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    本發明涉及藥物化學領域，具體涉及阿齊沙坦的新晶型及其製備方法，所述阿齊沙坦新晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K，所述新晶型是基本上純淨的。本發明的阿齊沙坦新晶型具有良好的性能，生物利用度高；或/和在穩定性方面具有良好的性能，有利於儲存，從而符合藥物穩定性的要求；或/和還在靜電性方面具有良好的性能，靜電性低，有利於生產工序中操作；並且在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均臨床收縮壓方面性能優異，因此可用於製備預防或治療高血壓的藥物。本發明的製備方法，符合工廠GMP生產要求，適合工業化生產。
    公开号:TW201313703A
    申请号:TW101136055
    申请日:2012-09-28
    公开日:2013-04-01
    发明作者:Xin Lei；jin-an Peng；tian-ming Wang；zhi-qing Lv；Wan Li
    申请人:Sunshine Lake Pharma Co Ltd；Ruyuan Hec Pharm Co Ltd；
    IPC主号:C07D413-00
    专利说明:
    阿齊沙坦的新晶型及其製備方法
    本發明涉及藥物化學領域，具體涉及阿齊沙坦的新晶型及其製備方法。
    阿齊沙坦，也稱為1-[[2’-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基-2-乙氧基-1H-苯並咪唑-7-羧酸，結構如式(I)所示：
    阿齊沙坦是由日本武田製藥公司研發的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用於治療高血壓，武田公司於2011年3月在日本提交了新藥申請，阿齊沙坦也可以製成前體藥物酯或酯的鹽的形式進行給藥。2011年2月，阿齊沙坦酯的鉀鹽在美國FDA獲得批准並上市，其結構如式(II)所示：
    藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品品質的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效產生不同的影響。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題。
    武田公司在中國專利申請CN93100006.8中首次揭示了阿齊沙坦，說明書描述了其製備方法，首先合成得到阿齊沙坦，然後用乙酸乙酯再結晶，得到無色棱晶的阿齊沙坦，熔點為156~157℃。文獻J.Med.Chem.1996,39,5228-5235及中國醫藥工業雜誌2010,41(12)881-883報導可用無水乙醇對阿齊沙坦進行再結晶得到白色固體的阿齊沙坦，熔點為190~191℃。然而，上述報導均未對所得到的晶型進行XPRD、DSC、IR等測定，也未對其溶解性，穩定性在藥品製劑中的行為進行考察，無法確定所得到的阿齊沙坦的晶型狀態。
    因此，為了得到更有效的晶型，需要對阿齊沙坦的結晶行為進行全面的考察，以得到滿足製劑要求的有利的晶型。
    本發明提供了阿齊沙坦的新晶型及其製備方法。
    晶型是化合物一個重要的理化性質，對於多晶型藥物，由於晶體結構的不同，一些理化性質如熔點、溶解度、穩定性可能不同。這些特性直接影響藥物的處理和生產，並且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，所以阿齊沙坦多晶型體影響藥物的品質、安全性和有效性。
    本發明重點考察了阿齊沙坦的不同結晶行為，發現了阿齊沙坦的多種新晶型，所述新晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K。在一些實施例中，所述阿齊沙坦新晶型是基本上純淨的。
    本發明所述的阿齊沙坦的新晶型具有良好的性能，生物利用度高；或/和在穩定性方面具有良好的性能，有利於儲存，從而符合藥物穩定性的要求；或/和在靜電性方面具有良好的性能，靜電性低，有利於生產工藝中操作；並且在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均臨床收縮壓方面性能優異，因此可用於製備預防或治療高血壓的藥物。
    本發明還提供了所述的阿齊沙坦新晶型的製備方法，所述製備方法可以把任何存在形式的阿齊沙坦轉變為另一種預期的存在形式的阿齊沙坦，所述製備方法獲得的阿齊沙坦以基本上純淨的選自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J和晶型K之一的形式存在。
    本發明所述阿齊沙坦可以通過中國專利申請CN93100006.8http：//toolkit.dialog.com/intranet/cgi/search？PatNum=WO+1996011203&Fulltext=&PatSubj=&PatAsgn=&PatAuth=&ClassType=&PatIcc=&PatA公開的方法製備。
    本發明所述的阿齊沙坦的新晶型的製備方法包括用適當的良溶劑溶解阿齊沙坦，降溫，析出晶體。
    本發明所述基本上純淨的阿齊沙坦的新晶型，生物利用度高；或/和在穩定性方面具有良好的性能，有利於儲存，從而符合藥物穩定性的要求；或/和在靜電性方面具有良好的性能，靜電性低，有利於生產工藝中操作；並且在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均臨床收縮壓方面性能優異，因此可用於製備預防或治療高血壓的藥物。採用本發明所述製備方法，可以製得基本上純淨的阿齊沙坦新晶型，且合成工藝符合工廠GMP生產要求，適合工業化生產。
    本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療上有效量的阿齊沙坦晶型，如晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K，以及藥學可接受的載體、賦形劑或助流劑。
    本發明所提供的阿齊沙坦的新晶型以及所提供的藥物組合物可以用於製備預防或治療高血壓藥物之用途。
    本發明也提供了給藥與患者治療上有效量本發明公開的阿齊沙坦的新晶形或藥物組合物來預防或治療高血壓的方法。
    本發明也提供了藥物組合物的使用，其包括治療上有效量的阿齊沙坦的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K及一種或多種藥學上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑來治療受試者狀況的需要，如一個強大和持久的血管緊張素II拮抗活性和降血壓作用，和胰島素增敏活性，和循環系統疾病如高血壓和心臟疾病(如心臟肥大，心力衰竭，心肌梗死)。 術語定義：
    術語“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一個獨特有序排列和/或構象。
    術語“基本上純淨的”是指一種晶型基本上不含有一種或多種其它晶型，其晶型純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或其晶型含有其它晶型，所述其他晶型在晶型的總體積或重量百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
    術語“基本上不含有”一種或多種其它晶型是指其它晶型的含量在總體積或重量中百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於4%，或少於3%，或少於2%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
    術語“基本上如圖所示”是指X-射線粉末繞射圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰出現在其圖中。
    術語“相對強度”是指X-射線粉末繞射圖的所有繞射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
    術語“良溶劑”是指阿齊沙坦在該溶劑中的溶解度大於1 g/L，或大於2 g/L，或大於3 g/L，或大於4 g/L，或大於5 g/L，或大於6 g/L，或大於7 g/L，或大於8 g/L，或大於9 g/L，或大於10 g/L，或大於15 g/L，或大於20 g/L，或大於30 g/L，或大於40 g/L，或大於50 g/L，或大於60 g/L，或大於70 g/L，或大於80 g/L,or或大於100 g/L。在一些實施例中，阿齊沙坦在良溶劑中的溶解度比反溶劑大。在一些實施例中，以良溶劑溶解度為計算基礎，良溶劑和反溶劑對阿齊沙坦的溶解度之差大約為10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或90%。在一些實施例中，良溶劑對阿齊沙坦的溶解度比反溶劑大約大於10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或90%。
    術語“反溶劑”是指能促進溶液達到過度飽和狀態或結晶的溶劑。在一些實施例中，阿齊沙坦在反溶劑中的溶解度小於0.001 g/L，或小於0.01 g/L，或小於0.1 g/L，或小於0.2 g/L，或小於0.3 g/L，或小於0.4 g/L，或小於0.5 g/L，或小於0.6 g/L，或小於0.8 g/L，或小於1 g/L，或小於2 g/L，或小於3 g/L，或小於4 g/L，或小於5 g/L，或小於6 g/L，或小於7 g/L，或小於8 g/L，或小於9 g/L,or或小於10 g/L。
    術語“室溫”是指溫度在大約18℃至大約30℃，或大約20℃至24℃，或大約22℃。
    術語“過夜”是指時間大約13小時至大約24小時，或大約16小時至大約24小時。
    當指圖譜和/或圖中資料的術語“峰”是指本領域的技術人員不會歸屬於背景雜音的一個特徵。
    本發明中的數位均為近似值，無論有否使用“大約”或“約”等字眼。數字的數值有可能會出現1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差異。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%，N+/-10%，N+/-15%或N+/-20%值的數字會被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。每當公開一個數值範圍的一個下限，RL，和一個上限，RU，時，任何處於該公開了的範圍之內的數值會被明確地公開。特別是，包含了以下該範圍內明確地公開的數值：R=RL+K*(RU-RL)，其中K是一個按1%的增量增加的從1%到100%的變數，即：1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%……95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，還明確地在此公開了上述以兩個R數字定義的數值範圍。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型A。在一些實施例中，晶型A是基本上純淨的。在某些實施例中，晶型A的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15位置有峰。在一些實施例中，晶型A的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、18.34、20.42、21.49和23.53位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，晶型A的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、12.75、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98和25.26位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、12.75、14.91、15.38、17.98、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98、24.60、25.26、25.53、26.68、27.72、28.77、29.11和29.40位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第1圖所示，其中繞射角2θ為9.15的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    在一些實施例中，晶型A也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約200.2至大約213.7℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型B。在一些實施例中，晶型B是基本上純淨的。在一些實施例中，X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.08位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.08、21.41和23.47位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.63、9.08、18.62、19.30、21.41和23.47位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.63、9.08、10.62、12.69、13.24、15.34、15.75、16.53、16.95、18.27、18.62、19.08、19.30、19.64、19.89、20.10、20.35、21.41、21.76、22.21、22.98、23.47、23.92、24.31、25.18、25.48、26.31和26.62位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第2圖所示，其中繞射角2θ為9.08的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    晶型B也可以用技術上公知的其他分析技術表徵，例如其熔點為大約196.9至大約198.6℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型C。在一些實施例中，晶型C是基本上純淨的。在某些實施例中，晶型C的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為18.32位置有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為18.32、21.85、23.34和24.60位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.13、11.77、15.74、16.33、18.32、18.68、21.85、22.46、23.34和24.60位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.56、9.13、11.77、13.97、15.74、16.33、18.32、18.68、19.07、19.72、20.12、20.77、21.85、22.12、22.46、22.83、23.3421.12、24.60、25.20、25.51、26.91、28.17、29.87、30.60和31.09位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第3圖所示，其中繞射角2θ為18.32的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型C也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約202.2至大約204.1℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型D。在一些實施例中，晶型D是基本上純淨的。在某些實施例中，晶型D的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33、9.55、20.83、21.82、25.05和26.23位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33、9.55、11.65、13.46、14.99、15.83、17.69、18.39、19.11、19.51、20.16、20.83、21.36、21.67、21.82、22.15、22.38、23.02、23.48、24.63、25.05、25.46、25.99、26.23、27.09、28.40、29.09和32.49位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第4圖所示，其中繞射角2θ為9.33的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%。
    晶型D也可以用技術上公知的其他分析技術表徵，例如其熔點為大約171.6至大約176.2℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型E。在一些實施例中，晶型E是基本上純淨的。在某些實施例中，晶型E的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為23.89位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.20、10.42、18.04、21.53、23.05、23.57和23.89位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為6.48、9.20、10.42、11.36、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65和26.70位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為6.48、6.87、7.87、9.20、9.81、10.42、11.36、11.94、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65、26.70、27.61和28.80位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第5圖所示，其中繞射角2θ為23.89的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型E也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約197.5至大約201.3℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型F。在一些實施例中，晶型F是基本上純淨的。在某些實施例中，晶型F的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09、9.22和18.29位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09、9.22、12.76、18.29、18.44、18.71、19.41、20.01、20.24、20.44、21.45、21.82、23.44、23.54、24.01、25.30、25.65、26.72、28.86、29.10、37.14和37.26位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第6圖所示，其中繞射角2θ為9.09的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%。
    晶型F也可以用技術上公知的其他分析技術表徵，例如其熔點為大約201.6至大約204.6℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型G。在一些實施例中，晶型G是基本上純淨的。在一些實施例中，晶型G的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.18位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.18和18.37位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.51、8.52、9.18、10.96、12.74、13.12、13.56、14.22、15.03、15.43、16.22、17.10、17.96、18.37、18.71、19.38、19.97、20.47、21.16、21.53、21.85、22.07、22.71、23.17、23.54、24.02、24.96、25.36、25.78和26.72位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第7圖所示，其中繞射角2θ為9.18的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型G也可以用技術上公知的其他分析技術表徵，例如其熔點為大約203.5至大約205.1℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型H。在一些實施例中，晶型H是基本上純淨的。在一些實施例中，晶型H的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.09位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、21.09、22.05和23.21位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、8.45、14.93、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、24.98和28.80位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、8.45、9.44、10.97、12.45、13.14、13.61、14.15、14.93、15.40、16.18、16.95、18.32、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、23.52、24.98、25.26、25.71、27.22、28.47、28.80、29.22和30.15位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第8圖所示，其中繞射角2θ為21.09的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型H也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約190.8至大約192.0℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型I。在一些實施例中，晶型I是基本上純淨的。在一些實施例中，晶型I的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.01位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.41、8.57、18.27和21.01位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.41、8.57、12.13、14.18、15.02、15.39、15.98、17.08、18.27、18.73、21.01、21.92、22.31、22.91、24.66、25.36、28.27、28.61和29.07位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第9圖所示，其中繞射角2θ為21.01的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型I也可以用技術上公知的其他分析技術表徵，例如其熔點為大約185.8至大約186.3℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型J。在一些實施例中，晶型J是基本上純淨的。在一些實施例中，晶型J的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為23.32位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.30、22.81和23.32位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.61、19.00、21.30、22.10、22.81、23.32和25.05位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為2.10、4.93、7.61、8.64、9.50、10.99、13.17、13.64、14.30、15.12、15.57、16.25、17.21、18.49、19.00、19.99、21.30、22.10、22.81、23.32、24.19、25.05、25.55、25.96、27.43、28.64、29.04和30.43位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第10圖所示，其中繞射角2θ為23.32的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型J也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約192.4至大約195.7℃。
    在一些實施例中，所述阿齊沙坦的晶型是晶型K。在一些實施例中，晶型K是基本上純淨的。在一些實施例中，晶型K的X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.16位置有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.58、8.52、17.03、21.16、21.56、22.14和22.88位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.58、8.52、13.77、15.05、15.56、17.03、18.67、19.03、19.27、20.04、21.16、21.56、22.14、22.88、23.31、23.66、25.08、25.36、27.48、28.65和28.90位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末繞射圖基本上如第11圖所示，其中繞射角2θ為21.16的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%、或者大於99%。
    晶型K也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如其熔點為大約194.4至大約196.5℃。
    根據本發明，本發明所測得的X-射線粉末繞射圖，其檢測條件：Cu靶kα；在X-射線粉末繞射圖中，縱坐標表示用計數/秒(cps)表示的繞射強度，橫坐標表示用度表示的繞射角2。
    值得注意的是，對於以上所述晶型的X-射線粉末繞射峰，在一台機器和另一台機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末繞射圖譜的2θ可能會略有變化，其數值可能相差大約1個單位，或者相差大約0.8個單位，或者相差大約0.5個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所給出的數值不能視為絕對的。
    對於以上所述晶型的熔點，在一台機器和另一台機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，熔點可能會略有變化，其數值可能相差大約小於等於5℃，或者相差大約小於等於4℃，或者相差大約小於等於3℃，或者相差大約小於等於2℃，因此所給出的數值不能視為絕對的。
    在一些實施例中，本發明所述的阿齊沙坦晶型是通過反溶劑結晶(也稱沉澱析晶、鹽析或逼晶)製備。反溶劑結晶法通常是通過在溶解了產品的溶液中加入一種或幾種溶劑，產品在所述溶液中處於微溶狀態，從而使溶液達到過飽和狀態後析出結晶的方法。反溶劑結晶可以通過間歇、半間歇或連續結晶操作。
    在一些實施例中，反溶劑結晶是通過間歇或半間歇操作。間歇或半間歇操作通常包括把反溶劑加入產品溶液中(也稱正滴)或把產品溶液加入反溶劑中(也稱反滴)。
    當反溶劑加入產品溶液中時，形成過度飽和態。通常，成核之前溶液的過飽和度是取決於特定系統或滴加速度，攪拌速度，一次或二次成核速率，晶體生長速率，滴料位置以及溶液中雜質或晶種的種類或數量。
    在一些實施例中，加入足夠量的晶種以促進一種特定的阿齊沙坦晶型如晶型A-K形成。所述晶種指的是細小的單一晶體用以生成較大的與之相同或不同的晶型。在一些實例中，細小的單一晶體和較大的晶體的晶型相同。在另一些實例中，細小的單一晶體和較大的晶體的晶型不同。
    為了完成晶體的形成同時減少晶種分解的可能性，當體系達到微飽和狀態時，停止加入反溶劑和加入晶種。可以採用基於色譜技術的原位測量設備，如傅立葉紅外光譜或紫外光譜，來檢測何時濃度達到過度飽和點。
    在一些實施例中，產品溶液加入反溶劑中導致成核控制環境，形成細小的晶體顆粒。
    在一些實施例中，加入晶種以避免過度成核，晶種可以是粉末狀，或與反溶劑形成淤漿狀加入反溶劑或產品溶液中。在一些實施例中，晶種經過一個異質成核(Ostwald Ripening)過程。在一些實施例中，在體系的介穩區內加入粉末狀或漿狀的晶種。
    反溶劑加入溶液中或產品溶液加入反溶劑中，可以以恒定速率滴加，也可以是起始時緩慢滴加，然後逐漸遞加速率。
    在一些實施例中，反溶劑結晶是通過連續操作實現，這樣形成的晶型粒徑可能小而平均。在一些實施例中，連續操作是通過使用線上混合裝置或攪拌器實現。一些非限制性例子，線上混合設備包括衝擊噴射混合器，漩渦混合器，Y混頻器，均質機和轉子-定子結構。反溶劑和產品溶液(可能含有晶種)可以通過線上混合設備混合。
    在一些實施例中，使用衝擊射流系統，所述系統包括一個衝擊噴射混合器和熟化槽，產品和反溶劑流在所述衝擊噴射混合器接觸，所述熟化槽用於接收和成熟產品。熟化槽可能包括攪拌器。熟化槽旨在促進核固體中被困母液的擴散，熟化槽也可間歇或連續。在一些實施例中，晶種加入反溶劑流或熟化槽。
    在一些實施例中，所述製備方法還包括在降溫前或降溫過程中加入反溶劑進行結晶。所述反溶劑其溶解阿齊沙坦的能力比良溶劑差，比如差大於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或者80%，所以說，體系中的反溶劑是相對而言，可以為極性溶劑或非極性溶劑。
    本發明所述良溶劑或反溶劑可以是極性溶劑或非極性溶劑，選自二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、水、醇類溶劑、醚溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、烷烴類溶劑、芳烴類溶劑或腈類溶劑的一種或多種。其中，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇或其組合，所述醚溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環或其組合，所述酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮或其組合，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其組合，所述烷烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、正己烷、環己烷或戊烷或正庚烷或其組合，所述芳烴類溶劑選自苯、甲苯或其組合；所述腈類溶劑選自乙腈、丙二腈或其組合。
    本發明所述製備方法良溶劑溶解阿齊沙坦時，可以採用攪拌、加熱回流等溶解方式。
    本發明所述製備方法析晶過程可以在溫度為-10℃~40℃進行，某些實施例是在-10℃~25℃下進行的，一些實施例是在-10℃~10℃下進行的，一些實施例是在-10℃~0℃下進行的，一些實施例是在0℃~10℃下進行的。
    在結晶後需要收集所得的晶體，所述收集晶體過程可以採用減壓過濾、重力過濾或離心過濾等方式。所得晶體會夾帶母液，如果需要可以用適當的溶劑洗滌晶體，在一些實施例中，用反溶劑洗滌晶體。
    本發明所述製備方法，當良溶劑或反溶劑選自DMF、水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、正庚烷、四氫呋喃、二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、1,4-二氧六環、三氯叔丁醇、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,2-丙二醇中的一種或幾種時可以得到基本上純淨的阿齊沙坦晶型A。在一些實施例中結晶溶劑選自以下單一溶劑或混合溶劑：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六環、二氯甲烷、MTBE、DMF與水的混合溶劑、乙醇與水的混合溶劑、1,2-丙二醇與水的混合溶劑、DMSO與水的混合溶劑、四氫呋喃與水的混合溶劑、甲醇與乙醇的混合溶劑、三氯叔丁醇與丙酮的混合溶劑、乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑、甲醇與正庚烷的混合溶劑、DMSO與乙酸乙酯的混合溶劑、丙酮與DMSO的混合溶劑、四氫呋喃與正庚烷的混合溶劑、四氫呋喃與二氯甲烷的混合溶劑、丙酮、DMF與水的混合溶劑、DMF、二氯甲烷與水的混合溶劑、4-甲基-2-戊酮、乙醇與水的混合溶劑、DMSO、正庚烷、乙酸乙酯與水的混合溶劑、DMSO、乙酸乙酯、丙酮與水的混合溶劑。
    當以良溶劑為醚溶劑時，例如四氫呋喃，可以得到基本上純淨的晶型B。
    當以良溶劑為四氫呋喃時，可以得到基本上純淨的晶型C。
    當以良溶劑為DMF時，可以得到基本上純淨的晶型D。
    當以良溶劑為1,4-二氧六環，反溶劑為水時，可以得到基本上純淨的晶型E。
    當以良溶劑為4-甲基-2-戊酮、乙醇，反溶劑為水時，可以得到基本上純淨的晶型F。
    當以良溶劑為四氫呋喃，反溶劑為水時，可以得到基本上純淨的晶型G。
    當以良溶劑為甲醇，反溶劑為1,4-二氧六環或當良溶劑為甲醇，反溶劑為甲基四氫呋喃時，可以得到基本上純淨的晶型H。
    當以良溶劑為甲基四氫呋喃、異丙醇或甲醇時，可以得到基本上純淨的晶型I，一些實施例中還可以加入水作為反溶劑。
    當以良溶劑為四氫呋喃和丙酮的混合溶劑時，可以得到基本上純淨的晶型J。
    當良溶劑或反溶劑選自THF、丙酮、氯仿、水、乙醇、甲苯或1,4-二氧六環中的一種或幾種時可以得到基本上純淨的阿齊沙坦晶型K。在一些實施例中結晶溶劑選自以下單一溶劑或混合溶劑：THF、1,4-二氧六環、丙酮和THF的混合溶劑、氯仿和水的混合溶劑、THF和乙醇的混合溶劑、甲苯和THF的混合溶劑，可以得到基本上純淨的晶型K。
    在一些實施例中，包含阿齊沙坦新晶型的藥物組合物可以進一步製備成口服藥的各種固體劑型，包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉、磷酸鈣、填充劑、粘合劑、保濕劑、崩解劑、阻滯劑、吸收促進劑、濕潤劑、吸收劑或潤滑劑及它們的混合物。其中，填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸；粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠；保濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽和碳酸鈉，低取代羥丙基纖維素；阻滯劑溶液如石蠟；吸收促進劑如季胺類化合物；濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑如白陶土和皂土；潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉。 實施例：
    本發明實施例公開了各種阿齊沙坦的新晶型。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進製程參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的產品進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
    為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。 實施例1：阿齊沙坦晶型A的製備
    75℃時，將2 g阿齊沙坦溶於5 mL DMF中，形成溶液，加入10 mL水。將所述溶液緩慢攪拌降溫至25℃，保溫1 h(以下h均表示小時)，再降溫至10℃，保溫2 h；過濾所述沉澱，55℃真空乾燥12 h，XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型A。 實施例2：阿齊沙坦晶型A的製備
    將2g阿齊沙坦溶於回流的20 mL甲醇中，形成溶液。將所述溶液緩慢攪拌降溫至25℃，保溫1 h，再降溫至10℃，保溫2 h；過濾所述沉澱，50℃真空乾燥，XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型A。 實施例3：阿齊沙坦晶型A的製備
    將2 g阿齊沙坦溶於回流的15 mL乙醇中，形成溶液。將所述溶液緩慢攪拌降溫至25℃，保溫1 h，再降溫至10℃，保溫2 h；過濾所述沉澱，50℃真空乾燥，XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型A。 實施例4：阿齊沙坦晶型A的製備
    將2 g阿齊沙坦溶於2 ml DMF中，形成溶液。2 ml DMF溶解2 g溶質，加入10 ml丙酮，升溫至60℃，濾頭過濾後，60℃滴加20ml水降至室溫，過濾所述沉澱，50℃真空乾燥，XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型A。 實施例5：阿齊沙坦晶型B的製備
    將2 g阿齊沙坦溶於回流的10 mL THF中，形成溶液，將所述溶液緩慢攪拌降溫至25℃，保溫1 h，再降溫至10℃，保溫2 h；過濾所述沉澱，50℃真空乾燥，XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型B。 實施例6：阿齊沙坦晶型C的製備
    將4 g阿齊沙坦溶於回流的28 mL THF中，形成溶液，將所述溶液緩慢攪拌降溫至32℃，保溫1 h，再降溫至10℃，保溫0.5 h；過濾所述沉澱，50℃真空乾燥得第一次再結晶粗品。
    將第一次再結晶粗品按溶劑量為7 mL/1 g加入THF中回流，形成溶液，將所述溶液緩慢攪拌降溫至32℃，保溫1 h，再降溫至10℃，保溫0.5 h；過濾所述沉澱，將上述沉澱用8 mL二氯甲烷洗滌兩次後，在50℃真空乾燥，經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型C。 實施例7：阿齊沙坦晶型D的製備
    在80℃下，2.5 mL DMF溶解2 g阿齊沙坦，攪拌0.5 h後降至室溫，等待固體析出後過濾，在50℃真空乾燥，經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型D。 實施例8：阿齊沙坦晶型E的製備
    在100℃下，用15 mL 1,4-二氧六環溶解2 g阿齊沙坦，攪拌0.5 h，降至10℃過濾後母液加100 mL水，等待固體析出後攪拌過夜，過濾的再結晶固體，在50℃真空乾燥。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型E。 實施例9：阿齊沙坦晶型F的製備
    在70℃下用20 mL 4-甲基-2-戊酮及10 mL乙醇溶解3.5 g阿齊沙坦，加水60 mL後析出固體，攪拌0.5 h靜置過夜，將析出固體過濾。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型F。 實施例10：阿齊沙坦晶型G的製備
    在67℃下用7 mL THF及7 mL水溶解1 g的阿齊沙坦，降溫至32℃，敞口48 h，等待固體析出，過濾後在50℃真空乾燥。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型G。 實施例11：阿齊沙坦晶型H的製備
    向15 mL甲醇和2 mL 1,4-二氧六環溶劑中加入1 g的阿齊沙坦，在70℃攪拌回流，固體溶解後，溫度降至30℃析出大量固體。抽濾，55℃真空乾燥過夜。XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型H。 實施例12：阿齊沙坦晶型H的製備
    向15 mL甲醇中加入1 g的阿齊沙坦後，在70℃攪拌回流，固體不全溶，緩慢加入6 mL 2-甲基四氫呋喃固體逐漸變蓬鬆，攪拌1 h，降至室溫抽濾，55℃真空乾燥過夜。XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型H。 實施例13：阿齊沙坦晶型I的製備
    將1 g的阿齊沙坦加入8 mL 2-甲基四氫呋喃中，在70℃攪拌，固體逐漸變蓬鬆再加12 mL 2-甲基四氫呋喃，攪拌，降至室溫抽濾，55℃真空乾燥過夜。XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型I。 實施例14：阿齊沙坦晶型I的製備
    將1.5 g阿齊沙坦加入10 mL的體積比為1：1甲醇/水的混合液中溶解，室溫下攪拌2天，析出固體，過濾並乾燥。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型I。 實施例15：阿齊沙坦晶型J的製備
    將1 g的阿齊沙坦加入到11 mL THF和18 mL丙酮中，在68℃下攪拌溶解，降至5℃，敞口過夜析出團狀固體。抽濾，55℃真空乾燥過夜。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型J。 實施例16：阿齊沙坦晶型K的製備
    將1 g阿齊沙坦加入8 mL THF和20 mL乙醇後，在70℃攪拌溶解，然後降至5℃不析出，敞口過夜析出團狀固體。抽濾，在55℃下真空乾燥過夜。XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型K。 實施例17：阿齊沙坦晶型K的製備
    將1 g阿齊沙坦加入到12 mL甲苯中，在70℃下攪拌回流，固體不全溶，再緩慢加入6 mL四氫呋喃，固體逐漸變蓬鬆，攪拌1 h，降至室溫抽濾，在55℃下真空乾燥過夜，經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型K。 實施例18：阿齊沙坦晶型K的製備
    將0.3 g的阿齊沙坦加入150 mL氯仿和40 mL水的混合溶液中，在70℃下攪拌2 h後過濾。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型K。 實施例19：阿齊沙坦晶型K的製備
    將1 g的阿齊沙坦加入到8.5 mL THF中，在68℃下攪拌回流，溶液逐漸澄清，然後突然有大量白色固體析出，降至室溫抽濾，固體在55℃真空乾燥過夜，經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型K。 實施例20：阿齊沙坦晶型K的製備
    將1 g阿齊沙坦加入到8 mL的1,4-二氧六環中，在70℃下攪拌，固體逐漸變蓬鬆，再加7 mL的1,4-二氧六環，攪拌，降至室溫抽濾，在55℃真空乾燥過夜。經XRPD檢測結果顯示乾燥樣品為晶型K。 實施例21：阿齊沙坦晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的溶解度
    根據《中國藥典2010版》凡例“專案與要求”十五部規定的溶解度試驗法：阿齊沙坦晶型被磨成粉末。粉末(300 mg)加於25℃±2℃ 0.1M HCl(6 mL)的溶劑中。粉末每隔5分鐘強力振搖30秒，然後觀察溶解情況。總試驗時間為30分鐘。如無目視可見的溶質顆粒時，即視為溶解。阿齊沙坦晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的溶解度試驗結果如表1所示： 實驗結果表明，本發明所述阿齊沙坦晶型A、晶型B、晶型C和晶型D在溶解度方面具有良好的性能，生物利用度高。 實施例22：阿齊沙坦晶型A的穩定性
    熱穩定性
    將5mm厚的薄層的晶型A置於扁形稱量瓶中，於60℃條件下放置15天，於第6天、第11天和第16天取樣，用高效液相色譜(HPLC)檢測純度，用XRPD檢測晶型。
    高濕穩定性
    將5mm厚的薄層的晶型A置於扁形稱量瓶中，於25℃、RH90%±5%(相對濕度)條件下放置15天，於第5天、第10天和第15天取樣，用高效液相色譜(HPLC)檢測純度，用XRPD檢測晶型。
    光照穩定性
    將5mm厚的薄層的晶型A置於扁形稱量瓶中，于光照度4500Lx±500Lx條件下放置15天，於第6天、第11天和第16天取樣，用高效液相色譜(HPLC)檢測純度，用XRPD檢測晶型。
    高效液相檢測條件
    儀器：Agilent 1200HPLC
    色譜柱：Agilent Eclipse XDB-C18 4.6*150 mm,5μm
    流動相：A相：10 mM醋酸銨(pH=3.5) B相：乙腈
    停止時間：45分鐘 後執行時間：8分鐘 柱溫：30℃檢測波長：254 nm
    阿齊沙坦晶型A的熱穩定性、高濕穩定性和光照穩定性如下的表3所示：
    以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。
    第1圖是阿齊沙坦晶型A的X-射線粉末繞射圖；第2圖是阿齊沙坦晶型B的X-射線粉末繞射圖；第3圖是阿齊沙坦晶型C的X-射線粉末繞射圖；第4圖是阿齊沙坦晶型D的X-射線粉末繞射圖；第5圖是阿齊沙坦晶型E的X-射線粉末繞射圖；第6圖是阿齊沙坦晶型F的X-射線粉末繞射圖；第7圖是阿齊沙坦晶型G的X-射線粉末繞射圖；第8圖是阿齊沙坦晶型H的X-射線粉末繞射圖；第9圖是阿齊沙坦晶型I的X-射線粉末繞射圖；第10圖是阿齊沙坦晶型J的X-射線粉末繞射圖；以及第11圖是阿齊沙坦晶型K的X-射線粉末繞射圖。
    权利要求:
    Claims (18)
    [1] 一種阿齊沙坦的新晶型，所述阿齊沙坦的新晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K，其中所述阿齊沙坦新晶型是基本上純淨的。
    [2] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型A，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、18.34、20.42、21.49和23.53位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、12.75、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98和25.26位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.15、12.75、14.91、15.38、17.98、18.34、18.68、19.36、19.97、20.42、21.49、21.82、23.53、23.98、24.60、25.26、25.53、26.68、27.72、28.77、29.11和29.40位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第1圖所示，其中繞射角2θ為9.15的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [3] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型B，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.08位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.08、21.41和23.47位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.63、9.08、18.62、19.30、21.41和23.47位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.63、9.08、10.62、12.69、13.24、15.34、15.75、16.53、16.95、18.27、18.62、19.08、19.30、19.64、19.89、20.10、20.35、21.41、21.76、22.21、22.98、23.47、23.92、24.31、25.18、25.48、26.31和26.62位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第2圖所示，其中繞射角2θ為9.08的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [4] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型C，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為18.32位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為18.32、21.85、23.34和24.60位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.13、11.77、15.74、16.33、18.32、18.68、21.85、22.46、23.34和24.60位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.56、9.13、11.77、13.97、15.74、16.33、18.32、18.68、19.07、19.72、20.12、20.77、21.85、22.12、22.46、22.83、23.3421.12、24.60、25.20、25.51、26.91、28.17、29.87、30.60和31.09位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第3圖所示，其中繞射角2θ為18.32的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [5] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型D，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33、9.55、20.83、21.82、25.05和26.23位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.33、9.55、11.65、13.46、14.99、15.83、17.69、18.39、19.11、19.51、20.16、20.83、21.36、21.67、21.82、22.15、22.38、23.02、23.48、24.63、25.05、25.46、25.99、26.23、27.09、28.40、29.09和32.49位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第4圖所示，其中繞射角2θ為9.33的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [6] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型E，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為23.89位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.20、10.42、18.04、21.53、23.05、23.57和23.89位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為6.48、9.20、10.42、11.36、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65和26.70位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為6.48、6.87、7.87、9.20、9.81、10.42、11.36、11.94、12.81、14.97、15.62、16.32、17.03、18.04、18.72、19.00、19.67、20.55、21.53、23.05、23.57、23.89、24.91、25.65、26.70、27.61和28.80位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第5圖所示，其中繞射角2θ為23.89的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [7] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型F，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09、9.22和18.29位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.09、9.22、12.76、18.29、18.44、18.71、19.41、20.01、20.24、20.44、21.45、21.82、23.44、23.54、24.01、25.30、25.65、26.72、28.86、29.10、37.14和37.26位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第6圖所示，其中繞射角2θ為9.09的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [8] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型G，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.18位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為9.18和18.37位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.51、8.52、9.18、10.96、12.74、13.12、13.56、14.22、15.03、15.43、16.22、17.10、17.96、18.37、18.71、19.38、19.97、20.47、21.16、21.53、21.85、22.07、22.71、23.17、23.54、24.02、24.96、25.36、25.78和26.72位置的一處或多處有峰；其X-射線粉末繞射圖基本上如第7圖所示，其中繞射角2θ為9.18的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [9] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型H，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.09位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、21.09、22.05和23.21位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、8.45、14.93、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、24.98和28.80位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.52、8.45、9.44、10.97、12.45、13.14、13.61、14.15、14.93、15.40、16.18、16.95、18.32、18.92、19.94、21.09、22.05、22.71、23.21、23.52、24.98、25.26、25.71、27.22、28.47、28.80、29.22和30.15位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第8圖所示，其中繞射角2θ為21.09的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [10] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型I，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.01位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.41、8.57、18.27和21.01位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.41、8.57、12.13、14.18、15.02、15.39、15.98、17.08、18.27、18.73、21.01、21.92、22.31、22.91、24.66、25.36、28.27、28.61和29.07位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第9圖所示，其中繞射角2θ為21.01的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [11] 申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型J，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為23.32位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.30、22.81和23.32位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.61、19.00、21.30、22.10、22.81、23.32和25.05位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為2.10、4.93、7.61、8.64、9.50、10.99、13.17、13.64、14.30、15.12、15.57、16.25、17.21、18.49、19.00、19.99、21.30、22.10、22.81、23.32、24.19、25.05、25.55、25.96、27.43、28.64、29.04和30.43位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第10圖所示，其中繞射角2θ為23.32的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [12] 根據申請專利範圍第1項所述之阿齊沙坦的新晶型，其中所述晶型K，其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為21.16位置有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.58、8.52、17.03、21.16、21.56、22.14和22.88位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖中大約在2θ為7.58、8.52、13.77、15.05、15.56、17.03、18.67、19.03、19.27、20.04、21.16、21.56、22.14、22.88、23.31、23.66、25.08、25.36、27.48、28.65和28.90位置的一處或多處有峰；或者其X-射線粉末繞射圖基本上如第11圖所示，其中繞射角2θ為21.16的峰的相對強度大於50%，或者大於60%，或者大於70%，或者大於80%，或者大於90%，或者大於99%。
    [13] 一種製備如申請專利範圍第1項至第12項任一項中所述之阿齊沙坦的新晶型的方法，包含用一良溶劑溶解阿齊沙坦，降溫，析出晶體。
    [14] 根據申請專利範圍第13項所述的製備方法，還包括在降溫前或降溫過程中加入一反溶劑進行結晶。
    [15] 根據申請專利範圍第13項或第14項所述的製備方法，其中所述良溶劑或反溶劑可以是極性溶劑或非極性溶劑或其組合，所述良溶劑或反溶劑選自二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、醇類溶劑、醚溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑、烷烴類溶劑或腈類溶劑或其組合。
    [16] 根據申請專利範圍第15項所述的製備方法，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或1,3-丙二醇、1，2-丙二醇或三氯叔丁醇或其組合，所述醚溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環或其組合，所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其組合，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其組合，所述烷烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、正己烷、環己烷、戊烷或正庚烷或其組合，所述芳烴類溶劑選自苯或甲苯或其組合；所述腈類溶劑選自乙腈或丙二腈或其組合。
    [17] 一種藥物組合物，其包括申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的阿齊沙坦的新晶型以及一種或多種惰性賦形劑或載體。
    [18] 根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的阿齊沙坦的新晶型或申請專利範圍第17項所述的藥物組合物在用於製備預防或治療高血壓藥物之用途。
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    US9174973B2|2015-11-03|
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    JP2014530805A|2014-11-20|
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    CN201110304249||2011-09-30||
    CN201210013952||2012-01-17||
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