用於合成卡帕芬淨的中間體及其製備方法

专利摘要:
本發明涉及一種如式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體，以及此中間體的製備方法。藉由此中間體可以有效地製備卡帕芬淨。□
公开号:TW201309732A
申请号:TW101109612
申请日:2012-03-21
公开日:2013-03-01
发明作者:Fuyao Zhang；xiao-ming Shen；Gao-Qiang Hu；piao-yang Sun
申请人:Unitris Biopharma Co Ltd；
IPC主号:C07D487-00

专利说明:
用於合成卡帕芬淨的中間體及其製備方法
本發明涉及用於合成卡帕芬淨的中間體及其製備方法。
卡帕芬淨(caspofungin)是21世紀初開發上市的棘白黴素類抗真菌新型藥物，於2001年2月在美國首次上市，是一種具有全新作用機理的抗真菌藥物，藉由阻止真菌細胞壁結構成分β-葡聚糖的合成而達到殺真菌作用。卡帕芬淨具有廣譜抗菌活性，無交叉耐藥性以及未發現明顯毒性問題等優點，適用於治療全身性真菌感染疾病，包括各種侵襲性曲黴菌病與念珠菌病，其療效優於兩性黴素B，對於常見頑固性念珠菌病的療效尤佳。
卡帕芬淨藉由以生物發酵中間體肺念菌素B0(PB0)為原料半合成製得，例如，US5552521，US5936062，US20100168415，WO2002083713，WO2007057141，CN101648994，CN101792486等專利文獻均詳細地描述了各種製備卡帕芬淨的方法，在這些方法中都是以式I’所示的化合物為重要中間體，所用的離去基團都為巰基取代的芳環化合物HS-Ar，例如苯硫酚。
由於巰基取代的芳環化合物在置換過程中存在區域選擇性問題，在製備卡帕芬淨過程中必須使用數個色譜純化步驟分離純化中間體和最終產物，從而導致製備卡帕芬淨的低產率，高成本，操作繁瑣等問題。因此在本領域中仍存在進一步研究開發製備卡帕芬淨的新方法的需求。
本發明涉及用於合成卡帕芬淨的中間體及其製備方法。藉由此中間體，可以簡化合成卡帕芬淨操作過程，提高卡帕芬淨的合成效率。
本發明目的在於提供一種如式(I)所示的用於製備卡帕芬淨的中間體，
其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基，例如Boc、Cbz等；R⁵可以為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至-8員雜環，較佳為五員環和六員環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
較佳地，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NH₂；R²為CN、CO₂H、CO₂Me、CO₂Et、CO₂Bu、CO₂ ^t Bu、CO₂Ph、C(=O)NH₂、C(=O)NMe₂、C(=O)NHEt、C(=O)NHBu、C(=O)NHCH₂CH₂NH₂、C(=O)NH ^c Pr、C(=O)NH ⁱ Pr、C(=O)NH ^c Pen、C(=O)NHBu、C(=O)NHPh或苯基，更佳R²為CO₂H、CO₂Me或C(=O)NHCH₂CH₂NH₂。
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，在式(I)中，R¹為CH₂NH₂；R²為CO₂Me。
本發明目的在於提供一種如式I所示的中間體的製備方法，包括將式(II)所示的中間體II在有機硼酸和有機磺酸的作用下與式(III)所示的巰基化合物III反應製得式(I)所示的中間體I；
其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基，例如Boc、Cbz等；R⁵可以為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至8員雜環，較佳為五員環和六員環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
本發明還提供一種卡帕芬淨的製備方法，包括如下步驟：
1)　式(II)所示的中間體II在有機硼酸和有機磺酸的作用下與式(III)所示的巰基化合物III反應製得式(I)所示的中間體I；
其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基，例如Boc、Cbz等；R⁵可以為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至8員雜環，較佳為五員環和六員環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基；
2)式(I)所示的中間體與乙二胺反應，當式(I)所示的中間體的R¹不為CH₂NH₂時，根據需要在與乙二胺反應前或反應後將R¹還原成CH₂NH₂或脫去胺基保護基，使得最終得到卡帕芬淨，

其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基，該胺基保護基較佳為Boc、Cbz；R⁵可以為氫、直鏈或支鏈C_1-10的烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至8員雜環，較佳為五員環和六員環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
在本發明較佳的具體實施方式中，該方法包括如下步驟：
1)式(IIA)所示的中間體IIA在有機硼酸和有機磺酸的作用下與式(III)所示的巰基化合物III反應製得式(IA)所示的中間體IA，
2)式(IA)所示的中間體IA與乙二胺反應得到卡帕芬淨。
在本發明的另一個較佳的實施方式中，該方法包括如下步驟：
1)式(IIB)所示的中間體IIB在有機硼酸和有機磺酸的作用下與式(III)所示的巰基化合物III反應製得式(IB)所示的中間體IB，
2)式(IB)所示的中間體IB與乙二胺反應得到式(IVB)所示的中間體IVB，
3)式(IVB)所示的中間體IVB經還原得到卡帕芬淨。
在本發明的又一個較佳的實施方式中，該方法包括如下步驟：
1)式(IIC)所示的中間體IIC在有機硼酸和有機磺酸的作用下與式(III)所示的巰基化合物III反應製得式(IC)所示的中間體IC，
2)式(IC)所示的中間體IC與乙二胺反應得到式(IVC)所示的中間體IVC，
3)式(IVC)所示的中間體IVC經還原得到卡帕芬淨。
本發明的胺基保護基是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts)中的胺基保護基團，較佳地，該胺基保護基為Boc或Cbz。
本發明的C_6-10芳基可以是單環或稠環、多環，例如可以是苯基，萘基。C_6-10芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R8、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的雜環芳基指包含1至4個雜原子，5至10個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。雜芳基較佳為是5員或6員雜芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R8、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的C_1-10烷基是指飽和的脂族烴基團，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基等。更佳的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R8、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的C_3-8環烷基是指3至8員全碳單環基團，其中3至8員全碳單環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烷基、環己二烯基、環庚烷基、環庚三烯基等。環烷基可以是取代或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R⁸、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的C_3-10烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R8、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的C_3-10炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR⁶R⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁸、-O(CH₂)_mC(O)OR⁸、-OC(O)NR⁶R⁷、羰基、-S(O)_nR8、-OSO₂R8、-SO₂NR⁶R⁷、或-NHC(O)R⁸；m可以為0、1或2；n可以為0、1或2。R⁶和R⁷的定義如通式(I)化合物中所述，R⁸可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；其中鹵素可以為氟、氯、溴或碘。
本發明的有機硼酸為R⁹B(OH)₂，R⁹可以為直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基等。
本發明的有機磺酸為R¹⁰SO₃H，R¹⁰可以為取代或非取代的直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、取代或非取代的C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基，例如甲基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基等。
以下將結合具體實施例詳細地解釋本發明，使得本領域技術人員更全面地理解本專利，具體實施例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
下表為實施例中所涉及的式(I)所示的中間體的化合物編號：

實施例1：製備化合物IA1
將3g化合物IIA(按文獻US5378804類似方法製備)，0.72g苯硼酸加到三口玻璃燒瓶中，加入120mL乙腈，攪拌得到懸濁液。將懸濁液溫度降到-20℃，加入1g巰基乙酸甲酯，攪拌30分鐘，在-20℃慢慢滴加入1.2g三氟甲磺酸，反應液繼續在-20℃攪拌反應5至6小時，加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時後，過濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，抽乾得到2.8g白色固體產品IA1。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.74(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.63(s,3H),3.04(t,2H),2.42(dd,1H),2.15-1.99(m,7H),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1139.61(M+H⁺) 實施例2：製備化合物IA2
將3g化合物IIA，0.72g苯硼酸加到三口玻璃燒瓶中，加入120mL乙腈，攪拌得到懸濁液。將懸濁液溫度降到-20℃，加入1.26g N-(2-胺基乙基)巰基乙醯胺，攪拌30分鐘，在-20℃慢慢滴加入1.2g三氟甲磺酸，反應液繼續在-20℃攪拌反應5至6小時，加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時後，過濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，抽乾得到3.1g白色固體產品IA2。
MS：1167.39(M+H⁺) 實施例3：製備化合物IA3
將3g化合物IIA，0.72g苯硼酸加到三口玻璃燒瓶中，加入120mL乙腈，攪拌得到懸濁液。將懸濁液溫度降到-20℃，加入1.1g N,N-二甲基巰基乙醯胺，攪拌30分鐘，在-20℃慢慢滴加入1.2g三氟甲磺酸，反應液繼續在-20℃攪拌反應5至6小時，加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時後，過濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，抽乾得到3.1g白色固體產品IA3。
MS：1152.81(M+H⁺) 實施例4：製備化合物IA4
將3g化合物IIA，0.72g苯硼酸加到三口玻璃燒瓶中，加入120mL乙腈，攪拌得到懸濁液。將懸濁液溫度降到-20℃，加入1.5g巰基乙腈，攪拌30分鐘，在-20℃慢慢滴加入1.2g三氟甲磺酸，反應液繼續在-20℃攪拌反應5至6小時，加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時後，過濾，濾餅用乙腈水溶液洗滌，抽乾得到3.0g白色固體產品IA4。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.15(d,2H),6.79(d,2H),5.34(d,1H),5.04(d,1H),4.64(m,3H)4.53-4.42(m,4H),4.43-4.32(m,3H),4.31-4.25(m,5H),4.23-4.18(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.90-3.8(m,3H),3.73-3.65(m,2H),3.58-3.65(m,2H),3.05-3.18(m,2H),2.40-2.50(m,1H),2.35-2.23(m,4H),2.21-1.98(m,6H),1.97-1.80(m,3H),1.78-1.60(m,2H),1.58-1.41(m,2H),1.40-1.26(m,14H),1.21(d,3H),1.20-1.13(m,3H),0.95-0.85(m,10H),0.68-0.76(dd,2H)
MS：1106.54(M+H⁺) 實施例5：製備化合物IB1
氮氣保護下，在反應瓶中的8 mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB(按文獻US5378804類似方法製備)，35mg苯硼酸和68mg N-乙基2-巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB1。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.08(d,2H),6.70(d,2H),5.21(d,1H),4.99(d,1H),4.95(d,1H),4.56-4.47(m,3H),4.39-4.21(m,6H),3.99-3.95(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.75(m,2H),2.95～2.90(q;2H),2.80-2.64(m,2H),2.46(m,1H),2.42(m,3H),2.26-2.12(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(m),0.81(m)
MS：1148.48(M+H⁺) 實施例6：製備化合物IB2
氮氣保護下，在反應瓶中的8mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB，35mg苯硼酸和68mg N,N-二甲基-2-巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB2。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.08(d,2H),6.70(d,2H),5.27(d,1H),4.99(d,1H),4.95(d,1H),4.56-4.47(m,3H),4.39-4.21(m,6H),3.99-3.95(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.04(s,3H),2.89(s,3H),2.80-2.64(m,2H),2.46(m,1H),2.42(m,3H),2.26-2.12(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(m),0.81(m)
MS：1148.48(M+H⁺) 實施例7：製備化合物IB3
氮氣保護下，在反應瓶中的8mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB，35mg苯硼酸和61mg巰基乙酸甲酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB3。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.69(d,2H),5.28(d,1H),4.99(d,1H),4.90(d,1H),4.56-4.47(m,3H),4.39-4.21(m,6H),3.99-3.95(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.66(，3H),3.56-3.52(dd,1H),3.49-3.39(dd,1H),2.80-2.64(m,2H),2.46(m,1H),2.42(m,3H),2.26-2.12(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(m),0.81(m)
MS：1135.38(M+H⁺) 實施例8：製備化合物IB4
氮氣保護下，在反應瓶中的8mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB，35mg苯硼酸和85mg巰基乙酸丁酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB4。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.08(d,2H),6.70(d,2H),5.29(d,1H),4.99(d,1H),4.95(d,1H),4.56-4.47(m,3H),4.39-4.21(m,6H),3.99-3.95(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.58～3.56(t;2H),3.56-3.52(dd,1H),3.49-3.39(dd,1H),2.80-2.64(m,2H),2.46(m,1H),2.42(m,3H),2.26-2.12(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(m),0.81(m)MS：1178.49(M+H⁺) 實施例9：製備化合物IB5
氮氣保護下，在反應瓶中的8mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB，35mg苯硼酸和60mg巰基乙酸得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB5。
MS：1121.16(M+H⁺) 實施例10：製備化合物IB6
氮氣保護下，在反應瓶中的8 mL無水乙腈中加入100 mg化合物IIB，35mg苯硼酸和62mg巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB6。
MS：1120.44(M+H⁺) 實施例11：製備化合物IB7
氮氣保護下，在反應瓶中的8 mL無水乙腈中加入100 mg化合物IIB，35mg苯硼酸和86mg N-丁基-2-巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB7。
MS：1176.51(M+H⁺) 實施例12：製備化合物IB8
氮氣保護下，在反應瓶中的8mL無水乙腈中加入100mg化合物IIB,35mg苯硼酸和86mg巰基乙醯吡咯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(57.3mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，濾餅用乙腈/水洗滌。收集濾餅，乾燥得到產品IB8。
MS：1174.58(M+H⁺) 實施例13：製備化合物IC1
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC(PB0，藉由微生物發酵製得)，172mg苯硼酸和299mg巰基乙酸甲酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC1。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.29(d,1H),5.1(d,1H),4.99(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.63(s,3H),3.55-3.51(dd,1H),3.36-3.40(dd,1H),2.88(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1153.26(M+H⁺) 實施例14：製備化合物IC2
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和259mg巰基乙酸得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC2。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H),4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),2.88(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1139.18(M+H⁺) 實施例15：製備化合物IC3
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和417mg巰基乙酸丁酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC3。
MS：1195.48(M+H⁺) 實施例16：製備化合物IC4
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和417mg巰基乙酸特丁酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC4。
MS：1195.48(M+H⁺) 實施例17：製備化合物IC5
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和431mg巰基乙酸環戊酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC5。
MS：1207.49(M+H⁺) 實施例18：製備化合物IC6
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和431mg巰基乙酸苯酯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC6。
MS：1215.48(M+H⁺) 實施例19：製備化合物IC7
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和259mg巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC7。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),2.88(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1138.45(M+H⁺) 實施例20：製備化合物IC8
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和336mg N,N-二甲基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC8。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.01(s,1H),2.88(s,1H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1166.52(M+H⁺) 實施例21：製備化合物IC9
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和259mg N,N-二甲基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC9。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H),4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),2.88(dd,2H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1166.52(M+H⁺) 實施例22：製備化合物IC10
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和414mg N,N-二甲基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC10。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),2.94-2.91(t,2H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,2H),0.87(d,6H),0.85(d,6H)
MS：1194.53(M+H⁺) 實施例23：製備化合物IC11
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和410mg巰基乙醯吡咯得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC11。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.18-3.14(m，4H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.94-1.90(m,4H)，1.87-1.85(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,2H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1192.56(M+H⁺) 實施例24：製備化合物IC12
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和370mg N-環丙基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC12。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H)，4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.21-3.09(dd，1H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m)，1.87-1.85(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,2H),0.87(d,3H),0.85(d,6H) 0.68～0.50(m,4H)
MS：1178.46(M+H⁺) 實施例25：製備化合物IC13
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和450mg N-環戊基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC13。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H),4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.21-3.09(dd,1H),2.68(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.94-1.90(m,4H),1.87-1.85(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,2H),0.89～0.85(m,15H)
MS：1206.50(M+H⁺) 實施例26：製備化合物IC14
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和370mg N-異丙基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282 mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC14。
MS：1180.50(M+H⁺) 實施例27：製備化合物IC15
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和370mg N-苯基巰基乙醯胺得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1至2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC15。
MS：1214.65(M+H⁺) 實施例28：製備化合物IC16
氮氣保護下，在反應瓶中的30mL無水乙腈中加入500mg化合物IIC，172mg苯硼酸和350mg苄硫醇得到懸浮液。將懸浮液冷卻至-15℃。將三氟甲磺酸(282mg)的乙腈溶液滴加到反應瓶中，維持溫度在-15℃攪拌4至6小時，反應結束。加入乙酸鈉的水溶液，攪拌1-2小時。加入90mL水，攪拌1小時。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IC16。
¹H-NMR(CD3OD,400 MHz)：7.30-7.27(d,2H),7.24-7.2(t,3H),7.17-7.15(d,1H),7.09(d,2H),6.70(d,2H),5.24(d,1H),5.04(d,1H),4.90(d,1H),4.56-4.47(m),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.25(m),4.23-4.21(m,3H),3.99-3.95(m),3.80-3.75(m),3.63(S,3H),3.55-3.51(dd,1H),3.36-3.40(dd,1H),2.88(dd,1H),2.46(dd,1H),2.42(dd,1H),2.26-2.18(m),2.10-2.03(m),1.97-1.90(m),1.63-1.52(m),1.51-1.46(m),1.45-1.39(m),1.38-1.20(m),1.14(d),1.12-1.03(m),0.91(dt,1H),0.87(d,3H),0.85(d,6H)
MS：1171.10(M+H⁺) 實施例29：製備卡帕芬淨
將70mg化合物IA1在15℃溶於0.5 mL甲醇中，在5℃加入0.7mL乙二胺得到反應液。將反應液加熱到40℃，攪拌反應20小時，減壓濃縮除去甲醇，加入乙腈，攪拌，氮氣保護下過濾，抽乾，得固體粗產品，用C-18矽膠管柱純化，蒸乾溶劑得到最終產品-卡帕芬淨。
MS：1093.21(M+H⁺) 實施例30：製備卡帕芬淨
步驟1)：
將800mg化合物IB1加到三口玻璃燒瓶中，加入20mL甲醇，攪拌。將反應瓶內溫度調節到30℃，加入20mL乙二胺，攪拌18小時得到反應液，將反應液濃縮，加入40mL乙腈，攪拌20至30分鐘。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IVB。
MS：1089.22(M+H⁺)
步驟2)：
將100mg化合物IVB溶於9mL乙醇和1mL水中，加入1mL醋酸和50mg 10% Pd/C，在3atm氫氣壓力和20℃攪拌10小時。過濾除去催化劑，蒸乾溶劑，加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集水層，冷凍乾燥，得到卡帕芬淨粗產品，用C-18矽膠管柱純化，蒸乾溶劑得到最終產品-卡帕芬淨。
MS：1093.21(M+H⁺) 實施例31：製備卡帕芬淨
步驟1)：
將800mg化合物IC1加到三口玻璃燒瓶中，加入20mL甲醇，攪拌。將反應瓶內溫度調節到30℃，加入20mL乙二胺，攪拌18小時得到反應液，將反應液濃縮，加入40mL乙腈，攪拌20至30分鐘。過濾，收集濾餅，乾燥得到產品IVC。
MS：1107.29(M+H⁺)
步驟2)：
將100mg化合物IVC加到三口玻璃燒瓶中，加入20mL無水THF，攪拌。氮氣保護下，加入33mg苯硼酸，攪拌過夜。降溫到10℃，加入140mg雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺，攪拌3小時。降溫到-15℃。加入1.35mL 1.0M硼烷的THF溶液。在-15℃攪拌6小時，用2mL的2N的鹽酸淬滅，加入20mL水，分出水層，水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，收集水層，冷凍乾燥，得到卡帕芬淨粗產品，用C-18矽膠管柱純化，蒸乾溶劑得到最終產品-卡帕芬淨。
MS：1093.21(M+H⁺)
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通本領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

权利要求:
Claims (23)
[1] 一種如式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體， 其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基；R⁵為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至8員雜環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
[2] 如申請專利範圍第1項所述的用於合成卡帕芬淨的中間體，其中該胺基保護基為Boc或Cbz。
[3] 如申請專利範圍第1項所述的用於合成卡帕芬淨的中間體，其中R⁶、R⁷和氮原子一起形成五員環或六員環。
[4] 如申請專利範圍第1項所述的用於合成卡帕芬淨的中間體，其中R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NH₂；R²為CN、CO₂H、CO₂Me、CO₂Et、CO₂Bu、CO₂ ^t Bu、CO₂Ph、C(=O)NH₂、C(=O)NMe₂、C(=O)NHEt、C(=O)NHBu、C(=O)NHCH₂CH₂NH₂、C(=O)NH ^c Pr、C(=O)NH ⁱ Pr、C(=O)NH ^c Pen、C(=O)NHBu、C(=O)NHPh或苯基。
[5] 如申請專利範圍第4項所述的用於合成卡帕芬淨的中間體，其中R²為CO₂H、CO₂Me、C(=O)NHCH₂CH₂NH₂。
[6] 如申請專利範圍第5項所述的用於合成卡帕芬淨的中間體，其中R²為CO₂Me。
[7] 一種式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體的製備方法，其特徵在於，將式(II)所示的中間體與式(III)所示的巰基化合物反應製得式(I)所示的中間體： 其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基；R⁵為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5至8員雜環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
[8] 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中該胺基保護基為Boc或Cbz。
[9] 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中R⁶、R⁷和氮原子一起形成五員環或六員環。
[10] 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中，該方法在有機硼酸和有機磺酸的作用下進行。
[11] 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其中，該有機硼酸為苯硼酸，該有機磺酸為三氟甲磺酸。
[12] 一種卡帕芬淨的製備方法，其特徵在於，該方法包括將權利要求1的式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體與乙二胺反應的步驟，其中當式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體的R¹不為CH₂NH₂時，在與乙二胺反應前或反應後將R¹還原成CH₂NH₂或脫去胺基保護基 其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基；R⁵為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5-8員雜環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
[13] 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中該胺基保護基為Boc或Cbz。
[14] 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中R⁶、R⁷和氮原子一起形成五員環或六員環。
[15] 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中該還原或脫去胺基保護基在如式(I)所示的用於合成卡帕芬淨的中間體與乙二胺反應之後進行。
[16] 如申請專利範圍第12或15所述的製備方法，其中，該方法還包括將式(II)所示的中間體與式(III)所示的巰基化合物反應製得式(I)所示的中間體的步驟； 其中，R¹為C(=O)NH₂、CN或CH₂NR³R⁴；R²為CN、CO₂R⁵、C(=O)NR⁶R⁷或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基；R⁵為氫、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；R⁶和R⁷各自分別為氫、胺基、甲氧基、直鏈或支鏈的C_1-10烷基、直鏈或支鏈的C_3-10烯基或C_3-10炔基、C_3-8環烷基或取代或非取代的C_6-10芳基或雜環芳基；或R⁶、R⁷和氮原子一起形成5-8員雜環；R⁶和R⁷不能同時為胺基或甲氧基。
[17] 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，其中該胺基保護基為Boc或Cbz。
[18] 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，其中R⁶、R⁷和氮原子一起形成五員環或六員環。
[19] 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，其中，該式(II)所示的中間體與式(III)所示的巰基化合物的步驟是在有機硼酸和有機磺酸的作用下進行的。
[20] 如申請專利範圍第19項所述的製備方法，其中，該有機硼酸為苯硼酸，該有機酸為三氟甲磺酸。
[21] 如申請專利範圍第12或15項所述的製備方法，其中R¹是CN。
[22] 如申請專利範圍第12或15項所述的製備方法，其中R¹是C(=O)NH₂。
[23] 如申請專利範圍第12或15項所述的製備方法，其中R¹是CH₂NR³R⁴，R³和R⁴各自分別為氫或胺基保護基。

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US9321779B2|2016-04-26|

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RU2013150969A|2015-11-10|

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EP2703409B1|2017-01-18|

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WO2012146099A1|2012-11-01|

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JP2014513087A|2014-05-29|

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CA2833206A1|2012-11-01|

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AU2012248013B2|2016-07-14|

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AU2012248013A1|2013-11-14|

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CN103003295B|2014-09-17|

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JP6032822B2|2016-11-30|

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MX2013012161A|2014-07-30|

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RU2592280C2|2016-07-20|

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EP2703409A1|2014-03-05|

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KR20140042805A|2014-04-07|

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TWI597293B|2017-09-01|

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BR112013026868A2|2016-09-06|

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US20140058082A1|2014-02-27|

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EP2703409A4|2014-10-29|

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HK1179274A1|2013-09-27|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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US5378804A|1993-03-16|1995-01-03|Merck & Co., Inc.|Aza cyclohexapeptide compounds|

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US5552521A|1995-02-10|1996-09-03|Merck & Co., Inc.|Process for preparing certain aza cyclohexapeptides|

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US5936062A|1997-06-12|1999-08-10|Merck & Co., Inc.|Process for preparing certain aza cyclohexapeptides|

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AR035808A1|2001-04-12|2004-07-14|Merck & Co Inc|Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas|

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EP1785432A1|2005-11-15|2007-05-16|Sandoz AG|Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.|

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TWI374894B|2008-12-31|2012-10-21|||

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US9006391B2|2009-05-07|2015-04-14|Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V.|Method for the preparation of cyclopeptides|

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CN101648994B|2009-08-06|2012-09-05|上海天伟生物制药有限公司|一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途|

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EP2463293A4|2009-08-06|2013-06-05|Shanghai Techwell Biopharm Co|AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE|

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CN101792486A|2010-04-12|2010-08-04|浙江海正药业股份有限公司|一种合成醋酸卡泊芬净的方法|

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US20140005355A1|2011-01-03|2014-01-02|Biocon Limited|Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates|DK2922530T3|2012-11-20|2017-01-09|Fresenius Kabi Usa Llc|Caspofunginacetatformuleringer|

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CN109721641B|2017-10-31|2021-08-03|鲁南制药集团股份有限公司|一种卡泊芬净的合成方法|

法律状态:

优先权:

---

申请号 | 申请日 | 专利标题

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CN201110107633||2011-04-28||

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