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    本發明係關於一種抗-CD19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之組合，其係用於治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀，特別是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)。
    公开号:TW201311274A
    申请号:TW101127343
    申请日:2012-07-27
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Laurent Besret；Chantal Carrez；Sandrine Payrard
    申请人:Sanofi Sa；
    IPC主号:A61K39-00
    专利说明:
    包含抗-CD19類美登素(MAYTANSINOID)免疫結合物及利妥昔單抗(RITUXIMAB)之用於治療CD19 + B-細胞惡性症狀之組合療法
    本發明係關於一種抗-CD19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之組合，其可有效地用於治療CD19+ B-細胞惡性症狀。
    B-細胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell Non-Hodgkin's lymphoma；B-NHL)在美國是第五大最普遍的惡性疾病，且發生率仍持續增長，特別是在老年患者中。雖然罹患血液性惡疾的患者在過去十年中因使用慣用藥物療法已得到治療上最好的效益，但大多數患者仍會死於該等疾病，且藥物療法仍有高度的毒性。因此，研發新穎性療法以改善淋巴瘤患者生命的存活期及品質的未來努力方向必須包括可特異性靶向癌細胞並證明安全及功效改善的策略。
    利妥昔單抗(RITUXAN®；MABTHERA®)抗體係一種經以基因工程改造的嵌合鼠/人單株抗體，其會導向對抗CD20抗原。利妥昔單抗即為美國專利第5,736,137號中所稱「C2B8」的抗體。利妥昔單抗係復發性或低度頑固性或濾泡性CD20+ B細胞非霍奇金淋巴瘤患者之標準基礎治療法。然而，利妥昔單抗療法存在諸多限制。在其致使獲得美國臨床應用許可的最關鍵的臨床試驗中，僅有48%的復發性濾泡性淋巴瘤患者會產生反應(6%完全反應及42%部分反應；McLaughlin等人，J Clin Oncol,16：2825-2833,1998)。此外，約60%初期有反應的患者對後續治療沒有反應(Davis等人，J Clin Oncol,18：3135-3143,2000)。
    雖然藉由利妥昔單抗併與CHOP組合使用(R-CHOP)已可相當改善罹患侵襲性淋巴瘤患者之結果，但是經挽救療法後經歷復發的患者仍有不良的預後。病患可以藉由漸進式化學療法及自體幹細胞移植治癒。然而，40%至50%的患者不是因為年齡、共病症現象或對挽救化學療法具有抵抗性而不適合幹細胞移植，就是經幹細胞移植後仍會復發。此等患者之預後極差，且1年內仍存活的患者低於20%。
    因此，咸仍需要新穎性重申策略，以用於改善對侵襲性B-細胞惡性病之治療功效。
    CD19係B淋巴細胞譜系最早的分化抗原，其會表現在大多數B細胞上，但在漿細胞、幹細胞或正常骨髓譜系上未偵測到。因此，CD19會表現在所有衍生自B細胞的贅瘤(B-細胞非霍奇金淋巴瘤、急性原淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)的腫瘤細胞，但骨髓瘤除外。
    HuB4-DM4係一種抗體-藥物結合物，其包括經以雙硫鍵共軛至類美登素衍生物DM4之強力蛋白微管抑制劑(US 2004/0235840)的人源化IgG1單株抗體huB4(Roguska等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91：969-973頁，1994)，該人源化單株抗體huB4可特異性靶向CD19抗原。該HuB4-DM4結合物SAR3419之結構揭示於圖1中。該HuB4-DM4結合物結合至CD19抗原後，該HuB4-DM4結合物會進行內化作用，並在細胞內釋放出DM4。
    現已發現，利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合在治療B-細胞惡性症狀上具有效果。明確言之，利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合可用於治療患者中的復發性或抵抗性B-細胞惡性症狀。
    在第一態樣中，本發明係關於一種治療有其需要的患者之B-細胞惡性症狀之方法，該方法包括對該患者投與治療上有效量的利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合之步驟。
    因此，本發明係關於一種用於治療有其需要患者中之B-細胞惡性症狀之利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合。
    在一特定實施例中，該B-細胞惡性症狀係CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀。
    本發明亦關於利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合之用途，其係用於製造用以治療有其需要的患者中CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之藥物。
    如本發明中所使用，術語「治療」意指藉由提供患有CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之患者有效量的利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合，以達抑制CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀發展、抑制該患者中腫瘤生長、根治CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀、延長該患者存活期及/或緩解該患者之目的，以治療該患者。
    CD19+ CD20+ B-細胞惡性病定義為可表現CD19細胞表面抗原及CD20細胞表面抗原之任何惡性病。以「CD19」而言，其在文中係指僅由造血系統之B淋巴細胞及濾泡性樹突細胞所表現的95-kDa細胞表面分子。在一特定實施例中，本發明CD19蛋白具有由基因庫登錄號AAA69966表示的胺基酸序列。以「CD20」而言，其在文中係指在B-細胞個體發育期間廣泛表現的16-kDa淋巴細胞表面分子。在另一特定實施例中，本發明CD20蛋白具有由基因庫登錄號NP_690605表示的胺基酸序列。CD19及/或CD20的表現可藉由免疫化學或流式細胞分析或藉由熟習此項技術者已知的任何其他適宜方法加以確定。
    該CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀可能會是白血病症狀(諸如，急性原淋巴細胞白血病(ALL)症狀)，或淋巴瘤症狀(諸如，非霍奇金淋巴瘤症狀(NHL)症狀)。
    非霍奇金淋巴瘤症狀可能會是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell lymphoma；DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma；FL)、套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma；MCL)、周邊區域淋巴瘤(Marginal zone lymphoma；MZL)或小細胞型淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma；SLL)。
    在本發明一特定實施例中，該非霍奇金淋巴瘤症狀係復發性或頑固性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
    在另一特定實施例中，該非霍奇金淋巴瘤症狀係一種會表現CD19之B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
    在另一特定實施例中，該患者業已經針對非霍奇金淋巴瘤症狀加以治療。在一特定實施例中，該患者先前治療失敗，且特定言之是化學療法及/或利妥昔單抗療法。該化學療法係(特定言之)CHOP化學療法，該CHOP係由環磷醯胺(cyclophosphamide；商標名cytoxan、neosar)、阿黴素(多柔比星(adriamycin)/羥基多柔比星(hydroxydoxorubicin))、長春新鹼(安可平(oncovin))及強的松(prednisone)(有時稱作去氫可的松(deltasone)或潑尼松(orasone))組合而成。
    在另一特定實施例中，該非霍奇金淋巴瘤症狀是對利妥昔單抗具有抗性的疾病。
    在本方法之另一特定實施例中，該患者已經接受自體或異源幹細胞移植。
    本發明抗-CD19類美登素免疫結合物包含兩種主要組分：細胞結合劑及細胞毒性劑。
    如文中所使用，術語「細胞結合劑」係指可特異性識別並結合細胞表面上的CD19抗原之試劑。
    在一特定實施例中，該細胞結合劑係為可特異性結合至CD19抗原之抗體。
    在一特定實施例中，該抗體包含6個互補決定區(complementary determining region；CDR)，該CDR具有SEQ ID NO1至6中所示之序列。
    在另一特定實施例中，該抗體包含輕鏈，其中該輕鏈序列與SEQ ID NO.7所示的序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或少99%的一致性。
    在又另一特定實施例中，該抗體包含重鏈，其中該重鏈序列與SEQ ID NO.8所示的序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或少99%的一致性。
    在一特定實施例中，本發明抗體係Roguska等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91：969-973頁，1994)所述的人源化抗體huB4。本發明抗體huB4包含輕鏈及重鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO.7所示之序列，而該重鏈具有SEQ ID NO.8所示之序列。
    本發明抗-CD19類美登素免疫結合物之第二組分係細胞毒性劑。如文中所使用，術語「細胞毒性劑」係指可降低或阻斷細胞功能或細胞生長及/或引起細胞損傷之成分。在一特定實施例中，該細胞毒性劑係類美登素(諸如，DM1或DM4)。在另一特定實施例中，本發明細胞結合劑係直接以共價方式鍵接至該細胞毒性劑上，或經由裂解或不可裂解連接子以共價方式鍵接至該細胞毒性劑上。在另一特定實施例中，該細胞結合劑係經由可裂解連接子共軛至DM4。在另一特定實施例中，此可裂解連接子係SPDB連接子。DM4及將DM4經由SPDB連接子共軛至huB4抗體之方法描述於美國專利申請案第2004/0235840號中。
    在該方法之一特定實施例中，該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性共軛至CD19抗原之抗體，該抗體係經SPDB共軛至DM4，其中約3.5分子的DM4經由SPDB連接子結合至每一抗體分子。
    本發明組合可以是套組的部分的形式。因此，本發明包括含有本發明利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之產品，作為以同時、個別或依序方式遞送的組合式製劑以治療有其需要患者之CD19+ CD20+惡性症狀。在一個實施例中，含有利妥昔單抗及該抗-CD19類美登素免疫結合物之產品係以同時、個別或依序方式使用的組合式製劑以治療有其需要患者之CD19+ CD20+惡性症狀。在一個實施例中，本發明提供一種含有針對單一個體患者對抗CD19+ CD20+惡性症狀之治療程序的醫藥封包，其中該封包含有本發明呈單位劑型之(a)至少一個單位的利妥昔單抗及(b)至少一個單位之抗-CD19類美登素免疫結合物。
    在一特定實施例中，該封包含有標籤或包裝插頁，其係指示該抗-CD19類美登素免疫結合物以約55 mg/m2之劑量投與至患者，而利妥昔單抗以約375 mg/m2之劑量投與至患者。
    在先前有關本發明抗-CD19類美登素免疫結合物之研究中，咸已發現主要毒性係眼睛，主要包括可逆性角膜毒性。
    藉由特定給藥方案可緩解該毒性，並同時保持抵抗CD19+ CD20+惡性症狀之組合的活性。
    特定言之，根據以下方案，將本發明抗-CD19類美登素免疫結合物與利妥昔單抗之組合投與至經診斷罹患CD19+ CD20+ B細胞惡性症狀的人類患者：(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量；(b)後對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量，每次投與相互間隔1週。
    在一特定實施例中，本發明給藥方案包括以下步驟：(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量；(b)後對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量，每次投與相互間隔1週；及(c)對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量，每次投與相互間隔2週。
    在另一實施例中，本發明給藥方案包括以下步驟：(a)先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量；(b)後對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之3份繼續劑量，每次投與相互間隔1週；及(c)對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之4份繼續劑量，每次投與相互間隔2週。
    因此，本發明關於一種用於治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合，其中該組合係根據上述給藥方案投與。
    因此，本發明亦關於一種治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之方法，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合係根據上述給藥方案投與。
    因此，本發明關於抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合在製備用於治療CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀之藥物中之用途，其中該組合係根據上述給藥方案投與。
    本發明亦關於含有本發明組合及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物。
    如文中所使用，「醫藥上可接受的載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、緩衝劑、鹽溶液、分散介質、塗料、抗細菌劑與抗真菌劑、等滲型與吸收延遲劑及類似物。載劑的類型可根據欲投與的途經加以選擇。在各實施例中，該載劑係適於靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、局部、經皮或經口投與。適當的載劑、稀釋劑及/或賦形劑之實例包括一或多種水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物及其組合。在諸多情況下，該組合物中包括等滲劑(諸如，醣類、多元醇、或氯化鈉)係有利。特定言之，適當的載劑之相關實例包括：(1)杜貝卡氏磷酸鹽緩衝鹽水，pH~7.4，含或不含約1 mg/ml至25 mg/ml人類血清白蛋白；(2)0.9%鹽水(0.9% w/v氯化鈉(NaCl))；及(3)5%(w/v)葡萄糖；且亦可含有抗氧化劑(諸如，色胺酸)及安定劑(諸如，吐溫20)。用以製備以非經腸方式投與之化合物的實際方法是熟習此項技術者已知或清楚的，且詳細描述於(例如)「Remington's Pharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985)」及其第18及19版中，其等以引用之方式併入本文中。
    組成該組合之成分可在一段時間內同時、半同時、個別或間隔投與，以獲得該組合之最大功效；每次投與時，在其持續時間內可從快速投與轉變成持續灌注。
    因此，就本發明目的而言，該等組合非僅專門限制於以物理性締結該等組分之所獲得之彼等，亦包括可在一段時間內允許同時或間隔性個別投與之彼等。
    特定言之，在本發明一實施例中，該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係同時投與。在本發明另一實施例中，該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係依序投與。根據本發明一特定實施例，該抗-CD19類美登素免疫結合物係先投與，接著投與利妥昔單抗。
    該等組合物之投與可經口、靜脈內、呼吸(例如，鼻內或支氣管內)、非經腸(除靜脈內以外，諸如腹膜內及皮下注射)、腹膜內、經皮(包括所有經體表之投與)投與。在一特定實施例中，投與本發明組合之組合物係以靜脈內方式完成。在另一特定實施例中，該該抗-CD19類美登素免疫結合物係以靜脈內投與。在另一特定實施例中，利妥昔單抗係以靜脈內投與。在另一實施例中，抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗兩者均係以靜脈內投與。然而，可使用非經腸投與之其他方式：例如肌肉內、腹膜內或皮下方式。雖然本發明組分係可經相同途徑遞送，但本發明產品或封包可含有與抗-CD19類美登素免疫結合物之不同途徑遞送的利妥昔單抗，例如一種組分係經口遞送，而另一種組分係以靜脈內投與。在另一實施例中，利妥昔單抗及該抗-CD19類美登素免疫結合物皆以相同途徑(例如，靜脈內)遞送。其他各種方式對熟習此項技術者而言是明白的且包含在本發明範圍內。
    當抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗之組合係以靜脈內投與時，其可以單筒針劑投與或在一段時間內以持續性輸注投與。
    本發明組合可以各種形式投與。此等例如包括液體、半固體及固體劑型，但該劑型係取決於意欲之投與及治療應用模式。典型組合物係呈可注射或灌輸溶液形式。在一特定實施例中，適於可注射使用的醫藥形式包括無菌水溶液或分散液，以及用於臨時配製無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須係無菌且必須經流化至容易注射的程度，其在製造及儲存條件下必須係安定且必須經保護免受諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。
    在一特定實施例中，經口、皮下或腹膜內投與之組合物係水性懸浮液或溶液。
    在一特定實施例中，該組合物係以有效量調配。「有效量」係指在給藥後及一段必要時間內可有效達到所需效果之用量。「治療上有效量」意指足以影響特定疾病狀況之治療過程之用量。治療上有效量亦指藥劑之治療上有益效果超過其任何毒性或有害作用之量。
    非經腸投與之無菌組合物可藉由將所需量的抗-CD19類美登素免疫結合物併入適當溶劑中且接著經過微過濾法進行無菌作用而製得。就溶劑或媒劑而言，可使用水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物及其組合。在諸多情況下，組合物中包括等滲劑(諸如，醣類、多元醇、或氯化鈉)係有利。此等組合物亦可含有佐劑，特定言之是指潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及安定劑。非經腸投與之無菌組合物亦可製成無菌固體組合物形式，要使用的時候，可將該無菌固體組合物溶解於無菌水或任何其他可注射的無菌介質中。
    利妥昔單抗係以Rituxan®及MabThera®名稱購自GENENTECH，其為無菌、白色至淺黃、不含防腐劑的冷凍乾燥粉末，經以注射用抑菌鹽水溶液復原後以靜脈內方式(IV)投與。在每次輸注利妥昔單抗之前，需要與糖皮質激素溶液進行水合。
    以下實例係僅本發明範圍及此揭示內容之示範。熟習此項技術者在不違背本發明範圍之情況下，可以對以下所舉實例進行策劃及構建各式的修飾。 實例實例1：利用利妥昔單抗組合研究在人類淋巴瘤WSU-DLCL2之瀰漫模型進行MicroPET成像及存活調查說明
    SAR3419及利妥昔單抗之組合的治療活性係以人類淋巴瘤WSU-DLCL2之瀰漫模型加以評估。該WSU-DLCL2細胞系被視為一種抵抗化學療法的模型，因為該細胞係從患有難以治療的侵襲式淋巴瘤患者建立出來的(Al-Katib等人，Clin Cancer Res.,4(5)：第1305-1314頁，1998；Al-Katib等人，Clin Cancer Res.,15(12)：第4038-4045頁，2009)。
    藉由使用氟-18標記的氟去氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose；FDG)作為示蹤物之正子發射斷層攝影法(positron emission tomograpyh；PET)(下文稱為FDG-PET)之代謝成像法係廣泛用於淋巴瘤患者之分級及治療完成後之反應評估。另外，目前其可用於監測淋巴瘤患者在治療期間之反應(Juweid,Methods Mol Biol.,727：1-19,2011)。FDG-PET係用於縱向非侵入式監測帶有WSU-DLCL2人類淋巴瘤及經SAR3419組合利妥昔單抗治療之SCID小鼠中之腫瘤代謝。 實驗步驟動物或生物材料動物
    在Charles River France(Domaine des Oncins,69210L'Arbresle,France)飼養自美國Charles River獲得的品系CB17/lcr-Prkdcscid小鼠/crl(SCID)(8-10週齡)。
    小鼠適應環境至少5天後開始進行化學療法時超過17 g，該等小鼠可自由取食(UAR reference 113,Villemoisson,91160 Epinay sur Orge,France)及水，該等小鼠圈養在12小時光/暗循環週期下。動物研究及福利(animal research and welfare；ARW)管理者需記錄環境條件，包括動物飼養、室溫(22℃±2℃、相對濕度(55%±15%)及光照次數。 腫瘤模型
    在韋恩州立大學從復發性及抵抗瀰漫性大細胞淋巴瘤患者中建立瀰漫性大細胞淋巴瘤細胞系WSU-DLCL2。該WSU-DLCL2細胞系顯示可以表現CD19及CD20兩種標靶抗原(Al-Katib等人，Clin Cancer Res.,15(12)：第4038-4045頁，2009)。 步驟靜脈內治療用製劑
    就靜脈內(IV)注射而言，將化合物溶解於5%葡萄糖水溶液中。藥物保持在室溫下，並在調配後數分鐘內以單筒針劑投與。注射體積為10 mL/kg。 研究設計：化學療法及PET檢查
    使用microPET FOCUS 120 PET掃描儀(Siemens Preclinical Solutions,Knoxville,TN)完成MicroPET掃描。小鼠在注射FDG前先空腹14至16小時，並在注射示蹤物前放置於加熱毯(30-33℃)上30分鐘。小鼠進行FDG注射時未麻醉且在FDG攝入期間保持清醒。以IV注射5至7兆貝可(MBq)FDG後，對經以異氟烷麻醉的小鼠開始進行60分鐘的成像攝影。
    以IV方式將WSU-DLCL2人類淋巴瘤細胞接種至SCID小鼠後的腫瘤侵入形態先前已利用FDG-PET描繪出特徵。疾病晚期時，大多數小鼠會發現腎臟、卵巢及脊髓部位受到牽連，因而可以使用基線PET信號將小鼠分配成均衡的處理組別。 憑藉PET訊號隨機分配併與利妥昔單抗之SAR3419組合所對應之成像攝影及存活期終點
    在第0天，將該等動物注射3百萬個WSU-DLCL2細胞。讓該等腫瘤生長至當使用microPET測定FDG攝入信號時所需的尺寸範圍；藥物注射前先評估腫瘤醣解代謝(第47或48天的基線)，未偵測到腫瘤的動物則不用評估。然後將小鼠混集一起並隨機分成3個治療組(n=6)及1個媒劑組(n=6)。在第49及57天時，投與治療組的小鼠SAR3419(20 mg/kg)、利妥昔單抗(20 mg/kg)或兩者藥劑之組合。對照組小鼠係在同一天注射媒劑。注射係以10 mL/kg之單筒針劑以IV途徑進行注射。然後，自第55天至第96天連續進行FDG-PET階段攝影(治療後總計進行6次成像階段攝影)。
    每天檢查存活率，直至腫瘤接種後137天。 評估宿主毒性之終點
    與藥物具有相關性的宿主毒性定義為至少20%的體重減輕(body weight loss；BWL)。後腿癱瘓亦視為超過毒性的信號。 評估抗腫瘤活性之終點從PET影像評估腫瘤代謝
    影像採集時間係12分鐘。使用2-D有序子集最大期望值重建演算法(OSEM2D)重建影像。利用影像分析軟體ASIPro(Concorde Microsystems)以人工手繪方式畫出腫瘤位置的感興趣區域。在連續平面內堆積感興趣二維區域(呈cm2)而產生感興趣的體積(呈cm3)(volume of interest；VOI)。VOI中所攝入之示蹤物利用下列方程式以標準化攝入值(standardized uptake value；SUV)表示：
    當腫瘤入侵多個部位時，所報告的SUV就是在不同VOI中所測得的SUV之總和。 存活率之評估
    以評估與腫瘤相關的死亡率而言，當發現小鼠已死亡或小鼠觀察到下列標準其中一者後被犧牲，就記錄為死亡：因後腿癱瘓完全喪失活動力；體重過度減輕(>20%)或10%的藥物相關性死亡；腫瘤質量>2 g或阻礙動物活動的任何腫瘤發展。藥物的功效係藉由評估腫瘤移植後之ILS加以測定的。ILS係以相較於對照動物組死亡中位數天數(C)的治療動物組死亡中位數天數(T)之%比率表示，並以下列方程式計算： 統計分析
    使用經由Everstat V5.0界面之Sun Solaris之SAS V8.2及SAS V9.1對個別資料進行統計分析。
    就SUV參數而言，對各個時刻(t)的每個動物計算
    ，且提供各組每天的描述性統計資料(平均±sd)。
    根據Kaplan-Meier方法描繪存活曲線，且使用對數等級檢定分析比較整個治療組之存活分布。
    統計檢定之顯著水準係選擇5%(p-值<0.05)。 結果憑藉PET訊號隨機分配併與利妥昔單抗之SAR3419組合所對應之成像攝影及存活期終點
    在此實驗中，處於疾病晚期的瀰漫性WSU-DLCL2的小鼠於q8dx2(第49天及第57天)計畫時間表以20 mg/kgSAR3419(總劑量40 mg/kg)、20 mg/kg利妥昔單抗(總劑量40 mg/kg)或兩者藥劑(相同劑量)之組合治療。該等組別係以基線PET信號為基礎所組成。當腫瘤代謝作用因治療造成隨著時間改變便會接著使用FDG-PET，並評估治療方案對小鼠存活期的影響。所有的治療均具有良好耐受性沒有明顯毒性，且SAR3419單一藥劑最大BWL為9%。 當治療時FDG攝入會隨時間改變
    從每一治療組一隻動物所得之一組代表性FDG-PET影像示於圖2中。定性而言，在SAR3419組中觀察到FDG攝入會隨時間減少(第69天衰退最大及在第83天重現)，但利妥昔單抗組則未出現此情況。在組合組中，FDG攝入減少會因為SAR3419單一藥劑而延遲，但過時間仍會保持減少的狀態(在第96天仍未觀察到PET信號)。
    自腫瘤移植後第48天至第69天針對對照組及治療組測定的SUV之定性分析係示於表1中，而自基線值之變化係闡釋於圖3中。當與媒劑治療的動物比較時，SAR3419-治療的動物中的FDG攝入係減少的(不論單獨使用或併與利妥昔單抗組合使用)。在第49天首次投與後，於治療後第6天觀察到：與媒劑治療的動物相比，SAR3419-治療的動物的腫瘤代謝下降33%，而SAR3419/利妥昔單抗治療的動物則下降26%。在第57天第二次投與後，與媒劑組相比，SAR3419組的代謝活性下降47%，而在組合組則下降42%。在第69天(即，第二次治療後12天)，相較於媒劑組，SAR3419組的代謝活性下降41%，而在組合組則下降36%。
    治療對存活率之影響
    存活數據示於表1中，且闡釋於圖4中。SAR3419及利妥昔單抗之組合會提高存活期83% ILS。單一試劑組中亦會提高存活期，但程度較低：SAR3419為41% ILS，而利妥昔單抗為13% ILS。此等比較之任何一者未能達到顯著性。 結論
    評估SAR3419與利妥昔單抗之藥物組合在人類CD19+/CD20+ DLBCL之瀰漫模型中之抗腫瘤功效。免疫缺陷小鼠接種WSU-DLCL2細胞，並以連續FDG-PET監測疾病的進展。使用SAR3419、利妥昔單抗或兩者藥物(20 mg/kg/q8dx2時間表/IV途徑)之組合治療處於疾病晚期的小鼠。功效終點係為相較對照組在治療組中所增加的壽命(increase of life span；ILS)。當SAR3419併與利妥昔單抗組合時，FDG腫瘤攝入會隨時間而降低，且相較與接受SAR3419及利妥昔單抗單一試劑組別各具有41%及13% ILS相比，組合組別具有83% ILS。總體而言，組合抗-CD19 SAR3419與抗-CD20利妥昔單抗會使表現兩種分子標靶之人類DLBCL的瀰漫性模型小鼠提高存活期。 實例2：以靜脈內投與方式併與利妥昔單抗之SAR3419組合在罹患復發性或頑固性瀰漫大B細胞淋巴瘤患者中之研究研究目標主要目標：
    ‧評估併與利妥昔單抗組合投與SAR3419之總體反應速率 次要目標：
    ‧評定該組合之安全性概況
    ‧以反應持續時間(duration of the response；RD)、無惡化存活期(progression free survival；PFS)及總存活期(overall survival；OS)評估該組合之功效
    ‧當組合投與SAR3419及利妥昔單抗時，測定SAR3419及其代謝物DM4及Me-DM4(非蛋白結合類美登素)及利妥昔單抗之藥物動力學(PK)。
    ‧測定SAR3419之免疫原性 探索性目標：
    定出患者腫瘤組織的特徵，並找出該組合抗腫瘤及生物活性與生物標記狀態的關聯性。 方法研究設計
    此係將SAR3419併與利妥昔單抗組合投與罹患復發性或頑固性瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)患者之開放式標籤、多中心第II期研究。
    募集罹患頑固性或復發性CD19+ CD20+ DLBCL之成人患者。特定言之，納入標準包括針對侵襲式淋巴瘤進行至少一次包括利妥昔單抗之標準治療後不會反應或復發，且非候選或不適合使用幹細胞載體之高劑量化學治療(頑固性疾病定義為對標準方案不會反應或在完成標準方案的六個月內仍會惡化)或以自體幹細胞載體之高劑量化學治療後仍會復發者。
    先在第1週至第4週的每週及後在第6、8、10、12週的每兩週各以55 mg/m2及375 mg/m2靜脈內投與SAR3419及利妥昔單抗。除第1個週期應係持續5週外，1個週期係定義為4週的時間(4週投藥，接著1週休息)。
    在沒有不可接受的毒性、疾病惡化或同意書撤回的情況下，該組合療法係提供8份劑量。 評估 功效資料
    利用CT/PET掃描進行基線、最後一次研究治療劑量之後及治療結束(EOT(end of treatment)，研究治療最後一次投藥後42天)時疾病評定。僅在治療結束時重複進行PET以確定完全反應CR。如果未在納入前的前3個月內進行，則進行骨髓切片的基線。為了確定完全反應(CR)，只要與基線有關就重複進行測定。治療結束時，反應者每12週繼續進行腫瘤評定，直至記錄為惡化疾病或開始新穎淋巴瘤特異性治療(不論那個早出現)才停止。所有患者接著存活至少24個月。安全數據
    所有患者在投藥之前及整個研究所選定的時間間隔獲得活力徵象、物理檢查、眼科評定、ECOG體能狀態(PS)、實驗室安全性試驗。治療期間在所選定的時間間隔下進行藥物動力學。
    腫瘤組織樣本係用於定出患者腫瘤的特徵，及估算與疾病結果的關聯性。 結果
    SAR3419及利妥昔單抗之組合顯示出對抗頑固性或復發性CD19+ CD20+ DLBCL具有高效力。除此之外，本發明組合顯示具有低的眼睛毒性。
    圖1：抗-CD19類美登素免疫結合物之結構。
    圖2：帶有瀰漫性WSU-DLCL2人類淋巴瘤的小鼠經SAR3419、利妥昔單抗或兩種藥物之組合治療的代表性連續性FDG-PET影像(冠狀面)。白色箭頭指出所接種的腫瘤。
    圖3：帶有瀰漫性WSU-DLCL2人類淋巴瘤之小鼠中，針對SAR3419、利妥昔單抗及SAR3419/利妥昔單抗組合之腫瘤代謝反應與時間的函數。
    圖4：經WSU-DLCL2接種之小鼠以SAR3419、利妥昔單抗或兩種藥劑組合治療之存活曲線。
    <110> 法商賽諾菲公司
    <120> 包含抗-CD19類美登素(MAYTANSINOID)免疫結合物及利妥昔單抗(RITUXIMAB)之用於治療CD19+ B-細胞惡性症狀之組合療法
    <130> FR2011/053
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    <141> 2012-07-27
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    <160> 8
    <170> PatentIn version 3.3
    <210> 1
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    <400> 8
    权利要求:
    Claims (31)
    [1] 一種利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合，其係用於治療有其需要患者之B-細胞惡性症狀。
    [2] 如請求項1之組合，其中該B-細胞惡性症狀係CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀。
    [3] 如請求項1或2中任一項之組合，其中該CD19+ CD20+ B-細胞惡性症狀係白血病症狀或淋巴瘤症狀。
    [4] 如請求項1至3中任一項之組合，其中該白血病症狀係非霍奇金淋巴瘤症狀(NHL)症狀。
    [5] 如請求項1至3中任一項之組合，其中該淋巴瘤症狀係急性淋巴細胞白血病(ALL)症狀。
    [6] 如請求項4之組合，其中該非霍奇金淋巴瘤症狀係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊區域淋巴瘤(MZL)或小細胞型淋巴瘤(SLL)。
    [7] 如請求項4之組合，其中該非霍奇金淋巴瘤症狀係復發性或頑固性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
    [8] 如請求項4之組合，其中該非霍奇金淋巴瘤症狀係可表現CD19及CD20之B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
    [9] 如請求項4之組合，其中該患者係已經治療過非霍奇金淋巴瘤。
    [10] 如請求項4之組合，其中該患者對於利妥昔單抗療法已失敗。
    [11] 如請求項4之組合，其中該非霍奇金淋巴瘤症狀係對利妥昔單抗有抗性之疾病。
    [12] 如請求項4之組合，其中該患者已經接受自體或異源幹細胞移植。
    [13] 如請求項1至12中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體，其中該抗體可共軛至類美登素家族細胞毒性劑。
    [14] 如請求項1至13中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體，其中該抗體可共軛至DM4。
    [15] 如請求項1至14中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體，其中該抗體經由可裂解連接子共軛至DM4。
    [16] 如請求項1至15中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含可特異性結合至CD19抗原之抗體，其中該抗體經由SPDB共軛至DM4。
    [17] 如請求項1至16中任一項之組合，其中該抗體包含六個互補決定區域(complementary determining region；CDR)，該CDR具有SEQ ID NO 1至6所示之序列。
    [18] 如請求項1至17中任一項之組合，其中該抗體包含輕鏈，其中該輕鏈序列與示於SEQ ID NO.7之序列具有至少60%的一致性。
    [19] 如請求項1至18中任一項之組合，其中該抗體包含重鏈，其中該重鏈序列與示於SEQ ID NO.8之序列具有至少60%的一致性。
    [20] 如請求項1至19中任一項之組合，其中該抗體包含輕鏈及重鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO.7所示之序列，及該重鏈具有SEQ ID NO.8所示之序列。
    [21] 如請求項1至20中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物包含經由SPDB共軛至DM4之可特異性結合至CD19抗原之抗體，其中約3.5分子的DM4經由SPDB連接子結合至每一huB4分子。
    [22] 如請求項1至21中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係同時、個別或依序投與。
    [23] 如請求項1至22中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物係以靜脈內投與。
    [24] 如請求項1至23中任一項之組合，其中該利妥昔單抗係以靜脈內投與。
    [25] 如請求項1至24中任一項之組合，其中該抗-CD19類美登素免疫結合物及利妥昔單抗係以靜脈內投與。
    [26] 如請求項1至25中任一項之組合，其中：(a)首先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量；及(b)然後對該患者投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量，每次投與係相互間隔1週。
    [27] 如請求項26之組合，其包括投與複數份約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之繼續劑量之進一步步驟(c)，每次投與係相互間隔2週。
    [28] 如請求項1至27中任一項之組合，其中：(a)首先對患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之初始劑量；(b)然後對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之3份繼續劑量，每次投與係相互間隔1週；及(c)再對該患者投與約55 mg/m2的抗-CD19類美登素免疫結合物及約375 mg/m2的利妥昔單抗之4份繼續劑量，每次投與係相互間隔2週。
    [29] 一種含有對抗單個個體患者CD19+ CD20+惡性症狀之療程之醫藥封包，其中該封包含有呈單位劑型之(a)至少一個單位的利妥昔單抗及(b)至少一個單位的抗-CD19類美登素免疫結合物。
    [30] 如請求項29之醫藥封包，其含有標籤或包裝插頁係指示該抗-CD19類美登素免疫結合物係以約55 mg/m2之劑量投與至患者，且利妥昔單抗係以約375 mg/m2之劑量投與至患者。
    [31] 一種治療有其需要的患者中B-細胞惡性症狀之方法，該方法包括投與該患者治療上有效量的利妥昔單抗及抗-CD19類美登素免疫結合物之組合之步驟。
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