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    • 专利摘要:
    關於還原型輔酶Q10，並無存在多晶型之報告，且認為先前所得之晶形係唯一之晶形。本發明係關於一種於藉由示差掃描熱量測定(DSC)，以5℃/min之速度升溫之情形時，在54±2℃下具有顯示熔融之吸熱波峰之還原型輔酶Q10之結晶，及/或一種於粉末X射線(Cu-Kα)繞射中，在繞射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°處顯示特徵性之波峰之還原型輔酶Q10結晶。該晶形係與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相比，熔點較高、對溶劑之溶解度較低、安定性優異之新穎的還原型輔酶Q10之結晶。
    公开号:TW201311635A
    申请号:TW101122540
    申请日:2012-06-22
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Hideo Kawachi；Shiro Kitamura；Yasuyoshi Ueda
    申请人:Kaneka Corp；
    IPC主号:A23K20-00
    专利说明:
    安定性優異之還原型輔酶Q10結晶
    本發明係關於一種安定性優異之還原型輔酶Q10結晶、含有該結晶之還原型輔酶Q10晶質固體、以及該等之製造方法、該等之用途及含有該等之組合物。還原型輔酶Q10係與氧化型輔酶Q10相比顯示較高之經口吸收性且優異之可用作食品、營養功能食品、特定保健用食品、營養佐劑、營養劑、動物性藥物、飲料、飼料、化妝品、醫藥品、治療用藥、預防用藥或寵物食品等之化合物。
    輔酶Q係由細菌至哺乳動物廣泛分佈於活體內之必需成分，且作為活體內之細胞中之線粒體的電子傳遞系統構成成分而為人所知。已知：輔酶Q藉由在線粒體內反覆氧化與還原，而承擔作為電子傳遞系統中之傳遞成分之功能，此外還原型輔酶Q具有抗氧化作用。於人類中，側鏈具有10個類異戊二烯之重複結構之輔酶Q10為主成分，於活體內，通常40~90%左右以還原型之形式存在。作為輔酶Q之生理作用，可列舉：由線粒體活化作用獲得之能量產生之活化、心功能之活化、細胞膜之安定效果及由抗氧化作用獲得之細胞之保護效果等。
    目前製造、出售之輔酶Q10大多為氧化型輔酶Q10，但近年來，與氧化型輔酶Q10相比顯示較高之經口吸收性之還原型輔酶Q10亦登陸市場並被使用。
    於專利文獻1中揭示有獲得還原型輔酶Q10之一般方法。進而，關於以結晶形式獲得還原型輔酶Q10之方法，亦知有若干個方法。例如，於專利文獻2中，使還原型輔酶Q10於醇溶液及/或酮溶液中晶化而製造結晶。於專利文獻3中，藉由添加還原型輔酶Q10之高濃度液相至不良溶劑中而進行結晶化。
    又，於專利文獻4中，揭示有：使還原型輔酶Q10溶解於油脂中後進行冷卻，藉此可取得X射線繞射圖案與通常之還原型輔酶Q10結晶不同，且安定性優異之結晶。
    已知，還原型輔酶Q10通常具有於分子氧存在下容易氧化而形成氧化型輔酶Q10之性質。對此，作為使還原型輔酶Q10安定之方法，例如於專利文獻5中揭示有使還原型輔酶Q10與抗壞血酸類或檸檬酸類接觸、共存之方法。又，先前，還原型輔酶Q10之結晶具有非常容易帶電之性質。
    然而報告有，一般無論為有機化合物抑或無機化合物，於大量化合物中均存在結晶結構不同之複數個晶形，將其稱作多晶型。於多晶型中存在之複數個晶形不僅於X射線繞射或紅外分光分析等分析中分別顯示出不同之圖案，而且熔點或溶解度等物性亦分別不同。通常，於規定之條件下顯示能量上越安定之晶形，熔點越高、溶解度越低之傾向，通常熔點最高、溶解度最低之晶形稱作安定形。於除安定形以外之晶形之情形時，有可能於例如晶析或乾燥、或者粉碎等操作中發生向安定形之轉變。其係物質欲轉變為能量上安定之狀態之極自然之現象，因此所得之結晶之物性發生變化，故而有可能於結晶或以該結晶作為有效成分之製劑中產生品質上之問題。於安定形之結晶中，不僅不會發生此類轉變，而且具有如下等提高製造時之效率之優點：如上文所述由於熔點較高，故而使結晶乾燥時可於更高之溫度下進行乾燥，又，由於溶解度較低，故而晶析時可取得更多之結晶。根據上述理由可知，於將存在多晶型之化合物用於尤其是醫藥品用途等中之情形時，選擇安定形等最佳之晶形較為重要。
    進而，亦報告有根據晶形不同而帶電性不同。若結晶具有帶電性，則不僅於製造時附著於機器上等而使製造時之效率變差，而且亦產生粉塵爆炸或設備、作業人員之污染等安全上之問題。於具有多晶型之化合物之情形時，選擇最佳之多晶型可成為對上述問題之有效處理方法之一。例如於專利文獻6中，報告有1,2-二氫吡啶化合物之新的晶形(IV型)與其他晶形相比具有較低之帶電性。 [先前技術文獻] [專利文獻]
    [專利文獻1]日本專利特開平10-109933號公報
    [專利文獻2]日本專利特開2003-006409號公報
    [專利文獻3]日本專利特開2003-089669號公報
    [專利文獻4]WO 2005/033054號公報
    [專利文獻5]WO 2003/032967號公報
    [專利文獻6]WO 2007/072868號公報
    如上文所述，雖已知於大量化合物中存在多晶型，但關於還原型輔酶Q10，並無明確確認多晶型之存在之報告，且認為先前所得之晶形係唯一之晶形。因此，研究為提高物性而設計與併用成分之組合或製劑化之方法。
    本發明者們鑒於上述情況而進行努力研究，結果首次發現，存在結晶結構與先前公知之還原型輔酶Q10結晶不同之新的晶形，即於還原型輔酶Q10中存在多晶型，進而確認，該新的晶形係與先前公知之結晶相比更加安定之晶形，從而完成本發明。
    即，本發明係關於一種於藉由示差掃描熱量測定(DSC，Differential Scanning Calorimetry)，以5℃/min之速度升溫之情形時，於54±2℃下具有吸熱波峰之還原型輔酶Q10結晶。
    又，本發明係關於一種於粉末X射線(Cu-Kα)繞射中，在繞射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°處顯示特徵性之波峰之還原型輔酶Q10之結晶。
    又，本發明係關於一種於利用錠劑法(KBr法)之紅外分光分析中，在862±1 cm-1及881±1 cm-1處顯示特徵性之吸收波峰之還原型輔酶Q10之結晶。
    進而，本發明亦係關於一種含有上述還原型輔酶Q10結晶之還原型輔酶Q10晶質固體、及該等之製造方法。
    進而，本發明亦係關於一種上述還原型輔酶Q10結晶之用途、以及含有還原型輔酶Q10結晶及還原型輔酶Q10晶質固體之組合物。
    本說明書包含作為本申請案之優先權之基礎的日本專利申請2011-141028號說明書及/或圖式中所記載之內容。
    於本發明中首次發現之還原型輔酶Q10之晶形與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相比非常安定，其他物理特性亦優異，故而不僅可消除非常容易氧化而於使用上存在限制之還原型輔酶Q10之先前之缺點，而且亦可提供還原型輔酶Q10之新的用途及使用方法。又，本發明之還原型輔酶Q10結晶及含有其之晶質固體不僅為安定形而具有優異之物性，而且於製造效率亦較高之方面亦較為優異。
    以下，對本發明進行詳細說明。再者，本說明書中之所謂「還原型輔酶Q10」只要以還原型輔酶Q10作為主成分，則亦可於其一部分中含有氧化型輔酶Q10。再者，此處所謂主成分，係指含有例如60重量%以上，通常為70重量%以上，較佳為80重量%以上，更佳為90重量%以上，進而較佳為95重量%以上，特佳為98重量%以上。
    如下所述，本發明之還原型輔酶Q10結晶係其物性及結晶結構與先前公知之還原型輔酶Q10結晶明顯不同的含有新穎之晶形之還原型輔酶Q10結晶。
    本發明之還原型輔酶Q10結晶於藉由示差掃描熱量測定(DSC)，以升溫速度5℃/min進行測定之情形時，於54±2℃下具有顯示結晶之熔融之吸熱波峰。該值明顯高於先前公知之還原型輔酶Q10之結晶所顯示的相同條件(升溫速度5℃/min)下之吸熱波峰之溫度(50±1℃)。又，於以升溫速度1℃/min同樣地進行測定之情形時，本發明之還原型輔酶Q10結晶的吸熱溫度之波峰為52±2℃。再者，先前公知之還原型輔酶Q10結晶於相同條件(升溫速度1℃/min)下在48±1℃下顯示吸熱波峰。
    進而，本發明之還原型輔酶Q10結晶顯示如下物性：溫度25℃下之對正己烷之溶解度即便較高亦為15重量%以下，較佳為12重量%以下，更佳為10重量%以下。其明顯低於先前公知之還原型輔酶Q10結晶所顯示的溶解度(30重量%以上)。又，關於對己烷以外之溶劑之溶解度，亦觀察到同樣之傾向，例如本發明之還原型輔酶Q10結晶於溫度30℃下之對乙醇之溶解度即便較高亦未達4重量%，較佳為3.5重量%以下，更佳為3重量%以下。其低於先前公知之還原型輔酶Q10結晶所顯示之溶解度(4重量%以上)。
    如上所述，由與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相比顯示熔點較高且溶解度較低之特性可知，本發明之還原型輔酶Q10結晶不僅為結晶結構與先前公知之還原型輔酶Q10結晶不同之多晶型，即新穎之還原型輔酶Q10多晶型(或含有該多晶型之結晶)，而且亦可謂安定形之結晶。安定形之本發明之還原型輔酶Q10結晶由於對熱安定，且溶解度較低，故而亦可期待晶析時之產率提高。
    又，本發明之還原型輔酶Q10結晶於下述粉末X射線繞射圖案及/或IR(Infrared，紅外線)吸收圖案中亦具有特徵。
    具體而言，本發明之還原型輔酶Q10結晶於將Cu-Kα射線用於X射線源之粉末X射線繞射(XRD，X-ray diffraction)中，在繞射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°處顯示特徵性之波峰。尤其是，於18.2°、19.3°及22.3°處顯示特徵性較強之繞射峰，18.2°與22.3°之較強之繞射峰進而具有特徵性。再者，已知粉末X射線繞射峰之強度受到結晶之配向之影響而變化，根據測定，有時特徵性之波峰之強度於一部分中或全部不充分，其係於XRD分析中常見之現象，為本發明之範疇。將本發明之還原型輔酶Q10結晶之粉末X射線繞射測定結果之例示於圖1中。圖1所示之XRD繞射圖案係於可觀測到上述特徵性之波峰之方面與先前公知之結晶之繞射圖案(專利文獻4等)完全不同，可明確圖1所示之本發明之還原型輔酶Q10結晶係新穎之還原型輔酶Q10之多晶型。
    或者，本發明之還原型輔酶Q10結晶於利用錠劑法(KBr法)之紅外分光(IR)分析中，在862±1 cm-1與881±1 cm-1附近顯示特徵性之吸收波峰。上述862±1 cm-1及881±1 cm-1附近之波峰係包含2個相同程度之強度之波峰的特徵性之吸收波峰。由於先前公知之還原型輔酶Q10結晶於該位置不具有2個波峰之吸收波峰，故而明確顯示本發明之還原型輔酶Q10結晶具有與先前公知之晶形不同之新穎的還原型輔酶Q10多晶型。將本發明之還原型輔酶Q10結晶之紅外分光分析測定結果之例示於圖2中。
    於本發明之還原型輔酶Q10結晶中，只要係含有具有上述DSC吸熱波峰、XRD繞射圖案及/或IR吸收圖案之新穎之還原型輔酶Q10多晶型者，則亦可共存先前公知之還原型輔酶Q10結晶。又，只要係含有本發明之還原型輔酶Q10結晶之晶質固體，則無論是否共存其他還原型輔酶Q10之固體狀形態，均為本發明之範圍內。再者，由於本發明之還原型輔酶Q10結晶中所含的新穎之還原型輔酶Q10多晶型與先前公知之晶形相比為安定形，故而哪怕於本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體中存在少量該新穎之還原型輔酶Q10多晶型，亦有可能隨著時間經過而全部轉變為新穎之還原型輔酶Q10多晶型。
    就此類觀點而言，本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體中的上述新穎之還原型輔酶Q10多晶型之含量並無特別限定，例如為0.1重量%以上，通常為1重量%以上，較佳為10重量%以上，更佳為20重量%以上，進而較佳為30重量%以上，特佳為50重量%以上，尤佳為70重量%以上，極佳為85重量%以上。於新穎之還原型輔酶Q10多晶型之含量的下限值為上述值之情形時，對應各下限值之上限值當然為100重量%。於本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體中，關於新穎之還原型輔酶Q10多晶型與先前公知之晶形是否處於混合狀態及該等之比例，可藉由使用例如DSC，於升溫速度1℃/min、及樣品量5±2 mg之條件下進行測定而知。於該條件中，由於顯示先前公知之還原型輔酶Q10結晶與新穎之還原型輔酶Q10多晶型之熔融的各吸熱波峰明確地分離，且該等波峰之大小與混合比率相關，故而即便於本發明之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體中混合先前公知之還原型輔酶Q10結晶之情形時，亦可明確地測定新穎之還原型輔酶Q10多晶型之存在及其含量。
    進而，本發明之還原型輔酶Q10結晶對氧顯示優異之安定性。已知先前還原型輔酶Q10容易因空氣中之氧分子而氧化，但如下述實施例所示，本發明中發現之新穎之還原型輔酶Q10多晶型及以其作為主成分之還原型輔酶Q10結晶於在空氣中不採取任何針對氧之防護對策之狀態下顯示出非常高之安定性。該現象係無法由先前公知之還原型輔酶Q10結晶、及含有該結晶之組合物之性質預測者。又，本發明之還原型輔酶Q10多晶型於先前公知之還原型輔酶Q10結晶及其他非晶成分之共存下亦發揮較高之氧化安定性，本發明之還原型輔酶Q10晶質固體亦顯示根據先前之見解而無法想像之氧化安定性。本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體之氧化安定性隨著結晶中或晶質固體中之新穎之還原型輔酶Q10多晶型之含量或保存條件而異並無法一概而論，但例如，作為於25℃、空氣中、遮光條件下保存特定時間後之還原型輔酶Q10之保持率(%)，一般為約60%以上，較佳為約80%以上，進而較佳為約85%以上，特佳為90%以上。再者，此處所謂保持率，係作為保存特定時間後之還原型輔酶Q10之絕對量(或晶質固體中之濃度)/保存前之還原型輔酶Q10之組合物中之絕對量(或晶質固體中之濃度)之比而求出者。又，所謂特定時間，並無特別限定，例如為1週，較佳為2週，更佳為4週。
    繼而，對本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體之製造方法進行說明。
    本發明之還原型輔酶Q10結晶及含有其之本發明之還原型輔酶Q10晶質固體可藉由在特定條件下進行冷卻晶析與其後之處理而製造。例如可藉由如下方法製造：於脂肪族烴之溶劑中，在一定溫度下，較佳為25℃以上，更佳為25~70℃，進而較佳為25~60℃之範圍內，將還原型輔酶Q10進行冷卻晶析，使還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體析出後，於一定溫度下保持一定時間以上，較佳為於25℃以上保持24小時以上，更佳為於25~70℃之範圍內保持24小時~3年，進而較佳為於25~60℃之範圍內保持24小時~6個月。於該條件下，可於晶析時使用先前公知之還原型輔酶Q10結晶作為晶種，亦可不使用晶種。晶析中使用之還原型輔酶Q10可使用藉由先前公知之方法獲得者，亦可將含有藉由公知之還原方法由氧化型輔酶Q10獲得之還原型輔酶Q10之反應液、或藉由公知之方法獲得之還原型輔酶Q10之萃取液等視需要進行溶劑置換等而使用，亦可使用將純化後之還原型輔酶Q10粉末或市售之還原型輔酶Q10粉末等溶解於脂肪族烴系之溶劑中而成者。作為晶析及其後之處理時所使用之溶劑，只要為脂肪族烴，則並無特別限定，較佳為己烷、庚烷或辛烷，特佳為己烷。晶析濃度或晶析後之保持時間可考慮還原型輔酶Q10對溶劑之溶解度等，以獲得作為目標之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體之方式適當決定，例如於溶劑使用正己烷之情形時，可藉由如下方式製造：於加溫下製備濃度40%之還原型輔酶Q10之己烷溶液，將其冷卻至25℃進行晶析，析出還原型輔酶Q10結晶後，於該溫度下將析出之還原型輔酶Q10結晶直接於溶劑中保持24小時以上，較佳為48小時以上，進而較佳為96小時以上。保持時間之上限並無限定，有時至獲得作為目標之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體為止需要數年，較佳為6個月以內。於該保持步驟中，可攪拌所析出之還原型輔酶Q10結晶與溶劑之混合液，亦可使其處於靜置之狀態，但較佳為攪拌。再者，根據保持時間而定，有時可獲得混合有先前公知之還原型輔酶Q10結晶與新穎之還原型輔酶Q10多晶型的本發明之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體，有時可獲得僅包含新穎之還原型輔酶Q10多晶型的本發明之還原型輔酶Q10結晶，如上文所述，任一情形均屬於本發明之製造方法之範疇。
    又，本發明之還原型輔酶Q10結晶及含有其之本發明之還原型輔酶Q10晶質固體亦可藉由如下方式製造：將還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體不溶解於溶劑等中而於原本之狀態(粉末狀態)下進行加熱及/或剪切等處理(加熱/剪切步驟)。於上述方法中，作為起始原料使用之還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體之多晶型並無特別限定。即便於晶析時僅使用先前公知之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體，亦可藉由實施特定之加熱/剪切步驟而確實地轉換為本發明之還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體。
    於加熱/剪切步驟中，還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體例如於粉末狀態下被剪切。作為剪切還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體之裝置，可使用該技術領域中通常之剪切裝置及反應器之組合。例如，只要將還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體放入反應器中，藉由錨定翼、螺旋翼、螺旋帶翼、寬幅槳翼、多段傾斜槳翼或三方後退翼或其他具有接近壁面並與之對向之面的攪拌翼進行攪拌，或者使用石磨狀或乳缽狀之裝置、球磨機或珠磨機等之類之可賦予剪切力之裝置即可。
    又，為獲得本發明之還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體，如上文所述，不僅可進行剪切處理，而且亦可將還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體於粉末狀態下，以特定之溫度進行加熱處理。加熱處理之溫度較佳為還原型輔酶Q10完全未熔融之溫度且儘可能較高之溫度，具體而言，較佳為45~48℃之範圍，更佳為46~47℃之範圍。加熱處理時之壓力並無特別限定，只要還原型輔酶Q10完全未熔融，則減壓下、加壓下、常壓下均可。加熱處理之時間並無特別限定，只要基於所處理之還原型輔酶Q10之結晶或晶質之量及/或所需之轉換率而適當設定即可。例如為3小時以上，較佳為6小時以上，更佳為8小時以上，進而較佳為12小時以上。又，亦可組合上述加熱處理與剪切處理。藉由在上述條件下進行加熱處理及/或剪切處理，可獲得含有新穎之多晶型的本發明之還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體。
    於上述方法中，加熱/剪切步驟亦可於還原型輔酶Q10之晶析後，接著經固液分離之還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體之乾燥步驟而實施。於此情形時，於加熱/剪切步驟中，晶析及/或其後之處理中使用之溶劑等亦可於還原型輔酶Q10之結晶或晶質固體中殘留微量。
    又，若一旦可製造或取得新穎之還原型輔酶Q10多晶型或含有其之本發明之還原型輔酶Q10結晶，則亦可藉由在進行晶析操作時添加該新穎之還原型輔酶Q10多晶型或本發明之還原型輔酶Q10結晶作為晶種，而於一般條件下製造本發明之還原型輔酶Q10結晶或晶質固體。於此情形，可使用冷卻晶析、添加不良溶劑之晶析、濃縮晶析及熔融晶析等中之至少一種而實施。較佳之晶析方法係冷卻晶析、或於冷卻晶析中組合其他晶析方法而進行之方法。
    於使用晶種進行晶析之方法之情形時，關於晶析溶劑，亦無特別限制，可使用任意之溶劑。又，於熔融晶析之情形時未必需要使用溶劑。例如作為晶析時使用之溶劑，可列舉：烴類、脂肪酸酯類、醚類、腈類、醇類、酮類、氮化合物類、硫化合物類及水等。作為烴類，並無特別限制，例如可列舉：脂肪族烴、芳香族烴及鹵化烴等。作為脂肪族烴，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽和，並無特別限制，通常使用碳數3~20，較佳為碳數5~12者。作為具體例，例如可列舉：丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、環戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、甲基環戊烷、環己烷、1-乙烯、環乙烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、甲基環己烷、1-庚烯、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、異辛烷、乙基環己烷、1-辛烯、壬烷、2,2,5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、對薄荷烷、十一烷及十二烷等。作為芳香族烴，並無特別限制，通常使用碳數6~20，較佳為碳數6~12，更佳為碳數7~10者。作為具體例，例如可列舉：苯、甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙基苯、異丙苯、均三甲苯、四氫萘、丁基苯、對異丙基甲苯、環己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯及苯乙烯等。
    作為鹵化烴，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽和，並無特別限制，較佳為使用非環狀者。更佳為氯化烴或氟化烴，進而較佳為氯化烴。又，使用碳數1~6，較佳為碳數1~4，更佳為碳數1~2者。作為具體例，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1,2-二氯丙烷、1,2,3-三氯丙烷、氯苯及1,1,1,2-四氟乙烷等。
    作為脂肪酸酯類，並無特別限制，例如可列舉：丙酸酯、乙酸酯及甲酸酯等。較佳為乙酸酯或甲酸酯，更佳為乙酸酯。作為酯基，並無特別限制，可列舉碳數1~8之烷基酯及碳數1~8之芳烷基酯等，較佳為碳數1~6之烷基酯，更佳為碳數1~4之烷基酯。作為丙酸酯，例如可列舉：丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯及丙酸異戊酯等。作為乙酸酯，例如可列舉：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、乙酸第二己酯、乙酸環己酯及乙酸苄酯等。作為甲酸酯，例如可列舉：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯、甲酸第二丁酯及甲酸戊酯等。
    作為醚類，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽和，並無特別限制，較佳為使用飽和者。通常使用碳數3~20，較佳為碳數4~12，更佳為碳數4~8者。
    作為具體例，例如可列舉：二乙醚、甲基第三丁醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、二己醚、乙基乙烯醚、丁基乙烯醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯醚、甲氧基甲苯、二烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚及乙二醇單丁醚等。
    作為腈類，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽和，並無特別限制，較佳為使用飽和者。通常使用碳數2~20，較佳為碳數2~12，更佳為碳數2~8者。
    作為具體例，例如可列舉：乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚腈、辛腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、十八烷腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧基乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、對甲苯腈、苯甲腈、氯苯甲腈、溴苯甲腈、氰基苯甲酸、硝基苯甲腈、對甲氧苯甲腈、鄰苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苯甲腈、乙醯基苯甲腈、萘甲腈、聯苯甲腈、苯基丙腈、苯基丁腈、甲基苯基乙腈、二苯基乙腈、萘基乙腈、硝基苯基乙腈、氯苯乙腈、環丙烷甲腈、環己烷甲腈、環庚烷甲腈、苯基環己烷甲腈及甲苯基環己烷甲腈等。
    作為醇類，無論環狀或非環狀，又，無論飽和或不飽和，並無特別限制，較佳為使用飽和者。例如，作為一元醇，可列舉碳數1~20者，較佳為碳數1~12，更佳為碳數1~6，進而較佳為碳數1~5，特佳為碳數1~4，尤佳為碳數1~3者。最佳為碳數2~3之一元醇。又，亦可適當使用碳數2~5，較佳為碳數2~3之二元醇，或碳數3之三元醇等。上述之中，碳數1~5之一元醇係與水之相溶性較高之醇，適宜用於作為與水之混合溶劑而使用之情形。作為一元醇，例如可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、第三戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、環己醇、1-甲基環己醇、2-甲基環己醇、3-甲基環己醇及4-甲基環己醇等。作為二元醇，例如可列舉：1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇及1,5-戊二醇等。作為三元醇，例如可列舉甘油等。
    作為酮類，並無特別限制，適宜使用碳數3~6者。作為具體例，例如可列舉：丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮及甲基異丁基酮等。
    作為氮化合物類，除上述腈類以外，例如可列舉：硝基甲烷、三乙胺、吡啶、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯烷酮等。
    作為硫化合物類，例如可列舉二甲基亞碸及環丁碸等。
    為改善影響還原型輔酶Q10之溶解度、晶析濃度、產率、漿料特性及/或結晶特性等晶析條件之條件，可將該等溶劑根據各溶劑之特性以較佳之比例混合而使用。
    於進行任一種晶析之情形時，關於晶析裝置可任意使用先前公知者，例如可使用包含有冷卻套與攪拌裝置之槽(附套攪拌槽)，或者於外部包含冷卻用之熱交換器，使槽內之液體循環而進行冷卻、混合之槽(外部循環型之槽)等。
    藉由上述方法所得之本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體視需要可例如藉由如專利文獻2或3中所記載之先前公知之方法，經過固液分離、乾燥等步驟而回收。例如固液分離中可使用加壓過濾或離心過濾等。又，視需要亦可對乾燥後之晶質固體進行粉碎或分級(篩分)而回收。
    再者，於上述晶析、保持、加熱/剪切及後處理步驟中，較佳為於脫氧環境下實施。脫氧環境可藉由利用惰性氣體之置換、減壓或沸騰，或者該等之組合而達成。至少適宜使用利用惰性氣體之置換、即惰性氣體環境。作為上述惰性氣體，例如可列舉：氮氣、氦氣、氬氣、氫氣及二氧化碳等，較佳為氮氣。
    本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體可用於食品、營養功能食品、特定保健用食品、營養佐劑、營養劑、動物性藥物、飲料、飼料、化妝品、醫藥品、治療用藥、預防用藥或寵物食品等用途。
    本發明之還原型輔酶Q10結晶及晶質固體視需要可針對醫藥、食品、飼料或化妝品等用途，與分別所容許之賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、抗氧化劑、著色劑、防凝劑、吸收促進劑、溶解助劑、安定劑、黏度調整劑、油脂、界面活性劑、或除還原型輔酶Q10以外之其他活性成分等組合，而製成含有本發明之還原型輔酶Q10結晶之組合物。再者，作為除上述還原型輔酶Q10以外之其他活性物質，例如可列舉：胺基酸、維生素、礦物質、多酚、有機酸、糖類、肽及蛋白質等。
    本發明之組合物可直接使用，可將其進一步加工為膠囊劑(硬膠囊或軟膠囊)、錠劑或塗佈劑(例如糖衣錠)、或者糖漿或飲料等經口投予形態而較佳地使用，亦可進一步加工為用於乳霜、栓劑或牙膏等之形態而使用。特佳為膠囊劑，尤其是軟膠囊。作為膠囊基材，並無特別限制，亦可以來自牛骨、牛皮、豬皮或魚皮等之明膠為代表，使用其他基材(例如，含有可用作食品添加劑之鹿角菜膠或海藻酸等來自海藻之製品、或刺槐豆膠或古亞膠等來自植物種子之製品等增黏安定劑、或纖維素類之製造用劑)。
    本發明之還原型輔酶Q10結晶及含有其之晶質固體由於與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相比安定性優異，故而可提高例如打錠時之壓力，或者於調配高黏性之液體時，可提高其溫度，改善流動性，因此亦可提高含有還原型輔酶Q10之製劑或組合物之製造效率。
    進而，本發明之還原型輔酶Q10結晶由於帶電性亦較小，故而與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相比，極難發生結晶附著於藥匙或玻璃瓶、製造裝置或包裝材料之壁面，或者藉由計量等處理結晶時飛散等情形。因此，在難以發生於製造時亦附著於機器上等之製造效率之降低，且粉塵爆炸或設備、作業人員之污染等安全上之問題亦較小之方面亦優異。 [實施例]
    以下，使用實施例對本發明進一步進行具體說明。然而，本發明之技術範圍並不限定於該等實施例。
    以下列舉實施例對本發明進一步進行詳細說明，但本發明並不僅限定於該等實施例。再者，實施例中之示差掃描熱量測定(DSC)、粉末X射線繞射(XRD)及紅外分光(IR)分析之測定條件係如下文所述。 (DSC測定條件)
    裝置：SII Nanotechnology製造之DSC 6220
    樣品容器：鋁製鍋&蓋(SSC 000C008)
    升溫速度：5℃/min或1℃/min
    樣品量：於升溫速度5℃/min之情形時為10±5 mg於升溫速度1℃/min之情形時為5±2 mg (XRD測定條件)
    裝置：Rigaku製造之MiniFlex II
    使用之X射線：Cu-Kα射線
    強度：30 kV，15 mA
    角度：2θ=2~60°
    掃描速度：2°/分鐘
    發散狹縫(DS)：1.25°
    散射狹縫(SS)：1.25°
    接收狹縫(RS)：0.3 mm (IR測定條件)
    裝置：島津製作所製造之FTIR-8400S
    分辨率：4 cm-1
    切趾法：Happ-Genzel
    累計次數：40次
    測定方法：錠劑法(KBr法) [實施例1]
    對300 mL之反應燒瓶(耐熱玻璃製)之內部進行氮氣置換後，放入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka股份有限公司製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)40 g與正己烷60 g，一面攪拌一面加溫至40℃使其完全溶解。將該溶液以10℃/小時之冷卻速度冷卻至25℃之後，繼續攪拌並於25℃下保持96小時，進行過濾及乾燥(減壓乾燥，20~40℃)而取得結晶。藉由DSC實施分析，結果於以5℃/min之速度升溫之情形時於54.2℃下確認到顯示熔融之吸熱波峰，於以1℃/min之速度升溫之情形時於51.6℃下確認到顯示熔融之吸熱波峰。又，利用粉末X射線繞射進行分析，結果如圖1所示，於繞射角(2θ±0.2°)11.50°、18.26°、19.30°、22.30°、23.00°及33.14°處觀察到特徵性之波峰。進而，利用IR進行分析，結果如圖2所示，與先前公知之還原型輔酶Q10結晶不同，於862±1 cm-1與881±1 cm-1處具有特徵性之吸收波峰。根據以上之分析結果，可確認：於本實施例中所得之還原型輔酶Q10結晶係與先前公知之還原型輔酶Q10不同之晶形。測定所取得之結晶對己烷之溶解度，結果於溫度25℃下為9重量%。再者，所取得之結晶於作為粉末X射線測定之預處理而實施的乳缽中之結晶粉碎過程中，並未特別顯示出由帶電導致之附著性，藉由不鏽鋼製之藥匙收取結晶時，亦未特別觀察到問題。 [實施例2]
    對300 mL之反應燒瓶(耐熱玻璃製)之內部進行氮氣置換後，放入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka股份有限公司製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)40 g與正己烷60 g，一面攪拌一面加溫至40℃使其完全溶解。將該溶液以10℃/小時之冷卻速度冷卻至25℃之後，添加於實施例1中取得之還原型輔酶Q10結晶(本發明之還原型輔酶Q10結晶)0.4 g作為晶種。添加後於25℃下保持24小時，然後立即進行過濾及乾燥，取得結晶。藉由DSC實施分析，結果於以5℃/min之速度升溫之情形時於53.9℃下觀察到顯示熔融之吸熱波峰。又，利用粉末X射線繞射進行分析，結果所得之結晶與實施例1相同，顯示本發明之還原型輔酶Q10結晶之繞射圖案。 [實施例3]
    對300 mL之反應燒瓶(耐熱玻璃製)之內部進行氮氣置換後，放入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka股份有限公司製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)4 g與乙醇96 g，一面攪拌一面加溫至40℃使其完全溶解。將該溶液以10℃/小時之冷卻速度冷卻至30℃後，添加於實施例1中取得之還原型輔酶Q10結晶(本發明之還原型輔酶Q10結晶)0.4 g作為晶種。添加後於30℃下保持24小時，然後立即進行過濾及乾燥，取得結晶。藉由DSC實施分析，結果於以5℃/min之速度升溫之情形時於52.0℃下觀察到顯示熔融之吸熱波峰。又，利用粉末X射線繞射進行分析，結果所得之結晶與實施例1相同，顯示本發明之還原型輔酶Q10結晶之繞射圖案。 [比較例1]
    對300 mL之反應燒瓶(耐熱玻璃製)之內部進行氮氣置換後，放入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka股份有限公司製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)40 g與正己烷60 g，一面攪拌一面加溫至40℃使其完全溶解。將該溶液以10℃/小時之冷卻速度冷卻至25℃後，添加與最初使用者相同之市售之還原型輔酶Q10(先前公知之還原型輔酶Q10結晶)0.4 g作為晶種。添加後於25℃下保持1小時，然後繼續以1℃/小時之冷卻速度冷卻至10℃，立即進行過濾及乾燥(減壓乾燥，20~40℃)而取得結晶。藉由DSC實施分析，結果於以5℃/min之速度升溫之情形時於50.4℃下確認到顯示熔融之吸熱波峰，於以1℃/min之速度升溫之情形時於48.1℃下確認到顯示熔融之吸熱波峰。又，將所得結晶之利用粉末X射線繞射進行分析之結果示於圖3中，將IR分析結果示於圖4中。
    測定所取得之結晶對己烷之溶解度，結果於溫度25℃下為36.5重量%。再者，所取得之結晶於作為粉末X射線測定之預處理而實施的乳缽中之結晶粉碎過程中，並未顯示出由帶電導致之明顯之附著性，又，藉由不鏽鋼製之藥匙收取結晶時，觀察到結晶於周圍激烈飛散之情況。 [實施例4]
    將於實施例1及比較例1中取得之還原型輔酶Q10之結晶分別放入玻璃瓶內，無需蓋子而以開放狀態保存於25℃、遮光下，藉由下述HPLC分析求出還原型輔酶Q10與氧化型輔酶Q10之重量比。將結果示於表1中。 (HPLC分析條件)
    管柱：YMC-Pack(YMC製造)、150 mm(長度)、4.6 mm(內徑)
    流動相：甲醇/己烷=9/1(v/v)
    檢測波長：290 nm
    流速：1 ml/min
    如上述結果所示，可確認：本發明之還原型輔酶Q10即便不特別採取針對氧化之防護對策亦非常安定而難以氧化。 [實施例5]
    於500 mL之不鏽鋼製反應器(耐壓技術製，內徑：54 mm，深度：225 mm)中，加入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka Nutrients製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)50 g，於攪拌下，一面藉由真空泵減壓(壓力：4 kPa)，一面將反應容器內之溫度加溫至46~47℃。攪拌中使用錨定翼(翼長：50 mm)，攪拌轉速為300 rpm。繼續該操作55小時後，藉由粉末X射線繞射進行分析。其結果，如圖1所示，於繞射角(2θ±0.2°)11.44°、18.14°、19.10°、22.22°、23.08°及33.24°處觀察到特徵性之波峰，可確認其為與先前公知之還原型輔酶Q10不同之晶形。 [比較例2]
    於真空烘箱(AS ONE製造之VO-400)中加入市售之還原型輔酶Q10(Kaneka股份有限公司製造，先前公知之還原型輔酶Q10結晶)50 g，於靜置狀態下，一面藉由真空泵減壓，一面將真空烘箱內之溫度加溫至42℃。繼續該操作98小時後，藉由粉末X射線繞射進行分析。其結果，繞射峰之圖案與先前公知之還原型輔酶Q10結晶相同，未觀察到變化。
    本說明書中引用之所有刊物、專利及專利申請案被直接併入本說明書中作為參考。
    圖1係本發明之實施例1之還原型輔酶Q10結晶的粉末X射線繞射圖。
    圖2係本發明之實施例1之還原型輔酶Q10結晶的紅外分光光譜圖。
    圖3係先前公知之比較例1之還原型輔酶Q10結晶的粉末X射線繞射圖。
    圖4係先前公知之比較例1之還原型輔酶Q10結晶的紅外分光光譜圖。
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] 一種還原型輔酶Q10結晶，其於藉由示差掃描熱量測定(DSC)，以5℃/min之速度升溫之情形時，在54±2℃下具有吸熱波峰。
    [2] 一種還原型輔酶Q10結晶，其於粉末X射線(Cu-Kα)繞射中，在繞射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°處顯示特徵性之波峰。
    [3] 如請求項2之還原型輔酶Q10結晶，其顯示圖1所示之粉末X射線(Cu-Kα)繞射圖案。
    [4] 如請求項1或2之還原型輔酶Q10結晶，其於利用錠劑法(KBr法)之紅外分光分析中，在862±1 cm-1及881±1 cm-1處顯示特徵性之吸收波峰。
    [5] 如請求項4之還原型輔酶Q10結晶，其顯示圖2所示之利用KBr法獲得之紅外分光光譜。
    [6] 一種還原型輔酶Q10晶質固體，其含有如請求項1至5中任一項之還原型輔酶Q10結晶。
    [7] 一種還原型輔酶Q10結晶或還原型輔酶Q10晶質固體之製造方法，其特徵在於：以脂肪族烴作為溶劑對還原型輔酶Q10進行冷卻晶析後，其後將於該溶劑中析出之結晶於25℃以上保持24小時以上。
    [8] 如請求項7之製造方法，其中脂肪族烴係選自由己烷、庚烷及辛烷所組成之群中之至少一種。
    [9] 一種還原型輔酶Q10結晶或還原型輔酶Q10晶質固體之製造方法，其特徵在於：於使還原型輔酶Q10結晶化時，添加如請求項1至5中任一項之還原型輔酶Q10結晶作為晶種。
    [10] 一種如請求項1至5中任一項之還原型輔酶Q10結晶之用途，係用於食品、營養功能食品、特定保健用食品、營養佐劑、營養劑、動物性藥物、飲料、飼料、化妝品、醫藥品、治療用藥、預防用藥或寵物食品之用途中。
    [11] 一種組合物，其含有：選自由賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、抗氧化劑、著色劑、防凝劑、吸收促進劑、溶解助劑、安定劑、黏度調整劑、油脂、界面活性劑、及還原型輔酶Q10以外之活性成分所組成之群中之至少一種；以及如請求項1至5中任一項之還原型輔酶Q10結晶。
    [12] 一種如請求項6之還原型輔酶Q10晶質固體之用途，係用於食品、營養功能食品、特定保健用食品、營養佐劑、營養劑、動物性藥物、飲料、飼料、化妝品、醫藥品、治療用藥、預防用藥或寵物食品之用途中。
    [13] 一種組合物，其含有：選自由賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、抗氧化劑、著色劑、防凝劑、吸收促進劑、溶解助劑、安定劑、黏度調整劑、油脂、界面活性劑、及還原型輔酶Q10以外之活性成分所組成之群中之至少一種；以及如請求項6之還原型輔酶Q10晶質固體。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2011141028||2011-06-24||
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