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    本發明係關於一種藉由使2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或二酯與甲胺反應而製備如式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺的方法。□
    公开号:TW201311618A
    申请号:TW101124346
    申请日:2012-07-06
    公开日:2013-03-16
    发明作者:法蘭克 瓦茲；托馬斯 漢米勒；托馬斯 穆勒；珊德拉 朗曼恩；沙夏 凡摩根史特爾；瓦漢 摩爾迪；薩吉 皮茲諾克；諾貝特 盧
    申请人:拜耳智慧財產有限公司；
    IPC主号:C07C253-00
    专利说明:
    2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之製備
    本發明係關於一種藉由將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或二酯與甲胺反應而製備式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之方法， 其中2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或二酯自相對應的溴化合物與氰化銅(I)氰化而為可獲得的，而溴化合物藉由與溴化氫/過氧化氫的混合物之溴化而容易製備。
    亦包含式(I)化合物之製備方法已在文獻中經描述(參照如WO 2008/08252、WO 2009/085816、WO 2009/006061、WO 2009/061991、WO 2009/111553、WO 2008/070158、WO 2008/082502)而導致不同的純度及產率。
    因此本發明之目的係提供製備更高純度、產率及更佳的品質之式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺新穎、經濟的方法，尤其強調為達成此所需之2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或二酯之純化。
    根據本發明，此目的藉由製備式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之方法而達成， 其中該製備係藉由如式(II)之2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯 其中，R1 代表烷基、環烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、硫烷基、烷基硫烷基、烷基磺醯基烷基、氰基烷基、鹵基烷基、硝基烷基或芳基，R1 較佳代表甲基、乙基、(C5-C12)烷基或芳基，R1 更佳代表甲基、乙基、戊基、己基或2-乙基己基，R1 最佳代表戊基、己基或2-乙基己基，或藉由如式(III)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲二酯 其中，A 代表伸烷基及烷氧基伸烷基，A 較佳代表亞甲基、伸乙基或伸己基，A 更佳代表伸乙基或伸己基，與MeNH2之反應而無進一步之添加劑，或藉由使用至少一種鹼如胺化鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氰化鈉、氰化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲氧化鈉及三乙基胺。
    式(II)及(III)之2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或二酯係分別藉由將式(IV)或式(V)化合物與氰化銅(I)反應而獲得，
    其中在各情況中，X 代表Br或I且A如上所定義。
    式(IV)及(V)的鹵化酯及二酯係藉由將式(VI)及(VII)化合物與溴化氫及過氧化氫的混合物反應而獲得，
    其中R1及A如上所定義。
    本發明之方法可用以下流程圖(I)說明： 或 其中R1、X及A具有以上定義之一般含義。 一般定義：
    在本發明之內文中，術語鹵素(X)包含，除非特別定義，選自由氟、氯、溴及碘所組成群組之鹵素元素，使用氟、氯及溴係較佳的，且使用氟及氯係特佳的。取代基團可被一或多個取代基所取代，且當有兩個或更多的取代基時，該些取代基可為相同或不同。
    烷基基團係被一或多個鹵素原子(-X)所取代，即為鹵基烷基基團，係選自如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
    在本發明之內文中，除非特別定義，烷基基團係線性或分支之烴基基團。在本發明之內文中，烷基基團經其他基團取代一或多次；如，選自氰基甲基、氰基乙基等的氰基烷基基團；如，選自硝基甲基、硝基乙基等的硝基烷基基團。烷氧基烷基基團係經烷氧基取代之烷基基團，特定意義包含如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基等。
    烷基及C1-C12-烷基之定義包含如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基之意義。
    在本發明之內文中，除非特別定義，芳基殘基係芳香族烴基殘基，其製造一、二或更多之選自O、N、P及S之雜原子，且視情況可以另外的基團取代。
    在本發明之內文中，除非特別定義，環烷基基團係環狀-飽和之烴基基團。
    在本發明之內文中，除非特別定義，芳基烷基基團及芳基烷氧基基團係分別為經芳基取代之烷基及包含伸烷基鏈之烷氧基基團，芳基烷基之定義特別包含如苯甲基及苯基乙基之意義，以及芳基烷氧基之定義包含如苯甲氧基之意義。
    在本發明之內文中，伸烷基基團係，除非特別定義，線性或分支之C1-C10伸烷基鏈。 步驟1
    式(IV)及(V)的溴鄰胺苯甲酯(X=Br)係依下述獲得：
    在位置5溴化之鄰胺苯甲酸衍生物通常以液體或氣體形式之元素溴製備(Helv.Chim.Acta 2004,87,1333-1356、WO 2008/065508、WO 2006/062978、WO 2008/070158、WO 2010/149359)。由於，因HBr之組成，鄰胺苯甲酯係以對應的溴化銨之形式獲得，且需要額外的純化步驟以釋出，似乎使用溴化氫及過氧化氫的混合物係為有利的。如文獻中所描述，在此條件下轉換得到的酯係驚人地具有非常高的純度且高化學產率，而無棘手的水解及預期的酯裂解，該轉換更只需水當作溶劑且毫無如乙酸及其類似物的添加劑。
    本發明之方法步驟係較佳在40℃至+120℃，且更佳在40℃至+80℃之溫度範圍內實行。
    本發明之方法步驟(1)係通常在大氣壓力下實行，然而兩者可則一地，亦可能採用減壓或超壓。
    反應時間為非關鍵的，且在低於一小時及二或更多小時間的範圍內，可以批量及溫度的函數而做選擇。
    本發明之方法步驟係每1莫耳的式(VI)或(VII)的酯藉由使用自0.8莫耳至1.4莫耳，較佳自0.9莫耳至1.2莫耳，且更佳1.05莫耳的溴化氫，及自0.8莫耳至1.4莫耳，較佳自0.9莫耳至1.2莫耳，且更佳1.1莫耳的過氧化氫而實行。
    適合溶劑之實例為脂肪族、脂環族或芳香族鹵化烴基，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈，如乙腈、丙腈、正-或異丁腈或苯甲腈及水；脂肪族或脂環族羧酸。特佳係使用氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、丁腈及水。
    溴化產物自雙-相系統可無前處理而移除，藉由不是自水相，就是自熔融形式過濾(由得到產物的熔點決定)，得到的產物可被用於接下來氰化發生的步驟(2)，而無進一步的純化。 步驟2
    式(IV)及(V)的氰基鄰胺苯甲酯係如下獲得：
    自文獻得知，藉由在各種二胺、吡啶及膦配位體的存在下，使用催化劑量的鈀、鎳及銅催化劑轉換5-鹵化鄰胺苯甲酸衍生物，而獲得氰基鄰胺苯甲酯(WO 2008/070158 A1、WO 2008/082502 A2、WO 2009/006061 A2、WO 2009/061991 A1、WO 2009/085816 A1、WO 2009/111553 A1)。然而，該些方法具有以下等缺點：鈀、鎳及銅系的同質催化劑係經常很難自產物中移除而被分離，因此很難再回收，使用的配位體具有相同的缺點。此外，鎳催化劑若以產物中的不純物終結係為毒物相關的，結果通常需要昂貴的且不便的純化。此外，鈀及鎳之催化作用通常與一些去鹵化作用進行，且芳香族之物種具有取代預期的氰化物之部分，在2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸烷酯的氰化之文獻中，沒有任何使用化學劑量的氰化銅(I)之實施例，而只有一個實驗性驗證的2-胺基-5-溴-3-乙基苯甲酸乙酯之氰化：V.A.Sniekus et al.J.Org.Chem.1972,37,2845-2848。純化通常需要昂貴的且不便的操作(G.P.Ellis et al.,Chem.Rev.1987,87,779-794；Friedman,Schechter,J.Org.Chem.1961,26,2522-2524)。描述於式(II)之R=C1-C4烷基之取代模式係已描述於下列文獻中：WO 2008/070158 A1、WO 2008/082502 A2、WO 2009/006061 A2、WO 2009/061991 A1、WO 2009/085816 A1、WO 2009/111553 A1。然而該些未經審查的申請案並無描述任何式(IV)或(V)之鄰胺苯甲酯上溴-氰基的交換之實驗性驗證實施例，發明人驚奇地發現，相較於上述之方法，將化學劑量之氰化銅(I)用於作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷酸醯胺及二甲基亞碸產生選擇性反應，其中，藉由與氨水溶液移除銅鹽之分離後，產生產率佳且俱有適宜純度的式(II)及(III)之氰酸酯。
    本發明之方法步驟係較佳在100℃至+200℃，且更佳在140℃至+180℃之溫度範圍內實行。
    本發明之方法步驟(2)係通常在大氣壓力下實行，然而兩者可則一，亦可能採用減壓或超壓。
    反應時間為非關鍵的，且在低於一小時及二或更多小時間的範圍內，可以批量及溫度的函數而做選擇。
    本發明之方法步驟係每1莫耳的式(IV)或(V)的酯藉由使用自0.8莫耳至1.4莫耳，較佳自0.9莫耳至1.2莫耳，且更佳1.00莫耳的氰化銅(I)而實行。
    可作為例子的適合溶劑為脂肪族、脂環族或芳香族鹵化烴基，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如苯甲腈；醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷酸醯胺；亞碸，如二甲基亞碸或碸，如環丁碸；吡啶衍生物，如吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2-甲吡啶、3-甲吡啶；特佳係使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2-甲吡啶、3-甲吡啶。
    式(II)及(III)之氰酸產物係初始以銅錯合物得到，且可藉由以氨水溶液、伸乙二胺、伸乙二胺四乙酸(EDTA)、氯化鐵(III)水溶液清洗而去錯合，並可自獲得的水溶液固體或以合適的溶液萃取而被分離，式(II)及(III)之得到產物可被用於接下來胺解發生的步驟(3)，而無進一步之純化。 步驟3
    式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺係如下獲得：
    藉由將合適的式(II)之2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或式(III)之二酯與甲胺反應(有或沒有鹼的催化摻合物)，可獲得高產率及純度的式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺。文獻描述了藉由甲氧鈉的摻合物之胺解：R.L.Betts et al.,J.Am.Chem.Soc.1937,59,1568-1572、R.J.de Feoand et al.,J.Org.Chem.1963,28,2915-2917；胺化鈉、氫化鈉、格林納試劑及丁基鋰作為鹼：refs 4-8 in T.Högberg,J.Org.Chem.1987,52,2033-2036。氰化鈉在文獻中亦被描述成為胺解的鹼(T.Högberg,J.Org.Chem.1987,52,2033-2036)；儘管無實驗性認證，氰基鄰胺苯甲酸衍生物之胺解係已被描述於WO 2006/062978，氰基鄰胺苯甲酯與甲基胺在甲醇中藉由甲氧鈉的摻合物之反應進行係被觀察到完全轉換且具高產率及純度，該反應亦可在無甲氧鈉之摻合物下進行，此外，腈官能基上並未受攻擊而形成不欲得之副產物。
    本發明之方法步驟係較佳在20℃至+100℃，較佳在20℃至+80℃且更佳在20℃至+60℃之溫度範圍內實行。
    本發明之方法步驟(3)係通常在大氣壓力下實行，然而兩者可則一，亦可能採用超壓。
    反應時間為非關鍵的，且在低於一小時及二或更多小時間的範圍內，可以批量及溫度的函數而做選擇。
    反應較佳係批次化進行，然而，連續性反應步驟係同樣可能的。
    本發明之方法步驟係每1莫耳的式(IV)或(V)的酯藉由使用自2莫耳至20莫耳，較佳自5莫耳至15莫耳，且更佳10莫耳的甲基胺而實行。
    反應可在無摻合鹼下進行，若有使用鹼，下列之鹼係合適的：如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲氧鈉、胺化鈉、格林納試劑、丁基鋰、三乙基胺、二異丙基乙基胺或氫化鈉，特佳係使用烷氧化物鹼(ROM，R=烷基，M=Na、K)、氫氧化鈉及氫氧化鉀。
    在反應條件下實質惰性的任何溶液可被使用，可作為例子的為脂肪族、脂環族或芳香族鹵化烴基，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級-丁基醚、甲基三級-戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正-或異丁基腈或苯甲腈；醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺苯、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷酸醯胺；亞碸，如二甲基亞碸或碸，如環丁碸；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇及溶液混合物；特別的偏好係使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇及丁腈。
    在反應終了時，2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺以沈澱物形式沈澱，且藉由過濾獲得，產率約82-90%及純度約93-95重量% HPLC。 製備實施例
    以下之製備實施例係說明本發明而非限制本發明。 實施例1 2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯
    1H NMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.64(dd,1H),7.19(d,1H),6.50(pq,3H,Ar-H,NH2),3.79(s,3H),2.12(s,3H))。 2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯：
    將2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(142.1克，0.843莫耳，純度：98%定量NMR)於240毫升的H2O之溶液在30℃下與逐滴加入的溴化氫(48%的H2O，149.2克，0.885莫耳)逐漸混合，所獲得的懸浮液與於兩小時期間逐滴加入的過氧化氫(30%在H2O中，105.1克，0.927莫耳)混合，且溫度保持在70℃以下。隨後攪拌一小時，每次加入少許NaHSO3(39%在H2O中，33.7克，0.126莫耳)(過氧化物測試係為陰性)，所獲得之懸浮液每次加入少許之Na2CO3(0.1當量，9.0克，0.084莫耳)調整至pH7-8。隨後過濾及在真空乾燥箱乾燥，分離出2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯之淡褐色固體(產率：204.2克，97.7%的理論值，純度：98.5%定量NMR)。
    1H NMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.70(d,1H),7.36(pt,1H),6.63(br s,2H),3.80(s,3H),2.12(s,3H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸戊酯(2.28克，10毫莫耳)與溴化氫(2.21克，13.1毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(1.72克，15.0毫莫耳，30%在水中)反應，接續的後處理與實施例1類似，加上另外的管柱層析，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸戊酯之黃色固體(2.7克，88.3%的理論值，>99區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=7.81(d,1H),7.32(pt,1H),6.10(br s,2H),4.23(t,2 H),2.12(s,3H),1.74(m,2H),1.45(m,4H),0.93(m,3H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸己酯(2.50克，10毫莫耳)與溴化氫(2.21克，13.1毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(1.72克，15.0毫莫耳，30%在水中)反應，接續的後處理與實施例1類似，加上另外的管柱層析，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸己酯之褐色油狀物(2.5克，78.8%的理論值，>99區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=7.80(d,1H),7.31(d,1H),6.10(br s,2H),4.23(t,2 H),2.12(s,3H),1.73(m,2H),1.46(m,6H),0.91(m,3H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯(3.00克，10.6毫莫耳)與溴化氫(2.33克，13.8毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(1.81克，15.9毫莫耳，30%在水中)，接續的後處理與實施例1類似，加上另外的管柱層析，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯之褐色油狀物(2.7克，74.0%的理論值，>99區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=7.79(d,1H),7.32(d,1H),6.11(br s,2H),4.17(d,2H),2.13(s,3H),1.70(m,7H),0.94(m,7H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸2-乙酯(16.29克，90.0毫莫耳)與溴化氫(15.93克，94.5毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(11.25克，99.0毫莫耳，30%在水中)反應，且接續的後處理與實施例1類似，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙酯之褐色油狀物(20.7克，89.1%的理論值，>99區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=7.81(d,1H),7.32(pq,1H),6.10(br s,2H),4.28(q,2H),1.34(t,3H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯(2.0克，5.89毫莫耳)與溴化氫(2.09克，12.3毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(1.47克，12.9毫莫耳，30%在水中)反應，且接續的後處理與實施例1類似，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯之淡黃色固體(2.4克，80.0%的理論值，95.5區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.71(d,1H),7.36(d,1H),6.63(br s,2H),4.56(s,2H),2.11(s,3H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯(4.0克，10.4毫莫耳)與溴化氫(3.57克，21.1毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(2.52克，22.1毫莫耳，30%在水中)反應，且接續的後處理與實施例1類似，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯之褐色固體(5.36克，90.9%的理論值，92.6區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.69(d,1H),7.35(d,1H),6.63(br s,2H),4.22(t,2H),2.11(s,3H),1.73(m,2H),1.45(m,2H))。
    重複上述方法(實施例1)，將2-胺基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯(7.00克，33.4毫莫耳)與溴化氫(5.92克，35.1毫莫耳，48%在水中)及過氧化氫(4.17克，36.7毫莫耳，30%在水中)反應，且接續的後處理與實施例1類似，獲得2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯之褐色固體(8.50克，80.7%的理論值，91.5區域% LC)。
    1HNMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.70(d,1H),7.37(d,1H),6.63(br s,2H),4.34(t,2H),3.65(t,2H),3.31(s,3H),2.10(s,3H))。
    將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5克，20.4毫莫耳)的苯甲基醇(4.43克，40.9毫莫耳)溶液及甲氧鈉(0.37克，2.04毫莫耳，30%在甲醇中)在二甲苯(10毫升)中回流5小時，然後加入水。分離層相並於真空中移除合併之有機溶液，殘留物藉由管柱層析純化以獲得淡褐色固體的2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸苯甲酯(3.40克，43.3%的理論值，83.6區域% GC)。
    1H NMR(600 MHz,(CDCl3)：δ=7.92(s,1H),7.44-7.28(m,6H),5.86(s,2H),5.33(s,2H),2.14(s,3H))。 實施例2
    將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(100克，0.393莫耳，定量NMR 96%)、氰化銅(I)(36.3克，0.401莫耳)及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(206克，200毫升，2.084莫耳)在攪拌下加熱至170℃ 4小時，該反應批料冷卻至120℃，在30分鐘的過程中逐滴加入350毫升的H2O(90℃)，且過濾得到的懸浮液，獲得的固體以氨水(200克，12%在H2O中)清洗兩次且以100毫升的水清洗兩次，接著在50℃下在真空乾燥箱中乾燥，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯之灰色固體(產率：69.0克，88.2%的理論值，純度：定量NMR 95.6%，1500 ppm Cu)。
    1H NMR(600 MHz,(MeOD)：δ=8.04(d,1H),7.40(m,1H),4.85(s,3H),2.18(s,3H))。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸戊酯(2.3克，7.59毫莫耳)與氰化銅(0.69克，7.74毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺中170℃下反應6小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取並以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸戊酯之褐色油狀物(1.78克，89.2%的理論值，93.6區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=8.08(d,1H),7.43(s,1H),6.67(br s,2H),4.24(t,2H),2.15(s,3H),1.75(m,2H),1.40(m,4H),1.05(m,3H))。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸己酯(2.2克，6.79毫莫耳)與氰化銅(0.62克，6.93毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺中170℃下反應6小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取並以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己酯之褐色油狀物(1.66克，85.5%的理論值，91.1區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=8.08(d,1H),7.43(s,1H),6.67(br s,2H),4.24(t,2H),2.14(s,3H),1.74(m,2H),1.39(m,6H),0.92(m,3H))。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯(2.00克，5.84毫莫耳)與氰化銅(0.53克，5.96毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺中160℃下反應8小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取並以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯之褐色油狀物(1.45克，76.7%的理論值，89.1區域% LC)。
    1H NMR(400 MHz,CD3CN)：δ=8.06(d,1H),7.43(s,1H),6.70(br.s,2H),4.19(d,2H),2.15(s,3H),1.71(m,1H),1.39(m,8 H),0.90(m,6H)。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(2.00克，7.65毫莫耳)與氰化銅(0.70克，7.80毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺中160℃下反應8小時，接續的後處理與實施例2類似，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯之褐色固體(1.30克，80.2%的理論值，96.3區域% LC)。
    1H NMR(400 MHz,CD3CN)：δ=8.09(d,1H),7.43(s,1H),6.68(br.s,2H),4.30(q,2H),2.13(s,3H),1.35(t,3H)。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯(2.00克，3.94毫莫耳)與氰化銅(0.72克，8.07毫莫耳)在N-甲基吡咯啶酮中170℃下反應4小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取並以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯之褐色固體(1.54克，81.9%的理論值，79.2區域%LC)。
    1H NMR(600 MHz,d6-DMSO)：δ=8.00(d,1H),7.54(s,1H),7.27(br s,2H),4.60(s,2H),2.12(s,3H)。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯(4.00克，6.86毫莫耳)與氰化銅(1.29克，14.06毫莫耳)在N-甲基吡咯啶酮中170℃下反應4小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己烷1,2-二基酯之褐色固體(3.20克，82.7%的理論值，77.0區域%LC)。
    1H NMR(600 MHz,(d6-DMSO)：δ=7.98(d,1H),7.53(s,1H),7.28(br s,2H),4.25(t,2H),2.14(s,3H),1.74(m,2H),1.46(m,2H)。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯(5.00克，15.88毫莫耳)與氰化銅(1.49克，16.67毫莫耳)在N-甲基吡咯啶酮中170℃下反應6小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取並以5%乙二胺水溶液清洗，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯之褐色固體(0.45克，11.6%的理論值，95.6區域% LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=8.08(d,1H),7.45(s,1H),6.67(br s,2H),4.38(t,2H),3.68(t,2H),3.36(s,3H),2.15(s,3H)。
    重複上述方法(實施例2)，將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸苯甲酯(3.00克，7.38毫莫耳)與氰化銅(0.772克，7.98毫莫耳)在N-甲基吡咯啶酮中170℃下反應6小時，接續的後處理與實施例2類似，另外以乙酸乙酯萃取、以5%乙二胺水溶液清洗並管柱層析，獲得2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸苯甲酯之淡褐色固體(1.00克，47.9%的理論值，97.0區域%LC)。
    1H NMR(600 MHz,(CDCl3)：δ=8.16(s,1H),7.44-7.35(m,6H),6.40(s,2H),5.33(s,2H),2.17(s,3H)。 實施例3 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺
    將甲基胺(117克，3.77莫耳)引入至2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯(50克，0.251莫耳)的甲醇(175毫升)溶液中，加入甲氧鈉(1.13克，在甲醇中30%的強度，6.28毫莫耳)，且反應混合物在室溫下攪拌整夜，之後加入100毫升22%強度的NaOH並將該批料冷卻至10℃，過濾懸浮液，並將所獲得之固體以1：1的甲醇：水清洗一次，並以50毫升的水清洗，該固體在50℃下在真空乾燥箱中乾燥，分離出2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之淡米黃色固體(產率：80.3%的理論值，純度：94.9%定量LC，73 ppm Cu)。
    1H NMR(600 MHz,(CD3CN)：δ=7.65(d,1H),7.38(s,1H),6.91(br s,1H),6.52(br s,2 H),2.82(d,3H),2.12(s,3H)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸戊酯(1.50克，毫莫耳)與甲基胺(10.8克，毫莫耳，40%在甲醇中)及甲氧鈉(441毫克，0.12毫莫耳，30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且與二異丙基醚攪拌，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之褐色固體(0.79克，70.6%的理論值，96.4區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己酯(1.40克，4.89毫莫耳)與甲基胺(10.8克，139毫莫耳，40%在甲醇中)及甲氧鈉(441毫克，0.12毫莫耳，30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且與二異丙基醚攪拌，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之褐色固體(0.75克，75.8%的理論值，93.6區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯(1.00克，3.09毫莫耳)與甲基胺(3.60克，46.3毫莫耳，40%在甲醇中)及一滴甲氧鈉(30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾，而獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之褐色固體(730毫克，91.4%的理論值，73.1區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯(0.50克，2.40毫莫耳)與甲基胺(3.73克，48毫莫耳，40%在甲醇中)及甲氧鈉(22毫克，30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾，而獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之淡褐色固體(0.44克，95.9%的理論值，99.0區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯(20毫克，0.04毫莫耳)與甲基胺(5.40克，69.5毫莫耳，40%在甲醇中)及一滴甲氧鈉(30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且接著藉由管柱層析純化，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之淡褐色固體(8毫克，47.2%的理論值，93.1區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-溴-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯(220毫克，0.4毫莫耳)與甲基胺(2克，25.7毫莫耳，40%在甲醇中)及一滴甲氧鈉(30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且接著藉由管柱層析純化，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之褐色固體(61毫克，50.5%的理論值，94.6區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯(200毫克，0.81毫莫耳)與甲基胺(5.40克，69.5毫莫耳，40%在甲醇中)及一滴甲氧鈉(30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且接著藉由管柱層析純化，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺二甲基苯甲醯胺之淡褐色固體(150毫克，95.0%的理論值，97.8區域% LC)。
    重複上述方法(實施例3)，在室溫下將2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-苯甲酯(1.00克，3.75毫莫耳)與甲基胺(4.78克，61.6毫莫耳，40%在甲醇中)及一滴甲氧鈉(30%在甲醇中)攪拌18小時，將整個反應批料真空蒸餾且接著藉由管柱層析純化，獲得2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之無色固體(616毫克，85.4%的理論值，98.4區域% LC)。
    权利要求:
    Claims (11)
    [1] 一種製備式(I)之2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之方法， 其特徵在於將(A)式(II)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯， 其中，R1 代表烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、硫基烷基、烷基硫基烷基、烷基磺醯基烷基、氰基烷基、硝基烷基、鹵基烷基或芳基，或(B)式(III)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲二酯 其中，A 代表伸烷基或烷氧基伸烷基，與MeNH2反應。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於藉由使用至少一種鹼，將式(II)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯或式(III)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲二酯與MeNH2反應。
    [3] 如申請專利範圍第1或第2項之方法，其特徵在於式(I)化合物係藉由反應式(II)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯而獲得。
    [4] 根據申請專利範圍第1或第2項之方法，其特徵在於式(I)化合物係藉由反應式(III)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲二酯而獲得。
    [5] 根據申請專利範圍第2、3及4項中任一項之方法，其特徵在於該鹼係選自由胺化鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氰化鈉、氰化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲氧化鈉及三乙基胺所組成之群組。
    [6] 根據申請專利範圍第1、2、3及5項中任一項之方法，其特徵在於式(II)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲酯係藉由式(IV)化合物與CuCN反應而獲得， 其中X及R1分別如上所定義，且該些式(IV)化合物係藉由式(VI)化合物與HBr/H2O2之混合物反應而獲得， 其中R1如上所定義。
    [7] 根據申請專利範圍第1、2、4及5項中任一項之方法，其特徵在於式(III)的2-胺基-5-氰基-3-甲基苯甲二酯係藉由式(V)化合物與CuCN反應而獲得， 其中X及A分別如上所定義，及該些式(V)的化合物係藉由式(VII)化合物與HBr/H2O2之混合物反應而獲得， 其中A如上所定義。
    [8] 根據申請專利範圍第6或第7項之方法，其特徵在於每1莫耳的式(IV)或式(V)化合物使用0.8莫耳至1.4莫耳的氰化銅(I)。
    [9] 根據申請專利範圍第6、7及8項中任一項之方法，其特徵在於氰化銅(I)被用於作為溶劑的N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷酸醯胺或二甲基亞碸中。
    [10] 一種式(II)化合物， 其中R1代表戊烷基、己烷基或2-乙基己烷基。
    [11] 一種式(III)化合物， 其中A代表伸乙基或伸己基。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11173323||2011-07-08||
    US201161506263P| true| 2011-07-11|2011-07-11||
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