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    本發明提供一種如下式之醛固酮合成酶抑制劑：□其中間體、其製備方法、醫藥製劑及其使用方法。
    公开号:TW201311647A
    申请号:TW101120004
    申请日:2012-06-04
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Michael Gregory Bell；Paul J Hoogestraat；Thomas Edward Mabry；Quanrong Shen；Ana Maria Escribano
    申请人:Lilly Co Eli；
    IPC主号:C07D231-00
    专利说明:
    醛固酮合成酶抑制劑
    本發明係關於可用於抑制醛固酮合成酶的化合物及其鹽，及其醫藥組合物。
    醛固酮合成酶係製造醛固酮的速率限制酶。血漿醛固酮含量升高與導致慢性腎臟疾病的漸進性腎臟疾病相關。在大鼠中輸注醛固酮時，觀察到產生腎臟纖維化及蛋白尿升高(係腎臟損傷之標記)。腎臟疾病之動物模型已顯示醛固酮合成酶抑制劑適用於治療腎臟疾病。
    腎臟疾病之主要原因係導致糖尿病性腎病及高血壓的糖尿病。醛固酮合成酶抑制劑亦已證實可用於治療頑固性高血壓，特別當與血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)組合時。研究亦已顯示患有充血性心力衰竭(CHF)的病患中醛固酮含量顯著升高。阻斷醛固酮時已顯示可改善CHF病患的存活。
    醛固酮合成酶抑制劑已揭示於例如美國專利案5,057,521及歐洲專利公告案案號0 165 904中。醛固酮合成酶抑制劑化合物亦可能抑制皮質醇、睪酮及/或雌二醇產生。抑制皮質醇、睪酮及/或雌二醇亦係當前醛固酮合成酶抑制劑之不良的副作用。因此，需要發現新穎的醛固酮合成酶抑制劑。另外，相較於抑制皮質醇、睪酮及/或雌二醇，亦需要發現選擇性抑制醛固酮產生的新穎醛固酮合成酶抑制劑。
    本發明提供另一種醛固酮合成酶抑制劑。本發明亦提供一種相較於皮質醇、睪酮及/或雌二醇之產生，反而選擇性抑制醛固酮產生的化合物。
    本發明提供下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中n為0、1或2；m為1或2；R1及R2係獨立地選自於氫、-CH3及-CH2CH3；R3為氫、-CN、-F、-Cl、-CH3、-OCH3或-CF3；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3及-CN。
    本發明提供治療慢性腎臟疾病之方法，其包括對有此需要的病患投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽。
    本發明亦提供治療糖尿病性腎病之方法，其包括對有此需要之病患投與有效量之本發明化合物或醫藥上可接受鹽。
    本發明另外提供治療充血性心力衰竭或高血壓之方法，其包括對有此需要之病患投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽。
    本發明另外提供包括本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，及一種或更多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。在一特定實施例中，該組合物另外包括一種或更多種其他的治療劑。
    另外，本發明亦提供本發明之化合物或其等醫藥上可接受鹽用於治療，明確言之用於治療慢性腎臟疾病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭或高血壓。
    此外，本發明提供本發明之化合物或其等醫藥上可接受鹽用於治療慢性腎臟疾病。本發明亦提供本發明之化合物或其等醫藥上可接受鹽用於治療糖尿病性腎病。本發明另外提供本發明之化合物或其等醫藥上可接受鹽用於治療充血性心力衰竭及高血壓。
    甚至另外，本發明提供本發明之化合物或其醫藥上可接鹽用於製造供治療慢性腎臟疾病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭或高血壓之藥物的用途。
    本發明亦提供治療慢性腎臟疾病之方法，其包括共同投與有效量之本發明之化合物及一種或更多種血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)，血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或礦物皮質激素受體(MR)拮抗劑。ACE抑制劑包括貝那普利(benazepril)(在美國作為Lotensin®銷售)、卡托普利(captopril)在美國作為Capoten®銷售)、依那普利(enalapril)/依那普利(enalaprilat)(在美國作為經口及可注射的Vasotec®銷售)、福辛普利(fosinopril)(在美國作為Monopril®銷售)、賴諾普利(lisinopril)(在美國作為Zestril®及Prinivil®銷售)、莫昔普利(moexipril)(在美國作為Univasc®銷售)、培哚普利(perindopril)(在美國作為Aceon®銷售)、喹那普利(quinapril)(在美國作為Accupril®銷售)、雷米普利(ramipril)(在美國作為Altace®銷售)及群多普利(trandolapril)(在美國作為Mavik®銷售)。ARB包括坎地沙坦(candesartan)(在美國作為Atacand®銷售)、厄貝沙坦(irbesartan)(在美國作為Avapro®銷售)、奧美沙坦(olmesartan)(在美國作為Benicar®銷售)、氯沙坦(losartan)在美國作為Cozaar®銷售)、纈沙坦(valsartan)(在美國作為Diovan®銷售)、替米沙坦(telmisartan)(在美國作為Micardis®銷售)及依普羅沙坦(eprosartan)(在美國作為Teveten®銷售)。本發明另外提供治療糖尿病或高血壓或充血性心力衰竭之方法，其包括共同投與有效量之本發明之化合物及利尿劑。利尿劑包括托拉塞米(torsemide)(在美國作為Demadex®銷售)、呋塞米(furosemide)(在美國作為Lasix®銷售)、布美他尼(bumetanide)(在美國作為Bumex®銷售)、利尿酸(ethacrynic acid)(在美國作為Edecrin®銷售)、托拉塞米(torsemide)(在美國作為Demadex®銷售)、阿米洛利(amiloride)(在美國作為Midamor®銷售)、乙醯唑胺(acetazolamide)(在美國作為Diamox®銷售)、帕馬溴(pamabrom)(在美國作為Aqua-Ban®銷售)、甘露醇(在美國作為Aridol®或Osmitrol®銷售)、氨苯蝶啶(traimterene)(在美國作為Dyrenium®銷售)、螺內酯(spironolactone)(在美國作為Aldactone®銷售)、阿米洛利(amiloride)(在美國作為Midamor®銷售)、吲達帕胺(indapamide)(在美國作為Lozol®銷售)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(在美國作為HydroDIURIL®市售)、美托拉宗(metolazone)(在美國作為Zaroxolyn®或Mykrox®市售)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)在美國作為Aquatensen®或Enduron®銷售)、氫氯噻嗪(hydrocholorthiazide)(在美國作為Aquazide H®或Esidrix®或Microzide®銷售)、氯噻嗪(chlorothiazide)(在美國作為Diuril®銷售)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)(在美國作為Naturetin®銷售)、泊利噻嗪(polythiazide)(在美國作為Renese®銷售)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)(在美國作為Saluron®銷售)及氯噻酮(chlorthalidone)(在美國作為Thalitone®銷售)。對於完整的名單亦參見例如Physician's Desk Reference,2012版，PDR Network(2011)。
    圖1係4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈半水合物之代表性的X光粉末繞射(XRD)圖之光譜圖。該XRD光譜圖係如以下實例1a中描述獲得。圖2係4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈磷酸之代表性的XRD圖之光譜圖。該XRD光譜圖係如以下實例1b中描述獲得。
    採用術語「氮保護基團」意指對設計的反應條件穩定且可藉由與該再生胺相容的反應物及反應條件選擇性移除的部份。此等基團係熟悉此相關技術者所熟知，並描述於文獻中。參見例如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，第7章，John Wiley and Sons Inc.,(1999)。
    熟悉此相關技術者應瞭解本發明之化合物可呈如下I及I(a)中描述的互變異構形式存在。當此申請案中任何提出本發明化合物的任一特定互變異構體時，應瞭解其包含互變異構形式及其所有混合物。
    熟悉此相關技術者應瞭解本發明之化合物係由含有至少一個掌性中心(由以下I(b)中的「*」表示)的核心組成：
    儘管本發明涵蓋所有個別對映體，及包含外消旋體的該化合物之對映體的混合物，但具有如I(c)中說明之絕對組態的化合物係本發明之較佳的化合物。
    本發明之化合物的異構體係依據自文中採用及揭示的色譜層析法先洗脫(較短滯留時間)者依序標記為異構體1、異構體2，依此類推。
    另外，熟悉此相關技術者應瞭解在本發明之化合物中可藉由選擇某些變量而形成另外的掌性中心。本發明涵蓋所有個別對映體及非對映異構體，及該化合物之對映體及非對映異構體之混合物，包括消旋體。
    熟悉此相關技術者亦應瞭解所有掌性中心之坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)(R)或(S)命名法將根據特定化合物的取代形式變化。該單一對映體或非對應異構體可使用掌性試劑為起始物製備，或藉由立體選擇性或立體專一性合成方法製備。或者，該單一對映體或非對映異構體可藉由標準的掌性層析或結晶法，在本發明化合物合成法中任何適當點自混合物中分離。
    本發明之化合物係環戊基吡唑或四氫吲唑，且因此可與許多種無機酸及有機酸中任一種反應，以形成醫藥上可接受酸加成鹽。醫藥上可接受鹽及製備其等之常用方法係在該項技術中熟知。參見例如P.Stahl等人Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，1號，1977年1月。本發明之較佳的醫藥上可接受鹽係彼等與鹽酸或磷酸形成者。
    本發明化合物較佳係調配成可藉由多種路徑投藥的醫藥組合物。最佳地，此等化合物係用於口服。此等醫藥組合物及其製備方法係在該項技術中熟知。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人編輯，第19版，Mack Publishing Co.,1995)。
    本發明之化合物之有效劑量範圍通常很寬。例如，每天的劑量通常落在約0.01至約30 mg/kg體重之範圍內。在某些例中，低於前述範圍下限的劑量程度即可能綽綽有餘，但在其他例中仍可在不會引起任何有害副作用下採用更大的劑量，且因此以上劑量範圍並無意以任何方式限制本發明之範圍。應瞭解該化合物之實際投藥量將由醫師根據相關情況決定，包括待治療之病症、選擇的投藥路徑、該或該等實際投與的化合物、個體病患之年齡、體重及反應，及該病患症狀的嚴重度。
    如文中所用，術語「治療(treating)」及「處理(treat)」意指對有此需要的病患減緩或延遲疾病(諸如腎臟疾病)的進展。糖尿病及高血壓係慢性腎臟疾病的兩大主要原因。在許多患有慢性腎臟疾病的病患中，糖尿病及高血壓共存。患有慢性腎臟疾病的糖尿病病患(糖尿病性腎病)似乎會加速發展成ESRD。其等亦係處於死亡的高風險，主要原因在於心血管併發症，諸如心臟病。慢性腎臟疾病係根據腎小球濾過速率分類，其中濾過速率自階段1降至階段5或ESRD。有關醛固酮合成酶概論的文獻，參見例如，See J.Am.Soc.Nephrol 14,2395-2401(2003)；Kidney International,21,98-101(1982)及Circulation 111,3087-3094(2005)。如文中所用，術語「慢性腎臟疾病」意指持續超過三個月的腎臟疾病。
    如文中所用，片語「有效量」意指足以以一個或更多個劑量治療文中描述的病症或其有害作用時的本發明化合物用量或足以抑制醛固酮合成酶以達成本發明目標時的本發明化合物用量。
    如文中所用，片語「共同投與」意指在合格的護理者所決定的一段時間內分開、同時或連續投與本發明化合物及文中描述的另一化合物。
    如文中所用，「病患」意指哺乳動物，較佳指人類。
    儘管本發明所有示例性化合物均係適用的醛固酮合成酶抑制劑，但某些類別的化合物較佳。以下段落描述此等較佳類別：a)R1及R2皆係-CH3；b)R1及R2皆係氫；c)R1係-CH3及R2係氫；d)m為1；e)m為2；f)R3為-CN；g)R3為-F；h)R3為-Cl；i)R3為-CH3；j)R3為氫；k)n為0；l)n為1；m)n為2；n)R4為-F；o)R4為-Cl；p)R4為-Br；q)R4為-CH3；r)R4為-CN；s)R4取代基係在相對於R3的間位位置；t)R3為-CN且R4為-F；u)R3為-CN且R4為-Cl；v)R3為-F或-Cl且R4為-F、-Cl或-Br；w)R3為-Cl及R4為-F；x)R3為-Cl且R4為-Cl；y)R3為-F且R4為-F；z)R3為-F且R4為-Cl；aa)本發明之化合物係游離鹼；bb)本發明之化合物係鹽酸鹽；cc)本發明之化合物係磷酸鹽。
    本發明化合物之較佳實施例係關於下式之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中n為0、1或2；R1及R2係獨立地選自於氫、-CH3及-CH2CH3；R3係氫、-CN、-F、-Cl或-CF3；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3及-CN。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於下式之本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中n為0或1；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3係氫、-CN、鹵基(Cl)、-OCH3、-CH3；R4在各者情況下係獨立地選自於鹵基(F)、-CH3及-OCH3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0或1；m為1或2；R1及R2係獨立地選自於氫、-CH3及-CH2CH3；R3為-CN：R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3及-OCH3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0或1；m為1；R1及R2係獨立地選自於氫、-CH3及-CH2CH3；R3為-CN；R4為-F、-Cl或-Br。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0或1；m為2；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-CN；R4為-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1或2；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-CN；R4為-F、-Cl、-Br、或-CH3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1；R1及R2為-CH3；R3為-CN；R4為-F、-Cl或-Br。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為2；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-CN；R4為-F、-Cl、-Br或-CH3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為1或2；R1及R2為-CH3；R3為-CN；R4為-F。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為1；m為2；R1及R2為-CH3；R3為-CN；R4為-F。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0、1或2；m為1或2；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-F或-Cl；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3及-CF3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0、1或2；m為1；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-F或-Cl；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3及-CF3。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0、1或2；m為2；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3為-F或-Cl；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3及-CF3。
    本發明之另一較佳的實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中n為0、1或2；m為1；R1及R2係獨立地選自於氫及-CH3；R3係氫；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3及-CN。
    本發明之化合物的另一較佳實施例係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中m為1；R1及R2為-CH3；R3為-CN；n為0或1；R4為-F。
    本發明之化合物的尤佳實施例係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    本發明之化合物的另一尤佳實施例係4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    本發明之另一尤佳化合物係4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈。
    本發明之另一尤佳化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    本發明之另一尤佳化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，異構體1，或其醫藥上可接受鹽。
    本發明之另一尤佳化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈。
    本發明之甚至另一尤佳化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，異構體1。
    本發明之化合物係醛固酮合成酶之抑制劑。因此，本發明提供抑制醛固酮合成酶之方法，其包括對需要該治療的病患投與醛固酮合成酶-抑制量的本發明之化合物。較佳地該待藉由投與本發明之化合物治療的病患為哺乳動物，較佳為人類。
    作為醛固酮合成酶抑制劑之本發明化合物據信可用於治療慢性腎臟疾病，糖尿病性腎病、充血性心力衰竭及高血壓。
    在一較佳實施例中，本發明提供治療慢性腎臟疾病之方法，其包括對有此需要的病患投與本發明之化合物。
    在另一較佳實施例中，本發明之化合物提供治療糖尿病性腎病之方法，該方法包括對有此需要的病患投與有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽。
    在另一較佳實施例中，本發明提供治療慢性腎臟疾病之方法，其包括對有此需要的病患共同投與本發明之化合物及ACE抑制劑。
    在另一較佳實施例中，本發明提供治療慢性腎臟疾病之方法，其包括對有此需要的病患共同投與本發明之化合物及ARB。
    本發明之化合物或其鹽可藉由該項技術中已知的各種不同製法製備，其中有些說明於以下反應圖、製法及實例中。每一描述路徑之特定合成步驟可依多種方式組合，或與不同反應圖的步驟組合，以製備本發明之化合物或其鹽。在以下反應圖中每一步驟之產物可藉由習知的方法回收，包括萃取、蒸發、沉澱、層析、過濾、研磨或結晶。
    為清楚說明起見，在以下反應圖中留下某些未具體指示之立體化學中心並刪除某些取代基，但並無意以任何方式限制該等反應圖之教示。另外，個別異構體、對映體或非對映異構體可在本發明化合物合成法中藉由諸如掌性層析之方法，在任何適當點分離。另外，在以下反應圖中描述的中間體含有許多氮保護基團。該可變的保護基團在每次出現時可能隨該特定反應條件及待進行的特定轉換反應而相同或不同。該保護及脫除保護之條件係熟悉此相關技術者所熟知並描述於文獻中，參見例如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，第7章，John Wiley and Sons Inc.,(1999)。
    文中使用的縮寫係根據Aldrichimica Acta，第17卷，第1號，1984之定義。「ACN」意指乙腈；「BINAP」意指2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘；「布雷德氏(Bredereck)試劑」意指第三丁氧基雙(二甲基胺)甲烷；「Rh2Cl2(COD)2」意指環辛二烯銠化氯二聚體；「CMV」意指巨細胞病毒；「DCM」意指二氯甲烷；「DMEA」意指二甲基乙胺；「DMF」意指二甲基甲醯胺；「DMF-DMA」意指二甲基甲醯胺-二甲基縮醛或1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺；「DMEM」意指杜貝卡氏改良依格氏培養基；「DMSO」意指二甲基亞碸；「DOC」意指11-脫氧皮質酮；「EtOAc」意指乙酸乙酯；「EtOH」意指乙基醇或乙醇；「Ex」意指實例；「FA」意指甲酸；「急驟層析法」意指經矽膠純化；「HEC」意指羥基乙基纖維素；「IS」意指內部標準；「IPA」意指異丙基醇或異丙醇；「LiHMDS」意指雙(三甲基矽基)胺化鋰；「MeOH」意指甲基醇或甲醇；「MTBE」意指甲基第三丁基醚；「NMP」意指N-甲基吡咯烷酮；「PdAllylCl」意指π-烯丙基鈀(II)氯化物二聚體；「Pd2(dba)3」意指參(二亞苄基丙酮)二鈀；「膦配位體」意指二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦；「Prep」意指製備性；「SFC」意指超臨界流體色譜層析法；「TFA」意指三氟乙酸；「THF」意指四氫呋喃；「THP」意指四氫哌喃；「Tr」意指滯留時間；及「Tosyl」意指甲苯磺醯基。
    在以下反應圖中，除非另外說明，否則所有取代基均如先前定義。試劑及起始材料通常係熟悉此相關技術者易於獲得者。其他可藉由類似於已知的結構上類似之化合物之合成法及在製法及實例中描述之步驟(其後續包括任何新穎的步驟)的有機及雜環化學之標準技術製備。
    反應圖I描述適當之式(1)化合物與芳基酸(2)進行1,4-邁克爾加成反應(1,4 Michael Additions)之烷基化作用，得到化合物(3)，其可用布雷德氏試劑及肼處理，以得到化合物(I)。該等可變的基團係如先前定義。
    例如，熟悉此相關技術者應瞭解有許多種條件可用於促進1,4-邁克爾加成反應。因此，適宜之催化劑，諸如雙(1,5-環辛二烯銠化氯)、雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽或三氯化銻及鈀(II)催化劑，諸如乙酸鈀可與適當之芳基酸(2)一起使用。適宜之膦試劑，諸如外消旋-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘或掌性binap(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘可用於嘗試進行掌性加成法。適當之無機鹼(諸如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鉀)、或有機鹼(諸如三乙胺)與適當之溶劑(諸如THF與異丙醇、二氧雜環己烷及水)、或酸(諸如乙酸)可用以促進該反應，以得到式(3，步驟1)之化合物。接著該酮可用二甲基甲醯胺-二甲基縮醛或第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(布雷德氏試劑)烷基化，以得到二甲基胺基亞甲基加成物，化合物(4，步驟2)，其可接著使用肼、水合肼或肼鹽酸鹽環化，以形成吡唑，以在步驟4中得到本發明之化合物。或者，式(3)之化合物可直接轉化成本發明之化合物，其中不需單離中間化合物(4)，藉由與布雷德氏試劑反應，然後於原位與肼反應物反應，得到本發明之化合物，步驟3。
    或者，當R1及R2皆為氫時，在鹼(諸如六甲基二矽烷胺化鋰)的存在下，使用碘-烷基試劑引進偕位二烷基官能基。
    或者，該呈吡唑之位置異構體混合物之經適當保護的四氫吲唑-4-酮可經過層析分離或呈混合物進行反應。該吡唑保護基團可附接在任一氮原子上並可任意分配。熟習此項技術者應瞭解，該吡唑所保護基團的位置可交換，不會影響隨後顯示的反應的結果。「PG」係胺基之保護基團。此等保護基團在該項技術中係熟知及瞭解者。化合物5可使用格林納試劑(Grignard reagent)烷基化，以得到該5,6-二氫-2H-吲唑-4-醇(6，步驟5)，該格林納試劑係使用溶於適當溶劑(諸如THF)的異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂處理該經適當取代之4-碘苯基類似物而製得。在一實施例中，該等原醇化合物(6)可藉由溶於醇溶劑(諸如甲醇)之酸(諸如HCl或TFA)處理，在單一轉換反應中脫水或脫除保護，得到烯烴(7，步驟6)。接著化合物(7)可藉由氫化法還原，以得到化合物(8，步驟7)。或者，該順序可逐步完成，其係使用溶於DCM之TFA處理(6)，所得的烯烴使用催化劑(諸如Pt(OH)2)氫化而還原，並使用鹼(諸如溶於MeOH之KOH)脫除保護，得到化合物(8)。
    反應圖III描述適當之式(9)化合物與芳基酸之烷基化作用，得到化合物(10)，在氫化及脫除保護後得到本發明之化合物。熟習此項技術者應瞭解，可變換步驟10之順序以得到化合物(8)。
    例如，該經保護之四氫吲唑-4-酮位置異構體(5)可層析分離或呈混合物與適宜之鹼(諸如LiHMDS)於極性非質子溶劑(諸如THF)中反應，且所得的烯醇酯可用N-苯基雙(三氟甲烷磺醯胺)中止反應，以得到三氟甲磺酸烯醇酯(9，步驟8)之位置異構體混合物，其可層析分離或呈混合物反應。化合物9可在Suzuki-Miyaura交聯耦合條件下與適當之酸(2)反應，得到化合物10，步驟9。熟悉此相關技術者應瞭解有許多種條件可用於促進此等交聯耦合反應。因此，適宜之鈀試劑包括肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、叁(二亞苄基丙酮)鈀(0)及三環己基膦、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)氯化物或乙酸鈀(II)。適宜的鹼包括碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀或三鹼價磷酸鉀單水合物。化合物(10)可被氫化，該所得產物可脫除保護，以得到式I化合物(步驟10)之化合物。熟習此項技術者應瞭解可變換最後兩個轉換反應的順序，以得到化合物(8)。 製法及實例
    以下製法及實例進一步說明本發明。
    除非做出相反說明，否則文中說明的化合物係使用Symyx® Draw 3.2版(Symyx Solutions,Inc.)或IUPACNAME ACDLABS命名及編號。 製法1
    5,5-二甲基環戊-2-烯-1-酮
    將2,2-二甲基環戊酮(50.0 g，445.75 mmol)添加至溶於第三戊醇(557 mL)之磷酸烯丙基二乙酯(165.4 g，846.92 mmol)的溶液。添加碳酸鉀(75.5 g，537.12 mmol)及Pd(OAc)2(5 g，22.29 mmol)並在80℃加熱該混合物12小時。使該混合物冷卻至周溫，用丙酮(500 mL)稀釋，經由矽藻土過濾，並濃縮至乾。在真空下(60℃，在20 mm Hg)蒸餾該粗製材料，得到標題化合物(30 g，61%，272.34 mmol)。1H NMR(300.13 MHz,CDCl3)δ 7.62-7.59(m,1H),6.12(dt,J=5.9,2.1 Hz,1H),2.54(t,J=2.4 Hz,2H),1.10(s,6H)。 製法2
    (4,5-二氟-2-甲基-苯基)酸
    在-78℃，一小時內，在氬氣之氛圍下，將正丁基鋰(4.6 mL，11.5 mmol)逐滴添加至溶於無水四氫呋喃(30 mL)的1-溴-4,5-二氟-2-甲基苯(2.0 g，9.6 mmol)及硼酸三甲酯(1.5 g，14.5 mmol)之混合物中。在相同溫度下再攪拌該反應混合物一小時，用1 N HCl中止反應及酸化。用乙酸乙酯(3×)萃取該所得混合物。用鹽水洗滌該合併的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。 製法3
    (+/-)-4-(3,3-二甲基-4-側氧基-環戊基)苯甲腈
    將雙(1,5-環辛二烯銠化氯)(1.09 g，2.18 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(3.05 g，4.90 mmol)添加至四氫呋喃(72 mL)，並在氮氣氛圍下攪拌該混合物30分鐘。在60℃將此溶液添加至4-氰基苯基酸(80.04 g，544.68 mmol)、5,5-二甲基環戊-2-烯-1-酮(24 g，217.87 mmol)、碳酸鉀(40.65 g，294.13 mmol)、四氫呋喃(144 mL)及異丙醇(16.7 mL)之混合物中。在60℃攪拌該混合物16小時，然後濃縮至乾。將該粗製混合物倒入水中(500 mL)並用乙酸乙酯萃取(2×500 mL)。在MgSO4上乾燥該等有機萃取物，經由矽膠過濾，並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用6：1己烷：乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(41 g，88%，192.24 mmol)。1H NMR(300.13 MHz,CDCl3)δ 7.65-7.62(m,2H),7.37(d,J=8.1 Hz,2H),3.56-3.43(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.86(t,J=12.4 Hz,1H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)。 製法4
    (+/-)-3-(3,4-二氟苯基)環戊酮
    在氬氣氛圍下將3,4-二氟苯基酸(9.47 g，60 mmol)、環戊-2-烯酮(4.93 g，60 mmol)、三氯化銻(1.37 g，6 mmol)、乙酸鈉(9.84 g，120 mmol)及乙酸鈀(1.35 g，6 mmol)添加至乙酸(300 mL)中。在室溫下攪拌該反應一夜。過濾該反應混合物，並倒入水中。用乙酸乙酯(3×)萃取該物質，用飽和碳酸氫鈉(3×)，鹽水(3×)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析法純化該物質，用10%乙酸乙酯之石油醚溶液洗脫，得到呈黃色油狀的標題化合物(6.9 g，58%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.14-6.95(m,3H),3.41-3.37(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.46-2.23(m,4H),1.93-1.84(m,1H)。
    以下化合物係基本上如針對(+/-)-3-(3,4-二氟苯基)環戊酮之說明製備。
    製法26
    (+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)環戊酮
    將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(80 mL)添加至(+/-)-3-(3,4-二氟苯基)環戊酮(6.9 g，35 mmol)並在80℃攪拌一夜。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用2%甲醇之氯仿溶液洗脫，得到呈黃色油狀之粗製混合物(8.5 g，96%)。LC/MS(M+H)234。
    以下化合物基本上係如針對(+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)環戊酮之說明製備。

    a.在該反應真空濃縮後，用乙酸乙酯及水稀釋該殘餘物。分離該有機相並用乙酸乙酯萃取該水相三次。合併該等有機層並用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，在真空中濃縮。依序使用50%乙酸乙酯及石油醚，及2%甲醇/二氯甲烷進行急驟層析法洗脫，得到該標題化合物。
    b.如(a)中相同操作。依序使用50%乙酸乙酯及石油醚，及4%甲醇/二氯甲烷進行急驟層析法洗脫，得到該標題化合物。
    c.該反應係使用丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺於甲苯中進行，並加熱至60℃，持續一夜。該操作係如(a)中描述，及該層析法利用2%甲醇/二氯甲烷。 製法38
    (+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基胺基亞甲基)-4,4-二乙基-3-側氧基-環戊基]苯甲腈
    在-30℃，在氬氣氛圍下，將六甲基二矽烷胺化鋰(40 mL，40 mmol)逐滴添加至溶於無水四氫呋喃(100 mL)之(+/-)-4-[(2Z)-2-二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-環戊基]苯甲腈(0.96 g，4 mmol)中，並攪拌一小時。在該相同溫度下，將碘乙烷(12.48 g，80 mmol)逐滴添加至該混合物，並使該反應混合物回溫至室溫並攪拌一夜。藉由添加飽和氯化銨(100 mL)使該反應中止反應。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取該所得混合物。在無水硫酸鈉上乾燥該合併有機層，並在真空下濃縮，以得到呈黑色固體之粗製產物(0.99 g，83.4%)。此產物不需進一步純化即用於下一個步驟。ES/MS(m/z)297(M+1)。
    以下化合物基本上係如針對(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基胺基亞甲基)-4,4-二乙基-3-側氧基-環戊基]苯甲腈之說明製備。
    製法40
    (3S)-3-(3-氯苯基)環戊酮
    使四氟硼酸雙(降冰片二烯)銠(I)(0.20 g，0.53 mmol)及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(0.30 g，0.48 mmol)溶解於1,4-二氧雜環己烷(18 mL)。用氮氣使該溶液脫氣，持續2小時。使3-氯苯基酸(4.95 g，31.67 mmol)溶解於二氧雜環己烷(24 mL)及水(6 mL)。再使該混合物脫氣2小時。合併該兩種溶液並在氮氣流中攪拌兩小時。經由注射器相繼將2-環戊烯酮(2.0 g，24.36 mmol)及三乙胺(2.1 mL，15.07 mmol)添加至該反應。在氮氣流中攪拌該反應直至結束。經由矽藻土墊過濾該反應並在真空中濃縮。殘餘物係經由矽膠急驟層析法純化，用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗脫，得到呈透明、黃色油狀的標題化合物(4.23 g，89.2%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.9(1H,M),2.25(2H,M),2.45(2H,M),2.65(1H,M),3.35(1H,M),7.1(1H,D),7.25(3H,M)。
    以下化合物基本上係如針對(3S)-3-(3-氯苯基)環戊酮之說明製備。
    製法45
    4-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2-二甲基-環戊酮
    將5,5-二甲基環戊-2-烯-1-酮(42.0 g，343.15 mmol)、4-氯-2-氟苯基酸(94.47 g，514.72 mmol)、乙酸鈉(56.30 g，686.30 mmol)、乙酸(1130 mL)、Pd(OAc)2(7.70 g，34.31 mmol)及三氧化銻(7.83 g，34.31 mmol)之溶液在周溫下攪拌16小時。將該溶液蒸發至低體積並使用甲苯移除殘餘的乙酸。添加MTBE(500 mL)並將所得的沉澱過濾掉並丟棄。用水(500 mL)、NaHCO3溶液(2×300 mL)洗滌該MTBE溶液，在MgSO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠急驟層析法純化，用己烷至己烷10% MTBE洗脫，得到標題化合物(72 g，87%)。1H NMR(300.16 MHz,CDCl3)δ 7.21-7.06(m,3H),3.67-3.59(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.21(ddd,J=12.6,6.3,2.2 Hz,1H),1.89(t,J=12.3 Hz,1H),1.159(s,3H),1.137(s,3H)。 製法46
    4-(3,3-二甲基-4-側氧基-環戊基)-3-氟-苯甲腈
    在125℃，將二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(1.75 g，4.11 mmol)添加至4-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2-二甲基-環戊酮(33 g，137.10 mmol)、氰化鋅(9.66 g，82.26 mmol)及N-甲基吡咯烷酮(148.50 mL)之溶液並攪拌該混合物持續15分鐘。將π-烯丙基鈀(II)氯化物二聚體(0.76 g，4.11 mmol)添加至該溶液並攪拌該混合物30分鐘。添加矽藻土(15 g)並使該混合物冷卻至室溫。經由矽藻土過濾該混合物並用MTBE(450 mL)洗滌。添加水(450 mL)並使用MTBE(150 mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌該混合物，在MgSO4上乾燥，過濾並濃縮至乾，得到標題化合物(34 g，97%)。1H NMR(300.16 MHz,CDCl3)δ 7.47-7.33(m,3H),3.76-3.63(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.25(dd,J=6.3,12.6 Hz,1H),1.91(t,J=12.3 Hz,1H),1.168(s,3H),1.147(s,3H)。 製法47
    1-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮及2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮
    將2,5,6,7-四氫-吲唑-4-酮(12.8 g，91.2 mmol)添加至二氯甲烷(500 mL)及三乙胺(25.4 mL，182.4 mmol)。接著添加對甲苯磺醯氯(17.74 g，91.2 mmol)並在室溫下攪拌該混合物16小時。用1.0 N HCl將該暗色溶液之pH調整至pH 3，並將該混合物轉移至分液漏斗。有機相經水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物係藉由矽膠層析法純化，用1：1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈1.5：1比率之位置異構體的標題化合物(9.0 g，34%)。ES/MS m/z 291(M+H)。 製法48
    4-[4-羥基-1-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈及4-[4-羥基-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈
    將4-碘苯甲腈(6.21 g，26.84 mmol)添加至THF(40.0 mL)並冷卻至0℃。添加異丙基氯化鎂(16.11 mL，32.1 mmol)並在0℃，氮氣氛圍下攪拌60分鐘。使1-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮及2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮(6.24 g，21.5 mmol)之1.5：1混合物溶解於THF，並在0℃將此溶液逐滴添加至陰離子，然後使其回溫至室溫。用HCl(3.0 mL，1 N)使該黃褐色溶液中止反應並濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠層析法純化，用60%己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。以相同的規模進行第二次此反應，並合併兩次反應的產物，得到呈位置異構體混合物的標題化合物(8.98 g，53%)。ES/MS m/z 394(M+H)。
    以下化合物係基本上藉由4-[4-羥基-1-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈與4-[4-羥基-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈之方法，使用適當之芳基鹵化物製備。
    製法52
    4-(6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)苯甲腈
    將4-[4-羥基-1-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈及4-[4-羥基-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]苯甲腈(8.56 g，21.7 mmol)之混合物添加至4.0 M HCl之二氧雜環己烷溶液(20.0 mL，80.0 mmol)中，加熱至80℃，持續2.0小時並濃縮至乾。殘餘物係溶解於二氯甲烷/水，分層，有機相在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析法用80%乙酸乙酯/己烷純化該殘餘物，得到標題化合物(3.21 g，67%)。ES/MS m/z 222(M+H),220(M-H)。
    以下化合物係基本上藉由4-(6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)苯甲腈之方法製備。
    製法55
    4-(4-氯苯基)-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫吲唑
    將4-(4-氯苯基)-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-醇(0.76 g，1.89 mmol)添加至二氯甲烷(20.0 mL)、三乙基矽烷(6.04 mL，37.7 mmol)及TFA(0.16 mL，2.07 mmol)並在室溫下攪拌2.0小時。用飽和NaHCO3使該反應中止反應，分層，用鹽水洗滌該等有機相，在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾，得到該標題化合物(0.622 g，86%)。1H NMR(CDCl3)δ 2.42(s,3H),2.55(m,2H),2.82(t,2H),5.98(t,1H),7.37-7.31(m,6H),7.81(s,1H),7.87(d,2H)。 製法56
    4-(4-氯苯基)-2-(對甲苯磺醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑
    將4-(4-氯苯基)-2-(對甲苯磺醯基)-6,7-二氫吲唑(0.62 g，1.89 mmol)添加至乙醇(20.0 mL)及乙酸乙酯(10 mL)。添加氧化鉑(IV)(0.22 g)並在40 psi之氫氣下，在室溫下攪拌該反應6.0小時。經由矽藻土填料過濾該混合物並在減壓下蒸發，得到該標題化合物(0.503 g，80%)。LC/MS m/z 389(M+H),Tr=2.704分鐘。 製法57
    1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮及2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮
    將2,5,6,7-四氫-吲唑-4-酮(US2009/11180 A1)(5.0 g，36.7 mmol)添加至溶於CH2Cl2(100 mL)的二氫哌喃(3.4 g，40.4 mmol)溶液並用對甲苯磺酸(0.1 g，0.58 mmol)處理該混合物，並在室溫下攪拌，持續3天。添加飽和的NaHCO3溶液，並將內容物轉移至分液漏斗。用鹽水洗滌該等有機相，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物係藉由矽膠層析法純化，用CH2Cl2洗脫，得到該呈位置異構體混合物的標題化合物(5.32 g，66%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.90(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.73-3.66(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.51-2.47(m,2H),2.19-2.02(m,4H),1.72-1.61(m,4H)。 製法58
    (1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯及(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯
    將1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮及2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫-5H-吲唑-4-酮(2.03 g，9.22 mmol)添加至THF(100 mL)。使該溶液冷卻至-78℃，並用LiHMDS(10.14 mL，10.14 mmol)處理。在攪拌1小時後，在-78℃逐滴添加溶於THF(20 mL)之N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(3.68 g，10.14 mmol)溶液，並使得在17小時內加溫至室溫。用飽和NH4Cl使該反應中止反應，用二乙醚稀釋，並用0.1 N HCl、鹽水洗滌該等有機相，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用85：15己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈位置異構體之3：1混合物的標題化合物(2.3 g，51%)。ES/MS m/z 352(M+H),269(M-THP)。 製法59
    3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈
    將(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯、(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯(1.0 g，2.84 mmol)及(4-氰基-2-甲基苯基)酸(0.502 g，3.12 mmol)添加至二氧雜環己烷(80.0 mL)及Na2CO3(0.601 mg，5.68 mmol，2.0 M)並用氮氣流脫氣。用肆(三苯基膦)鈀(0.33 g，0.28 mmol)處理該溶液，並在氮氣下加熱至80℃，持續17小時。使該混合物冷卻至周溫，並經由矽藻土填料過濾。用乙酸乙酯稀釋該濾液並分離該等層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌該等有機相，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用9：1己烷/乙酸乙酯至4：1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈單一位置異構體的標題化合物(0.492 g，55%)。ES/MS m/z 320(M+H),236(M-THP)。
    以下化合物係基本上藉由3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈之方法，使用適當之酸製備。
    製法61
    3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈
    將3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈(0.492 g，1.54 mmol)及5% Pd/C重量/重量%(0.15 g)添加至EtOH(20.0 mL)並在45-35 psi之氫氣下攪拌該混合物持續72小時。經由矽藻土填料過濾該混合物並濃縮至乾。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用7：3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈單一位置異構體的其中一種標題化合物(0.162 g，33%)。ES/MS m/z 322(M+H)。
    以下化合物係基本上藉由3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈之方法製備。
    製法63
    2-氟-4-(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈及2-氟-4-(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈
    將(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯、(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)三氟甲烷磺酸酯(0.201 g，0.57 mmol)及(4-氰基-3-氟苯基)酸(0.103 g，0.63 mmol)添加至二氧雜環己烷(7.0 mL)及Na2CO3(0.12 mg，1.14 mmol，2.0 M)，並用氮氣流使該混合物脫氣。用肆(三苯基膦)鈀(0.07 g，0.06 mmol)處理該溶液並在氮氣下加熱至80℃，持續6小時，及在室溫下另外持續72小時。用水使該反應中止反應，用乙酸乙酯稀釋，分離該有機層，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。該殘餘物無需進一步純化即用在下一個反應中(0.231 g，125%)。 製法64
    4-(6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-2-氟-苯甲腈
    將2-氟-4-(1-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈及2-氟-4-(2-四氫哌喃-2-基-6,7-二氫吲唑-4-基)苯甲腈(0.23 g，0.71 mmol)及H2SO4(0.08 mL，1.43 mmol)添加至CH3CN(5.0 mL)並在室溫下攪拌該溶液，持續6.0小時。添加Na2CO3溶液以鹼化該反應，接著用乙酸乙酯稀釋，該等層分離，並用乙酸乙酯(3×)回萃取水相。合併該等有機相，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，用99：1 CH2Cl2/MeOH洗脫，得到標題化合物(0.102 g，60%)。ES/MS m/z 240(M+H)。 製法65
    (+/-)-(反)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈
    及 製法66
    (+/-)-(順)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈
    將雙(1,5-環辛二烯銠化氯)(0.06 g，0.12 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(0.18 g，0.29 mmol)添加至四氫呋喃(40 mL)並在氮氣氛圍下攪拌該混合物，持續30分鐘。在60℃，將此溶液添加至4-氰基苯基酸(2.31 g，15.69 mmol)、6-甲基環己-2-烯-1-酮(Journal of Organic Chemistry,1980 45(10),1852-1863)(1.28 g，11.62 mmol)、碳酸鉀(2.19 g，15.69 mmol)及異丙醇(1.1 mL)之混合物。在60℃攪拌該混合物，持續16小時，然後濃縮至乾。將該粗製混合物倒入水中(10 mL)並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。在MgSO4上乾燥該等有機萃取物，經由矽膠過濾，並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，用20% EtOAc/己烷洗脫，得到成為第一洗脫異構體的(反式)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈(0.55 g，22%)及成為第二洗脫異構體的(順)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈(0.55 g，22%)。ES/MS m/z 214(M+H)。 製法67
    (+/-)-(順/反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
    將(順)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈(0.55 g，2.58 mmol)添加至甲苯(10.0 mL)及第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(0.67 mL，3.22 mmol)並在120℃下攪拌，持續16小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物添加至MeOH(10.0 mL)及肼(0.07 mL，2.32 mmol)並在80℃下攪拌，持續1.0小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(35%-55% EtOAc/己烷)純化該殘餘物，得到(+/-)-(順/反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈(0.360 g，58%)。ES/MS m/z 238(M+H)。 製法68
    (+/-)-4-(4,4-二甲基-3-側氧基-環己基)-3-甲基-苯甲腈
    在氬氣氛圍下，將4-氰基-2-甲基苯基酸(0.81 g，5 mmol)、6,6-二甲基環己-2-烯酮(Canadian Journal of Chemistry,1981,59,2096-2115)(0.55 g，5 mmol)、SbCl3(0.11 g，0.5 mmol)、乙酸鈉(0.82 g，10 mmol)及乙酸鈀(0.11 g，0.5 mmol)添加至乙酸(30 mL)。在室溫下攪拌該反應混合物，持續三天。過濾該混合物並將濾液倒入水中(150 mL)。分離該有機相並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水相。用飽和碳酸氫鈉溶液(3×100 mL)、鹽水(3×50 mL)洗滌該等合併有機層，在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化該殘餘物，用石油醚：EtOAc=10：1洗脫，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.6 g，50%)。GC/MS 241(M+1)。
    以下化合物係基本上藉由(+/-)-4-(4,4-二甲基-3-側氧基-環己基)-3-甲基-苯甲腈之方法製備。
    a. 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.60-7.56(m,1H),7.14-7.07(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.03-1.60(m,4H),1.25(s,3H),1.12(s,3H)。 製法71
    (+/-)-4-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑
    使4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吲唑(0.141 g，0.62 mmol)溶解於EtOH(10 mL)及THF(4 mL)，並添加5% Pd/C(0.090 g)。在氫氣(40 psi)下攪拌該混合物，持續4小時。經由矽藻土過濾該混合物並蒸發該濾液至乾。藉由矽膠層析法純化該殘餘物，用98：2 CH2Cl2：MeOH洗脫，得到標題化合物(0.121 g，85%)。ES/MS m/z 229(M+1)。 實例1
    4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈
    將DMF-DMA(46.26 g，388.22 mmol)添加至(+/-)4-(3,3-二甲基-4-側氧基-環戊基)苯甲腈(46 g，213.52 mmol)並在100℃下攪拌該混合物，持續16小時。藉由真空移除過量的DMF-DMA。添加異丙醇(248 mL)，接著單水合肼(10.69 g，324.61 mmol)及乙酸(11.12 mL)。在80℃加熱該混合物，持續12小時。使該混合物冷卻至周溫並蒸發該溶劑至乾。添加水(50 mL)並用DCM(3×50 mL)萃取該混合物。在MgSO4上乾燥該等有機萃取物，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用1：1己烷-乙酸乙酯洗脫。藉由使用40% IPA/60%正己烷(2% DMEA)的掌性HPLC Chiralpak AD(管柱尺寸20 μm，8×25 cm，流速300 mL/分鐘，UV檢測254 nm及負載率5 g/5分鐘)純化對映體之混合物。藉由收集在5.53分鐘洗脫的部份，獲得該R對映體(異構體1)。
    該R對映體進一步藉由矽膠急驟層析法純化，用4：1己烷-丙酮洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(9.2 g，38.77 mmol)。ES/MS(m/z)238(M+1),1H NMR(300.16 MHz,CDCl3)δ 7.60-7.58(m,2H),7.36(d,J=8.2 Hz,2H),7.17(s,1H),4.36(t,J=8.0 Hz,1H),2.74(dd,J=7.7,12.6 Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)。 實例1a
    4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈半水合物
    使4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈(45 mg，0.190 mmol)懸浮於水中(1 mL)並在周溫下調成漿液，持續1小時。真空過濾該等固體並空氣乾燥，得到標題化合物(35 mg，76%)。
    X-光粉末繞射
    該結晶固體之XRD圖係在配備有CuKa源(λ=1.54060 Å)及Vantec探測器，在35 kV及50 mA操作的Bruker D4 Endeavor X-光粉末繞射儀上獲得。在4及40°(以2θ計)之間，用0.0087°之步長(以2θ計)及0.5秒/步之掃描速率，及0.6 mm偏差，5.28 mm固定的反散射及9.5 mm探測器隙縫掃描該樣品。該乾燥的粉末係填裝在石英樣品架上，並使用載玻片獲得光滑的表面。在該結晶學技術中熟知，對於任何指定的晶形，該繞射峰之相對強度可能隨諸如結晶形態學及習性之因素引起的較佳取向而改變。當呈現較佳取向之效應時，峰強度改變，但該多晶形物之特徵峰位置不變。參見，例如The U.S.Pharmacopeia 33-National Formulary 28<941>章Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction(XRPD)Official 2010年10月1日-2011年2月1日。另外，亦熟知在該結晶學技術中，對於任何指定晶形，該等角峰位置可能稍微改變。例如，由於分析樣品時溫度或濕度的變化，樣品置換或內標準的存在或不存在，峰位置會移動。在本例中，將在此等潛在變化中考量±0.2(以2θ計)的峰位置變化不會妨礙明確識別該指定之晶形。可根據特徵峰(典型上指較突出峰)的任何獨特之組合(以°2θ為單位)確認晶形。在周溫及相對濕度下收集的該晶形繞射圖形係根據在8.85及26.77度(2-θ)的NIST 675標準峰調整。
    該標題化合物之製備樣品的特徵在於使用CuKa輻射而具有如下表1中所述繞射峰(2-θ值)之XRD圖。明確言之該圖型含有在23.75的峰與一個或更多個選自於由12.19、15.53、17.23、17.78及20.61所組成群中的峰組合，及0.2度的繞射角之容忍誤差。
    實例1b
    4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈；磷酸
    使4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈(445 mg)溶解於乙酸異丙酯(1 mL)。將15 M磷酸(150 μL,1.2 eq)逐滴添加至此混合物。觀察到局部迅速結晶，在水浴中經過短暫超音波處理時即出現一大塊亮白色固體沉澱。藉由添加乙酸異丙酯(3 mL)使此團塊破碎散成漿液。接著真空過濾該等固體並空氣乾燥，得到該標題化合物(585 mg，93%)。
    X-光粉末繞射
    該等結晶固體之XRD圖係如實例1a中描述製得。
    該標題化合物之特徵在於使用CuKa輻射而具有下表1中描述的衍射峰(2-θ值)的XRD圖。明確言之該圖型含有在5.56的峰與一個或更多個選自於由12.69、16.97、18.25、19.39及22.92所組成群中的峰組合，及0.2度之衍射角的容忍誤差。
    實例2
    4-[(4S)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈
    實例2基本上係藉由實例1描述之方法，收集在10.25分鐘洗脫的部份而製得。該收集的部份進一步用80%己烷及20%丙酮進行矽膠層析法純化，得到該標題化合物(2 g)。 實例3
    (+/-)-4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑
    使(+/-)-4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-環戊酮(0.250 g，1.12 mmol)溶解於異丙醇(5 mL)並攪拌。逐滴添加第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(0.33 mL，1.57 mmol)至該反應。在100℃於密封瓶中加熱該反應，持續12小時，冷卻至室溫並濃縮至乾。用異丙醇(5 mL)稀釋該殘餘物。添加水合肼(0.11 mL，2.25 mmol)至該反應並在密封瓶中加熱至100℃，持續5小時。在真空下濃縮該反應。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗脫，得到呈黃色膜之標題化合物(0.035 g，13%)。ES/MS(m/z)247.0(M+1)。
    以下實例係基本上係如針對(+/-)-4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑之說明製備。
    實例14
    (+/-)-4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑
    將水合肼(15 mL)添加至溶於乙醇(200 mL)的(+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)環戊酮(8.5 g，34 mmol)之混合物並加熱該混合物至80℃，持續一夜。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。使用CXTH儀器(具有DAISO 10 μC18 250×50 mm管柱，注射9 mL，70 mL/分鐘之流速，214 nm之波長及溶於0.1% TFA/H2O的10-80%乙腈之移動相)藉由製備性的HPLC純化該殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(2.1 g，28%)。ES/MS m/z 221(M+H)。
    以下實例係基本上如針對(+/-)-4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑之說明製備。

    a.在結束時，真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉稀釋該殘餘物，並用乙酸乙酯(3×)萃取。合併該等有機相，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並在真空下濃縮。此產物採用矽膠層析法純化，用2：1石油醚：乙酸乙酯洗脫。接著使該粗製產物經過上述製備性HPLC條件，並用HCl之乙酸乙酯溶液酸化，得到作為標題化合物的白色固體。
    b.使用催化劑量的乙酸。在室溫下進行該反應，持續12小時。
    c.改用肼鹽酸鹽替代水合肼。 實例27
    4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑，異構體1
    使用具有20% 3A EtOH：80% CO2，在230 nmUV時流速5.0 mL/分鐘的Chiralcel® OJ-H 4.6×150 mm管柱，使該外消旋物質經過掌性層析，得到純對映體，異構體1。接著再經矽膠層析法純化，用自25%至50%乙酸乙酯/甲苯之分級梯度洗脫，得到標題化合物(0.121 g，6.1%)。ES/MS(m/z)221.2(M+1)。
    以下實例係基本上如針對4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑異構體1之說明製備。

    a. Chiralcel® OJ-H管柱，20% MeOH/CO2，5 mL/分鐘，225 nM。
    b. Chiralcel® OJ-H管柱，20% IPA(0.2%異丙基胺/CO2,5 mL/分鐘，225 nM。
    c. Chiralpak® AD-H管柱，0.2% DMEA/甲醇，30 mL/分鐘，225 nM。
    d. Chiracel® OJ-H管柱，20% EtOH/CO2，5 mL/分鐘，225 nM。
    e. Chiralpak® IC管柱，30% IPA/CO2，5 mL/分鐘，230 nM。在掌性層析之後，以具有1-3% MeOH/氯仿的分級梯度層析該產物，使用2% MeOH/氯仿第2次層析並使用醚結晶，以得到該最終產物。
    f. Chiralpak® AD-H管柱，100% MeOH，30 mL/分鐘，225 nM。
    g. Chiralpak® AD-H管柱，100% MeOH，30 mL/分鐘，225 nM。
    h. Chiralpak® AD-H管柱，15% MeOH/CO2，70 mL/分鐘，225 nM。
    i. Chiralpak® OD-H管柱，10% MeOH/CO2，70 mL/分鐘，225 nM。
    k. Chiralpak® AD-H管柱，100%乙醇，18 mL/分鐘，225 nM。
    l. Chiralpak® AD-H管柱，20% IPA/CO2，70 mL/分鐘，225 nM。
    m. Chiralpak® AD-H管柱，20%乙醇/CO2，70 mL/分鐘，225 nM。
    n. Chiralpak® AD-H管柱，4/1乙醇/ACN，25 mL/分鐘，225 nM。 實例43
    (4R)-4-(3-氯苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑
    使(3S)-3-(3-氯苯基)環戊酮(1.5 g，7.71 mmol)溶解於異丙醇(20 mL)並攪拌。逐滴添加第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(1.91 mL，9.25 mmol)至該反應。加熱該反應至125℃，持續12小時。接著使其冷卻至室溫並濃縮至乾。用異丙醇(20 mL)稀釋該殘餘物。添加水合肼(0.37 mL，11.56 mmol)至該反應並加熱該反應至100℃，持續5小時。於真空濃縮該反應並經由矽膠層析純化該殘餘物，用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗脫，獲得呈黃色膜之標題產物(1.099 g)。經由掌性層析進一步純化此物質，採用Chiralpak AD-H管柱，用流速70 mL/分鐘的20%甲醇/CO2洗脫，並在225 nM處UV檢測。分離出該透明油狀標題化合物(0.442 g，26.2%)。ES/MS(m/z)219.0(M+1)。
    以下實例係基本上如針對(4R)-4-(3-氯苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑之說明製備。
    a. Chiralpak AD-H管柱，100% MeOH，30 mL/分鐘，225 nM。 實例48
    (+/-)-4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈
    將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(42.05 g，352.84 mmol)添加至4-(3,3-二甲基-4-側氧基-環戊基)-3-氟-苯甲腈(34 g，117.61 mmol)並在90℃攪拌該混合物，持續16小時。使該混合物冷卻至周溫並蒸發過量的DMF-DMA至乾。將異丙醇(163.20 mL)、單水合肼(11.78 g. 235.22 mmol)及乙酸(20.22 mL，352.84 mmol)添加至該粗製殘餘物並在70℃攪拌該混合物，持續2小時。使該混合物冷卻至周溫並蒸發該溶劑至乾。將該混合物倒入水中(200 mL)並用MTBE(2×200 mL)萃取。用鹽水洗滌該混合物，在MgSO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用己烷及10% IPA洗脫，得到該標題化合物(30 g，99%)。ES/MS(m/z)256(M+1),1H NMR(300.16 MHz,DMSO)δ 12.62-12.60(m,1H),7.82(dd,J=1.5,10.2 Hz,1H),7.62(dd,J=1.5,8.1 Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),4.52(t,J=7.7 Hz,1H),2.73(d,J=1.8 Hz,1H),2.07(dd,J=8.1,11.7 Hz,1H),1.25(s,6H)。 實例49
    4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，異構體1
    在使用CO2(100 bar)及MeOH與0.2% DMEA的Chiralcel® OD-H管柱(管徑5 μm，2*25 cm，流速65 mL/分鐘，在215 nm UV檢測，及負載量每次注射60 mg(每5.1分鐘))上，由掌性超臨界流體層析法純化外消旋4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈(14.4 g，56.41 mmol)，得到呈黃色固體之標題化合物，RT=2.4分鐘，(5.5 g，38%)。ES/MS(m/z)256(M+1),1H NMR(300.16 MHz,d6-DMSO)δ 12.62-12.60(m,1H),7.82(dd,J=1.5,10.2 Hz,1H),7.62(dd,J=1.5,8.1 Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),4.52(t,J=7.7 Hz,1H),2.73(d,J=1.8 Hz,1H),2.07(dd,J=8.1,11.7 Hz,1H),1.25(s,6H)。 實例50
    4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，異構體2
    使用針對異構體1描述之掌性層析條件分離4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈異構體2。ES/MS(m/z)256(M+1)。 實例51
    (+/-)-4-[6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈鹽酸鹽
    將肼鹽酸鹽(4.17 g，60 mmol)添加至溶於乙醇(100 mL)及乙酸(4滴)之(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基胺基亞甲基)-4,4-二甲基-3-側氧基-環戊基]苯甲腈(3.2 g，20 mmol)中，並加熱該反應至80℃，持續3小時。接著使該反應冷卻至室溫並在真空下濃縮。該殘餘物分溶在乙酸乙酯及飽和碳酸鈉溶液之間。分離該等層，並用鹽水洗滌該有機相，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用1：2乙酸乙酯：石油醚洗脫。用HCl之乙酸乙酯溶液處理所得的物質，以提供該標題化合物(2.3 g，70%)。ES/MS(m/z)238.2(M+1)。 實例52
    (+/-)-4-[4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
    將4-(6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)苯甲腈(3.21 g，14.5 mmol)添加至THF(10 mL)、MeOH(10 mL)及5% Pd/C(0.2 g)並在室溫下，在H2汽球下氫化，持續兩小時。經由矽藻土墊過濾該混合物並蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用50%-70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(3.15 g，97%)。 實例53
    4-[(4R)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
    藉由掌性層析法(Chiralpak AD-H,0.46×15 cm 100% MeOH/0.2% DMEA，0.6 mL/分鐘，250 nm)純化該外消旋混合物，得到作為第二洗脫異構體的標題化合物(1.19 g，38%)，Tr=3.21分鐘。ES/MS m/z 224(M+H)。ES/MS(m/z)224.0(M+1)。
    以下實例係基本上藉由4-[(4R)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈之方法製備。
    a.掌性層析條件：(4.6×150 mm，Chiralcel® OJ-H，100% MeOH，0.2% DMEA，1.0 mL/分鐘，225 nm，第2次洗脫對映體，Tr=3.726分鐘)。
    b.掌性層析條件：(4.6×150 mm，Chiralcel® AD-H，100% EtOH，0.2% DMEA，1.0 mL/分鐘，225 nm，第2次洗脫對映體，Tr=3.289分鐘)。 實例56
    4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑異構體2
    將4-(4-氯苯基)-2-(對甲苯磺醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.4 g，1.04 mmol)添加至溶於MeOH(25 mL)的KOH(0.29 g，5.21 mmol)溶液並加熱該溶液至65℃，持續2小時。使該溶液冷卻至周溫，在減壓下移除該溶劑並用水稀釋所得固體。添加HCl至pH 4，用乙酸乙酯萃取該混合物，分離該等層並用乙酸乙酯再萃取該水相。合併該等有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由掌性層析法(Chiralpak AD-H,4.6×150 mm，100% EtOH 0.2% DMEA，225 mm，Tr=3.318分鐘)純化該殘餘物，得到作為第二次洗脫異構體的標題化合物(93 mg，38%)。ES/MS m/z 234(M+H)。 實例57
    3-甲基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-基)苯甲腈-異構體2
    將3-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基-4,5,6,7-四氫吲唑-4-基)苯甲腈(0.16 g，0.5 mmol)及H2SO4(0.11 mL，1.99 mmol)添加至CH3CN(5.0 mL)並在室溫下攪拌該溶液，持續24小時。添加Na2CO3水溶液直至鹼性pH。用乙酸乙酯稀釋此溶液，分離該等層並用乙酸乙酯(3×)回萃取水層。合併該等有機相，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用6：4己烷/乙酸乙酯洗脫，得到該外消旋混合物(0.088 g，73%)。藉由掌性層析法(Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，100% EtOH 0.2% DMEA，225 mm，Tr=4.168分鐘)獲得該單一對映體，得到作為該第二洗脫異構體的標題化合物(0.032 g，27%)。ES/MS m/z 238(M+H)。
    以下實例係基本上藉由3-甲基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-基)苯甲腈異構體2之方法製備。
    a.藉由掌性層析法(Chiralcel® AD-H，4.6×150 mm，100% MeOH，0.2% DMEA，1.0 mL/分鐘，225 nm，第2次洗脫對映體，Tr=3.608分鐘)純化對映體。 實例59
    (+/-)-2-氟-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-基)苯甲腈
    將4-(6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-2-氟-苯甲腈(0.102 g，0.43 mmol)、5% Pd/C重量/重量%(0.04 g)添加至MeOH(5.0 mL)並在45-35 psi之氫氣下攪拌該混合物，持續3小時。經由矽藻土填料過濾該混合物並濃縮至乾。藉由矽膠層析法純化該殘餘物，用1：1己烷/乙酸乙酯洗脫得到標題化合物(0.021 g，18%)。ES/MS m/z 242(M+H)。 實例60
    (+/-)-(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
    將(+/-)-(反)-4-(4-甲基-3-側氧基-環己基)苯甲腈(0.55 g，2.58 mmol)添加至甲苯(10.0 mL)及第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(0.67 mL，3.22 mmol)並在120℃攪拌，持續16小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將該殘餘物添加至MeOH(10.0 mL)及肼(0.07 mL，2.32 mmol)並在80℃攪拌，持續1.0小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(35%-55% EtOAc/己烷)純化該殘餘物，得到(+/-)-(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈(0.18 g，29%)。 實例61
    4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-異構體2
    及 實例62
    4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-異構體4
    使(+/-)-(順/反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈(0.36 g，1.52 mmol)與(+/-)-(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈(0.18 g，0.76 mmol)合併並藉由掌性層析法(Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，100% EtOH 0.2% DMEA，225 mm)獲得該等單一對映體，得到作為第二洗脫異構體的(順)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-異構體2(0.05 g，27%)。ES/MS m/z 238(M+H),Tr=2.988分鐘。(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-異構體4，實例61(0.07 g，19%)。ES/MS m/z 238(M+H)。 實例63
    (+/-)-4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氫吲唑-4-基)-3-甲基-苯甲腈鹽酸鹽
    取溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(50 mL)的4-(4,4-二甲基-3-側氧基-環己基)-3-甲基-苯甲腈(0.6 g，2.49 mmol)在90℃下攪拌，持續兩天。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋該殘餘物。分離該有機相並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取該水相。用鹽水洗滌該合併的有機相，在無水硫酸鈉上乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法純化該殘餘物，用石油醚：EtOAc 1：1至MeOH：DCM=1：30洗脫，得到4-[(2Z)-2-(二甲基胺基亞甲基)-4,4-二甲基-3-側氧基-環己基]-3-甲基-苯甲腈(0.2 g，27%)。
    將肼鹽酸鹽(0.14 g，2 mmol)添加至溶於乙醇(30 mL)之4-[(2Z)-2-(二甲基胺基亞甲基)-4,4-二甲基-3-側氧基-環己基]-3-甲基-苯甲腈(0.2 g，0.67 mmol)，接著添加乙酸(兩滴)至該混合物。在完成添加後，在80℃攪拌該反應混合物，持續3小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。用乙酸乙酯(50 mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(50 mL)稀釋該殘餘物。分離該有機相並用乙酸乙酯萃取該水相(3×50 mL)。用鹽水洗滌該合併的有機相，在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮，藉由矽膠管柱層析法(用石油醚：EtOAc=2：1至1：1洗脫)純化該殘餘物以得到該標題化合物。將該產物添加至HCl/乙酸乙酯並在真空下濃縮，得到該標題化合物之鹽酸鹽(0.12 g，67%)。ES/MS 266(M+H)。 實例64
    4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氫吲唑-4-基)-3-甲基-苯甲腈，異構體2
    藉由掌性層析法(Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，3：2 MeOH/CH3CN 0.2%異丙基胺，225 mm，1.0 mL/分鐘，Tr=3.503分鐘)獲得該單一異構體，得到作為第二洗脫異構體的標題化合物(0.038 g，31%)。ES/MS m/z 266(M+H)。
    以下實例係基本上藉由3-甲基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-基)苯甲腈之方法製備。

    a.藉由掌性層析法(Chiralcel® AD-H，4.6×150 mm，100% MeOH，0.2%異丙基胺，1.0 mL/分鐘，225 nm，第2次洗脫對映體，Tr=4.175分鐘)純化對映體。
    b.步驟1-在120℃，使用溶於甲苯之第三丁氧基雙(二甲基胺)甲烷(1.0 eq)，持續26小時。
    在以下分析中採用的試劑係易於自商品來源獲得或易於由熟習此項技術者合成。文中使用的對照化合物係法屈唑(fadrozole)及LCI699。法屈唑係由日本諾華公司(Novartis Corporation)以商品名AFEMA®(諾華公司的商標)出售用於治療乳癌的芳香酶抑制劑；(www.righthealth.com/topic/Fadrozole visited May 26,2011)。LCI 699係正由諾華公司開發的試驗藥物(Thompson Reuters Pharma Drug Report LCI699,©Thompson Reuters 2011)。法屈唑(fadrozole)及LCI699的結構式係如下顯示。
    醛固酮合成酶抑制劑分析
    在CMV啟動子及用於在哺乳動物細胞中篩選之新黴素抗生素抗性基因下，使用含有人類cyp11B2 cDNA的哺乳動物表現載體轉染，建立構成性表現人類cyp11B2的中國倉鼠纖維母細胞(V79,ATCCTM)。V79細胞係在具有脂質轉染胺(lipofectamine)轉染試劑及人類cyp11B2 cDNA的T225 cm2燒瓶中轉染。用1 mg/mL的該篩選抗生素遺傳黴素篩選陽性純系。
    在培養基中添加1 μM DOC，引發轉染細胞產生醛固酮。在24小時培養後，收集100 μL細胞培養基並使用液相色譜層析法-質譜法(LC-MS)測定培養基中的醛固酮濃度。先使用具有96-尖端頭的Beckman Coulter FX液體處理系統(經調整過以供使用有機溶劑)添加內標準(IS)溶液至每孔(10 μL之100 ng/mL d7-醛固酮，(C/D/N Isotopes,Inc.Quebec，加拿大)溶於15% ACN/水)萃取該培養基。接著使用該FX，用EtOAc(150 μl)萃取該等孔3次，在新的96孔板中合併該等有機層。在GeneVac HT-4中或在氮氣下乾燥該溶劑。接著使用該FX，在15% ACN/水(60 μl)中還原該等樣品，並加熱密封該等板。該LC-MS方法採用具有二元泵的Agilent LC，在Betasil 2.1×10 mm C18管柱上產生水與ACN的梯度(各自含有0.1%甲酸)，流速為1 mL/分鐘。注射25 μl的該樣品之等分試樣並開始在1分鐘內產生20至100% ACN+0.1%甲酸(FA)之梯度。醛固酮在0.7分鐘時洗脫。保持起始條件1分鐘，以重新平衡該管柱。採用ABI 4000串聯質譜儀，以陰離子模式進行MS/MS分析。該MS/MS方法監測醛固酮的兩個多反應監測(MRM)轉換(359.19/331.09 & 359.19/188.8)及針對IS的兩個多反應監測(367.19/339.3 & 367.19/194.1)。將每一次轉換之峰下面的面積加在一起，包括分別來自醛固酮及IS的訊號。將此等面積之比與每板的對照組相比，得到每一樣品之抑制%數值。醛固酮的檢測極限係40 pg/mL。
    為測定檢測化合物對醛固酮產生的抑制，將V79-hcyp11B2細胞依每孔20,000個細胞接種在96孔板中。將DOC及多種濃度的檢測化合物依1：3稀釋增量添加至該細胞培養基。在培養24小時之後，收集100 μl的細胞培養基並如上述測定醛固酮濃度。數據擬合至4參數-擬合邏輯曲線，以測定IC50值。
    本發明之實例證實了有效之醛固酮合成酶抑制作用，其IC50約0.900 μM。代表性化合物示於表1中。
    大鼠體內的醛固酮合成酶之抑制作用
    使用大鼠缺鈉飼料模型評估化合物對大鼠體內所產生醛固酮的效應。使用年齡6-7周且大約175-190克的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan Laboratories,Indianapolis,IN,USA)進行研究。在正常光循環下(12小時光及12小時暗)將大鼠單獨圈養，並自由攝取飼料(Harlan Teklad 90228缺鈉飼料)及飲水。按照體重隨機分組大鼠並以Teklad 90228餵養7天。在第7天，以10 mL/kg對該等大鼠經口投與媒劑(1%羥乙基纖維素(HEC)/0.25% Tween80/0.05%消泡劑(AF)或阿拉伯膠10% w/v/消泡劑1510-US 0.05% v/v去離子水(DIW))、陽性對照(1 mg/Kg，法屈唑)或檢測化合物。在投藥後3小時，大鼠在異氟醚麻醉下，自眼眶抽血(~0.5 mL)。在投藥後6小時，用CO2使該等大鼠安樂死，並經心臟穿刺抽血。使血液樣品凝結至少30分鐘，並製備血清，且儲存在約-80℃直至用於分析。藉由質譜分析醛固酮、類固醇及化合物暴露量。
    在大鼠的缺Na飼料模型中，實例1及49對醛固酮產物的效應係於下表18中說明。
    該數據顯示該實例1及49可於活體內抑制醛固酮產生。
    皮質醇抑制分析法
    在CMV啟動子及用於在哺乳動物細胞中篩選之新黴素抗生素抗性基因下，使用含有人類cyp11B1 cDNA的哺乳動物表現載體轉染，建立構成性表現人類cyp11B1的中國倉鼠纖維母細胞(V79)。V79細胞係在具有脂質轉染胺轉染試劑及人類cyp11B1 cDNA的T225 cm2燒瓶中轉染。使用1 mg/mL的篩選抗生素遺傳黴素篩選陽性純系。在培養基中添加1 μM 11-脫氧皮質醇，引發轉染細胞產生皮質醇。在24小時培養之後，收集培養基並使用液相色譜層析法-質譜法(LC-MS)測定培養基中的皮質醇濃度。將該細胞培養基(100 μL)轉移至新的深孔96-孔板中。使用具有96-尖端頭的Beckman Coulter FX液體處理系統(經調整過以供使用有機溶劑)添加IS溶液至每孔(10 μl的200 ng/mL d4-皮質醇)。接著使用該FX，用EtOAc(300 μl)萃取該等孔三次，在新的深孔96-孔板中合併該等有機層。接著在GeneVac HT-4中或在氮氣下乾燥該溶劑。接著使用該FX，在50% MeOH/水(100 μl)中還原該等樣品，並熱密封該等板。
    具有兩個泵的HPLC在Xbridge Shield RP18(3.5微米，2.1×50 mm管柱，及5微米之粒徑的相同材料的2.1×10 mm保護管柱)上產生水(含有0.1%甲酸)及MeOH之梯度，流速0.6 mL/分鐘。注射40 μl的該樣品之等分試樣並開始在0.95分鐘內產生20至100% MeOH之梯度。皮質醇在0.8分鐘時洗脫。接著保持起始條件1分鐘，以重新平衡該管柱。使用ABI QTRAP 4000串聯質譜儀，以陽離子模式進行MS/MS分析。該等MS/MS方法分別監測在363.0/121.0及367.3/121.0的該皮質醇及IS之轉換。此等分別積分得到該等峰面積。由該皮質醇/IS面積比與標準曲線比較，決定皮質醇濃度。該皮質醇之檢測極限係1 ng/mL。
    為測定檢測化合物對皮質醇產生的抑制，將V79-人類cyp11B1細胞以每孔20,000個細胞接種於96-孔板中。將11-去氧皮質醇及多種濃度的檢測化合物以1：3稀釋增量添加至該細胞培養基中。在24小時培養後，收集100 μl的細胞培養基並如上述測定皮質醇濃度。數據係擬合至4參數-擬合邏輯曲線，以測定IC50值。
    如表19中顯示，相較於對照化合物，本發明之實例證實了抑制V79-hcyp11B1細胞產生皮質醇之適度效力。抑制醛固酮產生相對於抑制皮質醇產生之相對選擇性係使用公式計算：選擇比=IC50(hcyp11B1)/IC50(hcyp11B2)。
    睪酮及雌二醇之產生之分析法
    採用人類腺癌細胞系H295R監測在活體外產生之醛固酮及皮質醇。將細胞以每孔50,000細胞接種在96孔板中並在補充有2.5% Nuserum的DMEM培養基中培養。將多種濃度的檢測化合物以1：3稀釋增量添加至該細胞培養基。在培養48小時後，收集100 μl的培養基並添加分別作為雌二醇及睪酮的IS之d5-雌二醇及d3-睪酮。
    將等體積的碳酸鈉及碳酸氫鈉緩衝液(0.5 mol/L，pH 9.4)添加至該等樣品，接著添加新鮮製備的丹磺醯氯(dansyl chloride)溶液(50 μl，20 mg/mL)。混合該等樣品並在60℃培養60分鐘。接著使用該FX，用EtOAc(300 μl)萃取該等樣品3次，在新的深孔96-孔板中合併該等有機層。接著在GeneVac HT-4中或在氮氣下乾燥該溶劑。採用該FX，在50% MeOH/水(100 μl)中還原該等樣品，並熱密封該等板。
    由具有兩個泵的HPLC在Xbridge Shield RP18(3.5微米，2.1×50 mm管柱，及5微米之粒徑的相同材料的2.1×10 mm保護管柱)上產生水(含有0.1%甲酸)及MeOH之梯度，流速0.6 mL/分鐘。注射40 μl的該樣品之等分試樣並開始在0.95分鐘內產生20至100% MeOH之梯度。使用ABI QTRAP 4000串聯質譜儀，以陽離子模式進行MS/MS分析。該等MS/MS方法監測睪酮(289/97)，雌二醇(506.3/171.0)之轉換及其等各自的IS(292/109及511.3/171.0)。此等峰分別積分，得到該等峰面積。採用該睪酮/IS及雌二醇/IS之面積比與其等各自的標準曲線相比，而測定睪酮及雌二醇醇濃度。該睪酮及雌二醇之檢測極限分別為0.1 ng/mL及0.01 ng/mL。
    實例1及49證實了對H295R細胞產生睪酮及雌二醇的抑制作用微弱。該等結果及每一化合物對醛固酮相較於對睪酮或雌二醇的相對選擇性係示於表20中。
    食蟹猴醛固酮抑制分析法
    藉由用含有食蟹猴cyp11B2 cDNA的哺乳動物表現載體轉染而建立構成性表現食蟹猴cyp11B2的中國倉鼠纖維母細胞(V79)。此細胞系係用以測量化合物對食蟹猴酶產生醛固酮的抑制活性。細胞培養條件及醛固酮檢測方法係遵循在「醛固酮抑制分析法」中描述的相同方案進行。實例1及實例49在食蟹猴醛固酮抑制分析法中(n=1)分別顯示0.00246及0.0041 μM的相對IC50值。
    食蟹猴皮質醇抑制分析法
    藉由用含有食蟹猴cyp11B1 cDNA的哺乳動物表現載體轉染而建立構成性表現食蟹猴cyp11B1的中國倉鼠纖維母細胞(V79)。此細胞系係用以測量化合物對食蟹猴酶產生醛固酮的抑制活性。細胞培養條件及醛固酮檢測方法係遵循在「皮質醇抑制分析法」中描述的相同方案進行。實例1及實例49在食蟹猴醛固酮抑制分析法中(n=1)分別顯示0.209及0.579 μM的相對IC50值。
    圖1係4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈半水合物之代表性的X光粉末繞射(XRD)圖之光譜圖。
    圖2係4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基]苯甲腈磷酸之代表性的XRD圖之光譜圖。
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種下式之化合物或其醫藥上可接受鹽： 其中n為0、1或2；m為1或2；R1及R2係獨立地選自於氫、-CH3及-CH2CH3；R3係氫、-CN、-F、-Cl、-CH3、-OCH3或-CF3；R4在各者情況下係獨立地選自於-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3及-CN。
    [2] 如請求項1之化合物，其中該化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    [3] 如請求項2之化合物，其中該化合物係4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    [4] 如請求項3之化合物，其中該化合物係4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈：
    [5] 如請求項1之化合物，其中該化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈： 或其醫藥上可接受鹽。
    [6] 如請求項5之化合物，其中該化合物係4-(6,6-二甲基-4,5-二氫-1H-環戊并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈：
    [7] 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於治療。
    [8] 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於治療慢性腎臟疾病。
    [9] 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於治療糖尿病性腎病。
    [10] 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於製造供治療慢性腎臟疾病之藥物。
    [11] 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於製造供治療糖尿病性腎病之藥物。
    [12] 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，及一種或更多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。
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