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    • 专利摘要:
    本發明大體上係關於環孢靈A晶形且特定言之係關於一種新近鑒別之環孢靈A形式。本發明另外係關於其製備方法及治療某些眼部病症之方法。
    公开号:TW201311730A
    申请号:TW101119051
    申请日:2012-05-28
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Kiomars Karami；Richard S Graham；Anuradha V Gore；Scott W Smith；Ke Wu
    申请人:Allergan Inc；
    IPC主号:C07K7-00
    专利说明:
    新穎環孢靈A晶形、其製備方法及其使用方法
    本發明大體上係關於之一種新穎環孢靈A(cyclosporine A)晶形及特定言之該新近鑒別形式之環孢靈A之醫藥用途。本發明另外係關於其製備方法及治療某些眼部病症之方法。 相關申請案
    本申請案主張2011年5月27日申請之美國臨時專利申請案第61/490,887號之優先權，其整個揭示內容以引用的方式併入本文中。
    正常眼睛之暴露部分由薄淚膜覆蓋。連續淚膜之存在對於角膜及結膜上皮保持良好狀態而言至關重要且提供角膜以高光學品質表面。此外，淚膜之水性部分在眼瞼眨動期間充當眼瞼之潤滑劑。此外，已知淚流體中含有之某些酶，例如免疫球蛋白A(immunoglobin A)、溶菌酶(lysozyme)及β溶素(beta lysin)具有抑菌性質。
    健全之淚系統起形成並維持結構適當之連續淚膜的作用。淚器由分泌系統(來源)、分配系統及排泄系統(消退)組成。在分泌系統中，水性淚由主淚腺及副淚腺供應。
    大部分淚膜由此水性淚組成。水性淚之連續產生及排出在以下方面具有重要性：維持角膜及結膜上皮呈濕潤狀態、為上皮呼吸提供養分、供應抑菌劑及藉由淚運動之沖洗作用清潔眼表面。
    已建議手術程序用於處理乾眼狀況。當已存在顯著結膜破壞時，提倡進行黏膜移植。亦已表明腮腺(唾液)道移植可適用於處理乾眼。然而，對用以對抗乾眼病狀之手術改變會產生顯著補救及由此等改變所致之任何益處存有疑問。
    其他眼病包括晶狀體過敏性眼內炎(phacoanaphylactic endophthalmitis)、葡萄膜炎(uveitis)及乾燥性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)。此等疾病可位於整個眼部、眼後房與前房兩者中以及玻璃體中。
    在美國，葡萄膜炎(即葡萄膜發炎)佔視覺損害之約10%。晶狀體過敏性眼內炎為一種人類自體免疫疾病。
    全葡萄膜炎(Panuveitis)係指眼之整個葡萄膜(血管)層發炎。後葡萄膜炎(Posterior uveitis)通常係指絨毛膜羊膜炎(chorioentinitis)，且前葡萄膜炎(anterior uveitis)係指虹膜睫狀體炎(iridocyclitis)。在眼(亦即前房、後房及玻璃體間隙)之情況下，此等發炎之發炎產物(亦即細胞、纖維蛋白(fibrin)、過量蛋白質)通常見於流體間隙中且浸潤密切涉及於發炎反應中之組織。葡萄膜炎可發生在手術性或創傷性眼損傷之後；作為自體免疫病症(亦即類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、白塞氏病(Behcet's disease)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、類肉瘤病(sarcoidosis))之組成部分而發生；作為與已知病因無關之獨立免疫介導之眼部病症，亦即扁平部睫狀體炎(pars planitis)、虹膜睫狀體炎等而發生；及發生在使抗體-抗原複合物沈積於葡萄膜組織中之某些全身性疾病之後。此等病症共同代表非傳染性葡萄膜炎。
    晶狀體過敏症(Phacoanaphylaxis)為一種嚴重形式之葡萄膜炎，其中晶狀體處於病原性抗原中。自出生之前以來，晶狀體蛋白質通常由晶狀體囊隔開。當此等蛋白質因損傷或因手術或在白內障顯現期間偶然釋放入眼中時，其可變得具有強烈抗原性且激發自體免疫反應。若反應為中度的，則其視為慢性葡萄膜炎。若其進展極其快速，則眼之所有部分皆變得嚴重發炎。此後述反應稱為晶狀體過敏症。
    環孢靈為一組具有已知免疫抑制活性之非極性環狀寡肽。已連同若干其他次要代謝產物一起鑒別環孢素A(Cyclosporin A)、以及環孢素B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y及Z。環孢靈A及環孢靈A衍生物治療上述眼部病狀之用途已為各種專利之標的，例如Ding等人美國專利第5,474,979號；Garst美國專利第6,254,860號；及Garst美國專利第6,350,442號，其各者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。關於其固態化學，已知環孢靈A(CsA)以非晶形式、液體晶體形式、正方晶形(形式1)及斜方晶形(形式3)存在。
    本發明提供一種具有適於醫藥開發之獨特及新穎性質之新穎CsA晶形。
    在本發明之另一實施例中，提供包括治療有效量之呈新穎晶形之環孢靈A於眼用可接受之載劑中的醫藥組合物。
    在另一實施例中，提供治療眼中之水缺乏性乾眼狀況、葡萄膜炎或晶狀體過敏性眼內炎之方法。此等方法可例如藉由向有需要之個體投與於眼用可接受之載劑中之呈晶形2的環孢靈A來進行。
    應瞭解上文一般性描述及下文[實施方式]僅具有例示性及說明性且不限制所主張之本發明。除非另外明確陳述，否則如本文所用，單數之使用包括複數。除非另外陳述，否則如本文所用，「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具有限制性。本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的物。
    此外，應瞭解「晶形(crystalline form)」及「假晶形式(pseudomorphic form)」在整篇說明書中可互換使用。「晶形1」或「晶形2」亦可稱為「假晶1」或「假晶2」。
    除非提供明確定義，否則關聯本文所述之分析化學、合成有機化學及無機化學之實驗室程序及技術所用之命名法及本文所述之分析化學、合成有機化學及無機化學之實驗室程序及技術為此項技術中已知者。標準化學符號可與由此等符號代表之全名互換使用。因此，舉例而言，術語「氫」及「H」應瞭解為具有相同含義。標準技術可用於化學合成、化學分析及調配。
    本發明提供一種新穎CsA晶形，稱為環孢靈A形式2。此新穎形式2之XRPD圖樣顯著不同於正方晶形及斜方晶形(第1圖)。當使用X射線源作為Cu Kα輻射(λ=1.54 Å)，在30 kV/15 mA下由X射線衍射儀進行掃描時，CsA形式2之主要結晶峰出現在以下(2θ)處：7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、13.8、14.5、15.6及17.5(晶格中之d間距分別在約11.8、10.0、8.7、7.8、7.0、6.4、6.1、5.6及5.1Å下，第2圖)。此等主要峰確定為形式2相對於斜方晶形或正方晶形所特有之峰；以及強度大於背景5倍之峰。
    在一個實施例中，新穎CsA晶形(形式2)為環孢素A之非化學計量水合物。
    在另一實施例中，晶形2由下式表示： X H2O其中X為水分子數且自0-3變化。在一個實施例中，上式中之X為2。
    形式2似乎為CsA在水性懸浮液中之動力學穩定形式。含有形式2之懸浮液在儲存後不顯示轉化成其他已知多晶形式或假晶形式。已發現形式1及非晶形式在水存在下轉化成形式2。
    已確定環孢靈A之新近發現之水合物形式(形式2)的單晶體結構且晶體結構參數列於表2中。此等結果指示相較於環孢靈A之其他已知晶形，形式2為獨特的。
    發現此CsA形式2之不對稱單元含有一個環孢靈A分子及兩個水分子。有可能的是可氫鍵結於水之任何小分子皆可起晶格填充劑之作用，此將產生自斜方晶二水合物變化至扭曲單斜晶二水合物之一定範圍的潛在結構。
    由單晶體結構計算之XRPD圖樣展示於第7圖中且其匹配於第2圖中所示之實驗圖樣。此等匹配圖樣進一步印證形式2為獨特且純淨之環孢靈A晶形。
    在不希望受限於理論之情況下，熱解重量分析與KF滴定及蒸氣吸附解吸分析(VSA)之組合表明CsA形式2為CsA之非化學計量水合物。對環孢靈形式2之蒸氣吸附分析指示新穎晶體形式中之水含量可逆地隨相對濕度而變化，如第3圖所示。與正方晶形類似，在熔融之前，新穎CsA形式在124.4℃下經歷向液體晶體或非晶形式之相轉變，如藉由調幅式示差掃描分析儀(MDSC)分析(第4圖)所指示。
    新穎CsA物質形式在含有1% PS80之眼用調配媒劑中之溶解度(130 μg/mL)高於斜方晶形(100 μg/mL)。此合乎開發溶液或懸浮液調配物需要。新穎形式在水溶液中似乎為比正方晶形更穩定之形式。在替代性調配物(諸如眼植入物、錠劑、膠囊及半固體調配物、液體凝膠膠囊、懸浮液及微乳液)中，形式2會提供超過正方晶形及斜方晶形之一些優勢。
    此外，已發現形式2比形式1或3更易研磨。研磨極其重要，因為在環孢素A持續釋放懸浮液中，已觀測到較大粒子(亦即40 μm)會在2%玻尿酸(水凝膠)調配物中沈澱且難以再懸浮。CsA形式2易於研磨成10 μm或10 μm以下。已在高達10%之濃度下製備此等晶體於2.5%玻尿酸中之物理穩定懸浮液。
    除物理穩定性之外，預期較小粒度將憑藉表面積增加而傳遞更多藥物至組織。出於此原因降低粒度可為關鍵的，因為形式2似乎比非晶形式具有更低溶解特徵且因此向組織之傳遞將可能較低，但較小粒度可緩和此問題。實際上，已發現用形式2製備奈米粒子比形式1或3更容易。因此，若需要對晶體進行奈米尺寸化以改良藥物向組織之傳遞及/或改良懸浮液之物理穩定性，則形式2會提供超過其他形式之獨特優勢。
    可藉由組合治療有效量之作為活性成分之本發明的CsA形式2或其醫藥學上可接受之鹽與習知眼用可接受之醫藥賦形劑，且藉由製備適於表面經眼使用之單位劑型來製備醫藥組合物。在液體調配物中，治療高效量通常介於約0.0001與約5%(w/v)、較佳約0.001至約1.0%(w/v)之間。
    對於經眼用藥，較佳使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。此等眼用溶液之pH值較佳應用適當緩衝系統維持在4.5與8.0之間，其中中性pH值較佳但並非必需。調配物亦可含有習知醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
    可用於本發明之醫藥組合物中之較佳防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、乙酸苯汞及硝酸苯汞。一較佳界面活性劑為例如吐溫80(Tween 80)。同樣地，各種較佳媒劑可用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素環糊精及純化水。
    當需要或適當時，可添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽(特定言之氯化鈉、氯化鉀)、甘露糖醇(mannitol)及甘油、或任何其他適合眼用可接受之張力調節劑。
    只要所得製劑為眼用所可接受，即可使用用於調節pH值之各種緩衝劑及手段。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。酸或鹼在需要時可用於調節此等調配物之pH值。
    同理，用於本發明中之眼用可接受之抗氧化劑包括(但不限於)偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基大茴香醚(butylated hydroxyanisole)及丁基化羥基甲苯。
    可包括在眼用製劑中之其他賦形劑組分為螯合劑。較佳螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑亦可替代其或連同其一起加以使用。
    各成分通常以下列量加以使用：成分量(w/w%)：活性成分約0.001-5，防腐劑0-0.10，媒劑0-40，張力調節劑0-10，緩衝劑0.01-10，pH值調節劑補足pH 4.5-7.5，需要時添加抗氧化劑，需要時添加界面活性劑，需要時添加純化水以構成100%。
    本發明之活性化合物之實際劑量視特定化合物及欲治療之病狀而定；對適當劑量進行選擇將完全在熟練技術人員之知識內。
    含有CsA形式2之醫藥組合物適用於治療多種眼部病症。因此，在本發明之另一實施例中，提供治療眼中之水缺乏性乾眼狀況、葡萄膜炎或晶狀體過敏性眼內炎或乾燥性角膜結膜炎(KCS)之方法，其包含向有需要之個體投與於眼用可接受之載劑中之呈晶形2的環孢靈A。
    本發明之一個態樣係關於減輕乾眼相關之症狀，例如如患有免疫介導之乾燥性角膜結膜炎(KCS)或乾眼病或其他淚腺自體免疫功能障礙之患者中之乾眼相關症狀；以及隱形眼鏡配戴者之乾眼症狀的醫藥組合物。乾眼通常係指任何淚膜異常，通常伴有上皮異常。特定缺乏淚膜之水性組分稱為乾燥性角膜結膜炎(KCS)，其影響全世界約3000萬人。其通常作為休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)之一部分而被包括。就字面而言，該術語表示繼發於乾燥之角膜及結膜發炎。
    當淚膜不能執行其潤滑、氧化及移除碎片(debris)之功能時，會產生異物感(砂質感(grittiness)、搔癢感、砂粒感(sandiness))、疲勞及乾燥之症狀。患者可能經歷嚴重疼痛，尤其在絲狀角膜病變(filamentary keratopathy)存在下。喪失淚膜之平滑折射表面會導致視力模糊，其可自眨眼至眨眼變化，從而解釋可變顯性折射及抱怨視力整天可變之原因。表面乾燥可引起反射流淚及誤解性抱怨眼淚過量。通常，淚缺乏之症狀隨著用眼時間延長(如當患者閱讀或看電視時)而在一天之晚些時候更惡化，且在受熱、吹風及濕度較低之情況下(如在海灘或滑雪坡上)更惡化。在早晨惡化之症狀暗示相關慢性瞼炎(blepharitis)、復發性角膜上皮腐蝕或暴露角膜病變。另外，症狀包括淺表性點狀腐蝕、角膜細絲、粗糙黏液斑塊及上皮缺陷。
    如上文所指示，大多數此等症狀由使眼表面對環境激發起反應之能力減小之淚膜不穩定性及眼表面異常引起。若維持乾眼症候群不加以治療，則其可引起結膜及角膜上皮之進行性病理變化。
    乾眼之病因不同。通常稱為「乾眼」之該疾病可為對淚腺之全身性雄激素支持之年齡相關降低或諸如休格連症候群之全身性自體免疫疾病的結果。日益增多之研究團體提出乾眼為潛伏細胞激素及受體介導之發炎過程之結果。
    緩解性藥劑(諸如淚替代劑、淚維持劑及自主淚刺激劑)可提供完全或部分減輕症狀。然而，針對潛伏發炎過程之治療性治療劑可證明有益於矯正潛伏病症。
    正常眼睛之淚膜由薄(厚度約6-45 μm)膜組成，該薄膜由位於角膜上皮上之黏液層及覆蓋黏液層及上皮之水性層構成，該水性層又由極薄(0.01-0.22 μm)之脂質分子層覆蓋。
    連續淚膜之存在對於角膜及結膜上皮保持良好狀態而言至關重要且提供角膜以高光學品質表面。此外，淚膜之水性部分在眼瞼眨動期間充當眼瞼之潤滑劑。此外，已知淚流體中含有之某些酶，例如免疫球蛋白A、溶菌酶及β溶素具有抑菌性質。
    咸信脂質層負責延遲水自眼之蒸發。若淚膜之脂質層由例如創傷、疾病、眼刺激或配戴隱形眼鏡干擾，則可能發生水自眼之過量蒸發，從而使眼表面「乾燥」(參見例如Cedarstaff及Tomlinson,Am.J.Optometry & Physiol.Optics,60：167-174,1983[tear film disruption in patients with keratoconjunctivitis sicca,or「dry eye」])。
    正常淚系統起形成並維持結構適當之連續淚膜的作用。淚系統由分泌系統(來源)、分配系統及排泄系統(消退)組成。在分泌系統中，水性淚由主淚腺及副淚腺供應。
    水自淚膜之過量蒸發導致眼部不適(常由個人感受為乾燥或眼疲勞或其他報導頻率較小之不適症狀)且可最終導致眼組織之生理及病理變化，尤其在角膜中。對於隱形眼鏡配戴者，此不適特別劇烈，因為水自淚膜之喪失發生在淚膜與鏡片之界面處。另外，若鏡片為水凝膠「軟」鏡片，則水自淚膜之過量蒸發亦可導致水自鏡片過量蒸發。
    因此，考慮到此蒸發，水性淚之連續產生及排出對於以下方面具有重要性：維持角膜及結膜上皮呈濕潤狀態、為上皮呼吸提供養分、供應抑菌劑及藉由淚運動之沖洗作用清潔眼表面。
    在相對輕度之病例中，KCS之主要症狀為異物感或輕度「搔癢感」。此可進展以變為可使患者衰弱之恒久強烈灼燒刺激感。更嚴重形式之KCS進展以顯現絲狀角膜炎(filamentary keratitis)，其為一種特徵在於出現眾多附著於角膜表面之股或細絲的疼痛病狀。新近證據表明此等細絲表示正常角膜上皮細胞之連續性遭破壞。由眼瞼運動產生之剪切力牽拉此等細絲，從而引起疼痛。處理KCS之此階段極其困難。
    KCS之常見併發症為繼發性感染。眼之正常防禦機制中之若干破環似乎可推測歸因於罹患KCS之患者之水性淚中的抗菌溶菌酶濃度降低而發生。
    通常，藉由對淚補充以人工淚代用品來治療水缺乏性乾眼狀況(諸如KCS)。然而，減輕受限於眼中所投與之人工淚溶液之滯留時間。通常，向眼投與之人工淚溶液之效應在約30至45分鐘內消散。儘管初始可減輕痛苦，但此等產品之效應不持續足夠長久。患者因需要時必需重複投與人工淚溶液於眼中以補充正常淚而感到不便。
    下列實例僅意欲說明本發明且決不應解釋為限制本發明。 實例 實例1
    製備含有1% w/v吐溫80之0.05 wt% CsA水溶液且在65℃下儲存。在儲存24小時之後，藉由沈澱而形成新穎環孢靈晶形。 實例2
    在室溫下將環孢靈A(30.19 g)懸浮於900 mL含1% w/v吐溫80之水中。加熱懸浮液至65℃且在52℃下以0.2 g環孢靈A形式2加晶種。在65-61℃下攪拌懸浮液22-23小時。藉由真空過濾回收沈澱之固體，用水洗滌，且首先在40℃下接著在室溫下進行真空乾燥。產量為30.3 g。 實例3
    製備含有1 w/v%聚山梨醇酯80(PS80)及過量CsA形式2之水性懸浮液且在25℃及40℃下儲存。歷經24個月時期收集固體殘餘物之樣品且藉由X射線粉末衍射加以分析。第5圖展示在24個月之後收集之樣品之XRPD衍射圖。相較於形式2之參照衍射圖，不存在變化，從而指示形式2在所測試之條件下具有物理穩定性。 實例4
    製備環孢靈形式2於含5% w/v玻尿酸凝膠之水中之懸浮液且在25℃下儲存。歷經6個月時期收集樣品且藉由X射線粉末衍射加以分析。第6圖展示在6個月之後收集之樣品之XRPD衍射圖。相較於形式2之參照衍射圖，不存在變化，從而指示形式2在所測試之條件下具有物理穩定性。
    儘管本發明已關於此等特定實例加以描述，但應瞭解在不脫離本發明之精神之情況下有可能進行其他修改及變化。
    第1圖描述呈新穎晶形(在本文中稱為形式2)、正方晶形(在本文中稱為形式1)及斜方晶形(在本文中稱為形式3)之CsA的特徵X射線粉末衍射(XRPD)圖樣。
    第2圖描述CsA晶形2之XRPD衍射圖。
    第3圖描述CsA形式2之水吸附/解吸曲線。
    第4圖描述對自含1% PS80之0.04%調配物回收之CsA形式2的MDSC分析。
    第5圖描述在儲存24個月之後自含有1% w/v聚山梨醇酯80及過量CsA形式2之水性懸浮液收集之樣品的XRPD衍射圖。
    第6圖描述在儲存6個月之後自含有5% w/v玻尿酸及過量CsA形式2之水性懸浮液收集之樣品的XRPD衍射圖。
    第7圖描述各環孢靈A形式之模擬XRPD圖樣。
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種環孢靈A之晶形，其具有以下結構： 其中該晶形係晶形2。
    [2] 一種環孢靈A晶形，其具有主要峰在約以下(2θ)處之X射線粉末衍射圖樣：7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、13.8、14.5、15.6及17.5。
    [3] 一種環孢靈A晶形，其具有實質上如第2圖中所示之X射線衍射圖樣。
    [4] 如申請專利範圍第1項之晶形，其在其調幅式示差掃描分析儀曲線中在約65℃至110℃之溫度範圍下進行脫水吸熱且在122-125℃下進行相轉變。
    [5] 如申請專利範圍第1項之晶形，其具有如第4圖所示之MDSC曲線。
    [6] 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之呈晶形2的環孢靈A於眼用可接受之載劑中。
    [7] 如申請專利範圍第6項之組合物，其中該眼用可接受之載劑係選自由眼用可接受之稀釋劑、緩衝劑、鹽酸、氫氧化鈉、防腐劑、穩定劑、張力調節劑、黏度增強劑、螯合劑、界面活性劑及/或增溶劑及其組合組成之群。
    [8] 一種呈晶形2的環孢靈A之用途，其係用於製造治療眼中之水缺乏性乾眼狀況、葡萄膜炎(uveitis)或晶狀體過敏性眼內炎(phacoanaphylactic endophthalmitis)或乾燥性角膜結膜炎(KCS)之藥物。
    [9] 如申請專利範圍第1項之晶形，其實質上不含其他晶形。
    [10] 如申請專利範圍第1項之晶形，其為環孢素A之非化學計量水合物。
    [11] 如申請專利範圍第10項之晶形，其由下式表示： X H2O；其中X為水分子數且自0-3變化。
    [12] 如申請專利範圍第10項之晶形，其中X為2。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161490887P| true| 2011-05-27|2011-05-27||
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