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    本發明係關於一種醫藥組合物，包含有效劑量之牛樟芝發酵液，用於輔助抗癌藥物以提升癌症病人化療後之生活品質。
    公开号:TW201315476A
    申请号:TW100136826
    申请日:2011-10-11
    公开日:2013-04-16
    发明作者:Wen-Li Yeh；Chun-Chih Huang
    申请人:New Bellus Entpr Co Ltd；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    輔助抗癌藥物之醫藥組合物
    本發明係一種牛樟芝發酵液用於輔助抗癌藥物，以提高化療後病人的生活品質。
    牛樟芝學名為Antrodia camphorata，俗名牛樟菇、紅樟芝、樟內菇、樟菇等，樟芝子實體就生長在百年牛樟樹(Cinnamomum kanehirai)樹幹腐朽心材之內壁，或枯死倒伏牛樟木材陰暗潮濕之表面，為一種木材腐朽真菌。牛樟樹、牛樟芝為台灣獨有之原生種，牛樟樹生長在海拔四百五十至二千公尺之間，而野生樟芝生長期在每年六至十月。日據時代，因雕刻、家具業發達，加上樟腦油的大量需求，牛樟樹遭大量砍伐，以致瀕臨絕種，目前已被列為國寶級保育樹種，但因樟芝子實體神奇療效漸為人知，需求殷切，近年雖已分區展開復育工作，仍然緩不濟急。
    雖然樟芝在台灣民間應用廣泛，有著許多民間案例，但直至1995年才被台灣真菌分類學者確認是台灣的新物種，向國際間發表。所以，科學界認識它的時間還算很短，為了證實民間傳聞，台灣生化、中西醫藥界、各大學研究所及政府相關機構在近年來均投入大量經費與人力，深入研究樟芝的各種功效，完成了許多的研究報告及臨床研究、觀察，證實樟芝能活化細胞、改善體質、保護肝臟、增強免疫，擺脫現代人經常罹患的文明病。
    樟芝的成分包含：
    1、多醣體(Polysaccharides)：樟芝在子實體階段多醣體含量不高，約2%，與一般食藥用性草菇類中含有的多醣體相同，具有免疫生理活性、預防及控制腫瘤等生理活性，主要含β-D-葡聚糖(β-D-glucan)，其作用是透過激發巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞以及自然殺手細胞等來增強免疫功能，進而達到抗腫瘤的效果。樟芝多醣體中有強心、降血壓、降血糖、抗血栓…等功效。
    2、萜類化合物(Terpenoids)：三萜類化合物是目前樟芝子實體發現最多的萜類化學成分，一般被認為樟芝萃取物中苦味成份的主要來源。其中多達十多種新發現三萜類為樟芝所獨有，實驗證實，這些三萜類化合物能抑制肝癌細胞的增殖、毒殺老鼠血癌(P-388 murine leukemia)細胞活性、抗副交感神經作用、抗血清素活性、活化神經細胞生長能力等功能，比多醣體扮演著更重要的抗腫瘤活性調節角色。高血壓患者往往因為血壓高，導致腦血管破裂而中風，三萜類化合物能有效的抑制血管收縮素轉化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的活性，進而降低血壓。
    2006年台灣大學化學系郭悅雄教授自樟芝子實體分離獲得一系列二萜類化合物，並發現具有神經保護(neuroprotective activies)藥理活性。2007年台灣大仁科技大學藥學系及制藥科技研究所陳日榮教授之研究團隊自樟芝子實體分離獲得具有抗發炎功效之含苯環與三鍵組合的特殊化學構造化合物。
    3、超氧歧化酵素(Superoxide Dismutase，SOD)：活性氧群(Reactive Oxygen Species，ROS)可經由外在環境，或是體內新陳代謝而產生(如紫外線的照射、輻射或化學反應)。最常見的活性氧群有過氧化自由基以及氫氣自由基。這些活性氧群對人體往往會造成許多的病變，如DNA傷害、致癌以及因為細胞退化而造成的老化現象。超氧歧化酵素(SOD)為生物體內清除超氧自由基的首要酵素，具有高抗氧化機能，可有效控制活性氧群對人體造成的病變，並去除自由基。
    4、核酸類：包括腺苷(Adenosine)、核醣核苷酸(RNA)、腺嘌呤(Adenine)、尿嘧啶(Uracil)等物質，均有重要生理活性，其中腺苷具有抑制血小板凝聚作用，可防止血栓的形成、預防動脈硬化。
    除此之外，近年也發現樟芝子實體還有酚類、固醇類、醇類與內酯等多元性成分組成，其藥理作用正被研究當中，未來將有相關結果陸續被報導。
    由於野生樟芝在民間應用時所產生的驚人療效以及野生原料資源枯竭，不但使得其價格高漲、並且激發了政府及各大研究機構、生技公司的強烈興趣，一時之間，各種利用生物技術培育樟芝的研究和努力成為台灣最為火紅的生物科技項目。目前在台灣，對於樟芝人工培育大致可以分為椴木栽培法、固體培養法、液體發酵法三種。這三種方法各有其優缺點：
    1、椴木栽培法：利用樟芝原有宿主牛樟樹椴木為培養基栽培牛樟芝，能獲得與野生樟芝相同之成分，功效相同，避免野生牛樟樹被盜伐，培養時間長達二至三年，培養成本高。
    2、固體培養法：將樟芝菌種以太空包進行菌絲體培養。太空包含有纖維物、醣類、五穀雜糧類等，能獲得與野生樟芝外形相似但不一樣的成分，培養時間約三個月，培養成本稍高。
    3、液體發酵法：利用500公升甚至噸級以上的液體發酵槽進行菌種液體發酵以收取菌絲體，培養時間短，約七至十四天左右。
    本發明為一種用於輔助抗癌藥物之醫藥組合物，包含有效劑量之牛樟芝發酵液，其係由牛樟芝菌絲經發酵、膜過濾後而得之牛樟芝菌絲發酵液，包含多醣體(Polysaccharides)、三萜類(Triterpennoids)、γ-胺基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)或超氧歧化酵素(Superoxide Dismutase，SOD)。該組合物用於胃癌、乳癌、膽管癌、鼻咽癌、大腸癌、胰臟癌、肺腺癌或肝癌患者，其中又以胃癌為較佳之實施例。本發明之醫藥組合物於病患化療後與抗癌藥物一併投予至所需個體，用以提高癌症病患單核白血球或嗜鹼性球之量、降低膽紅素或血小板之量或提高癌症治療期間之生活品質，其中包括減緩病患之疼痛、疲倦感、減少負向情緒與延長其活動時間或活動量。 (一)　牛樟芝發酵液之製備
    挑選牛樟芝菌絲接種至2公升之培養瓶，30℃，100rpm，培養8-10天，接著移至200公升之發酵槽，30℃，50rpm，0.5vvm，3-5天放大培養，最後再移至5000公升之發酵槽，30℃，30rpm，0.5vvm，8-10天放大培養。培養後，經7400rpm離心，將離心之發酵液以低溫膜(3000MW)過濾濃縮，將濃縮液調和，並滅菌；最後以低溫無菌充填，成為成品，如圖一。每一份20毫升之牛樟芝發酵液含多醣體2100毫克，三萜類172毫克，γ-胺基丁酸2687.5毫克。
    技術特性：利用電腦自動控制發酵設備、低溫膜過濾濃縮精華及低溫無菌充填製程，可充份保留各種生物活性之有效成分及二次發酵代謝物質，並完全保留原有牛樟芝之芳香味道及特殊成份功效之製品。 (二)　測試者納入條件
    1.　年紀18～80歲的腫瘤病患。
    2.　日常體能狀態(performance status)依照美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的方法做評估，取分數為0-2分(0為活動能力完全正常，2為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少於一半時間可以起床活動。)的患者。
    3.　肝腎功能無顯著異常，總膽紅素≦1.5 x UNL、麩草醋醯轉胺酶(SGOT/AST)和麩丙酮醯轉胺酶(SGPT/ALT)≦3-5 x UNL、肌酸酐(Creatinine)＜1.5mg/dL或肌酸酐清除率(Estimated creatinine clearance)≧60 mL/min。
    4.　預期存活時間大於12週。
    5.　曾接受並且對鉑(platinum)或蒽環黴素(anthracycline)類的化學製劑治療耐受度不佳者。 (三)　測試者分組
    透過門診或是住院病房收集需要接受化學治療的腫瘤病人，取得患者自願同意書後，利用隨機雙盲臨床研究方法，將其分為對照組(化療+安慰劑)、實驗組(化療+牛樟芝)。 (四)　數據收集
    病人在接受化療之間隔，接受牛樟芝或安慰劑治療。由寶鴻生技提供上述之牛樟芝濃縮液或安慰劑每劑20ml，一天吃兩次，早晚各一次，連續服用30天。於服用前第0天(V0)、服用後第7天(V1)和第30天(V2)抽血檢驗並作問卷調查。 (五)　測量項目
    療程前、中、後分別收集血液，分析腫瘤標記，生化及血液檢查，問卷量表如生活功能狀態問卷(ECOG performance status scale)、生活品質問卷(EORTC QLQ-C30)和疲倦問卷(MFI-20)來預測及評估療效。同時，評估化療期間服用牛樟芝是否可延長存活期，改善副作用等反應，改善生活品質，以及評估對化療相關毒性的影響。 (六)　統計分析方法
    平均存活時間：以卡普蘭-麥爾(Kaplan-Meier)方法做存活分析，使用雙尾分層對數等級(Log-Rank)試驗，計算出兩組間的相對風險及95%信賴區間。生活品質評估：以ANONA變異數分析來測量兩組間的差異。副作用的次數：以費雪事件檢定(Fisher’s event test)或事件史分析(time to event analyses)來比較兩組間的差異。連續變項：以曼-惠特尼U檢定(Mann-Whitney U test)比較。 (七)　第一期分析結果
    實驗組容易出現腸胃症狀為胃酸不適、腹瀉，所有受試者原先為先服用常規藥物後再服用試驗藥物，更改服用順序後即無此情形再發生。 (八)　第二期分析結果
    1.　各癌症收案人數如圖二。
    2.　根據意圖治療分析(Intention-to-Treat，ITT)血液分析，實驗組與對照組的前測值V0均無顯著差異，後測值V2之變異數分析(ANOVA)，麩草醋醯轉胺酶AST(P=0.041)、麩丙酮醯轉胺酶ALT(P=0.033)，實驗組數值均高於對照組，見表一。
    3.　實驗組與對照組前後測比較：使用配對T檢定分析藥物處理前後測血液檢測值，結果發現鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase，ALK-P)、單核球(Monocytes)兩個數值達統計上顯著差異，其中實驗組的鹼性磷酸酶數值有下降情形(P=0.015)；而單核球則是相反，數值有上升情形(P=0.002)，見表二；使用威爾克生符號等級檢定方法(Wilcoxon Signed Ranks Test)同樣也證明了實驗組後測鹼性磷酸酶數值有下降情形(P=0.019)、單核球數值有上升情形(P=0.003)，見表三，試驗分析結果皆顯示實驗組病患身體功能優於對照組。

    4.　實驗組前後測比較：使用威爾克生符號等級檢定分析，鹼性磷酸酶(P=0.018)、血小板(P=0.049)前測值高於後測值，表示數值有下降情形；而單核球(P=0.049)則是相反，後測值高於前測值，表示數值有上升情形，見表四。
    5.　生活品質問卷(EORTC QLQ-C30)分析結果：使用曼-惠特尼U檢定分析後測(V2)，病患在從事長距離步行、工作或行動、休閒活動等方面以及疼痛、心情等指數，實驗組分數皆低於對照組(分數越高表示越嚴重)，見表五。
    6.　美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)生活功能狀態評分表分析結果：使用曼-惠特尼U檢定分析後測(V2)，美國東岸癌症臨床研究合作組織生活功能狀態評分表第三級(臥床時間>50%)之病患，實驗組(平均等級，mean rank為14.00)低於對照組(平均等級為20.15)，分數越高表示越嚴重，見表六。
    7.　在胃癌病患中，實驗組與對照組比較：使用威爾克生符號等級檢定分析實驗組與對照組前後測比較，嗜鹼性球之量(P=0.041)，後測值高於前測值，表示數值有上升情形，見表七。
    (九)　結論
    根據上述結果得知，本發明之牛樟芝發酵液在化療期間可以提高病患單核白血球、嗜鹼性球之量、降低鹼性磷酸酶、血小板之量，並減緩疼痛、疲倦感、減少負向情緒與延長活動時間或活動量。
    圖一為牛樟芝發酵液製作過程。
    圖二為各癌症收案人數。
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] 一種用於輔助抗癌藥物之醫藥組合物，包含有效劑量之牛樟芝發酵液，其中該牛樟芝發酵液包含多醣體、三萜類、γ-胺基丁酸或超氧歧化酵素。
    [2] 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該癌係胃癌、乳癌、膽管癌、鼻咽癌、大腸癌、胰臟癌、肺腺癌或肝癌。
    [3] 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該癌係胃癌。
    [4] 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係與抗癌藥物一併投予至所需個體。
    [5] 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於提高癌症病患單核白血球或嗜鹼性球之量、降低鹼性磷酸酶或血小板之量或提高癌症治療期間之生活品質。
    [6] 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中提高癌症治療期間之生活品質係包括減緩疼痛、減少疲倦感、減少負向情緒與延長活動時間或活動量。
    [7] 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中牛樟芝發酵液係牛樟芝菌絲發酵液。
    [8] 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中牛樟芝發酵液係經膜過濾。
    [9] 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中牛樟芝菌絲發酵液係經膜過濾。
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