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    本發明的目的是提供一種組合物，用於預防及其/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂。本發明人潛心探討的結果，發現以乳清蛋白水解物、具備脂質代謝改善作用的卵磷脂、富含油酸的油脂、以及具備節約胰島素效果的帕拉金糖為基本成分的組合物，能夠預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂，從而完成了本發明。具體地，發現在使用了移植了腫瘤細胞的大鼠in vivo(體內)試驗中，本發明的組合物，既不阻礙抗癌藥物的作用，同時能夠預防以及/或者改善肌肉含量降低等癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的症狀。
    公开号:TW201311265A
    申请号:TW101118671
    申请日:2012-05-25
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Kentaro Nakamura；Hajime Sasaki；Takeshi Takahashi；Zai-Si Ji；Taketo Yamaji；Hiroshi Tsuboi；Akina SASAYAMA
    申请人:Meiji Co Ltd；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物
    本發明涉及一種用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物。
    癌症占日本人死亡原因的第一位，2006年度，因癌症死亡的人數約33萬人。當今，每2-3人中就有1人，存在在一生中被診斷為癌症的風險(患病風險)，僅2002年就有約59萬人的新增癌症患者。
    多數癌症患者，容易引起營養不良，可以確定癌症患者中的60%-80%由於營養不良導致體重減輕。已知原因包括，由於癌症病變導致的口頭攝取不良、精神神經上的變化、外科手術、化療、放療、不恰當的營養管理，非可逆性的代謝紊亂等(非專利文獻1)。一旦陷入非可逆性的代謝紊亂的狀態，隨著癌症的發展，會導致代謝惡化。為此，即使攝取充分的熱量，蛋白質等也會進一步衰退，產生骨骼肌肉及內臟中的蛋白質減少和浮腫等症狀。其結果就是，體重減輕、控制不住的全身浮腫、腹水、胸水等(非專利文獻2)。近年來，產生腫瘤的蛋白質分解誘導因數(PIF)，包圍腫瘤組織的吞噬細胞及外周血單核細胞等分泌的各種炎症細胞，被認為是引起上述反應的主要原因。對於因癌症引起的體重減輕等症狀，必須改善代謝，但是，以往的營養管理難以改善和維持體重。因此，近年來，因癌症引起的代謝紊亂、營養不良等狀態的患者的營養管理受到重視。
    另外，給癌症患者服用抗癌藥物，施以化療和放療，不但損害癌細胞，正常細胞也受到損害。特別是對於細胞生長週期快的細胞(消化器官黏膜等)的影響很大。由於消化器官黏膜的損傷、抗癌藥物引起的消化器官運動(腸蠕動)的異常和對化學接受體的刺激傳達給大腦等原因，癌症患者會產生噁心、嘔吐、食欲不振等副作用(非專利文獻3)。癌症患者一旦陷入癌症引起的代謝紊亂、營養不良的狀態，可能發生難以忍受這些副作用，不能按預定的方案完成治療的情況。因此，為使治療奏效，進行營養管理，維持營養狀態受到重視。
    作為癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的改善方法，以往，已知(通常採用)的甾體類(甾族)抗炎藥和孕酮等激素類藥物，不能達到有意識的增加體重和防止肌肉含量降低的目的。並且，知道只是適應能量消耗而強制攝取熱量的方法，不能改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂。
    已知對於癌症患者的營養管理有效的流食和營養輔食，已知的包括：枝鏈氨基酸、輔酶Q-10、L-肉毒堿、檸檬酸以及含有鋅的組合物(專利文獻1)、酪蛋白)、乳清蛋白、TGF-β以及含有游離穀胺醯胺的組合物(專利文獻2)、十二碳五烯酸以及含有植物化學的組合物(專利文獻3)、包含占氨基酸總重量至少約10-35%的重量的亮氨酸的組合物(專利文獻4)、含有乳蛋白、大豆蛋白和脂質的的組合物，其中乳蛋白/大豆蛋白的比例為1/2-1/4(專利文獻5)。
    【現有技術文獻】
    【專利文獻】
    【專利文獻1】特開2010-83850號公報
    【專利文獻2】特開2007-508343號公報
    【專利文獻3】特開2010-534697號公報
    【專利文獻4】特開2006-503105號公報
    【專利文獻5】特開2001-288107號公報
    【非專利文獻】
    【非專利文獻1】淺桐公男等、〈癌症的代謝異常和營養障礙〉、Nutrition Care、2(4)、pp350-353(2009)
    【非專利文獻2】東口高志等、〈晚期末期癌症患者的營養管理〉、Nutrition Care、2(4)、pp394-401(2009)
    【非專利文獻3】稻野利美等、〈癌症治療的副作用和營養管理〉、Nutrition Care、2(4)
    本發明的目的是提供一種用於預防及其/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物。
    本發明人潛心探討的結果，發現以乳清蛋白水解物、具備脂質代謝改善作用的卵磷脂、富含油酸的油脂、以及具備節約胰島素效果的帕拉金糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-呋喃果糖)為基本成分的組合物能夠預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂，從而完成了本發明。
    具體地，發現在使用了移植了腫瘤細胞的大鼠in vivo(體內)試驗中，本發明的組合物，既不阻礙抗癌藥物的作用，同時能夠預防以及/或者改善體重減輕和肌肉含量降低等因癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的症狀。從上述結果可以看出，本發明的組合物，對癌症患者的營養管理及代謝管理是有效的。
    即，本發明包括：[1]用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，包括：作為蛋白質成分的乳蛋白的水解物及發酵乳蛋白；作為脂質成分的富含油酸的油脂及乳磷脂以及/或者大豆卵磷脂、以及作為碳水化合物成分的帕拉金糖；[2]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白選自酪蛋白、乳蛋白濃縮物(MPC)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白以及乳鐵蛋白組成的組中的蛋白；[3]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白為，每100ml的組合物中包含0.9-3.0 g的乳蛋白；[4]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白，源於發酵乳中乳清減少的組合物；[5]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白，源於新鮮乾酪；[6]根據[5]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述新鮮乾酪為誇克(Quark)；根據[5]所述的新鮮乾酪為誇克(Quark)；[7]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白為，每100ml的組合物中包含2-6 g的發酵乳蛋白；[8]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白的水解物，可以將乳清蛋白分離物(WPI)通過源於地衣芽孢桿菌的鹼性蛋白酶加水分解以及通過源於豬胰臟的胰蛋白酶加水分解而獲得；[9]根據[8]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白的水解物為，通過分級分子量為10000的超濾膜進一步處理而獲得的透過組分(濾過液、permeate)；[10]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述的帕拉金糖為，每100ml的組合物中包含4-15 g的帕拉金糖；[11]根據[1]記載的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述的的脂質為，全部脂肪酸中包含30%以上的油酸的脂質；本發明的組合物，能夠預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂。例如，能夠預防以及/或者改善癌症患者的肌肉含量降低，提高癌症患者的QOL(生存品質)。另外，本發明的組合物由於可以安全地攝取，也適用於長期療養中的營養管理。
    以下對本發明進行詳細地說明。但是，本發明並不限於以下的優選實施方式，可以在本發明的範圍內自由變化。
    1.蛋白質、
    1-1乳蛋白水解物
    作為原料蛋白質，能夠使用酪蛋白、乳清蛋白(乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳清蛋白(α-La)、β-乳球蛋白(β-Lg))乳蛋白濃縮物(MPC、或稱總乳蛋白=TMP)等。
    以乳清蛋白的水解為例，通常，用於該蛋白水解的酶為胃蛋白酶、胰蛋白酶及胰凝乳蛋白酶，但是也有使用植物來源的木瓜蛋白酶、細菌和真菌來源的蛋白酶的研究報告(Food Technol.,48：68-71,1994；Trends Food Sci.Technol.,7：120-125,1996；Food Proteins and Their Applications,pp.443-472,1997)。將乳清蛋白水解後的酶活性波動很大。胃蛋白酶可以分解α-La及已變性的α-La、但不能分解未變性的(天然、native)的β-Lg(Neth.Milk dairy J.,47：15-22,1993)。胰蛋白酶可以緩慢地水解α-La，但很難分解β-Lg(Neth.Milk dairy J.,45：225-240,1991)。胰凝乳蛋白酶可以快速地分解α-La，然而分解β-Lg緩慢。木瓜蛋白酶水解牛血清白蛋白(BSA)及β-Lg，但α-La顯示抗性(Int.Dairy Journal 6：13-31,1996a)。然而，在酸性pH值條件下，未結合Ca的α-La被木瓜蛋白酶完全分解(J.Dairy Sci.,76：311-320,1993)。
    通過控制乳蛋白的酶分解和修飾該蛋白，可以在較寬範圍的pH值及處理條件下，改變該蛋白的功能性特徵(Enzyme and Chemical Modification of proteins in Food proteins and their Applications,pp.393-423,1997,Marcel Dekker,Inc.,New York,1997；Food Technol.,48：68-71,1994)。
    肽鏈的水解，增加帶電基團的數目及疏水性、減少分子量、以及改變分子的結構(J.Dairy Sci.,76：311-320,1993)。功能性特徵的變化很大程度上依賴於水解程度。通常觀察到的乳清蛋白的功能的最大變化是溶解性增加和粘度減小。水解程度高的情況下，通常，水解物即使被加熱也不產生沉澱，在3.5-4.0的pH值的情況下，溶解性高。水解物具有比完整(intact)蛋白質低得多的粘度。這種差異在蛋白質濃度高的情況下尤其顯著。其他的影響包括：凝膠特性的改變、熱穩定性的提高、乳化及起泡能力的增強、乳化及泡沫的穩定性減低(Int.Dairy journal,6：13-31,1996a；Dairy Chemistry 4,pp.347-376,1989；J.Dairy Sci.,79：782-790,1996)。
    已經知道多種源於乳蛋白的生理活性寡肽(低聚肽)(吉川正明「牛乳的尖端性能」吉川正明等編著，p 188-195,弘學出版，1998；大穀元「牛乳的尖端性能」吉川正明等編著，p 97-99，弘學出版，1998；大穀元、Milk Science 47：183,1998；Trends in Food Science and Technology,9：307-319,1998)。
    例如，可以觀察到乳蛋白水解物，具有抑制LPS誘導的TNF-α及IL-6在體內產生的作用(WO2004/047566公報)。關於對於源於乳蛋白的多肽的細胞因數產生的影響，有如下報告：源于牛乳酪蛋白的多肽，增加LPS誘導的TNF-α及IL-6在鼠骨髓巨噬細胞中的產生(J.Sci.Food Agric.,81：300-304,2000)，還有如下報告：通過LPS刺激而產生IL-6的多肽，存在於由益生菌乳酸菌發酵的發酵乳的上清中(Milchwissenschaft,57(2)：66-70,2002)。
    除上述示例的文獻外，還存在許多關於乳蛋白水解物的專利(已公佈的專利申請和專利)。例如包括：分別水解酪蛋白和乳清蛋白，吸收去除疏水成分後，將兩者按照既定比例混合的專利(日本專利第2,986,764號)；通過源自芽孢桿菌和放線菌的蛋白酶水解乳清蛋白後，去除酶和不可溶性的水解物的專利(日本專利第3,222,638號)；有關多肽混合物的專利，其中，通過酶分解β-乳球蛋白而獲得的枝鏈氨基酸/芳香族氨基酸的摩爾比為10重量%以上，芳香族氨基酸少於2.0重量%，混合物的平均分子量為幾百到幾千(日本專利第3,183,945號)；將乳請蛋白中的β-乳球蛋白選擇性地進行酶分解的專利(日本專利第2,794,305號)；或者通過源自地衣芽孢桿菌和源自枯草芽孢桿菌的蛋白酶，採用非PH穩態法(non-pH-star)，將乳清蛋白水解到15-30%的水解度(DE)，獲得超過截留分子量值10000的超濾膜的濾過液的專利(日本專利第3167723號)等。本發明的乳蛋白水解物包括除這些專利以外的專利和公佈的專利申請。
    乳清蛋白水解物的混合方法，可以按照下述(1)~(5)的步驟進行混合。
    (1)將乾燥的包含約90%蛋白的乳清蛋白分離物(WPI、davisco公司)，溶於蒸餾水中，得到濃度為8%(w/v)的蛋白溶液；(2)在85℃的條件下，加熱處理溶液2分鐘，使蛋白質變性。加熱後溶液的pH值為約7.5；(3)加入相對於底物(基質酶)的濃度為2.0%的鹼性蛋白酶2.4L(酶、諾維信公司、novozymes)進行水解，在55℃的條件下，反應3小時；(4)接著，加入相對於底物(基質酶)的濃度為3.0%的源自豬的胰蛋白酶PTN 6.0S(諾維信日本、novozymes japan)，在55℃的條件下，反應3小時，完全水解時間為6小時，反應完成時的pH值為約7.0；(5)將乳清蛋白的水解物離心處理(20,000×g、10分鐘)後，通過分級分子量為10000的UF膜進行處理(密理博公司的離心超濾管、Millipore,Ultrafree-MC)。
    作為最佳化的五個參數，選擇例如預熱、酶和基質酶的比(E/S)、pH、水解溫度和水解時間。
    預熱：65~90℃
    E/S：0.01~0.2
    pH：2~10
    水解溫度：30~65℃
    水解時間：3小時至不足20小時
    使用的酶包括下述來自諾和諾德(novo nordisk)公司的酶：
    1)內切蛋白酶
    源自地衣芽孢桿菌的：鹼性蛋白酶(Alcalase)
    源自遲緩芽孢桿菌的：益瑞蛋白酶(Esperase)
    源自枯草芽孢桿菌的：中性蛋白酶(Neutrase)
    源自細菌的：複合蛋白酶(Protamex)
    源自豬胰臟的：PTN(胰蛋白酶)
    2)外切蛋白酶
    源自米麯黴的：風味蛋白酶(Flavorzyme)
    源自豬或牛內臟的：羧肽酶
    除上述之外的酶，還能夠舉例：源自動物的胰酶、胃蛋白酶，源自植物的木瓜蛋白酶、鳳梨蛋白酶，源自微生物(例如：乳酸菌、酵母、黴菌、放線菌)的內切蛋白酶和外切蛋白酶，以及它們的粗制純化物和細菌勻漿物。另外，在聯合用酶時，也經常使用源自地衣芽孢桿菌的鹼性蛋白酶和源自豬胰臟的PTN(胰蛋白酶)的酶混合物。
    本發明的蛋白質水解物包括：蛋白質的酶加水分解物本身，以及超濾膜進一步處理過的殘餘溶液或濾過液；以及具有同樣活性的市場出售(商業)的乳蛋白的水解物。例如，發明的蛋白質水解物能夠使用分級分子量為10000的超濾膜的殘餘溶液。
    乳蛋白水解物的混合量，可以根據其他成分(發酵乳蛋白、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等)的含量、癌症患者的病況、症狀、年齡、體重、用途等做適當調整。舉例說，乳蛋白水解物的混合量為每100 mL組合物0.9~3.0g，優選1.0~2.5g，更優選1.2~2.0g，但不限於此例。
    1-2發酵乳蛋白
    本發明中，作為原料發酵乳蛋白的原料，可以使用優酪乳、乾酪(天然乾酪、新鮮乾酪)、乾酪類食品、牛奶的乳酸菌以及/或者雙歧桿菌發酵物等發酵乳。
    優酪乳的氨基酸值為100，其蛋白質的消化吸收能力通過發酵得以提高，營養價值高。本發明使用的發酵乳蛋白，可以舉例為，去除優酪乳中的水分(乳清)後的成分(例如，日本專利第3179555號)。
    儘管新鮮乾酪有許多種類，包括農家乾酪、誇克、纖絲乾酪(string)、紐沙爾特乾酪(Neufchatel)、奶油乾酪、馬蘇里拉乾酪(mozzarella)、乳清干酪(ricotta)、马斯卡彭干酪(mascarpone)等，但誇克是最適合使用的原料。誇克的生產方法是公知的(例如，特開平6-228013)。
    發酵乳蛋白的混合量，可以根據其他成分(乳蛋白水解物、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等)的含量、癌症患者的病況、症狀、年齡、體重、用途等做適當調整。舉例說，發酵乳蛋白的混合量可以為，換算成蛋白質，每100 mL組合物2~6 g，優選2.5~4.5 g，但不限於此例。
    2.脂質
    2-1磷脂
    乳磷脂和源自大豆的卵磷脂或者源自蛋黃的卵磷脂，聯合用於磷脂。乳磷脂也可單獨使用。術語“卵磷脂”，在生化學、醫學、藥學等領域，僅被用於磷脂醯膽鹼，然而在商業或者工業領域，卵磷脂是作為磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂酸及其他磷脂的混合物的統稱來使用的。在食品添加物公定書第7版(1999)中，卵磷脂被定義為「從油籽或者動物原料中獲得的物質，其主要成分是磷脂」。
    乳磷脂
    乳磷脂包括鞘磷脂(SM)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯絲氨酸(PS)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)、只存在於乳脂球膜(MFGM))中。
    如表1所述，乳磷脂的特徵為，大量含有沒有包含在大豆卵磷脂中的SM。將乳磷脂給予大鼠時，與將大豆卵磷脂給予大鼠相比，大鼠的腦和肝臟中的DHA含量增加，並且，已知乳磷脂與大豆卵磷脂或者蛋黃卵磷脂相比，在改善高血脂和脂肪肝方面更有效。另外，已知SM與膽固醇的代謝有關，例如，調節膽固醇合成中的HMG-CoA還原酶活性，調節膽固醇在腸道中的吸收等。因此，可以認為SM能夠進一步提高PC和PE的脂質代謝的效果(佐佐木一、Milk Science 51(2)：93-94,2002)。
    大豆卵磷脂
    大豆卵磷脂作為天然的食品添加劑，被廣泛地應用於食品領域，而多烯磷脂醯膽鹼也被作為藥物(用途：改善慢性肝病的肝功能、脂肪肝、高血脂)應用。大豆卵磷脂的生理作用包括：(1)調節生體膜的形態和功能、(2)改善肺功能、(3)改善動脈硬化、(4)改善脂質代謝、(5)改善肝臟脂質代謝、以及(6)改善提高神經功能(食品和開發，Vol.29(3)：18-21,1994)。
    所謂“天然類”的系列磷脂產品，通常，按照產品中的PC含量歸類。根據磷脂的用途，產生了不同類型等級的各種磷脂。如表2所述，根據以大豆卵磷脂的純化、分級為基礎的主要的PC含量的差異，很方便地對大豆卵磷脂進行了分類(藤川琢馬，油化學，第40卷(10),pp.951-p58,1991)。
    乳磷脂和大豆卵磷脂可以各自單獨使用，也可以混合使用。乳磷脂和大豆卵磷脂的混合量，可以根據其他成分(乳蛋白水解物、發酵乳蛋白、含有油酸的油脂、帕拉金糖等)的含量、癌症患者的病況、症狀、年齡、體重、用途等做適當調整。舉例說，乳磷脂以及/或者大豆卵磷脂的混合量可以為，每100 mL組合物合計0.01~0.5 g、0.05~0.5 g、0.1~0.5 g、0.2~0.3 g，但不限於此例。
    2-2其他脂質
    本發明可以使用含有油酸的脂質。厚生省(健康、勞動與福利部)推薦的飽和脂肪酸(SFA：棕櫚酸、硬脂酸等)、單不飽和脂肪酸(MUFA：油酸等)、多價不飽和脂肪酸(PUFA：亞油酸、亞麻酸等)的希望攝取比例從以往的1：1.5：1改為3：4：3，並且n-6脂肪酸與n-3脂肪酸的比例為4：1。這樣推薦的一個原因是，在日本，實踐中的MUFA的攝取比例達到1.5的飲食標準是困難的。因此，考慮提高脂質的脂肪酸組合物中的單不飽和脂肪酸(MUFA)含量。為此，本發明的組合物中可以添加屬於單不飽和脂肪酸的油酸。作為富含油酸的脂質來源，可以例舉：例如，高油酸的葵花籽油、菜籽油、橄欖油、高油酸紅花籽油、大豆油、穀物油、棕櫚仁油等。此外，富含油酸的脂質來源還可以例舉經營養調整後的油(日本油脂(株式會社))。也可以使用葵花籽油、菜籽油、橄欖油和含橄欖油的混合物。
    油酸的混合量，可以根據其他成分(乳蛋白水解物、發酵乳蛋白、乳磷脂、大豆卵磷脂、帕拉金糖等)的含量、癌症患者的病況、症狀、年齡、體重、用途等做適當調整。舉例說，油酸的混合量可以為，本發明的組合物的脂肪酸組合物中的25%以上，優選30%以上，更優選30-60%，但不限於此例。進而，可以添加DHA、EPA、花生四烯酸等多價不飽和脂肪酸、辛酸(octanoic acid)、癸酸、月桂酸等中碳鏈脂肪酸，將飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多價不飽和脂肪酸的比例調整為接近3：4：3。
    3．碳水化合物和膳食纖維
    作為碳水化合物，主要能夠使用帕拉金糖。其他的碳水化合物可以例舉，糖醇(山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇等)、蜂蜜、砂糖、葡萄糖、果糖、轉化糖等。
    帕拉金糖是葡萄糖和果糖每一分子α-1,6結合而成的雙糖，是一種蔗糖異構體，又名6-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-D-呋喃果糖或者異麥芽酮糖。分子量342.297，Cas.No.13718-94-0，用於甜味劑等。在蜂蜜和甘蔗等中存在有極少量。另外，也可以將源自精蛋白桿菌(Protaminobacter rubrum)的α-葡萄糖苷轉移酶(α-glucosyltransferase)等作用於蔗糖，由α-1,2結合轉變為α-1,6結合產生。帕拉金糖的甜味相似蔗糖，但甜味度約為蔗糖的一半。口頭攝取的帕拉金糖在消化道中通過異麥芽糖酶分解，與蔗糖同樣地消化為葡萄糖和果糖被吸收(合田敏尚等，日本營養食量協會雜誌，Vol.36(3)：169-173,1983)之外，其他的通過異麥芽糖酶消化的異麥芽糖、潘糖、異麥芽三糖等，因與帕拉金糖的消化競爭，故通過帕拉金糖的攝取抑制其消化吸收(日本營養食量協會雜誌，36(3)、p.169-173(1983))。卡路里為4kcal/g。帕拉金糖的分解速度是蔗糖的大約1/5，因此，可以控制血糖值和血液中胰島素的急劇上升。本發明的帕拉金糖，包括帕拉金糖漿、還原帕拉金糖或者帕拉金糖澱粉糖漿等。帕拉金糖澱粉糖漿是一種澱粉糖漿形式的液體物質，主要成分為通過帕拉金糖脫水聚合產生的寡糖，如四糖、六糖、八糖等。
    帕拉金糖的混合量，可以根據其他成分(乳蛋白水解物、發酵乳蛋白、含有油酸的油脂、乳磷脂、大豆卵磷脂等)的含量、癌症患者的病況、症狀、年齡、體重、用途等做適當調整。舉例說，帕拉金糖的混合量可以為，每100 mL組合物4~15 g，優選5~6 g，但不限於此例。
    本發明的組合物，可以通過適當地添加蛋白質、脂質、碳水化合物，調節其熱量。本發明的組合物的熱量為，每100 mL組合物50~150 kcal、優選80~120 kcal。
    另外，本發明組合物中的蛋白質、脂質及碳水化合物的在完整組合物中的能量比例，基本符合第六次改定日本人的營養所需量的標準，可以舉例為蛋白質15~25%、脂質20~30%、碳水化合物45~65%，但不限於此範圍。
    本發明的組合物，也可以含有膳食纖維。膳食纖維分為水溶性膳食纖維和不溶性膳食纖維。水溶性膳食纖維可以使用不易吸收的寡糖，例如乳果糖、乳糖醇或者棉籽糖。已知的不易吸收的寡糖的生理功能為，未經消化就到達大腸，使腸道內雙歧桿菌活化並生長，從而改善腸道內環境即有腸道調節效果。其他的候選水溶性膳食纖維，例如具有改善脂質代謝作用(降低膽固醇和中性脂肪(甘油三脂))的果膠(原果膠、果膠酯酸、果膠酸)、瓜爾膠酶分解物、羅望子膠等。瓜爾膠分解物具有抑制血糖水準上升和胰島素減少的效果(大和穀一彥，日本營養食糧學會雜誌，46：199,1993)。另外，作為候選水溶性膳食纖維的高分子水溶性膳食纖維，例如魔芋葡甘聚糖、褐藻酸、低分子褐藻酸、洋車前子(psyllium)、阿拉伯樹膠、海藻多糖類(纖維素酶、木質素物質、瓊脂、角叉菜膠、褐藻酸、褐藻糖膠(Fucoidan)、海帶多糖)、微生物膠(威倫膠(Welan gum)、可德膠、黃原膠、結冷膠、葡聚糖、短梗黴多糖、鼠李聚糖膠(Rhamsan gum))、其他膠(源自種子的刺槐豆膠、羅望子膠、塔拉膠(刺雲實膠、Tara gum)、源自樹液的刺梧桐樹膠(Karaya Gum)、黃著膠(山羊刺樹膠、Tragacanth gum))等，低分子水溶性膳食纖維的聚葡萄糖、不易吸收的糊精、麥芽糖醇等。
    不溶性膳食纖維增加大腸中未消化物質的塊體且縮短通過時間。其結果是增加了排便頻率和排便量。作為候選的不溶性膳食纖維，例如纖維素、半纖維素、木質素、殼多糖、脫乙醯殼多糖、大豆膳食纖維、小麥麩、松木纖維、穀物纖維、甜菜纖維等。
    本發明的組合物，除前述的蛋白質、脂質、碳水化合物、膳食纖維外，可以使用水、蛋白質、碳水化合物、脂質、維生素、礦物質、有機酸、有機堿、果汁、香料(flavor)、乳化劑、增稠劑、穩定劑等。作為蛋白質，包括各種源自鮮乳的成分，舉例如，全脂奶粉、脫脂奶粉、部分脫脂奶粉、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白濃縮物、乳清蛋白分離物、乳清蛋白水解物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳鐵蛋白、大豆蛋白、蛋黃蛋白、肉類蛋白等的動植物蛋白，以及上述物質的分解物；黃油、礦物乳清、奶油、乳清、非蛋白質氮(Nitrogen)、唾液酸、磷脂、乳糖等。也可以包括酪蛋白磷酸多肽、赖氨酸等的多肽和氨基酸。作為碳水化合物，例如糖類、加工澱粉(除糊精外，可溶性澱粉、英國澱粉、氧化澱粉、澱粉酯、澱粉醚等)、膳食纖維等。作為脂質，例如豬油、魚油等、以及它們的分選油、氫化油、酯交換油等動物性油脂；棕櫚油、紅花油、玉米油、菜籽油、椰子油、以及它們的分選油、氫化油、酯交換油等植物性油脂。作為維生素，例如維生素A、胡蘿蔔素、維生素B群、維生素C、維生素D群、維生素E、維生素K群、維生素P、維生素Q、煙酸(Niacin)、煙鹼酸(nicotinic acid)、泛酸、生物素、肌醇、膽鹼、葉酸等；作為礦物質，例如鈣、鉀、鎂、鈉、銅、鐵、錳、鋅、硒等。作為有機酸，例如蘋果酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、異抗壞血酸等。另外，也可以包含有降低大便異味效果的成分(例如，食用香草5 mg~500 mg(0.005%~0.5%))、類胡蘿蔔素製劑(例如，含有α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、番茄紅素、葉黃素等的製劑10μg~200μg(0.00001%~0.0002%))、抗氧化劑(兒茶素、多酚等)。這些成分可以兩種以上組合使用，也可以使用合成品以及/或者富含這些成分的食品。作為食品的形態，可以是固體也可以是液體。或者也可以是凝膠狀的。
    本發明的組合物的製備，可以用本領域公知的方法實施。上述原料的部分或全部混合後，根據需要均勻化處理。所謂均勻化，是將混合好的各成分進行充分混合後再均勻混合，並且，將脂肪球和其他成分的粗顆粒機械式地精細化，在防止脂肪等的上浮凝聚的同時，使組合物呈現均一的乳化狀態。
    本發明的組合物的製備，需要進行加熱處理和加熱殺菌。加熱殺菌的條件可以使用通常的食品殺菌條件，使用慣用裝置進行加熱殺菌。例如，62~65℃×30分鐘、72℃以上×15秒以上、72℃以上×15分鐘以上或者120~150℃×1~5秒的殺菌，或者121~124℃×5~20分鐘、105~140℃的滅菌、蒸餾(加壓加熱)殺菌、高壓蒸氣滅菌等，但不限於此例。加熱殺菌可以優選在加壓條件下進行。
    另外，能夠例舉以下方法：將液體組合物預熱殺菌後，填充到無菌的容器裏(例如，既使用UHT滅菌法又使用無菌包裝法的方法)的方法；將液體組合物填充到容器中後，對容器加熱滅菌(例如，高壓釜法)的方法；填充到罐容器和用於流食、口頭攝取、插管攝取營養的各種容器(所謂軟袋、營養袋等)裏蒸餾殺菌的方法；填充到罐容器和用於流食、口頭攝取、插管攝取營養的各種容器(所謂軟袋、營養袋)裏蒸餾殺菌後，在約140~145℃的條件下加熱5~8秒殺菌後，冷卻，隨後無菌填充的方法。
    本發明的組合物，作為食品的形式，能夠用於癌症患者的營養管理。尤其是，對癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的營養管理有效。本發明的組合物，作為例如流食、口頭攝取、插管攝取營養、飲料、凝膠狀食品的形式，能夠用於癌症患者的營養管理。
    本發明的組合物的滲透壓約300~1000 mOsm/l，例如，可以例舉300~750 mOsm/l的滲透壓。在室溫下測定時，可以例舉組合物的粘度為約5~40 cp(1 cp=0.001 Pa‧s)，優選不足20 cp。
    癌症患者一旦陷入非可逆性的代謝紊亂的狀態，隨著癌症的發展，會導致嚴重的代謝惡化。例如，腫瘤的糖攝取、肝臟和末梢組織的胰島素抵抗性、肝臟的糖新生和TCA迴圈、糖的生成分解、脂肪組織的脂肪分解、脂肪酸和甘油的產生分解、肌肉組織的蛋白質分解、體蛋白質的產生分解、能量消耗等惡化，另一方面，脂肪組織攝取脂肪酸減少。為此，即使攝取充分的熱量，蛋白質進一步衰退，產生骨骼肌肉及內臟中的蛋白質減少和浮腫等症狀。其結果就是，引起體重減輕、控制不住的全身浮腫、腹水、胸水等(非專利文獻2)。近年來，以下這些原因被認為是主要原因：產生腫瘤的蛋白質分解誘導因數(PIF)，包圍腫瘤組織的吞噬細胞及外周血單核細胞等分泌的各種炎症細胞(TNF、IFN-γ、IL-1、IL-6、白血病抑制因數(LIF))。對於因癌症引起的體重減輕等症狀，必須改善代謝，但是，以往的營養管理被認為難以改善和維持體重。因此，近年來，因癌症引起的代謝紊亂、營養不良等狀態的患者的營養管理受到重視。
    另外，給癌症患者服用抗癌藥物，施以化療和放療，不但損害癌細胞，正常細胞也受到損害。特別是對於細胞生長週期快的細胞(白血球、血小板、消化器官黏膜、毛根等)的影響很大。由於消化器官黏膜的損傷、抗癌藥物引起的消化器官運動(腸蠕動)的異常和對化學接受體的刺激傳達給大腦等原因，癌症患者會產生噁心、嘔吐、食欲不振等副作用(非專利文獻3)。癌症患者一旦陷入癌症引起的代謝紊亂、營養不良的狀態，可能發生難以忍受這些副作用，不能按預定的方案完成治療的情況。因此，為使治療奏效，要重視進行營養管理，維持營養狀態。
    作為因癌症引起的代謝障礙的改善方法，以往，已知的甾體類(甾族)抗炎藥和孕酮等激素類藥物，不能達到有意識的增加體重和防止肌肉含量降低的目的。並且，知道只是適應能量消耗而強制攝取熱量，不能改善癌症引起的非可逆性的代謝障礙。
    本發明提供的用於預防及其/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，在使用了移植了腫瘤細胞的大鼠in vivo(體內)試驗中，可以確定即不阻礙抗癌藥物的作用，同時能夠預防以及/或者改善體重減輕和肌肉含量降低等因癌症引起的非可逆性的代謝紊亂。
    因此，本發明的組合物，對癌症患者的營養管理及代謝管理是有效的。
    本發明的組合物在藥品或者飲料食品中的一天的攝取量，根據癌症患者的病情、年齡、症狀、體重、用途、以及組合物是否為唯一的營養來源等而有差異，故不做特別限定。如果一定舉例，可以例舉600~1600ml、優選800~1200ml。攝取量也可以由患者的主管醫生決定。
    另外，也可以與以往已知的對預防及其/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂有效的藥物和食品同時使用。具體地，可以例舉ω-3脂肪酸等，但不限於此例。
    本發明的組合物能夠在藥品或者飲料食品的任一種形式中使用。例如，作為藥品，通過直接服用，或者作為特定保健用食品等的特殊用途食品、營養功能食品、營養輔助食品、流食和補充物，通過直接攝取，可以預期其對預防及其/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的效果。另外，也可以以液體、膏狀、固體、粉末等的形式，添加到各種食品(牛奶、清涼飲料、發酵乳、優酪乳、乳酪、麵包、餅乾、點心、比薩餅、奶粉、流食、病人用食品、營養食品、冷凍食品、加工食品及其他的市場出售的食品等)中，從而攝取。另外，當組合物的使用形式為粉末時，均勻混合物能夠使用例如噴霧乾燥、凍結乾燥等方法製備。
    本發明的組合物被用作藥品或者補充物時，能夠以各種形式給藥。其形式例如，藥片藥丸、膠囊、顆粒、藥粉、糖漿等口服給藥。這些各種藥劑，可以用本技術領域配製藥物通常使用的已知的輔助添加劑，例如，賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、助溶劑、懸浮劑、包衣劑等，按照普通的方法，添加到主劑裏配製而成。另外，也可以含有適當量地鈣。另外，還可以添加適當量的維生素、礦物質、有機酸、碳水化合物、氨基酸、多肽等。
    下面將參考實施例解釋本發明，但不能將其理解為對本發明的的限制。
    [試驗例1]
    [使用了癌細胞移植實驗動物的準備研究]
    (動物實驗)
    六周齡的雄性CDF1大鼠馴化一周後，根據體重分成兩組，一組為癌細胞移植組，一組為對比組(N=8)。癌細胞移植組，將Colon26細胞株(大鼠的結腸癌細胞株，財團法人癌症研究會)1×106cell移植到各個大鼠的腋窩皮下。移植Colon26細胞株後飼養21天，解剖及抽血，測量體重、腫瘤重量、摘除腫瘤後的重量、脂肪量(睾丸周圍脂肪)、肌肉量(趾長伸肌)、空體量、血液中的各種指標(前列腺素E2(PGE2)、白介素-6(IL-6))、白血球數量、白血球組分。
    從移植Colon26細胞株後到解剖前，大鼠可以自由攝取動物用精緻飼料AIN-93M。並且，測量移植Colon26細胞株後到解剖前的這段時間的體重。
    AIN-93M是美國國立營養研究所(American Institute of Nutrition)在1993年發表的用於大鼠(House Mouse and NorwayRat)營養研究的標準精緻飼料組合物。
    (測量)
    ．腫瘤重量：殺死大鼠後，摘除腫瘤，測量腫瘤的重量。
    ．摘除腫瘤後的重量：殺死大鼠後，測量摘除腫瘤後的體重。
    ．脂肪量(睾丸周圍脂肪)：摘除睾丸周圍脂肪，測量重量。
    ．肌肉量(趾長伸肌)：摘除趾長伸肌，測量重量。
    ．空體量：殺死大鼠後，測量摘除各種臟器(肝臟、脾臟、胰臟、腎臟、小腸、大腸、盲腸、內臟脂肪、睾丸、肺)後的體重。
    ．腫瘤體積：測量腫瘤的最長直徑(a)和最小直徑(b)，以a×b2/2，計算出體積(cm3)。
    (結果)
    圖1顯示的是，試驗期間中的體重、腫瘤體積的推移以及解剖時(Colon26細胞移植後的第21天)的腫瘤重量、脂肪量、肌肉量、空體量。表3顯示的是，解剖時(Colon26細胞移植後的第21天)的腫瘤重量、摘除腫瘤後的重量。圖2顯示的是，血液中的IL-6、PGE2濃度。圖3顯示的是，全部血液中的白血球數量、白血球組分。
    在癌細胞移植組，觀察到其在試驗過程中體重減輕，解剖時與對比組相比體重也明顯減輕。並且，癌細胞移植組，和體重減輕同樣，摘除腫瘤後的體重也明顯減輕。
    關於脂肪量，癌細胞移植組比對比組明顯減少。並且，可以看到癌細胞移植組的肌肉含量明顯減少。關於空體，觀察到癌細胞移植組的空體量也顯著減輕。
    關於血液中的IL-6濃度和PGE2濃度，確定癌細胞移植組的IL-6值和PGE2值明顯上升。
    癌細胞移植組的嗜中性白細胞的數量明顯增加，相反淋巴細胞數量減少。並且，白血球的比例也同樣是，在癌細胞移植組，白血球中的嗜中性白細胞的比例明顯增加，淋巴細胞、單核細胞的比例明顯減少。
    上述試驗顯示，由於移植Colon26細胞株，誘發了因癌症引起的非可逆性的代謝紊亂，導致體重減輕、肌肉脂肪含量減少、血液中的炎症指標(IL-6、PGE2)上升。並且，血液中的白血球和白血球組分的數量和比例也發生異常。 【實施例1】
    [使用了癌細胞移植實驗動物的有效性試驗]
    在上述試驗例1中，使用癌細胞移植實驗動物，對本發明組合物的有效性進行了試驗。
    (動物實驗)
    將六周齡的雄性BALB/c大鼠，馴化一周後，根據體重，按照表4記載的分組結構分組。

    將Colon26細胞株(大鼠的結腸癌細胞株，財團法人癌症研究會)1×106cell移植到各個大鼠的腋窩皮下。移植Colon26細胞株後飼養21天，解剖及抽血，測量體重、腫瘤重量、摘除腫瘤後的重量、脂肪量(睾丸周圍脂肪)、肌肉量(趾長伸肌)、空體量、血液中的各種指標(PGE2、IL-6)、全部血液中的白血球數量、白血球組分。
    從移植Colon26細胞後到解剖檢驗前，大鼠可以自由攝取凍結乾燥後的表5及表6中記載的組合物(一般流食、或者本發明的組合物(營養組合物和指標))。對於抗癌劑給藥組，將5-氟脲嘧啶(5-FU)溶於0.5%的羧甲基纖維素水溶液，至5ml/kg的容量，按照60mg/kg或者30mg/kg的用量，在移植Colon26細胞後第一天到第13天之間，每週3次口服給藥(移植Colon26細胞後的第1、4、6、8、11、13天)。對於對比組，同樣在0.5%的羧甲基纖維素水溶液中投入抗癌劑至5ml/kg，按照相同的時間表給藥。然後，測量移植Colon26細胞株後到解剖前的這段時間的體重和腫瘤體積。
    (測量)
    ．腫瘤重量：殺死大鼠後，摘除腫瘤，測量腫瘤的重量。
    ．摘除腫瘤後的重量：殺死大鼠後，測量摘除腫瘤後的體重(也稱作摘除腫瘤後的體重)。
    ．脂肪量(睾丸周圍脂肪)：摘除睾丸周圍脂肪，測量重量。
    ．肌肉量(趾長伸肌)：摘除趾長伸肌，測量重量。
    ．空體量：殺死大鼠後，測量摘除各種臟器(肝臟、脾臟、胰臟、腎臟、小腸、大腸、盲腸、內臟脂肪、睾丸、肺)後的體重。
    ．腫瘤體積：測量腫瘤的最長直徑(a)和最小直徑(b)，以a×b2/2，計算出體積(cm3)。

    包含在表中的的油酸含有量是，脂肪酸組合物中的39%。
    (結果)
    圖4顯示的是，解剖時(Colon26細胞移植後的第21天)的體重、腫瘤重量、脂肪量(睾丸周圍脂肪)、肌肉量(趾長伸肌)、空體量。圖5顯示的是，血液中的PGE2、IL-6濃度。圖6顯示的是，試驗期間中的體重和腫瘤體積的推移。圖7顯示的是，全部血液中的白血球數量、白血球組分。
    腫瘤重量，可以認為TB組、FU30組、MFU30組之間的腫瘤重量沒有差異。並且，5-FU給藥量高的FU60組與MFU60組之間也沒有差異。由於MFU60組(MFU30和MFU60)腫瘤重量沒有增加，可以確定當利用5-FU的抗癌劑進行治療時，通過本發明的組合物的營養管理，不會對5-FU的治療癌症效果造成損害。
    肌肉含量，MFU組內(MFU30和MFU60)對照比較，顯示明顯提高了。MFU組與FU組比較肌肉含量也明顯提高了。可以得到啟發，當利用5-FU的抗癌劑進行治療時，通過使用本發明的組合物進行營養管理，因癌症的發展引起的肌肉含量的減少得到抑制，有可能防止體重減輕、摘除腫瘤後的體重減輕。
    PGE2、IL-6濃度，MFU組與FU組比較比較，顯示明顯降低了。可以得到啟發，當利用5-FU的抗癌劑進行治療時，通過本發明的組合物的營養管理，因癌症的發展引起的血液中的炎症指標(PGE2和IL-6)的惡化得到抑制，由此，可以防止肌肉的減少，進一步防止體重減輕、摘除腫瘤後的體重減輕。
    當利用5-FU的抗癌劑進行治療時，通過本發明的組合物的營養管理，可以抑制因癌症的發展引起的單核細胞的減少。同時，嗜中性白細胞的增加也有得到抑制的趨勢。
    工業實用性
    本發明的組合物，能夠預防以及/或者改善因癌症引起的非可逆性的代謝紊亂。例如，能夠預防以及/或者改善癌症患者的肌肉含量降低，提高癌症患者的QOL(生存品質)。另外，本發明的組合物由於可以安全地攝取，也適用於長期療養中的營養管理。
    圖1顯示試驗例1中的試驗期間的體重、腫瘤體積的推移及解剖時(Colon26細胞移植後的第21天)的腫瘤重量、脂肪量、肌肉含量、空體量。
    圖2顯示試驗例1中的血液中的PGE2、IL-6濃度。
    圖3顯示試驗例1中的全部血液中的白血球數量、白血球組分。
    圖4顯示解剖時(Colon26細胞移植後的第21天)的體重、腫瘤重量、除去腫瘤後的重量、脂肪量、肌肉含量(趾長伸肌)、空體量。
    圖5顯示實施方式1中的血液中的PGE2、IL-6濃度。
    圖6顯示實施方式1中的試驗期間的體重、以及腫瘤體積的推移。
    圖7顯示實施方式1中的全部血液中的白血球數量、白血球組分。其中，圖中的WBC表示白血球、NEUT表示嗜中性白細胞、LYMPH表示淋巴細胞、MONO表示單核細胞。
    权利要求:
    Claims (11)
    [1] 一種用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，包含：作為蛋白質成分的乳蛋白水解物和發酵乳蛋白、作為脂質成分的含有油酸的油脂及乳磷脂以及/或者大豆卵磷脂，作為碳水化合物的帕拉金糖。
    [2] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白選自酪蛋白、乳蛋白濃縮物(MPC)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白以及乳鐵蛋白組成的組中的蛋白。
    [3] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白為，每100ml的組合物中包含0.9-3.0 g。
    [4] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白，源自發酵乳中乳清減少的組合物。
    [5] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白，源自新鮮乾酪。
    [6] 根據權利要求5所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述新鮮乾酪為誇克。
    [7] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述發酵乳蛋白為，每100ml的組合物中包含2-6 g。
    [8] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白的水解物，可以將乳清蛋白分離物(WPI)通過源自地衣芽孢桿菌的鹼性蛋白酶加水分解以及通過源自豬胰臟的胰蛋白酶加水分解而獲得。
    [9] 根據權利要求8所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述乳蛋白的水解物為，通過分級分子量為10000的超濾膜進一步處理而獲得的透過組分(濾過液)。
    [10] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述帕拉金糖為，每100ml的組合物中包含4-15 g。
    [11] 根據權利要求1所述的用於預防以及/或者改善癌症引起的非可逆性的代謝紊亂的組合物，其中所述的脂質為，全部脂肪酸組合物中包含30%以上的油酸。
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