於吡非尼酮)
    在一些方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療的病人或是投藥吡非尼酮以用於治療需要吡非尼酮治療的病人(例如，具有IPF的病人)之方法，其涉及投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人，及避免使用或投藥(例如，伴隨使用或同時投藥)會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑(例如，CYP1A2)。在一些具體實施例，CYP誘發劑為吸菸(例如，吸入正在燃燒的有機物質，特別是菸草或大麻，的煙霧)，此乃因包含於此種煙霧的多環芳香族碳氫化合物。
    在另一方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療的病人，或是投藥吡非尼酮以用於治療需要吡非尼酮治療的病人之方法，其包含中斷為CYP1A2誘發劑的藥物之投藥(例如，同時投藥)以避免不良藥物交互作用(例如，以避免減少的暴露於吡非尼酮)及投藥醫療有效量的吡非尼酮。
    在一個實例，在投藥醫療有效量的吡非尼酮予具有IPF的病人，或是投藥醫療有效量的吡非尼酮予需要吡非尼酮治療的病人之方法中，本發明提供一種改良，其包含避免或中斷投藥(例如，伴隨使用或同時投藥)CYP誘發劑及投藥醫療有效量的吡非尼酮。
    在一些具體實施例，在開始投藥吡非尼酮同時中斷CYP誘發劑。在其他具體實施例，CYP誘發劑係在開始吡非尼酮治療之前至少3天內中斷。在另一個具體實施例，CYP誘發劑係在開始吡非尼酮治療之前4週內中斷。在另一個具體實施例，CYP誘發劑係在開始吡非尼酮治療之後至少3天內中斷(選擇性地在開始吡非尼酮治療之後4週內中斷)。此時間可例如允許漸減或停止的足夠時間且無不良影響。
    在一些具體實施例，其中中斷CYP誘發劑以避免不良藥物交互作用(例如，以避免減少的暴露於吡非尼酮)的具體實施例中，CYP誘發劑較佳為在開始吡非尼酮治療之前至少3天內中斷。在各種具體實施例，CYP誘發劑係在開始吡非尼酮治療之前至少4天，或至少5天，或至少6天，或至少7天(或一週)，或至少8天，或至少9天，或至少10天，或至少11天，或至少12天，或至少13天，或至少14天(或兩週)，或至少15天，或至少16天，或至少17天，或至少18天，或至少19天，或至少20天，或至少21天(或三週)，或至少22天，或至少23天，或至少24天，或至少25天，或至少26天，或至少27天，或至少28天(或四週)，或至少29天，或至少30天，或至少一個月內中斷。在一些具體實施例，CYP誘發劑係在不早於開始吡非尼酮治療之前一個月，3週，2週或1週中斷。較佳為，有足夠時間以漸減及/或停止CYP誘發劑。
    在一些CYP誘發劑在開始吡非尼酮治療之前不能或未中斷的具體實施例中，CYP誘發劑較佳為在開始吡非尼酮治療之後至少3天內中斷。在各種具體實施例，CYP誘發劑係在開始吡非尼酮治療之後至少4天，或至少5天，或至少6天，或至少7天(或一週)，或至少8天，或至少9天，或至少10天，或至少11天，或至少12天，或至少13天，或至少14天(或兩週)，或至少15天，或至少16天，或至少17天，或至少18天，或至少19天，或至少20天，或至少21天(或三週)，或至少22天，或至少23天，或至少24天，或至少25天，或至少26天，或至少27天，或至少28天(或四週)，或至少29天，或至少30天，或至少一個月內中斷。在一些具體實施例，CYP誘發劑係在不晚於開始吡非尼酮治療之後一個月，3週，2週或1週中斷。
    在一些具體實施例，其中病人中斷吸菸以避免不良藥物交互作用(例如，以避免減少的暴露於吡非尼酮)的具體實施例中，吸菸較佳為在開始吡非尼酮治療之前至少3天內中斷。在各種具體實施例，病人中斷吸菸係在開始吡非尼酮治療之前至少4天，或至少5天，或至少6天，或至少7天(或一週)，或至少8天，或至少9天，或至少10天，或至少11天，或至少12天，或至少13天，或至少14天(或兩週)，或至少15天，或至少16天，或至少17天，或至少18天，或至少19天，或至少20天，或至少21天(或三週)，或至少22天，或至少23天，或至少24天，或至少25天，或至少26天，或至少27天，或至少28天(或四週)，或至少29天，或至少30天，或至少一個月內中斷。在一些具體實施例，病人中斷吸菸係在不早於開始吡非尼酮治療之前一個月，3週，2週或1週中斷。較佳為，有足夠時間以漸減及/或停止吸菸。
    在一些在開始吡非尼酮治療之前病人無法或未中斷吸菸的具體實施例中，吸菸較佳為在開始吡非尼酮治療之後至少3天內中斷。在各種具體實施例，病人中斷吸菸係在開始吡非尼酮治療之後至少4天，或至少5天，或至少6天，或至少7天(或一週)，或至少8天，或至少9天，或至少10天，或至少11天，或至少12天，或至少13天，或至少14天(或兩週)，或至少15天，或至少16天，或至少17天，或至少18天，或至少19天，或至少20天，或至少21天(或三週)，或至少22天，或至少23天，或至少24天，或至少25天，或至少26天，或至少27天，或至少28天(或四週)，或至少29天，或至少30天，或至少一個月內中斷。在一些具體實施例，病人中斷吸菸係在不晚於開始吡非尼酮治療之後一個月，3週，2週或1週中斷。
    病人較佳為避免使用CYP誘發劑以有足夠時間使全部吡非尼酮劑量基本上由病人身體吸收。吡非尼酮具有約2至3小時的血清半生期。於是，病人較佳為在投藥吡非尼酮治療之後例如至少2.5小時避免使用CYP誘發劑。病人亦可在投藥吡非尼酮治療之後至少3小時，至少3.5小時，至少4小時，至少4.5小時，或至少5小時避免使用CYP誘發劑。例如在一些具體實施例(其中病人為吸菸者)，病人亦可在投藥吡非尼酮之後至少2.5小時，至少3小時，至少3.5小時，至少4小時，至少4.5小時，或至少5小時避免吸菸。類似地，病人較佳為在使用吡非尼酮之前至少1、2、3、或4個CYP誘發劑血清半生期避免使用CYP誘發劑。 選擇替代藥物或治療以與吡非尼酮治療同時投藥
    在一些方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予需要吡非尼酮治療及需要使用為CYP誘發劑(例如CYP1A2)的藥物治療的病人之方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人，及投藥非CYP誘發劑的替代治療。
    在其他方面，本發明提供一種投藥吡非尼酮治療予吸菸及需要吡非尼酮治療的病人之方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病人，及投藥停止吸菸治療，例如菸鹼替代療法。菸鹼替代療法可為任何菸鹼來源及包含菸鹼替代療法、菸鹼口香糖、菸鹼口含錠、菸鹼鼻內噴劑、及菸鹼吸入劑。額外或替代地，該方法可包含投藥一種藥物以協助中止吸菸。吸菸中止藥物的非限制實例包含，但不限於，buproprion hydrochloride(Zyban®)或varenciline(Chantix®)。 藉由告知或提醒病人的改良投藥吡非尼酮
    醫療有效量的吡非尼酮予需要吡非尼酮治療的病人之投藥可被改善。在一些具體實施例，病人被告知吡非尼酮與會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。在一些具體實施例，病人被告知吡非尼酮的投藥與吸菸會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。
    在一些具體實施例，病人被告知吡非尼酮與為CYP1A2誘發劑的藥物之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。在一些具體實施例，病人被告知吡非尼酮與CYP1A2誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。
    在一些具體實施例，病人被告知使用吡非尼酮於吸菸的病人會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。在一些具體實施例，病人被告知使用吡非尼酮於吸菸的病人會造成50%減少的吡非尼酮暴露。 劑量及劑量改良
    在各種具體實施例，提供一種投藥吡非尼酮與會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑(例如，CYP1A2)之方法，其中病人係以醫療有效量的誘發劑及一種劑量(相對於未服用誘發劑為增加的劑量)的吡非尼酮投藥。在一些方面，吡非尼酮的增加劑量是大於2400毫克每天。例如，該增加劑量為約2670毫克每天，2937毫克每天，3204毫克每天，3471毫克每天，或3738毫克每天(例如，10、11、12、13、或14個膠囊每天，其中每一個膠囊為約267毫克)或更高。在另一實例，劑量係自約2400毫克或2403毫克每天增加至約4800毫克或4806毫克每天。在一些具體實施例，病人已被投藥CYP誘發劑。在其他具體實施例，病人已被投藥吡非尼酮。在相關具體實施例，在投藥CYP誘發劑之前增加吡非尼酮的劑量。
    在一些具體實施例，病人避免或中斷使用CYP誘發劑，較佳為要投藥的吡非尼酮量為至少1800毫克，或2400或2403毫克/天。吡非尼酮可以約2400毫克至約3800毫克或4800毫克每天的總量投藥。該劑量可在一天分成二或三次劑量或是在單一每日劑量給予。用於所揭示方法的醫療總每日量的特定量包含約2400毫克，約2450毫克，約2500毫克，約2550毫克，約2600毫克，約2650毫克，約2670毫克，約2700毫克，約2750毫克，約2800毫克，約2850毫克，約2900毫克，約2937毫克，約2950毫克，約3000毫克，約3050毫克，約3100毫克，約3150毫克，約3200毫克，約3204毫克，約3250毫克，約3300毫克，約3350毫克，約3400毫克，約3450毫克，約3471毫克，約3500毫克，約3550毫克，約3600毫克，約3650毫克，約3700毫克，約3738毫克，約3750毫克，及約3800毫克。
    吡非尼酮的劑量可替代地以毫克/公斤量度的劑量投藥。所揭示方法的所欲毫克/公斤劑量包含約1毫克/公斤至約40毫克/公斤。毫克/公斤的特定劑量範圍包含約1毫克/公斤至約20毫克/公斤，約5毫克/公斤至約20毫克/公斤，約10毫克/公斤至約20毫克/公斤，約10毫克/公斤至約30毫克/公斤，及約15毫克/公斤至約25毫克/公斤。其他特定劑量範圍包含約1毫克/公斤至約35毫克/公斤。所欲使用特定劑量包含約1毫克/公斤、約2毫克/公斤、約3毫克/公斤、約4毫克/公斤、約5毫克/公斤、約6毫克/公斤、約7毫克/公斤、約8毫克/公斤、約9毫克/公斤、約10毫克/公斤、約11毫克/公斤、約12毫克/公斤、約13毫克/公斤、約14毫克/公斤、約15毫克/公斤、約16毫克/公斤、約17毫克/公斤、約18毫克/公斤、約19毫克/公斤、約20毫克/公斤、約21毫克/公斤、約22毫克/公斤、約23毫克/公斤、約24毫克/公斤、約25毫克/公斤、約26毫克/公斤、約27毫克/公斤、約28毫克/公斤、約29毫克/公斤、約30毫克/公斤、約31毫克/公斤、約32毫克/公斤、約33毫克/公斤、約34毫克/公斤、約35毫克/公斤、約36毫克/公斤、約37毫克/公斤、約38毫克/公斤、約39毫克/公斤、約40毫克/公斤。
    在此處所揭示用途或方法的一個方面中，吡非尼酮的劑量係隨食物服用。在另一方面，病人係被指示隨食物投藥吡非尼酮。
    在一些具體實施例，提供一種最適化吡非尼酮治療的方法，其包含相對於病人先前投藥劑量向上調整投藥至病人的吡非尼酮劑量，其中共同投藥會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑予病人不會造成減少暴露於吡非尼酮。在一些具體實施例，劑量增加約100毫克/天。在其他具體實施例，劑量增加約150毫克/天，或約200毫克/天，或約250毫克/天，或約267毫克/天，或約300毫克/天，或約350毫克/天，或約400毫克/天，或約450毫克/天，或約500毫克/天，或約550毫克/天，或約600毫克/天，或約650毫克/天，或約700毫克/天，或約750毫克/天，或約800毫克/天，或約850毫克/天，或約900毫克/天，或約950毫克/天，或約1000毫克/天，或約1050毫克/天，或約1100毫克/天，或約1150毫克/天，或約1200毫克/天，或約1250毫克/天，或約1300毫克/天，或約1350毫克/天，或約1400毫克/天，或約1450毫克/天，或約1500毫克/天，或約1600毫克/天或更多，或約1650毫克/天，或約1700毫克/天，或約1750毫克/天，或約1800毫克/天，或約1850毫克/天，或約1900毫克/天，或約1950毫克/天，或約2000毫克/天，或約2050毫克/天，或約2100毫克/天，或約2150毫克/天，或約2200毫克/天，或約2250毫克/天，或約2300毫克/天，或約2350毫克/天，或約2400毫克/天或更多。例如，將劑量自約2400毫克或2403毫克每天增加至約4800毫克或4806毫克每天。做為另一實例，將劑量自約1800毫克每天增加至約3600毫克每天。
    在一些具體實施例，提供一種最適化吡非尼酮治療的方法，其包含相對於病人先前投藥劑量向上調整投藥至病人的吡非尼酮劑量，其中共同投藥為CYP1A2誘發劑的藥物予病人不會造成減少暴露於吡非尼酮。在一些具體實施例，劑量增加約100毫克/天。在其他具體實施例，劑量增加約150毫克/天，或約200毫克/天，或約250毫克/天，或約267毫克/天，或約300毫克/天，或約350毫克/天，或約400毫克/天，或約450毫克/天，或約500毫克/天，或約550毫克/天，或約600毫克/天，或約650毫克/天，或約700毫克/天，或約750毫克/天，或約800毫克/天，或約850毫克/天，或約900毫克/天，或約950毫克/天，或約1000毫克/天，或約1050毫克/天，或約1100毫克/天，或約1150毫克/天，或約1200毫克/天，或約1250毫克/天，或約1300毫克/天，或約1350毫克/天，或約1400毫克/天，或約1450毫克/天，或約1500毫克/天，或約1600毫克/天或更多，或約1650毫克/天，或約1700毫克/天，或約1750毫克/天，或約1800毫克/天，或約1850毫克/天，或約1900毫克/天，或約1950毫克/天，或約2000毫克/天，或約2050毫克/天，或約2100毫克/天，或約2150毫克/天，或約2200毫克/天，或約2250毫克/天，或約2300毫克/天，或約2350毫克/天，或約2400毫克/天或更多。例如，將劑量自約2400毫克或2403毫克每天增加至約4800毫克或4806毫克每天。做為另一實例，將劑量自約1800毫克每天增加至約3600毫克每天。
    在一些具體實施例，提供一種最適化吡非尼酮治療的方法，其包含相對於病人先前投藥劑量向上調整投藥至病人的吡非尼酮劑量，其中共同投藥CYP1A2誘發劑予病人不會造成減少暴露於吡非尼酮。在一些具體實施例，劑量增加約100毫克/天。在其他具體實施例，劑量增加約150毫克/天，或約200毫克/天，或約250毫克/天，或約267毫克/天，或約300毫克/天，或約350毫克/天，或約400毫克/天，或約450毫克/天，或約500毫克/天，或約550毫克/天，或約600毫克/天，或約650毫克/天，或約700毫克/天，或約750毫克/天，或約800毫克/天，或約850毫克/天，或約900毫克/天，或約950毫克/天，或約1000毫克/天，或約1050毫克/天，或約1100毫克/天，或約1150毫克/天，或約1200毫克/天，或約1250毫克/天，或約1300毫克/天，或約1350毫克/天，或約1400毫克/天，或約1450毫克/天，或約1500毫克/天，或約1600毫克/天或更多，或約1650毫克/天，或約1700毫克/天，或約1750毫克/天，或約1800毫克/天，或約1850毫克/天，或約1900毫克/天，或約1950毫克/天，或約2000毫克/天，或約2050毫克/天，或約2100毫克/天，或約2150毫克/天，或約2200毫克/天，或約2250毫克/天，或約2300毫克/天，或約2350毫克/天，或約2400毫克/天或更多。例如，將劑量自約2400毫克或2403毫克每天增加至約4800毫克或4806毫克每天。作為另一實例，將劑量自約1800毫克每天增加至約3600毫克每天。 包裝，套組，包裝方法，及運送方法
    在另一方面，提供一種包裝或套組，其包含吡非尼酮(選擇性地於容器中)及包含下列資料或建議的任何一個、兩個、三個或更多個的包裝插入，包裝標籤，指示或其他標示：(a)告知病人應避免或中斷會代謝吡非尼酮的強CYP誘發劑；(b)告知病人應避免或中斷吸菸；(c)告知病人吡非尼酮與會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果；(d)告知病人與不吸菸病人相較，投藥吡非尼酮予吸菸的病人會造成50%減少的吡非尼酮暴露；及(e)告知病人吸菸會因吸菸誘發CYP1A2代謝的潛在性而造成減少的吡非尼酮暴露。在一些具體實施例，該資料或建議可包含吡非尼酮與會代謝吡非尼酮的CYP誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。在其他具體實施例，該資料或建議可包含投藥吡非尼酮予吸菸病人會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。在其他具體實施例，該資料或建議可包含吡非尼酮與為CYP1A2誘發劑的藥物之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果或不佳反應數據(例如，可減少暴露於吡非尼酮)。
    在其他具體實施例，該資料或建議可包含應避免CYP1A2誘發劑的藥物。在其他具體實施例，該資料或建議可包含應中斷CYP1A2誘發劑的藥物。在其他具體實施例，該資料或建議可包含應小心使用CYP1A2誘發劑的藥物。在其他具體實施例，該資料或建議可為如前所述相對於一病患的一先前投藥劑量的任何向上調整投藥至該病患的吡非尼酮劑量的方案。
    包裝插入，包裝標籤，指示或其他標示可進一步包含例如以至少1800毫克或2400毫克或2403毫克每天的劑量投藥吡非尼酮治療IPF的指示。
    在相關方面，本發明提供一種吡非尼酮藥物製備或包裝方法，其包含包裝吡非尼酮(選擇性地於容器中)，及包含先前資料或建議的任何一個、兩個、三個或更多個的包裝插入或包裝標籤或指示。
    在一些具體實施例，揭示一種IPF治療方法，其包含提供、販售或運送任何此處所揭示套組至醫院、醫師或病人。
    本發明可由參考詳述本發明示例具體實施例的下列實例更詳細被了解。然而，這些實例不應理解為限制本發明範圍。全文揭示中的所有引用係以參考文獻併入。 實例
    執行開放式階段1研究以決定強CYP1A2抑制劑及CYP1A2誘發劑於健康個體中吡非尼酮的藥物動力及安全性之影響。
    研究設計研究為階段1，開放式，平行小組研究，其係設計以研究CYP1A2抑制及CYP1A2誘發於健康個體中吡非尼酮的藥物動力及安全性之影響。將五十四個個體分為兩組，由為吸菸者的27個人(組1)及為非吸菸者的27個人(組2)組成。每一組(吸菸者及非吸菸者)包含至少九個女性及九個男性，及企圖使每一組中每個性別人數相同。於第1天及第11天每一個體接受單一801-毫克劑量的吡非尼酮。三氟戊肟胺投藥係於第2天開始及根據下列時程調整最終劑量：
    ˙ 第2-4天：三氟戊肟胺50毫克於睡前
    ˙ 第5-7天：三氟戊肟胺50毫克一天兩次(早晨及睡前)
    ˙ 第8-11天：三氟戊肟胺50毫克於早晨及100毫克於睡前
    所有藥物動力(PK)分析係使用族群PK方法分析，其係使用開放來源軟體程式S ADAPT 1.5.6所執行的蒙地卡羅(Monte Carlo)參數期望最大化(Bauer等人，AAPS Journal 9(1)：E60-83,2007)所進行。分析的架構模型係由初步族群PK分析得到。將自第1天及第11天的吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮濃度-時間數據分別置入此族群PK模型。一旦最終族群PK模型已定義，藉由模擬血漿PK數據產生AUC0-∞估計及比較天數間(以測試三氟戊肟胺共同投藥的作用)及族群間(以測試吸菸的作用)的統計顯著差異。
    做為研究的初步終點，測試第1天與第11天之間，及吸菸者與非吸菸者之間於吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞估計的差異之顯著性。三氟戊肟胺(亦即第1天比第11天)作用之分析係使用成對數據的生體相等性FDA準則(FDA 2003)分析。第11天與第1天的AUC0-∞比值係用以測試吸菸狀態與三氟戊肟胺共同投藥之間的交互作用。若其他個體特徵(例如身體大小或年齡)亦相關於第11天與第1天的AUC0-∞比值，則這些共變量的顯著性亦被測試。在第1天於吸菸者與非吸菸者的吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞估計的差異顯著性係使用多變量線性迴歸來測試，以考慮其它顯著共變量的影響。
    藥物動力結果。登記在該研究中的54人中的51個係包含於PK分析。三個人自PK分析排除，因為他們不符合三氟戊肟胺投藥方案的流程-特定要求，兩個人因為不良事件於早期中斷研究，及一個僅服用73%的流程-特定三氟戊肟胺劑量。五十一個人全部完成分析用PK樣本，每一個人每一天有兩個數據：一個是用於吡非尼酮及一個是用於5-羧基-吡非尼酮，總共有1224個樣本(每一個人每一天12個)；每一個人分析吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮，總共2448個濃度。
    使用族群PK模型得到數據的適配度。一般而言，數據的適配度為良好的：98%的個體數據具r2值高於0.9及在適配時沒有系統性偏差。
    研究日的AUC0-∞總結統計係提供於表1。吸菸狀態的吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞值比研究日的對稱點密度圖係提供於圖2.7.2-3。三氟戊肟胺共同投藥造成吡非尼酮AUC0-∞的顯著增加(p<0.00001)。三氟戊肟胺共同投藥對5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞沒有統計上顯著影響。
    三氟戊肟胺前及後於Cmax估計亦存在明顯差異；吡非尼酮Cmax在投藥三氟戊肟胺後較高然而5-羧基-吡非尼酮Cmax在投藥三氟戊肟胺後較低。於第11天的Cmax與第1天的Cmax比值對吡非尼酮為2.09(1.94-2.25)及對5-羧基-吡非尼酮為0.369(0.349-0.390)。
    吸菸狀態的第11天AUC0-∞與第1天AUC0-∞比值的總結統計係提供於表2。儘管吸菸者與非吸菸者皆受三氟戊肟胺共同投藥影響，吸菸者似乎暴露於吡非尼酮有更顯著增加，如由第11天與第1天AUC的較高比值所證實。
    已知在吸菸者與非吸菸者之間人口統計的不平衡(吸菸者較年輕、較重及主要為男性)，這些變數對第11天AUC0-∞與第1天AUC0-∞吡非尼酮比值的影響係使用多變數線性回歸測試。使用反向消除(消除=0.10的P-值)，吸菸狀態為於第11天AUC0-∞與第1天AUC0-∞吡非尼酮比值的唯一顯著預測因子；身材、性別、及年齡沒有顯著影響。
    吸菸狀態與暴露於吡非尼酮及5-羧基-吡非尼酮之間的關係係使用自第1天的AUC0-∞估計檢查。因為BSA與其他人口統計變數(性別、肌酐酸(毫升/分鐘)(CLcr)、年齡)之間的高度關聯性及暴露與身材之間的關聯性，在應用多變數線性回歸前先正規化AUC0-∞為身體表面積。吸菸狀態為在正規化為BSA的吡非尼酮AUC0-∞的唯一顯著預測因子，吸菸狀態的顯著作用為在考慮BSA差異之後預期吸菸者在AUC0-∞方面降低約50%。對5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞，唯一顯著預測因子為年齡及CLcr。
    概括來說，此研究的設計及執行可提供CYP1A2抑制及/或誘發對吡非尼酮的藥物動力及安全性之影響的穩固及資訊性分析。有效的CYP抑制劑三氟戊肟胺的投藥導致顯著藥物交互作用及顯著增加吡非尼酮暴露。吸菸者因為吸菸的誘發作用易於經歷顯著較低的吡非尼酮暴露(無藥物交互作用存在下)。
    三氟戊肟胺的共同投藥造成顯著藥物交互作用，使得吡非尼酮的暴露(AUC0-∞)在投藥三氟戊肟胺十天後平均幾乎高6倍。在投藥三氟戊肟胺後Cmax平均亦有兩倍增加。
    投藥吡非尼酮至吸菸病患造成吡非尼酮的暴露(AUC0-∞)的顯著降低，及平均約為不吸菸病人的吡非尼酮暴露的50%。
    儘管本發明已以各種具體實施例及實例的方式敘述，要了解熟知該技藝者可進行變化及改善。所以，僅所附申請專利範圍之限制為本發明範圍。 本發明具體實施例的實例包含：
    1.一種提供吡非尼酮治療予需要其的病患的方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予該病患，及避免使用或投藥代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)強誘發劑。
    2.第1項的方法，其中該CYP強誘發劑係在投藥吡非尼酮之後至少2.5小時避免使用。
    3.第2項的方法，其中該病患係為吸菸者及在投藥吡非尼酮之後至少2.5小時避免吸菸。
    4.一種提供吡非尼酮療法予需要其的病患的方法，其中該病患係接受代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)誘發劑，該方法包含中斷代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)誘發劑的使用或投藥以避免藥物副作用，及投藥醫療有效量的吡非尼酮。
    5.第4項的方法，其中該CYP誘發劑係在投藥吡非尼酮之前中斷。
    6.第5項的方法，其中該CYP誘發劑係在投藥吡非尼酮之前4週內中斷。
    7.第4項的方法，其中該CYP誘發劑係在投藥吡非尼酮的同時中斷。
    8.第1或4項的方法，其中該病人係為吸菸者，該方法包含中斷吸菸。
    9.第8項的方法，其進一步包含提供菸鹼替代療法予該病患。
    10.第9項的方法，其中該菸鹼替代療法係包含菸鹼替代療法、菸鹼口香糖、菸鹼口含錠、菸鹼鼻內噴劑、及菸鹼吸入劑中的其中之一或更多。
    11.第8項的方法，其進一步包含投藥鹽酸安非他酮(buproprion hydrochloride)(Zyban®)或戒必適(varenciline)(Chantix®)予該病患。
    12.一種提供吡非尼酮治療予需要其的病患的方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病患，及下列任何一、或更多項：(a)告知病患應避免或中斷代謝吡非尼酮的CYP誘發劑；(b)告知病患應避免或中斷吸菸；(c)告知病患吡非尼酮與代謝吡非尼酮的CYP誘發劑之共同投藥會改變吡非尼酮的醫療效果；(d)告知病患與不吸菸病患相較，投藥吡非尼酮予吸菸的病患會造成50%減少的吡非尼酮暴露；及(e)告知病患吸菸會因吸菸誘發CYP 1A2代謝的潛在性而造成減少的吡非尼酮暴露。
    13.第12項的方法，其中該病患係為吸菸者，及進一步包含勸告該病患考慮以菸鹼替代療法取代吸菸。
    14.第12-13項中任一項的方法，其進一步包含鼓勵吸菸病患在以吡非尼酮治療之前停止吸菸。
    15.第1-14項中任一項的方法，其中該吡非尼酮的醫療有效量係為約2400毫克的總每日劑量。
    16.第1-15項中任一項的方法，其中該吡非尼酮係以一天三次投藥，總每日劑量約2400毫克。
    17.第1-16項中任一項的方法，其中該CYP係包含CYP1A2。
    18.第1-17項中任一項的方法，其中該病患係罹患原發性肺纖維化(IPF)。
    19.第1-18項中任一項的方法，其中該吡非尼酮係隨食物共同投藥。
    20.第1-19項中任一項的方法，其中代謝吡非尼酮的細胞色素P450(CYP)誘發劑係為卡巴氮平、炭焙食物、香菸煙霧、十字花科蔬菜、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、大麻煙霧、普里米酮、莫雷西嗪、苯巴比妥、苯妥英、樂酸克、立汎黴素、抽菸、及金絲桃草的其中之一或更多。 本發明具體實施例的其他實例包含：
    1A.一種提供吡非尼酮治療予需要其的病患的方法，其中該病患係為吸菸者，該方法包含中斷吸菸以避免藥物副作用及投藥醫療有效量的吡非尼酮。
    2A.第1A項的方法，其中該病患係在投藥吡非尼酮之前4週內中斷吸菸。
    3A.第1A項的方法，其中該病患係投藥吡非尼酮與中斷吸菸同時發生。
    4A.第1A項的方法，其包含中斷吸菸以避免藥物副作用，即為減少的吡非尼酮暴露。
    5A.第1A項的方法，其進一步包含告知病患與不吸菸病患相較，投藥吡非尼酮予吸菸的病患會造成50%減少的吡非尼酮暴露。
    6A.第1A項的方法，其中該病患係罹患原發性肺纖維化(IPF)。
    7A.第1A項的方法，其中該吡非尼酮的醫療有效量係為每天2400毫克或2403毫克。
    8A.一種提供吡非尼酮治療予需要其的病患的方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病患及避免使用或投藥細胞色素P450 1A2(CYP1A2)強誘發劑以避免藥物副作用。
    9A.第8A項的方法，其包含避免使用或投藥CYP1A2強誘發劑以避免藥物副作用，即減少的吡非尼酮暴露。
    10A.第8A項的方法，其中該病患係為吸菸者及當使用吡非尼酮時避免吸菸。
    11A.第8A項的方法，其中該病患係罹患原發性肺纖維化。
    12A.第8A項的方法，其中該吡非尼酮的醫療有效量係為每天2400毫克或2403毫克。
    13A.一種提供吡非尼酮治療予需要其的病患的方法，其包含投藥醫療有效量的吡非尼酮予病患，及下列任何一、或更多項：(a)告知病患應避免或中斷細胞色素P450 1A2(CYP1A2)誘發劑；(b)告知病患因吸菸誘發CYP1A2代謝的潛在性而造成減少的吡非尼酮暴露，故當使用吡非尼酮時應避免吸菸；(c)告知病患在使用吡非尼酮治療前應中斷吸菸；(d)告知病患與不吸菸病患相較，投藥吡非尼酮予吸菸的病患會造成50%減少的吡非尼酮暴露；及(e)告知病患吸菸會因吸菸誘發CYP1A2代謝的潛在性而造成減少的吡非尼酮暴露。
    14A.第13A項的方法，其進一步包含鼓勵病患在使用吡非尼酮治療之前停止吸菸。
    15A.第13A項的方法，(a)項，其包含告知病患應避免或中斷CYP1A2強誘發劑。
    16A.第13A項的方法，其中該CYP1A2誘發劑係為卡巴氮平、炭焙食物、香菸煙霧、十字花科蔬菜、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、大麻煙霧、普里米酮、莫雷西嗪、苯巴比妥、苯妥英、樂酸克、立汎黴素、抽菸、及金絲桃草的其中之一或更多。
    17A.第16A項的方法，其中該CYP1A2誘發劑係由卡巴氮平、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、普里米酮、莫雷西嗪、立汎黴素及抽菸所組成族群中選出。
    18A.第16A項的方法，其中該CYP1A2誘發劑係由卡巴氮平、蘭索拉唑、普里米酮、莫雷西嗪、立汎黴素、抽菸及金絲桃草所組成族群中選出。
    19A.第13A項的方法，其中需要吡非尼酮療法的病患係要治療原發性肺纖維化。
    20A.第13A項的方法，其中該吡非尼酮的醫療有效量係為每天2400毫克或2403毫克。 本發明具體實施例的其他實例包含：
    1B.一種吡非尼酮，以用於治療需要吡非尼酮治療的病患，其特徵在於該治療係包含避免或中斷細胞色素P450 1A2(CYP1A2)強誘發劑的伴隨使用或同時投藥以避免降低對吡非尼酮的暴露。
    2B.一種吡非尼酮於製造用於治療需要吡非尼酮治療的病患之藥物的用途，其特徵在於該治療係包含避免或中斷細胞色素P450 1A2(CYP1A2)強誘發劑的伴隨使用或同時投藥以避免減少對吡非尼酮的暴露。
    3B.第1B至2B項中任一項的吡非尼酮或用途，其特徵在於該治療係包含避免細胞色素P450 1A2(CYP1A2)的強誘發劑的伴隨使用或同時投藥。
    4B.第1B至2B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該病患係避免細胞色素P450 1A2(CYP1A2)的強誘發劑的伴隨使用或同時投藥。
    5B.第1B至2B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該病患係為中斷吸菸的吸菸者以避免降低的暴露於吡非尼酮。
    6B.第5B項的吡非尼酮或用途，其中該病患係在投藥吡非尼酮之前4週內中斷吸菸。
    7B.第5B項的吡非尼酮或用途，其中該病患係與開始投藥吡非尼酮同時中斷吸菸。
    8B.第1B至2B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該病患係為吸菸者及當使用吡非尼酮時避免吸菸。
    9B.第1B至4B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該CYP1A2誘發劑係為卡巴氮平、炭焙食物、香菸煙霧、十字花科蔬菜、埃索美拉唑、灰黃黴素、胰島素、蘭索拉唑、大麻煙霧、普里米酮、莫雷西嗪、苯巴比妥、苯妥英、樂酸克、立汎黴素、抽菸及金絲桃草的其中之一或更多。
    10B.第1B至9B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該病患係罹患一種由肺纖維化、原發性肺纖維化、原發性間質性肺炎、自體免疫性肺炎、良性攝護腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏附、肝硬化、腎纖維化疾病、纖維化血管疾病、硬皮症、Hermansky-Pudlak症候群、神經纖維瘤病、阿耳滋海默氏病、糖尿病視網膜病變、及/或皮膚痤瘡、伴隨HIV的淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕關節炎；類風濕脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節狀況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；格蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；桿菌性痢疾；哮喘；成患呼吸窘迫症候群；炎性腸道疾病；克羅恩氏症；乾癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小球性腎炎；硬皮症；慢性甲狀腺炎；Grave氏疾病；Ormond氏疾病；自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性中性粒細胞減少症；血小板缺乏；胰纖維化；包含肝纖維化的慢性活動性肝炎；急性及慢性腎臟疾病；腎纖維化；糖尿病性腎臟病變；刺激性腸道症候群；適應症(pyresis)；血管再狹窄；腦型瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿耳滋海默氏病；亨丁頓氏病；巴金森氏病；急性及慢性疼痛；過敏，包含過敏性鼻炎或過敏性結膜炎；心肌肥大、慢性心衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼原蟲症；萊姆病；Reiter氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、滑囊炎；肌腱炎；滑膜炎；凸出的、破裂的、或脫出的椎間盤症候群；骨質石化症；血栓症；矽肺症；肺部肉瘤症；骨吸收疾病，例如骨質疏鬆或多發性骨髓瘤-相關骨頭失調；癌症，包含但不限於轉移性乳癌、大腸癌、惡性黑色素瘤、胃癌、及非小細胞肺癌；移植體抗宿主反應；及自體免疫疾病，例如多發性硬化症、紅斑及纖維肌痛；AIDS及其他病毒性疾病例如帶狀疱疹、單純疱疹I或II型、流行性感冒病毒、重度急性呼吸症候群(SARS)及巨細胞病毒；或糖尿病。增生性疾病(包含良性與惡性增生症)，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波濟氏肉瘤、轉移性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、其包含轉移性乳癌；大腸癌；惡性黑色素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移瘤；疼痛失調其包含神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛、或關節痛；血管生長失調其包含實體腫瘤血管新生、眼睛新生血管、或嬰兒型血管瘤；伴隨環氧合酶及脂肪氧合酶發信號路徑的狀況，其包含伴隨前列腺素內過氧化物合成酶-2的狀況(包含腫脹、發熱、痛感缺失、或疼痛)；器官缺氧；凝血酶-誘發血小板聚集；或原生蟲病所選出的疾病。
    11B.第1B至10B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該病患係罹患原發性肺纖維化。
    12B.第1B至11B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中該吡非尼酮係以每天2400毫克或2403毫克的總每日劑量投藥。
    13B.第1B至12B項中任一項的吡非尼酮或用途，其中所投藥的吡非尼酮的每一劑量係為801毫克。
    圖1說明由研究日的AUC0-∞估計的對稱點狀圖-圓形表示吸菸者，三角形表示非吸菸者。
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種吡非尼酮(pirfenidone)於製造用於治療需此治療的病患之藥物的用途，其中該用途係避免CYP1A2誘發劑的伴隨使用或同時投藥以避免減少對吡非尼酮的暴露。
    [2] 一種吡非尼酮於製造用於治療需此治療的病患之藥物的用途，其中該用途係中斷CYP1A2誘發劑的伴隨使用或同時投藥以避免減少對吡非尼酮的暴露。
    [3] 一種吡非尼酮於製造用於治療需此治療且進一步需要CYP1A2誘發劑治療的病患之藥物的用途，其中該用途係警告CYP1A2誘發劑的伴隨使用以避免減少對吡非尼酮的暴露。
    [4] 如請求項2之用途，其中該中斷係在投藥吡非尼酮之前4週內。
    [5] 如請求項2之用途，其中該中斷係與投藥吡非尼酮同時。
    [6] 如請求項1至5中任一項之用途，其中該病患係罹患：肺纖維化、原發性肺纖維化(IPF)、原發性間質性肺炎、自體免疫性肺炎、良性攝護腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏附、肝硬化、腎纖維化疾病、纖維化血管疾病、硬皮症、Hermansky-Pudlak症候群、神經纖維瘤病、阿耳滋海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病視網膜病變、皮膚病灶、伴隨HIV的淋巴結纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、發炎性肺纖維化、類風濕關節炎；類風濕脊椎炎；骨關節炎；痛風、關節狀況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；格蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；桿菌性痢疾；哮喘；成患呼吸窘迫症候群；炎性腸道疾病；克羅恩氏症(Crohn's disease)；乾癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小球性腎炎；硬皮症；慢性甲狀腺炎；Grave氏疾病；Ormond氏疾病；自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性中性粒細胞減少症；血小板缺乏；胰纖維化；慢性活動性肝炎；肝纖維化；急性或慢性腎臟疾病；腎纖維化；糖尿病性腎臟病變；刺激性腸道症候群；發熱(pyresis)；血管再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經創傷；亨丁頓氏病(Huntington's disease)；巴金森氏病(Parkinson's disease)；急性或慢性疼痛；過敏、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎；心肌肥大、慢性心衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋病；利什曼原蟲症；萊姆病；Reiter氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、滑囊炎；肌腱炎；滑膜炎；凸出的、破裂的、或脫出的椎間盤症候群；骨質石化症；血栓症；矽肺症；肺部肉瘤症；骨吸收疾病、多發性骨髓瘤相關骨頭失調；癌症、轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑色素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植體抗宿主反應；自體免疫疾病、多發性硬化症、紅斑或纖維肌痛；AIDS、病毒性疾病、帶狀疱疹、單純疱疹I或II型、流行性感冒病毒、重度急性呼吸症候群(SARS)、巨細胞病毒；糖尿病、增生性疾病、良性或惡性增生症，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；轉移性黑色素瘤；多發性骨髓瘤；乳癌、轉移性乳癌；結腸直腸癌；惡性黑色素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移瘤；疼痛失調、神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛、關節痛；血管生長失調、實體腫瘤血管新生、眼睛新生血管、嬰兒型血管瘤；伴隨環氧合酶或脂肪氧合酶發信號路徑的狀況、伴隨前列腺素內過氧化物合成酶-2的狀況、腫脹、發熱；器官缺氧；凝血酶誘發血小板聚集；或原生蟲病。
    [7] 如請求項1至5中任一項之用途，其中該病患係罹患原發性肺纖維化(IPF)。
    [8] 如請求項1至5中任一項之用途，其中吡非尼酮係以2400毫克或2403毫克的每日總劑量投藥。
    [9] 如請求項8之用途，其中吡非尼酮的每一劑量為801毫克。
    [10] 如請求項1至5中任一項之用途，其中吡非尼酮係以約1 mg/kg/日至約40 mg/kg/日的劑量投藥。
    [11] 如請求項1至5中任一項之用途，其中吡非尼酮係以大於1800毫克/日的劑量投藥。
    [12] 如請求項1至5中任一項之用途，其中吡非尼酮隨同食物投藥。
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