 醛固酮合成酶抑制劑
专利摘要:
本發明係關於下式之三環三唑類似物□或其等醫藥上可接受鹽，其中變數係如本文中定義。本發明化合物選擇性抑制醛固酮合成酶。本發明亦提供包含式I化合物或其鹽之醫藥組合物，及用於治療、改善或預防可由抑制醛固酮合成酶治療之病症之方法。 公开号:TW201309695A 申请号:TW101114770 申请日:2012-04-25 公开日:2013-03-01 发明作者:Scott B Hoyt；Whitney Lane Petrilli；Clare London；Yusheng Xiong；Jerry Andrew Taylor；Amjad Ali；Michael Lo；Timothy J Henderson；Qing-Zhong Hu；Rolf Hartmann；li-na Yin；Ralf Heim；Emmanuel Bey；Rohit Saxena；Swapan Kumar Samanta；Bheemashankar A Kulkarni 申请人:Merck Sharp & Dohme；Elexopharm Gmbh； IPC主号:C07D487-00
专利说明:
醛固酮合成酶抑制劑 本發明係關於三環三唑類似物，其在降低對類固醇-11-β-羥化酶(CYP11B1)抑制劑之抑制或影響下選擇性抑制醛固酮合成酶(CYP11B2)。本發明化合物可用於治療諸如高血壓或心臟衰竭之心血管疾病。本發明亦係關於包含本發明化合物之醫藥組合物，及其等製備方法。 [相關申請案] 本申請案主張2011年4月26日申請之臨時申請案USSN 61/479,209之權益，該案以引用之方式併入本文。 醛固酮係在腎上腺皮質中分泌之類固醇內分泌素。在腎臟遠端小管及集合管之初級細胞中，醛固酮結合至礦物皮質激素受體(MR)，導致血壓升高。醛固酮亦引起發炎，導致心臟、血管及腎臟纖維化及重塑。此炎症會藉由MR-依賴性及非MR-依賴性機轉繼續發展(Cilbert,K.C.等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes.,Vol.17,2010,pp.199-204)。 過去曾使用礦物皮質激素受體拮抗劑(MRA)(如螺內酯及依普利酮(eplerenone))阻斷醛固酮結合MR之作用。若在諸如血管收縮素-轉化酶(ACE)抑制劑及亨氏環利尿劑之標準療法之外再增加非選擇性MRA螺內酯及選擇性MRA依普利酮時，將顯著降低心臟衰竭或心肌梗塞病患之罹病率及死亡率(Pitt,B.等人，New Engl.J.Med.,vol.341,1999，pp.709-717；Pitt,B.等人，New Engl.J.Med.,vol.348,2003，pp.1382-1390)。然而，非選擇性MRA螺內酯亦可結合至並作用於其他類固醇受體，結果造成與其使用相當之諸如男子女性型乳房、痛經及陽痿之性方面副作用(Pitt,B.等人，New Engl.J.Med.,vol.341,1999，pp.709-717；MacFadyen,R.J.等人.,Cardiovasc.Res.,vol.35，1997，pp 30-34；Soberman,J.E.等人，Curr.Hypertens.Rep.,vol.2,2000，pp451-456)。此外，已知螺內酯及依普利酮兩者均導致血鉀濃度升高(血鉀過高)及醛固酮濃度升高。 阻斷醛固酮作用之另一方法係抑制其生物合成。CYP11B2係粒腺體細胞色素P450酶，其催化11-脫氧皮質酮(類固醇前體)轉化成醛固酮之最後氧化步驟(Kawamoto,T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992，pp.1458-1462)。因此，抑制CYP11B2之化合物應可抑制醛固酮之形成。此等化合物，尤其彼等呈非類固醇結構之化合物，應提供MRA之有利作用，且沒有因類固醇受體結合或非MR-依賴性發炎路徑產生之負面作用。 CYP11B1係相關酶，其催化形成諸如皮質醇(葡萄糖代謝之重要調節劑)之糖皮質激素。由於人類CYP11B2及CYP11B1同源性大於93%，故非選擇性化合物可能同時抑制此兩種酶(Kawamoto.T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992，pp 1458-1462；Taymans,S.E.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.,vol.83,1998，pp 1033-1036)。然而，治療劑較佳係可選擇性抑制CYP11B2及醛固酮之形成，但降低對CYP11B1及皮質醇之製造之抑制性或對其之影響。 Elexopharm之WO 2009/135651描述6-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮衍生物作為CYP11B2抑制劑。在此文獻中描述之兩種化合物係如下式之內醯胺衍生物： 結構類似之內醯胺及硫代內醯胺化合物係由Lucas等人，J.Med.Chem.2008,51,8077-8087揭示，據稱彼等化合物係CYP11B2之有效抑制劑。Lucas等人在J.Med.Chem.2011,54,2307-2309中將某些經吡啶取代之3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮描述為CYP11B2之高效力選擇性抑制劑，及Merck之WO 2012/012478中說明苯并咪唑類似物具有針對CYP11B2之能力。有一篇論文之摘要報告評估一系列新穎經雜環取代之4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3a]喹啉酮之醛固酮合成酶活性；該等化合物中之一者據稱展現出對CYP11B2高於CYP11B1之優異選擇性。 Bayer AG之WO 1999/40094說明具有含唑三環之噁唑烷酮衍生物具有抗微生物活性。描述於此文獻中之化合物中之一者之實例係： 本發明之化合物針對過去會提高醛固酮濃度且抑制CYP11B2之治療法提供一種替代方案。 於許多實施例中，本發明提供一種新穎類型之三環三唑類似物，其係CYP11B2之抑制劑，或其代謝產物、立體異構體、鹽、溶劑化物或多晶型物，製備此等化合物之方法，包含一或多種此等化合物之醫藥組合物，製備包含一或多種此等化合物之醫藥組合物之方法及治療、預防、抑制或改善與抑制CYP11B2相關之一或多種病狀之方法，該方法係將有效量之至少一種本發明三環三唑類似物投與有此需求之病患。 於一態樣中，本申請案揭示一種化合物或該化合物之醫藥可接受鹽、代謝物、溶劑化物、前藥或多晶型物，該化合物具有式I中所顯示之一般結構 或其醫藥可接受鹽其中X係N或C(R6)；R1係H；視需要獨立地經鹵素、-OR7、NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)，-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜芳基；R2係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如1至4次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R3係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如，1至4次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R4係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如1至4次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R5係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)OR7；-N(R11)S(O)2R7；-S(O)2N(R8)(R9)；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至5次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或環烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或環烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(0)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；R6係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)R7；-C(O)OR7；-N(R11)S(O)2R7；-S(O)2N(R8)(R9)；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至5次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次(例如1至4次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之芳基；芳烷基，其中，芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)及烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜環烷基；視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；或R5及R6結合一起形成5至7員碳環或雜環，其稠合至R5及R6所連接之吡啶環，其中由R5及R6形成之環視需要獨立地經1至3個R10取代；R7係獨立地選自由以下基團組成之群：H；視需要獨立地經鹵素、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)取代一或多次(例如1至4次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至4次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OH、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至4次)之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R9)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至4次)之雜芳基；R8獨立地係H或烷基；R9獨立地係H或烷基；R10獨立地係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)N(R7)(R8)；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)OR7；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次(例如1至4次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R7)(R8)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之芳基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜環烷基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至4次)之雜芳基；R11獨立地係H或烷基；係視需要存在之雙鍵；n係1或2；及m係0、1或2。 本發明之另一態樣係醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如式I之化合物或其醫藥可接受鹽及醫藥可接受載劑。 本發明之另一態樣係醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如式I之化合物或其醫藥可接受鹽、治療有效量之至少另一種治療劑及醫藥可接受載劑。 進一步而言，本發明之組合可呈套組形式提供，該套組在單一包裝中包括含在醫藥組合物中之至少一種如式I之化合物或其醫藥可接受鹽，及至少另一種不同醫藥組合物，如，例如，包含治療劑之另一種不同醫藥組合物。 本發明之化合物可用於治療、改善或預防與抑制CYP11B2有關之一或多種病症，其係將治療有效量之至少一種如式I之化合物或其醫藥可接受鹽投與需求此治療之哺乳動物。可藉由抑制CYP11B2來治療或預防之病症包括高血壓、心臟衰竭(如充血性心臟衰竭)、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、收縮功能障礙、血鉀過低、腎衰竭(特定言之慢性腎衰竭)、術後再狹窄、代謝症候群、腎臟病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、血管病、腦血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、內皮功能障礙、局部缺血、心肌及血管纖維化、心肌壞死病變、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚或冠狀動脈纖維樣壞死。 本發明之另一實施例係如式I之化合物或其醫藥可接受鹽之用途，其用於製造藥劑，以治療、改善或預防病患中與抑制CYP11B2相關之一或多種病症。 於一實施例中，本發明提供以結構式I表示之化合物，或其醫藥可接受鹽，其中各部分基團係如上定義。 本發明之另一實施例係以結構式II表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 或其醫藥可接受鹽其中：R1係H；視需要獨立地經鹵素、-OR7、NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7、或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7、或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜芳基；R2係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如1至3次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環丙基；R3係氫；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如1至3次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環丙基；R4係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次(例如1至3次)之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R5係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)OR7；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之芳基；芳烷基，其中芳基環視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；R9係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)R7；-C(O)OR7；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至5次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次(例如1至3次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或雜芳基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次(例如1至6次)；或R5與R6連接一起形成5至7員碳環或雜環，該碳環或雜環稠合至R5及R6所連接之吡啶環，其中由R5及R6形成之環視需要獨立地經1至3個R10取代；R7係獨立地選自由以下基團組成之群：H；視需要獨立地經鹵素、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)取代一或多次(例如1至3次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至3次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OH、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至3次)之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R9)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次(例如1至3次)之雜芳基；R8獨立地係H或烷基；R9獨立地係H或烷基；R10獨立地係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)N(R7)(R8)；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)OR7；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次(例如1至3次)之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R7)(R8)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之芳基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜環烷基；或視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次(例如1至3次)之雜芳基；R11獨立地係H或烷基；n係1或2；及m係0、1或2。 本發明之另一實施例係以結構式III表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1、R5及R6係如式I或式II中所定義。 本發明之另一實施例係以結構式IV表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1及R10係如式I或式II中所定義且a係0、1或2(例如其中a係0或a係1且R10係烷基或鹵基)。 本發明之另一實施例係以結構式V表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽： 其中R1、R5及R6係如式I或式II中所定義。 本發明之另一實施例係以結構式VI表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1、R5及R6係如式I中所定義，Ra係在6-、8-及/或9-位上，且獨立地係鹵素(例如，-F或-Cl)、-CN、烷基(例如甲基或乙基)或環烷基(例如環丙基)及b係1、2或3(例如1或2)。 本發明之另一實施例係以結構式VII表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1係如式I中所定義，Ra係於6-、8-及/或9-位上且獨立地係鹵素(例如-F或-Cl)、-CN、烷基(例如甲基或乙基)或環烷基(例如環丙基)，R10係烷基或鹵基，Y係N或CH；a係0或1及b係1、2或3(例如1或2)。 本發明之另一實施例係以結構式VIII表示式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1及R5係如式I中所定義，Ra係在6-、8-及/或9-位上且獨立地係鹵素(例如，-F或-Cl)、-CN、烷基(例如，甲基或乙基)或環烷基(例如，環丙基)及b係1、2或3(例如1或2)。 本發明之另一實施例係以結構式IX表示之化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1、R5及R6係如式I中所定義。 本發明之另一實施例係以結構式X表示之式I化合物或其等醫藥可接受鹽 其中R1、R5及R6係如式I中所定義。 本發明之另一實施例如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中R1係H、烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)、鹵烷基(例如，-CF3)、環烷基(例如，環丙基或環己基)、苯基、鹵代苯基、烷基(例如，甲基或乙基)取代之苯基、雜芳基、烷基取代或環丙基取代之雜芳基(其中雜芳基係例如吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基及7-氮雜吲哚基(以異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基更佳)或雜環烷基(例如，哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫硫哌喃基、氧雜環丁基、吖丁啶基及四氫噻吩基。 本發明之另一實施例係如上所述之式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X實施例中之任一者，其中R1係H或烷基(例如，甲基)。 本發明之另一實施例係如上所述之式I、II、III、V、VI、VIII、IX或X實施例中之任一者或其等醫藥可接受鹽，其中R6係H及R5係H、-C(O)OR7(例如，R7係C1至C4-烷基或苯基)、-S(O)2R7(例如，R7係C1至C4-烷基或苯基)或氧雜環丁基。 本發明之另一實施例係如式I、II、III、V、VI、VIII、IX或X之實施例中之任一者，其中R5係H、鹵素、烷基、鹵烷基、N(R11)SO2R7或-C(O)R7(例如，各例中R7係C1至C4-烷基或苯基)及R6係H、烷基或環烷基。 本發明之另一實施例係如上所述之式I、II、III、V、VI、VIII、IX或X實施例中之任一者或其等醫藥可接受鹽，其中R5係如下式之基團： 其中：Ra係視需要經1至3個-F取代之-C 1 至C 4 -烷基(例如，-CF3)；Rb係鹵素、-OH或視需要經1至3個-F取代之-C 1 至C 4 -烷基(例如，-CF3)；Rc係鹵素、-OH、經1至3個-F取代之-C 1 至C 4 -烷基(例如-CF3)或經1至3個-F取代之-O-C1至C4-烷基(例如-OCF3)取代之-C1至C4-烷基、視需要經1至3個-F取代之-O-C 1 至C 4 烷基(例如，-OCF3)；-C(O)O-C1至C4-烷基、-S(O)2-C1至C4-烷基、-C(O)N(C1至C4-烷基)(C1至C4-烷基)、環丙基或雜芳基，其可視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基(例如，-CF3)或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及Rd係-C 1 至C 4 -烷基、-C(O)O-C 1 至C 3 -烷基、-S(O) 2 -C 1 至C 3 -烷基或雜芳基，其可視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基(例如，-CF3)或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及R6係H或烷基。 本發明之另一實施例係如上所述之式I、II、III、V或IV實施例中之任一者或其等醫藥可接受鹽，其中R6係H及R5係如下式之基團： 其中：Ra係視需要經1至3個-F取代之-C 1 至C 3 -烷基(例如，-CF3)；Rb係-OH或視需要經1至3個-F取代之-C 1 至C 3 -烷基(例如，-CF3)；Rc係-OH、經1至3個-F取代之-C 1 至C 3 -烷基(例如-CF3)或經1至3個-F取代之-O-C1至C3-烷基(例如-OCF3)取代之-C1至C3-烷基、視需要經1至3個-F取代之-O-C1至C3-烷基(例如，-OCF3)；-C(O)O-C1至C3-烷基、-S(O)2-C1至C3-烷基、-C(O)N(C1至C3-烷基)(C1至C3-烷基)或雜芳基，其可視需要經C1至C3烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C3-烷基(例如，-CF3)或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及Rd係-C 1 至C 3 -烷基、-C(O)O-C 1 至C 3 -烷基、-S(O) 2 -C 1 至C 3 -烷基或雜芳基，該雜芳基係視需要經C1至C3烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C3-烷基(例如，-CF3)或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑。 本發明之另一實施例係以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係1及Ra係取代在6-位上。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係1且Ra係取代在8-位上。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係1且Ra係取代在9-位上經取代。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係2且Ra係取代在6-及8-位上。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係2且Ra係取代在6-及9-位上。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VII或VIII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中b係2且Ra係取代在8-及9-位上。 本發明之另一實施例係在以上實施例之一者中如式VI、VIII、IX或X之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中R5係氫、鹵素、-CN、烷基、鹵烷基、環烷基、經羥基取代之烷基、經羥基取代之鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、-C(O)R7或-N(H)SO2R7，其中R7係烷基或苯基，及R6係氫、-CN、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、經羥基取代之烷基、烷氧基、鹵烷氧基或-C(O)R7，其中R7係烷基或苯基。 本發明之另一實施例係如式VI或VII之化合物或其等醫藥可接受鹽，其中排除以下化合物：9-氟-7-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；1-[5-(9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-吡啶-3-基]-乙醇；1-[5-(9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-吡啶-3-基]-乙酮；9-氟-1-甲基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-1-甲基-7-(5-苯基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-異喹啉-4-基-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；及9-氟-1-甲基-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；8-氟-1-甲基-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；或8-氟-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉。 如上文及本文全篇所使用，除非另外說明，否則以下術語應理解為具有以下含義：「病患」包括人類及動物。 「哺乳動物」意指人類及其他哺乳動物。 除非另外說明，否則不論術語單獨或與其他術語組合使用均適用以下定義。因此，「烷基」的定義適用於「烷基」及「羥烷基」、「鹵烷基」、「烷氧基」等中之「烷基」部分。 「烷基」意指可係直鏈或分支鏈且鏈中包含約1至約20個碳原子之脂族烴基。較佳烷基鏈中含有約1至約12個碳原子。更佳烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。分支鏈意指一或多個低碳數烷基(如甲基、乙基或丙基)連接至直線型烷基鏈。「低碳數烷基」意指在直鏈或分支鏈中具有約1至約6個碳原子之基團。 「鹵基」意指氟、氯、溴或碘基。較佳係氟、氯或溴，及更佳係氟及氯。 「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。較佳係氟、氯及溴。 「鹵烷基」意指鹵基-烷基，其中烷基係如上所述。經由烷基鍵結至母基團。適宜鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F或具有一或多個經鹵素(例如，-F)三取代之末端碳之烷基，如例如-C1至C3烷基-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2及類似者。 「環烷基」意指包含約3至約10個碳原子，較佳約5至約10個碳原子之非芳族單或多環狀環系。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視需要經一或多個相同或不同之如上所定義「環系取代基」取代。適宜單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似者。適宜多環狀環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降莰烷基(norbornyl)、金剛烷基及類似者，及部分飽和物質，如例如二氫茚基、四氫萘基及類似者。 「芳基」意指包含約6至約14個碳原子，較佳約6至約10個碳原子之芳族單環或多環狀環系。適宜芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基及二氫茚基。 「芳烷基」意指芳基-烷基基團，其中芳基及烷基係如上所述。較佳芳烷基包含低碳數烷基。適宜芳烷基之非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘甲基。經由烷基鍵結至母基團。 「雜環烷基」意指包含約3至約10個環原子，較佳約5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環狀環系，其中在環系中一個或多個原子係單獨或組合形式之非碳元素，例如氮、氧或硫。環系中沒有鄰接之氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環烷基字根前之前綴詞氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少存在氮、氧或硫原子作為環原子。在雜環烷基環中之任何-NH可呈受保護態存在，如例如，呈-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及類似者之形式存在；此等保護法亦視為本發明之一部分。雜環烷基環中之氮或硫原子可視需要氧化成對應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適宜單環狀雜環烷基環之非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫硫哌喃基、氧雜環丁基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯及類似者。 「雜芳基」意指包含約5至約14個環原子，較佳約5至約10個環原子之芳族單環或多環狀環系，其中一個或多個環原子係呈單獨或組合形式之非碳元素，例如，氮、氧或硫，但其限制條件係該等環不包含鄰接之氧及/或硫原子。亦包括環氮之N-氧化物，及其中環氮被烷基取代所形成之四級胺。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。在雜芳基字根前之前綴詞氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少存在氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基中之氮原子可視需要氧化成對應N-氧化物。適宜雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹噁啉基、酞嗪基、噁吲哚基、萘啶基(例如，1,5或1,7)、吡啶并[2,3]咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基、7-氮雜吲哚基及類似者。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，如，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及類似者。涵蓋所有位置異構體，例如，2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。 「雜芳烷基」意指雜芳基-烷基基團，其中雜芳基及烷基係如上所述。較佳雜芳烷基含有低碳數烷基。適宜芳烷基之非限制性實例包括吡啶甲基及喹啉-3-基甲基。經由烷基鍵結至母基團。 應注意，在本發明之含雜原子環系中，鄰接N、O或S之碳原子上沒有羥基，且鄰接另一雜原子之碳原子上沒有N或S基團。因此，例如，於環中： 沒有-OH直接連接至標記2及5號之碳。 亦應注意，在本發明之特定實施例中互變異構形式，如例如以下部分基團： 視為等效物。 當R5與R6連接一起形成稠合至R5及R6所連接之吡啶環之5至7員碳環時，「碳環」意指由5至7個碳原子組成之環烷基、芳基或部分不飽和環，其中二個碳原子由稠合環共用。當R5與R6連接一起形成稠合至R5及R6所連接之吡啶環之5至7員雜環時，「雜環」意指由碳原子及一、二或三個選自N、S或O之雜原子組成之完全飽和、部分飽和或芳族環，其中二個碳原子由稠合環共用。典型環包括： 當該部分基團可視需要經取代時，意指該指定部分基團中可供取代之各碳及雜原子(當存在時)可獨立地不經取代或經指定數量之之取代基取代，該等取代基在每次出現時可相同或不同且建立由熟習本項技術者視為合理之穩定結構。 除非明確描述或另外說明，否則結構式中以「浮動」鍵顯示之變數(如結構式IV或VII中之R10)容許在各連接之環中之任何可用碳原子上。 本發明涵蓋式I化合物之所有立體異構形式。存在於式I化合物中之不對稱中心均可彼此獨立地具有(R)組態或(S)組態。當對掌性碳之鍵於本發明結構式中以直線顯示時，應理解該式涵蓋對掌性碳之(R)及(S)組態，及其兩種對映異構體及其混合物。類似地，當敘述化合物名稱而未指定對掌性碳之對掌性時，應理解該名稱涵蓋該對掌性碳之(R)及(S)組態及其個別對映異構體及其混合物。特定立體異構體或其混合物之製法可能在製得此等立體異構體或其混合物之實例中說明，但此決不限制所有立體異構體及其混合物包括於本發明之範圍內。 本發明包括所有可能之對映異構體及非對映異構體及兩種或更多種立體異構體之混合物，例如對映異構體及/或非對映異構體之所有比例之混合物。因此，對映異構體之純對映異構形式(包括左旋及右旋對映體)、消旋物形式及兩對映異構體之所有比例之混合物形式均係本發明之內容。於順式/反式異構現象中，本發明包括順式形式及反式形式，及此等形式之所有比例之混合物。個別立體異構體可藉由(若需要)常用方法分離混合物進行製備，例如藉由層析法或結晶法，利用立體化學一致之起始材料合成，或採用立體選擇合成法。視需要，可在分離立體異構體前進行衍化。立體異構體混合物之分離可在合成式I化合物期間之一個中間步驟進行，或可在最終消旋產物進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間物(若需要，可以含有一個已知組態之立體源中心之試劑衍化)之X-射線結晶學測定。當本發明之化合物可以互變異構化時，所有個別互變異構體及其混合物均包括於本發明範圍內。本發明包括所有此等異構體，及此等消旋物、對映異構體、非對映異構體及互變異構體之鹽、溶劑化物(包括水合物)及溶劑化鹽，及其混合物。 當提及本發明化合物，如具體化學式或實施例，例如，式I(其包括本文中如式II至X之化合物之所有實施例)或在本文中所描述或主張之任何其他一般結構式或具體化合物，意欲涵蓋術語該化學式或實施例範圍內之具體化合物或化合物群，包括其鹽，尤其係此等化合物之醫藥可接受鹽、溶劑化物及其溶劑化鹽形式，其中除非另外說明，否則此等形式均有可能。 於如式I之化合物中，原子可能呈其天然同位素豐度，或其中一個或多個原子可能經過人工富集特定同位素，其具有相同原子數但原子量或質量數則不同於存在自然界中之主要原子量或質量數。本發明意欲包括式I化合物之所有適宜同位素變體。例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可提供特定治療優點，如：延長體內半衰期或降低劑量需求，或可提供適用作分析生物樣本特徵之標準化合物。式I中之同位素富集化合物可在不需過度實驗下，藉由熟習本項技術者熟知之習知技術或藉由類似於本文反應圖及實例中所描述之彼等方法，利用富集同位素之適當試劑及/或中間物製備。 當式I之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團時，本發明亦包括對應的生理或毒物學可接受鹽，特別是醫藥上可利用之鹽。因此，根據本發明可使用含有酸性基團之式I化合物，例如呈鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此等鹽之實例包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。根據本發明可使用含有一或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之式I化合物，呈其等與無機或有機酸之酸加成鹽，例如(但不限於)與鹽酸、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸等之鹽。若式I化合物之分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除所提及之鹽形式以外，本發明亦包括內鹽或內銨鹽(betaines)(兩性離子)。鹽可由式I化合物藉由熟習本技術者已知之常用方法，例如在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼組合，或與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換而獲得。本發明亦包括因低生理相容性而不適宜直接用於藥劑中，但可用作例如化學反應之中間物或製備生理(即醫藥)可接受鹽之中間物之所有式I化合物之鹽。 此外，本發明之化合物可以非晶形形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此此等式I化合物之所有非晶形及結晶形式及其混合物均包含於本發明之範圍內。此外，有些本發明化合物可與水(即水合物)或常見有機溶劑形成溶劑化物。此等本發明化合物之溶劑化物及水合物，尤其醫藥可接受溶劑化物及水合物，及未溶劑化及無水形式同樣地涵蓋於本發明之範圍內。 本發明化合物之任何醫藥可接受前藥改質法(導致在體內轉化成本發明範圍內之化合物)亦在本發明之範圍內。例如，可視需要酯化可利用之羧酸基團或在化合物中可利用之羥基上形成酯而製成酯。類似地，可製成不穩定醯胺。本發明化合物之醫藥可接受酯或醯胺可製成前藥，以便水解成酸(或-COO-，視發生轉化反應時之流體或組織之pH而定)或羥基形式(尤其在活體內)，及因此該等前藥亦涵蓋於本發明之範圍內。醫藥可接受前藥之改質法實例包括，但不限制於，-C1-6烷基酯及經苯基取代之-C1-6烷基酯。 因此，在本文中所描述及主張之一般結構式、實施例及具體化合物中之化合物涵蓋其鹽類、所有可能之立體異構體及互變異構體、物理形式(例如，非晶形及結晶形式)、溶劑化物及水合物形式及此等形式之任何組合，及其鹽類、其前藥形式及其前藥形式之鹽，其中除非另外說明，否則此等形式均有可能。 本發明之化合物藉由抑制CYP11B2(醛固酮合成酶)有效抑制醛固酮之合成，因此其適用為治療及預防與醛固酮濃度升高相關之病症之藥物。因此，本發明之目的係提供一種在有需要之病患中抑制醛固酮合成酶，及更特定言之，選擇性抑制CYP11B2之方法，該方法包括將如式I之化合物依有效抑制病患中之醛固酮合成，或更特定言之選擇性抑制CYP11B2之量投與該病患。CYP11B2之選擇性抑制劑意指比CYP11B1優先抑制CYP11B2之化合物。可在例如下文描述之抑制分析法中測定如式I之化合物對CYP11B2之抑制作用及對CYP11B1之抑制作用。 一般而言，在下文所述之V79-人類-CYP11B2分析法中IC50小於或等於約10 μM，較佳小於或等於約250 nM之彼等化合物即可判別為具有作為醛固酮合成酶抑制劑活性之化合物；且最佳係小於或等於約100 nM之彼等化合物。一般而言，比CYP11B1優先選擇抑制CYP11B2之醛固酮合成酶抑制劑係指在比較V79-人類-CYP11B2分析法與V79-人類-CYP11B1分析法中，彼等對CYP11B2之抑制性比對CYP11B1高至少3倍，較佳指對CYP11B2之抑制性比對CYP11B1高至少20倍及更佳指對CYP11B2之抑制性比對CYP11B1高至少100倍之抑制劑。 基於其抑制CYP11B2之能力，本發明化合物可用於治療及/或改善以下病症風險：高血壓、血鉀過低、腎衰竭(例如，慢性腎衰竭)、再狹窄、X症候群、腎臟病、心肌梗塞後、冠心病、膠質形成增加、高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、血管病、腦血管病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、內皮功能障礙、心臟衰竭(例如，充血性心臟衰竭)、舒張性心臟衰竭、左心室舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、收縮功能障礙、局部缺血、心肌及血管纖維化、心肌壞死病變、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、心臟病變、血管壁肥大、內皮增厚或冠狀動脈壞死。 化合物之計劃投藥劑量係視個別病例而定，且一般針對個別情況進行調適，獲得最優效果。因此，其係視所治療病症之屬性及嚴重性及所治療之人或動物之性別、年齡、體重及個別反應性、所使用之化合物之效力及作用期效、療法為急性或慢性或預防性，或除式I化合物外是否投與其他活性化合物而定。此等因素之考量係一般醫師為決定預防、對抗或終止病況惡化所需之治療有效或預防有效劑量之目的而考量之範圍內。預期該化合物將以日為單位長期投與適宜治療或預防與病患相關之醫學病況的時程，包括持續數天、數月、數年或病患終生之療程。 一般而言，約0.001至30 mg/kg，較佳0.001至20 mg/kg，特定言之0.01至10 mg/kg(分別指每公斤體重之毫克數)之日劑量適宜投與約75 kg體重之成人，獲得所需結果。該日劑量較佳以單劑量投與，或特定言之，當投與較大量時，可分數次，例如，分兩、三或四次個別劑量，且每日可為例如但不限制於，0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg等。有些情況中，視個別反應而定，需向上或向下調整指定日劑量。 術語「病患」包括採用本活性物來預防或治療醫學病況之動物，較佳指哺乳動物，及尤其係人類。對病患之投藥法包括自行投藥法及由他人投與該病患。該病患可因罹患疾病或醫學病況而需要治療，或可能需要預防性治療來預防或降低該疾病或醫學病況之風險。 術語治療有效量意指研究者、獸醫、醫師或其他臨床人士試圖在組織、系統、動物或人類中引發生物或醫學反應時之藥物或藥劑量。預防有效量意指研究者、獸醫、醫師或其他臨床人士試圖在組織、系統、動物或人類中防止或降低生物或醫學事件發生之風險時之藥物量。將理解，具體日劑量可同時為治療有效量(例如，治療高血壓)及預防有效量(例如預防心肌梗塞)。 於本發明之治療方法中，化合物可經由任何適宜投藥路徑，如例如，經口、非經腸式或經直腸，呈含有習知無毒性醫藥可接受載劑、助劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與。如本文中所使用之術語「非經腸式」包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。以經口調配物為較佳，特定言之，固體經口劑量單位，如丸劑、錠劑或膠囊。 因此，本發明亦提供由式I化合物及醫藥可接受載劑組成之醫藥組合物。供經口投藥時，本發明含有活性成分之醫藥組合物可呈諸如丸劑、錠劑、片劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑之形式。計劃經口投藥之組合物可依照製造醫藥組合物技藝已知之任何方法製備，且此等組合物可含有一或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之製劑，以提供醫藥上美觀及適口之製劑。錠劑含有活性成分與無毒性醫藥可接受賦形劑之混合物，該醫藥可接受賦形劑適宜用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、甘露醇、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；黏結劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。醫藥組合物亦可含有其他常用添加劑，例如潤濕劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、用於獲得儲積效果之製劑、改變滲透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。 可採用經口即時釋放及時間控制釋放劑型，及包覆腸溶性包衣之經口劑型。錠劑可未經包覆或其可基於美觀目的而採用已知技術包覆，以遮蔽味道或用於其他原因。包衣亦可用於延緩在胃腸道中之崩解及吸收，及藉此在較長時間內提供持續作用。例如，可採用延緩釋放之材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 用於經口投藥之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式存在，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式存在，其中活性成分係與水或可混溶溶劑(如丙二醇、PEG及乙醇)或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 水性懸浮液含有活性材料與適宜用於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或於礦物油(如液體石蠟)中調配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑及調味劑，以提供美味之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)進行防腐。可藉由甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)調配糖漿及酏劑。 本發明亦涵蓋一種製備醫藥組合物之方法，其包括將如式I之化合物與醫藥可接受載劑組合。亦涵蓋由如式I之化合物與醫藥可接受載劑組合製成之醫藥組合物。該載劑係由一或多種醫藥可接受賦形劑組成。此外，可使用治療有效量之本發明化合物製備藥劑，該藥劑適用於依本文中所描述之劑量來抑制醛固酮合成酶、抑制CYP11B2、用於修正已紊亂之醛固酮平衡、或用於治療或預防本文所述之任何醫學病況。 醫藥組合物中之式I活性化合物及其醫藥可接受鹽之量(以游離酸/游離鹼重量計)可為例如(但不限制於)0.1至200 mg，較佳0.1至50 mg/劑，但視醫藥組合物之類型及活性成分之效力而定，該量亦可降低或升高。醫藥組合物一般包含0.5至90重量百分比之活性化合物(以游離酸/游離鹼重量計)。 由於如式I之化合物抑制醛固酮合成酶，故除了用作人類醫學及獸醫學中之醫藥活性化合物外，其亦可在計劃探討對醛固酮合成酶及醛固酮濃度之影響之生物化學研究中用作科學工具或用作輔助，及亦可用於診斷目的(例如在細胞樣品或組織樣品之活體外診斷中)。如式I之化合物亦可用作製備其他醫藥活性化合物之中間物。 可將一或多種其他藥理活性劑(或治療劑)與如式I之化合物組合投與。該其他活性劑(或活性劑群)意指不同於式I化合物之醫藥活性劑。一般而言，任何適宜之其他活性劑(包括但不限制於抗高血壓藥、抗動脈粥樣硬化藥(如脂質改性化合物)、抗糖尿病藥及/或抗肥胖藥)均可與式I化合物任意組合成單劑調配物(固定劑量藥物組合)使用，或呈一或多個分開之劑量調配物投與病患，此容許同時或依序投與活性劑(共同投與分開之活性劑)。可採用之其他活性劑實例包括但不限制於血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如，阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexepril)、莫維普利(moveltipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、或群多普利(trandolapril))；血管收縮素轉化酶(ACE)與中性肽鏈內切酶(NEP)之雙重抑制劑，如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管收縮素II受體拮抗劑(例如，坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan))；中性肽鏈內切酶抑制劑(例如，腦啡肽酶抑制劑(thiorphan)及磷醯二肽(phosphoramidon))、醛固酮拮抗劑、腎原素抑制劑(例如，二肽及三肽之脲衍生物(參見美國專利案5,116,835)、胺基酸及衍生物(美國專利案5,095,119及5,104,869)、藉由非肽鍵連接之胺基酸鏈(美國專利案5,114,937)、二肽及三肽衍生物(美國專利案5,106,835)、肽基胺基二醇(美國專利案5,063,208及4,845,079)及肽基β-胺基醯基胺基二醇胺基甲酸酯(美國專利案5,089,471)；及如以下美國專利案5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512及4,894,437所揭示之各種不同其他肽類似物，及小分子腎原素抑制劑(包括二醇磺醯胺及亞磺醯化物(美國專利案5,098,924)、N-嗎啉基衍生物(美國專利案5,055,466)、N-雜環醇(美國專利案4,885,292)及吡咯并咪唑酮類(pyrolimidazolones)(美國專利案5,075,451)；及胃蛋白酶抑制素衍生物(美國專利案4,980,283)及含司特酮(statone)肽之氟-及氯-衍生物(美國專利案5,066,643)、依那吉侖(enalkrein)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利克崙(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺基甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半富馬酸鹽)、SPP600、SPP630及SPP635)、內皮素受體拮抗劑、血管擴張劑、鈣通道阻斷劑(例如，胺氯地平(armlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、分洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、維拉帕米(veraparmil))、鉀通道活化劑(例如，尼可地爾(nicorandil)、吡那地爾(pinacidil)、克羅咔啉(cromakalim)、米諾地爾(minoxidil)、阿普利咔啉(aprilkalim)、氯普唑侖(loprazolam))、利尿劑(例如，鹽酸噻嗪)包括亨氏環利尿劑，如利尿酸(ethacrynic acid)、速尿靈(furosemide)、丁脲胺(bumetanide)及托塞米(torsemide)；抗交感神經藥、β-腎上腺素能阻斷藥(例如，醋丁洛爾(acebutolol)、胺醯心安(atenolol)、倍他索洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、美托洛爾酒石酸鹽、納多洛爾(nadolol)、心得安(propranolol)、心得怡(sotalol)、噻嗎心安(timolol))；α-腎上腺素能阻斷藥(例如，多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴(methyldopa))、中樞α腎上腺素能激動劑、周邊血管擴張劑(例如，肼苯噠嗪(hydralazine))、降脂質藥(例如，辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、愛西提米(ezetimibe))；呈即時釋放或控制釋放形式之菸酸，及特定言之，與DP拮抗劑(如拉羅皮蘭(laropiprant)(TREDAPTIVE®))組合及/或與HMG-CoA還原酶抑制劑組合之菸酸；菸酸受體激動劑，如阿昔莫司(acipimox)及阿昔呋喃(acifran)，以及菸酸受體部分激動劑；改變代謝劑，包括胰島素敏化劑及相關化合物(例如，莫格他唑(muraglitazar)、格列吡嗪(glipizide)、斯利普汀(stigliptin)、二甲雙胍(metformin)、羅格列酮(rosiglitazone))；或有利於預防或治療上述疾病之其他藥物，包括硝基氫氰酸鹽(nitroprusside)及二氮嗪(diazoxide)。 一般而言，本發明化合物可藉由熟習本項技術者已知之各種不同方法及其類似之已知方法製造。本發明藉由以下製備例及實例舉例說明，該等製備例及實例不應視為本發明之限制範圍。其他機轉路徑及類似結構將為熟習本項技術者咸了解者。操作者將不受此等方法限制且熟習本項技術者將可採用如Chemical Abstracts or Beilstein之資源來協助設計其他製備具體化合物之替代方法。 本發明之化合物可依照以下反應圖中之製程，利用適當材料製備且將進一步利用隨後之具體實例舉例說明。此外，利用本文中所描述之製程，習此一般技術者很容易製備本文中所主張之其他本發明化合物。 在合成反應圖中，除非另外說明，否則使用具有以下含義之縮寫：AIBN=2,2'-氮雜雙異丁腈；Ac=乙酸根；aq，Ar=芳基；BOC，Boc=第三丁氧基羰基；BSA=牛血清白蛋白；Bu=丁基，t-Bu=第三丁基；BuLi，n-BuLi=正丁基鋰；CBZ，Cbz=芐氧基羰基；conc，conc.=濃縮；c-Pr=環丙基；Cy=環己基；dba=二亞芐基丙酮；DCM=二氯甲烷；戴斯-馬丁過碘烷(Dess Martin Periodinane)，DMP=1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烯-3-(1H)-酮；DIBAL，DIBAL-H=二異丁基氫化鋁；DIPEA=N,N-二異丙基乙胺；DMEM=杜貝卡氏改良依格氏培養基(Dulbecco's modified eagle medium)；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；eq.=當量；EDC=N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺；EDTA=乙二胺四乙酸；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；FBS=胎牛血清；h，hr=小時；HATU=六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物；HPLC=高壓液相層析；HTRF=均相時差式螢光；IPA，i-PrOH=異丙醇；i-Pr=異丙基；LAH=氫化鋰鋁；勞森氏(Lawesson's)試劑=2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫醚；LCMS=液相層析-質譜法；Me=甲基；MeOH=甲醇；min，min.=分鐘；μW=微波；Ms=甲磺醯基；NaHMDS=六甲基二矽烷胺化鈉；NBS=N-溴琥珀醯亞胺；NMR=核磁共振；OMs，mesyl=甲磺醯基；發氧方(Oxone)，OXONE®=過氧化單硫酸鉀；PBS=磷酸鹽緩衝生理食鹽水；PdCl2(dppf)=二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)；Pd2(dba)3=參(二亞芐基丙酮)二鈀；Pd/C=鈀覆活性碳；Ph=苯基；PPA=聚磷酸；Pr=丙基；Py=吡啶基；PyBOP=六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻；RT，rt=室溫；sat.=飽和；TBAF=四丁基氟化銨；TEA=三乙胺；THF=四氫呋喃；三氟甲磺酸鹽，OTf=三氟甲烷磺酸鹽；及TMS=三甲基矽烷。 稠合三唑係文獻中已知者，且可由熟習本項技術者藉由各種不同方法製備。其中一種方法(示於反應圖1中)涉及先由苯并內醯胺鹵化物(如：1)與吡啶基酸或酯(如：2)進行鈴木(Suzuki)偶合法。此偶合法可依各種不同方式進行，例如由1與2在諸如碳酸鉀之鹼及諸如雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)3之觸媒(「觸媒3」)存在下，在諸如2-甲基丙-2-醇與水之混合溶劑系統中加熱，產生偶合產物4。由4在2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二氧化物(勞森氏試劑)存在下，於諸如甲苯之溶劑中加熱，可使內醯胺4轉化成硫代內醯胺5。5與醯肼在升高之溫度下於諸如環己醇之溶劑中之反應可產生稠合三唑產物6。 用於製備稠合三唑之另一方法示於反應圖2。此方法中，先使用2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二氧化物(勞森氏試劑)，在諸如甲苯之溶劑中處理苯并內醯胺1，產生硫代內醯胺7。由7與醯肼在諸如環己醇之溶劑中加熱，使硫代內醯胺轉化成三唑8。8與吡啶酸或酯(如2)在如上述用於轉化1形成4之相同條件下進行鈴木偶合法，產生稠合三唑6。用於此等偶合法中之吡啶基酸及酯可自市面購置，或可依照反應圖8、11至15及19至21中出示之製程合成。 如反應圖3中所示，稠合三唑亦可由鈴木偶合法之反應物依「逆向」進行之方法製備。因此，由溴化物8及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼之存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱，產生酸酯9。酯9可隨後與吡啶基溴化物10，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之觸媒及諸如K3PO4之鹼存在下，於諸如乙腈與水之混合溶劑系統中加熱來進行偶合，產生稠合三唑6。或者，化合物9與10可在觸媒3及諸如碳酸鉀之鹼存在下，於諸如2-甲基丙-2-醇與水之混合溶劑系統中加熱來進行偶合。用於此等反應中之吡啶基溴化物10可自市面購置，或可依照反應圖4及5中所示之製程合成。 吡啶基溴化物可自市面購置，自文獻中知曉，且可藉由各種不同方法由熟習本項技術者製備。其中一種方法(示於反應圖4中)在開始時在諸如二氯甲烷之溶劑中，使(5-溴吡啶-3-基)甲醇10曝露於諸如亞硫醯氯之氯化試劑，產生3-溴-5-(氯甲基)吡啶11。11與氰化鈉在諸如乙醇與水之混合溶劑系統中反應，產生12，及隨後藉由諸如硫酸之酸在加溫下，於諸如乙醇之溶劑中處理，產生乙基酯13。將13曝露於諸如氫化鈉之鹼及諸如甲基碘之親電子試劑，產生烷化產物14，由14之酯官能基進一步經諸如氫硼化鋰之還原劑在加溫下還原，產生醇15。醇15可依各種不同方式進行氧化，例如藉由草醯氯、二甲亞碸及三乙胺在諸如二氯己烷之溶劑中處理，產生醛16。當在諸如第三丁醇之溶劑中曝露於NaClO2及NaPO3時，16可進一步氧化成羧酸17；最後藉由(三甲基矽烷基)二氮雜甲烷，在諸如甲醇與乙醚之混合溶劑系統中處理17，產生甲基酯18。 具有醯胺側鏈之稠合三唑可依照反應圖5中顯示般製備。酸酯9與吡啶基溴化物17可依各種不同方式偶合，例如，在諸如肆(三苯基膦)-鈀(0)之觸媒及諸如K3PO4之鹼存在下，於諸如乙腈與水之混合溶劑系統中加熱，產生19。當曝露於六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)及二異丙基乙胺時，羧酸19可與一級或二級胺發生偶合，產生醯胺20。 吡啶基酸酯可自市面購置，係文獻中已知，且可藉由各種不同方法由熟習本項技術者製備。其中一種方法(示於反應圖6中)開始時使用正丁基鋰及丙酮，在諸如甲苯之溶劑中，於低溫下處理3,5-二溴吡啶21，產生22。在諸如二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)之觸媒及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱溴化物22及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸酯23。 具有醇或醚側鏈之三唑可依照反應圖7中所示製備。三唑溴化物8與酸酯23可依各種不同方式偶合，例如在諸如3之觸媒及諸如碳酸鉀之鹼存在下，於諸如2-甲基丙-2-醇與水之混合溶劑系統中加熱，產生24。藉由諸如氫化鈉之鹼及烷基碘，在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中處理醇24，產生醚25。 吡啶基酸可自市面購置，係文獻中已知，且可藉由各種不同方法由熟習本項技術者製備。其中一種方法(示於反應圖8中)開始時藉由(三氟甲基)三甲基矽烷及四丁基氯化銨，在諸如四氫呋喃之溶劑中處理1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮26，產生27。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱溴化物27及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸28。 反應圖8 用於製備吡啶基酸之另一方法示於反應圖9中。於此方法中，藉由(三氟甲基)三甲基矽烷及四丁基氟化銨，在諸如四氫呋喃之溶劑中處理5-溴吡啶-3-甲酸甲酯29，產生30。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱溴化物30及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸31。 製備具有三氟甲氧基側鏈之吡啶基酸之方法示於反應圖10中。初始時藉由諸如氫化鈉之鹼、二硫化碳及諸如碘甲烷之烷基鹵化物，在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中處理醇15，產生加成物32。在諸如二氯甲烷之溶劑中，於低溫下，將32曝露於1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮33及HF-吡啶，產生三氟甲氧基衍生物34。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱34及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸35。 具有環丙基取代基之吡啶基酸可以各種不同方式合成。其中一種方法(顯示於反應圖11中)涉及藉由(三甲基矽烷基)二氮雜甲烷，於諸如甲醇與乙醚之混合溶劑系統中處理(5-溴吡啶-3-基)乙酸36，產生甲基酯37。在諸如N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃之混合溶劑系統中，將37曝露於諸如氫化鈉之鹼及1,2-二溴乙烷，產生環丙基衍生物38。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱38及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸39。 具有噁二唑取代基之吡啶基酸可如反應圖12中所示般合成。於此方法中，藉由諸如氫氧化鈉水溶液之鹼，在諸如四氫呋喃之溶劑中處理甲基酯38，產生羧酸40。於諸如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)之活化劑及諸如三乙胺之鹼存在下，酸40可與甲醯亞胺醯胺發生縮合，產生中間物，當在諸如甲苯之溶劑中加熱時，該中間物環化，產生噁二唑41。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱41及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸42。 反應圖12 具有噁二唑側鏈之稠合三唑可藉由各種不同方法合成。其中一種方法(示於反應圖13中)開始在諸如3之觸媒及諸如碳酸鉀之鹼存在下加熱芳基溴化物8及酸39，產生偶合產物43。在諸如乙醇之溶劑中加熱酯43、醯胺肟44(其中R14可係雜芳基之取代基)及諸如乙醇鈉之鹼，產生噁二唑45。 具有噁二唑側鏈之吡啶基酸可如反應圖14所示合成。初始時使羧酸17(其中R15可係雜芳基之取代基)與醯肼，在諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓(HATU)之偶合劑及諸如二異丙基乙胺之鹼存在下反應，產生46。當曝露於諸如POCl3之活化劑時，46可發生脫水環化，產生噁二唑47。在諸如3之觸媒及諸如碳酸鉀之鹼存在下，於諸如第三丁醇與水之混合溶劑系統中加熱47及酸酯9，產生三唑48。 具有噁二唑側鏈之稠合三唑可藉由各種不同方法合成。其中一種方法(示於反應圖15中)開始在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下加熱芳基溴化物18及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生49。酸49可藉由許多方法偶合至芳基溴化物8，例如，在諸如3之觸媒及諸如碳酸鉀之鹼存在下加熱，產生偶合產物50。在諸如乙醇之溶劑中加熱50、醯胺肟44及諸如乙醇鈉之鹼，產生噁二唑51。 具有碸側鏈之吡啶基酸可藉由各種不同方法製備。如反應圖16中所示，其中一種方法涉及初始時藉由諸如氫化鈉之鹼及諸如甲磺醯氯之活化劑，在諸如四氫呋喃之溶劑中處理醇10，產生甲磺酸酯52。將52曝露於乙硫醇及諸如氫化鈉之鹼，產生加成物53，當藉由諸如OXONE®之氧化劑處理時，該加成物轉化成碸54。將54曝露於諸如第三丁醇鉀之鹼及諸如碘甲烷之烷基鹵化物進行烷化，產生55。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱55及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸56。 經氧雜環丁烷取代之吡啶基酸可如反應圖17所示般製備。在諸如碘化鎳之觸媒、諸如雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(NaHMDS)之鹼、諸如反式-2-胺基環己醇58之配位體及3-碘氧雜環丁烷存在下加熱(5-溴吡啶-3-基)酸57，產生偶合產物59。在諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下，於諸如1,4-二氧雜環己烷之溶劑中加熱59及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷，產生酸60。 經乙烯基環丙烷取代之吡啶基酸可如反應圖18中所示般製備。初始時藉由諸如氫化鋰鋁之還原劑，在諸如四氫呋喃之溶劑中處理酯38，產生醇61。醇61隨後可依各種不同方式氧化，例如，藉由戴斯-馬丁過碘烷處理，產生醛62。使醛62曝露於甲基三苯基溴化鏻及諸如胺化鈉之鹼，進行魏悌希(Wittig)烯烴化，產生乙烯基環丙烷63。當在4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼雜環戊烷、諸如參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)之觸媒、諸如三環己基膦之配位體及諸如乙酸鉀之鹼存在下加熱時，63可轉化成其酸衍生物64。 具有經取代之環丙基側鏈之稠合三唑可藉由各種不同方法製備。其中一種方法(示於反應圖19中)開始在諸如3之觸媒及諸如碳酸鉀之鹼存在下加熱芳基溴化物8及酸64，產生偶合產物65。在諸如銠覆氧化鋁之觸媒存在下，於諸如乙酸乙酯之溶劑中氫化65，產生乙基環丙基衍生物66。 反應圖19 熟習本項技術者咸了解，於所有反應圖中，如式I之產物及所有合成中間物均可自非所需副產物、試劑及溶劑中，藉由再結晶、研磨、製備性薄層層析、如W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978,43,2923中所描述之矽膠急驟層析或逆相HPLC純化。藉由HPLC純化之化合物可呈對應鹽單離出。 此外，於一些情況中，最終式I化合物及合成中間物可由順式與反式異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物組成。熟習本項技術者咸了解，此等順式及反式異構體、對映異構體及非對映異構體可藉由各種方法分離，包括結晶、使用純對掌性固定相之層析，若針對順式/反式異構體及非對映異構體時，採用正相及逆相層析。 藉由LCMS監視化學反應，及藉由LCMS(電噴霧離子化)及NMR分析反應產物之純度及身份。1H NMR之數據係以化學位移(δ ppm)、多峰性(s=單峰、d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br s=寬單峰，br m=寬多重峰)，偶合常數(Hz)及積分值表示。除非另外說明，否則所列出所有LCMS離子係[M+H]。除非另外說明，否則所有溫度以攝氏度計。 於實例中，一些具有對掌性碳之中間物及最終化合物係製備成消旋物，及一些對掌性中間物係經過解析，及將對映異構體分開用於合成對映異構下游中間物及最終產物。於一些情況中，消旋性終產物可能已經解析。若藉由對掌性HPLC純化法分離對掌性化合物時，術語「對映異構體A」或「ent A」係指第一溶離對映異構體，及自此對映異構體衍生之下游化合物。術語「對映異構體B」或「ent B」係指第二溶離對映異構體及自此對映異構體衍生之下游化合物。術語「rac」係指消旋混合物。因此，化學命名法可能指示所獲得之S及/或R對映異構體，但未確定各別對映異構體A及/或B之絕對立體結構。 提供以下實例，以更充分地理解本發明。該等實例不應視為僅有的項目而以任何方式限制本發明。 下文說明製造用於以下實例中之某些中間物之方法。 中間物A 3-溴-4,5-二甲基吡啶(A)之合成： 將3,4-二甲基吡啶(20 g，0.186 mol)緩慢添加至冰冷發煙硫酸(oleum)(400 ml)，同時劇烈攪拌。將溶液加熱至155℃及極緩慢地逐滴添加溴(12.2 ml，0.223 mol)。在155℃下將反應物加熱24小時。在冷卻至室溫之後，將混合物小心傾倒至冰水中及利用10%氫氧化鈉水溶液鹼化。隨後藉由乙酸乙酯(2×500 ml)萃取化合物。有機溶劑係經硫酸鈉乾燥及蒸發，產生油，然後藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1 H),8.22(s,1 H),2.36(s,3 H),2.30(s,3 H)。 中間物B 3-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(B)之合成： 將3,5-二溴-4-甲基-吡啶(1.0 g，0.0040 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液添加至由金屬鈉(0.165 g，0.0072 mol)及甲醇(2.5 ml)新鮮製備之甲醇鈉中，並在80℃下加熱過夜。藉由乙酸乙酯稀釋反應，及藉由冰水淬滅反應，並分層。藉由乙酸乙酯(3×20 ml)萃取水性層。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1 H),8.09(s,1 H),3.05(s,3 H),2.32(s,3 H)。 中間物D 2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(D)之合成： 步驟A：5-溴菸酸甲酯(C) 將(1.0 g，0.005 mol)之甲醇(40 ml)溶液添加至0至5℃下之亞硫醯氯(0.7 ml，0.01 mol)中。混合物在回流下加熱過夜，蒸發亞硫醯氯。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，依序使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液清洗。蒸發合併之有機溶劑，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.13(s,1 H),8.84(s,1 H),8.43(s,1 H),3.97(s,3 H)。 步驟B：2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(D) 將化合物5-溴菸酸甲酯(0.9 g，0.0042 mol)溶於四氫呋喃(25 ml)中並冷卻至-30℃。添加甲基溴化鎂(4.2 ml，0.0126 mol，3M四氫呋喃溶液)及在相同溫度下攪拌3小時。藉由飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物及分層。藉由乙酸乙酯(3×30 ml)萃取水性層。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1 H),8.56(s,1 H),8.00(s,1 H),1.60(s,6 H)。 中間物E 3-溴-5-氟-4-甲基吡啶(E)之合成： 在-78℃下將正丁基鋰(46 ml，0.0738 mol，1.6M)添加至二異丙基胺(10.08 ml，0.0738 mol)之四氫呋喃(80 ml)溶液，隨後使其升溫至0℃及攪拌30分鐘，隨後冷卻至-78℃，及添加3-溴-5-氟-吡啶(10.0 g，0.056 mol)之四氫呋喃(10 ml)溶液並攪拌30分鐘。將甲基碘(4 ml，0.062 mol)添加至反應混合物，及在室溫下放置2小時。藉由飽和氯化銨(100 ml)溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯(3×100 ml)萃取水性層。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1 H),8.31(s,1 H),2.38(s,3 H)。LCMS(M+3)：192.2。 表IN-1中之中間物F係利用針對中間物E所描述之化學方法製備。 中間物H 3-溴-4-環丙基-5-甲基吡啶(G)之合成： 步驟A：中間物G 在室溫下將氯甲酸苯酯(0.764 ml，0.0060 mol)添加至碘化銅(1.082 g，0.0056 mol)、二甲基硫(2.78 ml，0.0380 mol)及3-溴-5-甲基吡啶(1.0 g，0.0056 mol)之無水四氫呋喃(25 ml)混合物中，將該混合物攪拌40至50分鐘。在-25至-20℃下，於30至40分鐘內將環丙基溴化鎂(12.13 ml，0.0060 mol，0.5M之四氫呋喃溶液)添加至此懸浮液。在此溫度下將混合物攪拌30分鐘，及隨後在1.0至1.5小時內緩慢升溫至室溫。藉由20%氯化銨(25 ml)淬滅反應混合物，接著藉由乙酸乙酯(50 ml)萃取水性層。藉由20%氯化銨(25 ml)清洗有機層，隨後藉由飽和氯化鈉水溶液(25 ml)清洗，及藉由無水硫酸鈉乾燥。經使用0至5%乙酸乙酯-己烷梯度之矽膠層析後，產生粗製標題化合物。 步驟B：3-溴-4-環丙基-5-甲基吡啶(H) 取粗製二氫吡啶(1.4 g，0.0041 mol)與硫(0.132 g，0.0041 mol)之混合物於十氫萘(10 ml)中回流加熱3小時，隨後冷卻至室溫。藉由矽膠層析純化，依序藉由己烷及2至5%乙酸乙酯-己烷梯度溶離，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.46(s,1 H),8.28(s,1 H),2.52(s,3 H),1.81-1.75(m,1 H),1.12-1.08(m,2 H),0.65-0.61(m,2 H),MS(M+1)214.0。 以下表IN-2中之中間物係利用針對中間物H所描述之化學方法製備 中間物M 3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶(M)之合成： 步驟A：3,5-二溴吡啶-4-醇(K) 將吡啶-4-醇(2.0 g，0.021 mol)添加至經攪拌之氫氧化鉀(2.35 g，0.042 mol)之水溶液(40 mL)中，將混合物冷卻至0℃。在0℃下緩慢添加至以上溴溶液並攪拌3小時。過濾反應混合物及藉由冷水、己烷清洗固體，及在真空下乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：251.8。 步驟B：3,5-二溴吡啶-4-醇(L) 在氮氣氛圍下將1.6 M第三丁基鋰之己烷(15.6 ml，0.0247 mol)溶液逐滴添加至-100℃經攪拌之3,5-二溴吡啶-4-醇(IN-11；2.5 g，0.00988 mol)之無水四氫呋喃(100 ml)溶液中及在-100℃下攪拌2小時。在-100℃下藉由水(1.77 g，0.0988 mol)淬滅反應混合物，及讓反應混合物緩慢升高至RT。蒸發反應混合物。藉由0至12%甲醇之二氯甲烷溶液進行矽膠層析以純化所獲得之粗產物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：11.71(s,1 H),8.15(s,1 H),7.66-7.65(d,J=5.6 Hz,1 H),6.20-6.18(d,J=6.4 Hz,1 H)。MS(M+1)：173.8。 步驟C：3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶(M) 將2-氯-2,2-二氟乙酸(0.74 g，0.00574 mol)及碳酸鉀(0.47 g，0.00344 mol)添加至經攪拌之3-溴吡啶-4-醇(L；0.5 g，0.00287 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 ml)、水(1 ml)之混合物中之溶液。在120℃微波照射下，將所獲得之混合物加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及傾倒至水(10.0 ml)中，及藉由乙酸乙酯(2×50.0 ml)萃取。藉由飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機相，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，產生粗產物。使用0-8%甲醇之二氯甲烷溶液進行矽膠(60至120)管柱層析法純化該粗產物，產生標題化合物(IN-13)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：8.606-8.60(d,J=2.4 Hz,1 H),8.08-8.05(dd,J=5.2 Hz,1 H),7.67-7.37(t,J=58.8 Hz,1 H),6.38-6.36(dd,J=7.2 Hz,1 H)。MS(M+1)：223.8。 中間物N 3-溴-5-環丙基-4-甲基吡啶(N)之合成： 將碳酸銫(2.59 g，0.00797 mol)添加至經攪拌之3,5-二溴-4-甲基吡啶(1.0 g，0.0039 mol)及環丙基酸(0.34 g，0.0039 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(35 ml)及水(15 ml)之混合物中之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。20分鐘後，添加Pd(dppf)2Cl2(0.14 g，0.000199 mol)。將反應混合物加熱至100℃及攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土(CELITE)床過濾反應混合物，及藉由乙酸乙酯充分清洗矽藻土床。在真空下濃縮濾液。藉由二氯甲烷溶解殘餘物，及藉由水、飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，藉由0至2.5%乙酸乙酯之己烷溶液進行矽膠(60至120)管柱層析來純化，產生標題化合物(IN-14)。1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 8.51(s,1 H),8.17(s,1 H),2.52(s,3 H),1.87-1.82(m,1 H),1.03-0.99(m 2 H),0.71-0.68(m,2 H)。MS(M+1)：211.8。 中間物P 3-溴-5-環丙基異菸鹼腈(O)： 步驟A：3,5-二溴異菸鹼腈(IN-15) 在氬氣氛圍下將羥胺鹽酸鹽(14 ml)及濃硫酸(5滴)添加至3,5-二溴異菸鹼醛(2.0 g，0.0075 mol)之甲酸溶液中。加熱反應混合物至回流8小時。8小時後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於乙醚中，藉由飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉水溶液清洗乙醚溶液，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 8.81(s,2 H)。 步驟B：3-溴-5-環丙基異菸鹼腈(P) 將碳酸銫(5.59 g，0.0171 mol)添加至經攪拌之3,5-二溴異菸鹼腈(O；2.25 g，0.00859 mol)及環丙基酸(0.73 g，0.00859 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(70 ml)與水(30 ml)之混合物中之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。20分鐘之後，添加Pd(dppf)2Cl2(0.31 g，0.000429 mol)。將反應混合物加熱至100℃及攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾反應混合物，及藉由乙酸乙酯充分清洗矽藻土床。在真空下濃縮濾液。藉由二氯甲烷溶解殘餘物，及藉由水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，藉由0至12%乙酸乙酯之己烷溶液進行矽膠(60至120)管柱層析來純化，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(s,1 H),8.43(s,1 H),2.16-2.10(m,1 H),1.22-1.13(m,2 H),1.04-0.98(m,2 H)。MS(M+1)：222.9。 中間物Q 3-溴-4-氯-5-氟吡啶(Q)之合成： 在氮氣氛圍下，於-78℃下將1.6M正丁基鋰之己烷溶液(2.39 ml，0.00369 mol)逐滴添加至經攪拌之二異丙基胺(0.48 ml，0.0034 mol)之無水四氫呋喃(10 ml)溶液中，並於-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，將3-溴-5-氟吡啶(0.5 g，0.00284 mol)之無水四氫呋喃溶液添加至以上經攪拌之混合物，並攪拌45分鐘。45分鐘之後，在-78℃下將六氯乙烷之無水四氫呋喃溶液添加至以上反應混合物，並於-78℃下攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢升溫至RT及攪拌1小時。藉由飽和氯化銨溶液(10 ml)淬滅反應及藉由乙醚(25 ml×3)萃取。藉由水、飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由己烷進行矽膠層析來純化所獲得之粗產物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1 H),8.43(s,1 H)。MS(M+1)：209.9。 中間物R及S(S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇及(R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇(IN-18及IN-19)之合成： 將硼氫化鈉(1.7 g，0.048 mol)添加至經攪拌並冷卻至0℃之1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(4.8 g，0.024 mol)之甲醇(110.0 ml)及四氫呋喃(22.0 ml)溶液中，及在室溫下攪拌所得混合物0.75小時。濃縮反應混合物，及藉由水(75 ml)稀釋，及藉由乙酸乙酯(2×75 ml)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層及在真空下濃縮，獲得消旋混合物。藉由對掌性HPLC(分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250 mm×4.6 mm×5 μm)，移動相：正庚烷：0.1%二乙胺之乙醇溶液，流速：1.0 mL/分鐘)分離消旋混合物，獲得兩種異構體。MS(M+2)：204.1。 中間物T N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺醯胺(T)之合成： 在0℃下，於氮氣氛圍下，將三乙胺(6.6 ml，47.39 mmol)之二氯甲烷(40 ml)溶液添加至經攪拌5-溴-3-吡啶胺(2 g，11.56 mmol)溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘及隨後緩慢添加苯磺醯氯(3.21 ml，23.69 mmol)，獲得棕色溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。藉由二氯甲烷稀釋及隨後藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在高度真空下濃縮，獲得淺黃色固體。將固體溶於甲醇(20 ml)中，冷卻至0℃，添加10 N氫氧化鈉水溶液(20 ml)。將反應混合物攪拌1小時，及隨後完全蒸餾出甲醇，藉由乙酸乙酯萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：315.2。 中間物U N-(5-溴吡啶-3-基)乙磺醯胺(IN-21)之合成： 在0℃、惰性氛圍下將三乙胺(2.6 ml，18.48 mmol)之二氯甲烷(20 ml)溶液添加至經攪拌之5-溴-3-吡啶胺(0.8 g，4.62 mmol)溶液。將反應混合物攪拌15分鐘及隨後緩慢添加乙基磺醯氯(0.88 ml，9.24 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。藉由二氯甲烷稀釋及隨後藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在高度真空下濃縮，獲得淺黃色固體。將固體溶於甲醇(10 ml)中，冷卻至0℃，添加10 N氫氧化鈉水溶液(10 ml)。將反應混合物攪拌1小時及隨後完全蒸發甲醇，及藉由乙酸乙酯萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：266.9。 中間物V 5-溴-4-甲基菸鹼腈(V)： 在室溫下，將氰化銅(1.07 g，11.95 mmol)添加至經攪拌3,5-二溴-4-甲基吡啶(2.0 g，7.97 mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)溶液。在150℃下將反應混合物加熱6小時，冷卻，藉由水(5 ml)淬滅反應及藉由50%乙酸乙酯/己烷(2×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：199.1。 中間物Y 3-溴-4-氯-5-環丙基吡啶之合成： 步驟A：3,5-二溴-4-(1H)-吡啶酮(W) 將溴(7.58 ml，147.5 mmol)逐滴添加至冰冷卻之吡啶-4-酮9(2 g，21.03 mmol)及氫氧化鉀(2.35 g，42 mmol)之水(40 ml)溶液中。在0至5℃下將反應混合物攪拌2小時。濾出沉澱物，藉由大量水及隨後藉由己烷清洗，在真空中乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：253.8。 步驟B：3,5-二溴-4-氯吡啶(X) 將磷醯氯(5 ml)添加至3,5-二溴-4-(1H)-吡啶酮(W，1.0 g，3.97 mmol)，在100℃下將混合物攪拌2小時。將混合物傾倒至冰/水(25 g)中，及添加飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。藉由二氯甲烷(2×20 ml)萃取混合物，藉由飽和氯化鈉水溶液(25 ml)清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：271.8。 步驟B：3-溴-4-氯-5-環丙基吡啶(Y) 將碳酸銫(1.19 g，3.68 mmol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(2 ml)之混合物中之溶液添加至經攪拌之3,5-二溴-4-氯吡啶(X，0.5 g，1.84 mmol)及環丙基酸(0.17 g，2.02 mmol)溶液。藉由氮氣淨化反應物15分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.075 g，0.09 mmol)及在100℃下攪拌4小時。經由矽藻土床過濾反應混合物，及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，將10至40%乙酸乙酯/己烷用作溶離劑進行管柱層析純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：233.0。 中間物AA 3-溴-4-環丙基吡啶(AA)之合成： 步驟A：3-溴-4-乙烯吡啶(Z) 在0℃及持續攪拌下，將正丁基鋰(3.87 ml，3.87 mmol)添加至經攪拌之甲基三苯基溴化鏻之無水四氫呋喃(15 ml)懸浮液，觀察到黃色。在室溫下將黃色懸浮液攪拌40分鐘。40分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃及逐滴添加3-溴異菸鹼醛(0.6 g，3.23 mmol)之四氫呋喃(5 ml)溶液，黃色消失。在0℃至室溫下，將反應物攪拌3小時。藉由水(30 ml)稀釋反應混合物，及藉由醚(3×25 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物，藉由管柱層析純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.69(s,1 H),8.45(d,J=4.8 Hz,1 H),7.41(d,J=4.8 Hz,1 H),7.02-6.95(m,1 H),5.95-5.91(d,J=17.6 Hz,1 H),5.60-5.57(d,J=10.8 Hz,1 H)。MS(M+2)：185.8。 步驟B：3-溴-4-環丙基吡啶(AA) 在0℃下於10分鐘內將乙酸鈀(觸媒量)及重氮甲烷(其製法需要：N-亞硝基-N-甲基脲，1.03 g，10.0 mmol；40%氫氧化鉀，10 ml；醚，20 ml)逐份添加至經攪拌之3-溴-4-乙烯吡啶(Z，0.4 g，2.2 mmol)之醚(20 ml)溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌0.5小時。經由矽藻土床過濾反應混合物及在真空下濃縮，產生粗製化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.62(s,1 H),8.34-8.33(d,J=5.2 Hz,1 H),6.72-6.71(d,J=4.8 Hz,1 H),2.25-2.18(m,1 H),1.17-1.12(m,2 H),0.80-0.76(m,2 H)。MS(M+2)：200.2。 中間物EE 4-溴-8-氟異喹啉(EE)之合成： 步驟A：N-(2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(BB) 在65℃下將2-氟苯甲醛(20.0 g，0.161 mol)與二甲氧基乙胺(16.9 g，0.161 mol)溶於甲醇(250 ml)之混合物加熱1.5小時。使溶液冷卻至室溫過夜，及在40分鐘內分批添加硼氫化鈉(6.1 g，0.161 mol)處理。在室溫下將所獲得之混合物攪拌3小時及藉由水(500 ml)淬滅反應。將產物混合物濃縮至約500 ml及藉由乙醚(3×300 ml)萃取。合併醚萃取物，藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.34-7.30(t,1 H,J=7.6 Hz),7.26-7.19(m,1 H),7.11-7.07(t,1 H,J=7.6 Hz),7.04-6.99(t,1 H,J=9.2 Hz)。 步驟B：N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基苯磺醯胺(CC) 將N-(2-氟苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(BB，33.0 g，0.154 mol)溶於200 ml二氯甲烷中並添加吡啶(50.2 g，0.417 mol)。在0℃下，逐滴添加對甲苯磺醯氯(58.0 g，0.201 mol)之二氯甲烷(500 ml)溶液。讓反應升溫至室溫及持續攪拌直至完全轉化。操作時，藉由2M鹽酸水溶液萃取反應混合物兩次，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次，及藉由飽和氯化鈉水溶液萃取一次。藉由硫酸鈉乾燥有機層，蒸發至乾，及藉由矽膠層析純化所得粗製產物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.69-7.67(2 H,m),7.43-7.39(m,1 H),7.29-7.21(m,3 H),7.12-7.08(m,1 H),6.99-6.95(m,1 H),4.52(s,2 H),4.39-4.37(t,1 H,J=5.2 Hz),3.26-3.24(m,8 H),2.42(s,3 H)。 步驟C：N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基苯磺醯胺(IN-DD) 將氯化鋁(6.34 g，0.047 mol)懸浮於150 ml二氯甲烷中。在0℃下，添加N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基苯磺醯胺(CC，5.0 g，0.013 mol)溶於150 ml二氯甲烷之溶液及加熱至50℃ 2小時。隨後將溶液傾倒至冰水中，使層分離，藉由二氯甲烷萃取水層兩次，隨後藉由碳酸氫鈉溶液清洗合併之有機層兩次。藉由硫酸鈉乾燥有機層，蒸發至乾及藉由矽膠層析純化所得之粗產物，獲得標題化合物(IN-30)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.54(s,1 H),8.61-8.59(d,1 H,J=6 Hz),7.67-7.60(m,3 H),7.26-7.21(m,1 H)。 步驟D：4-溴-8-氟異喹啉(EE) 依序將N-溴琥珀醯亞胺(1.08 g，0.00603 mol)與AIBN(0.06 g，0.00041 mol)添加至N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基苯磺醯胺(DD，0.6 g，0.0041 mol)之四氯化碳(15 ml)溶液及在80℃下加熱3小時。蒸發四氯化碳及藉由管柱層析純化粗產物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.46(1 H,s),8.80(s,1 H),7.97-7.95(d,J=8.4 Hz,1 H),7.79-7.74(m,1 H),7.35-7.31(dd,J=8.0,9.6 Hz,1 H)。 實例1 步驟A. 6-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 藉由氮氣沖刷裝有6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.10 g，0.44 mmol)、3-吡啶基酸(0.56 g，4.6 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(6.3 mg，8.9 μmol)及碳酸鉀(0.18 g，1.3 mmol)之可密封試管，然後添加第三丁醇(4.9 ml)及水(0.6 ml)。再次藉由氮氣沖刷該試管，緊密密封及加熱至100℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫，傾倒至飽和氯化鈉水溶液中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由在矽膠急驟層析(0至15%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 225.27[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.77(s,1 H),8.47(d,J=4.8 Hz,1 H),8.06(ddd,J=1.7,2.0,8.1 Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.50-7.47(m,2 H),6.99(d,J=8.1 Hz,1 H),3.05(t,J=7.5,7.7 Hz,2 H),2.61(t,J=7.5,7.7 Hz,2 H)。 步驟B. 6-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將甲苯(1.8 ml)添加至來自實例1步驟A之標題化合物(200 mg，0.892 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫醚(180 mg，0.446 mmol)中。將懸浮液加熱至回流45分鐘。隨後將反應冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至15%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 241.22[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)8.86(d,J=2.0 Hz,1 H),8.55(dd,J=1.5,4.8 Hz,1 H),8.11(ddd,J=1.9,2.2,8.2 Hz,1 H),7.61-7.58(m,2 H),7.53(dd,J=4.9,8.0 Hz,1 H),7.20(d,J=8.1 Hz,1 H),3.09-3.06(m,2 H),2.99-2.96(m,2 H)。 步驟C. 7-(吡啶-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將裝有來自實例1步驟B之標題化合物(20 mg，0.08 mmol)、甲醯肼(6.0 mg，0.10 mmol)及環己醇(0.50 ml，0.08 mmol)之燒杯加熱至回流6小時。將反應冷卻至室溫，藉由二甲亞碸稀釋，藉由三氟乙酸酸化，及通過針筒過濾器。藉由逆相HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 249.16[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)9.90(s,1 H),9.30(d,J=2.0 Hz,1 H),9.01(ddd,J=1.5,1.9,8.2 Hz,1 H),8.93(d,J=5.6 Hz,1 H),8.23(dd,J=5.8,8.2 Hz,1 H),8.10-8.07(m,2 H),8.02(dd,J=1.9,8.4Hz,1 H),3.46-3.43(m,2 H),3.38-3.35(m,2 H)。 實例2 步驟A. (1E)-N-羥基-3,4-二氫-1(2H)-萘亞胺 將3,4-二氫-1-(2H)-萘酮(72.4 g，0.495 mol)、羥胺鹽酸鹽(139 g，1.98 mol)、乙酸鈉(162 g，1.98 mol)、甲醇(500 ml)及水(100 ml)之混合物回流6小時。藉由水(2L)稀釋反應混合物，及藉由醚(800 ml)萃取。藉由水清洗有機層，乾燥及濃縮。使殘餘物自醚/己烷結晶，獲得標題化合物：LCMS m/z=162.0[M+H]+。 步驟B. 1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮 將聚磷酸(600 g，預熱至120℃)及來自實例2步驟A之標題化合物(70 g，0.434 mol)之混合物攪拌20分鐘。完成反應後，將反應混合物傾倒至冰中及收集所產生之固體。使固體自氯仿及乙醚再結晶，獲得標題化合物：LCMS m/z=162.0[M+H]+。 步驟C. 7-溴-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮 在室溫下將N-溴琥珀醯亞胺(25.2 g，141 mmol)添加至來自實例2步驟B之標題化合物(17.0 g，106 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(500 ml)之溶液，及隨後將混合物回流16小時。藉由乙酸乙酯(1L)稀釋反應混合物，及藉由0.1 M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗分離之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚：乙酸乙酯=12：1至3：1)純化，產生粗產物，使其自乙酸乙酯及石油醚(體積比=1：10)中再結晶，獲得標題化合物：LCMS m/z=241[M+2+H]+。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ 9.56(s,1 H),7.46(s,1 H),7.37(d,J=8.4 Hz,1 H),6.87(d,J=8.4 Hz,1 H),2.65(m,2 H),2.12-2.07(m,4H)。 步驟D. 7-(3-吡啶基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-酮 藉由氮氣沖刷裝有來自實例2步驟C之標題化合物(0.300 g，1.25 mmol)、3-吡啶基酸(0.200 g，1.62 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.018 g，0.025 mmol)及碳酸鉀(0.368 g，3.75 mmol)之可密封試管，然後添加第三丁醇(14.0 ml)及水(1.6 ml)。再次藉由氮氣沖刷試管，緊密密封及加熱至100℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫，傾倒至飽和氯化鈉水溶液中及藉由乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物，藉由水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至12%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 239.09[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.72(s,1 H),8.46(d,J=4.2 Hz,1 H),7.86(ddd,J=1.8,1.9,8.0 Hz,1 H),7.41-7.39(m,2 H),7.35(dd,J=4.8,7.9 Hz,1 H),7.04(d,J=7.9 Hz,1 H),2.81(t,J=7.2 Hz,2 H),2.35-2.31(m,2 H),2.26-2.20(m,2 H)。 步驟E. 7-(3-吡啶基)-1,3,4,5-四氫-2H-1-苯并氮呯-2-硫酮 將來自實例2步驟D之標題化合物(0.200 g，0.839 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫醚(0.255 g，0.629 mmol)懸浮於甲苯(1.7 ml)中及隨後加熱至回流數小時。隨後將反應溶液冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至10%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 255.03[M+H]+；1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 8.81(s,1 H),8.48-8.47(m,1 H),8.02(d,J=7.9 Hz,1 H),7.58-7.56(m,2 H),7.42(dd,J=4.8,7.9 Hz,1 H),7.13(d,J=8.1 Hz,1 H),2.74-2.71(m,2 H),2.68-2.65(m,2 H),2.26-2.20(m,2 H)。 步驟F. 8-(3-吡啶基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并氮呯 將裝有來自實例2步驟E之標題化合物(9.0 mg，0.04 mmol)、2,2,2-三氟乙醯肼(3.2 mg，0.04 mmol)及環己醇(0.50 ml)之燒瓶在120℃下加熱過夜。隨後濃縮反應，獲得殘餘物，藉由二甲亞碸稀釋，藉由三氟乙酸酸化及通過針筒過濾器，然後藉由逆相HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之餾分，添加1M鹽酸，及濃縮溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 330.99[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.09(br s,1 H),8.76(br s,1 H),8.26(d,J=Hz,1 H),7.75-7.59(m,4 H),3.34(br s,1 H),2.90-2.85(m,1 H),2.52-2.40(m,3 H),2.27(br s,1 H)。 表1中之化合物均係利用實例1或2中所描述之化學方法製備。 實例22 步驟A. 6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將6-溴-3,4-二氫喹啉-2-(1H)-酮(1.00 g，4.42 mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫醚(0.895 g，2.21 mmol)懸浮於甲苯(110 ml)中及隨後加熱至110℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫及在減壓下濃縮。添加二氯甲烷，獲得混合物，過濾該混合物，產生標題化合物：LCMS m/z 243.95[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ7.44(s,1 H),7.39(d,J=8.4 Hz,1 H),7.01(d,J=8.4 Hz,1 H),2.92-2.89(m,2 H),2.81-2.78(m,2 H)。 步驟B. 7-溴-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將裝有來自實例22步驟A之標題化合物(0.200 g，0.826 mmol)、甲醯肼(0.099 g，1.65 mmol)及環己醇(6.00 ml，0.826 mmol)之燒瓶加熱至120℃ 16小時。隨後將反應冷卻至室溫，傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物，藉由鹽水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至15%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 251.90[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.12(s,1 H),7.63-7.54(m,3 H),3.19-3.16(m,2 H),3.11-3.08(m,2 H)。 步驟C. 2-(5-溴-3-吡啶基)-2-丙醇 將3,5-二溴吡啶(264 g，1.12 mol)之甲苯(3000 ml)溶液添加至藉由氮氣惰性氛圍淨化及維持之5000-ml 4-頸圓底燒瓶。將溶液冷卻至-78℃，及隨後添加正丁基鋰之己烷溶液(2.6 M，475 ml，1.24 mol)，在-78℃下攪拌所得之溶液2小時。隨後添加丙酮(108 g，1.86 mol)。1小時之後，藉由添加350 ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。藉由乙酸乙酯萃取所獲得之溶液。合併有機萃取物，藉由無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚1：10至1：5)純化，產生標題化合物：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1 H),8.56(s,1 H),8.01(s,1 H),1.61(s,6 H)。 步驟D. 2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-吡啶基]-2-丙醇 將含實例22步驟C之標題化合物(160 g，395 mmol)之1,4-二氧雜環己烷(2000 ml)溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(240 g，498 mmol)、乙酸鉀(240 g，1.63 mol)及PdCl2(dppf)(30 g，23 mmol)添加至藉由氮氣惰性氛圍淨化及維持之5000-ml 4-頸圓底燒瓶。在80℃下將所獲得之溶液攪拌4小時。隨後將反應冷卻至室溫，過濾及在減壓下濃縮。藉由己烷稀釋殘餘溶液及過濾。將HCl氣體鼓泡通過濾液。過濾所獲得之混合物，及藉由二氯甲烷稀釋固體，隨後在減壓下濃縮。藉由H2O稀釋殘餘物，及依序藉由乙醚、二氯甲烷及己烷清洗。藉由飽和碳酸鈉水溶液將水性層調整至pH 7至8，隨後藉由二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物：1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.83(s,1 H),8.19(s,1 H),1.62(s,6 H),1.36(s,12 H)。 步驟E. 2-[5-(4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]丙-2-醇 將第三丁醇(3.3 ml)添加至裝有來自實例22步驟B之標題化合物(0.075 g，0.300 mmol)、來自實例22步驟D之標題化合物(0.103 g，0.390 mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(10.6 mg，0.015 mmol)之可密封試管。藉由氮氣沖刷該試管，然後添加碳酸鉀(0.12 g，0.90 mmol)及水(0.42 ml)。再次藉由氮氣沖刷，密封並加熱至100℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫，傾倒至飽和氯化鈉水溶液中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由二甲亞碸稀釋所獲得之殘餘物，使其通過針筒過濾器及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 307.03[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ9.38(s,1 H),8.98(s,1 H),8.80(s,1 H),8.51(s,1 H),7.95-7.87(m,3 H),3.15(s,4 H),1.55(s,6 H)。 表2中之化合物均利用實例22中所描述之化學方法製備。吡啶基酸係如實例22步驟C及D中所述製備，或自市面購置。 實例48 步驟A. 7-[5-(2-乙氧基丙-2-基)吡啶-3-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將氫化鈉(60%礦物油分散液，26 mg，0.65 mmol)添加至含來自實例22步驟E之標題化合物(80 mg，0.26 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5 ml)之冷(0℃)溶液中。在0℃下將所獲得之懸浮液攪拌30分鐘，及隨後添加碘甲烷(0.025 ml，0.313 mmol)。將反應攪拌1小時及隨後藉由0.1%三氟乙酸水溶液淬滅反應。隨後藉由水及乙腈稀釋，使其通過針筒過濾器及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 335.07[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ10.16(s,1 H),9.21(s,1 H),8.95(s,1 H),8.93(s,1 H),8.15(d,J=8.5 Hz,1 H),8.04(d,J=8.4 Hz,1 H),3.53-3.40(m,6 H),1.70(s,6 H),1.24(t,J=7.0 Hz,3 H)。 實例49 步驟A. 3-溴-5-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶 將含實例22步驟C之標題化合物(100 mg，0.463 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.6 ml)溶液添加至含氫化鈉(60%礦物油分散液，46 mg，1.2 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.6 ml)之0℃溶液中。升溫至室溫及攪拌1小時之後，將溶液冷卻至0℃及添加碘甲烷(35 μl，0.56 mmol)。攪拌過夜後，將反應傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 232.97[M+H]+。 步驟B. [5-(2-甲氟基丙-2-基)吡啶-3-基]酸 將1,4-二氧雜環己烷(3.0 ml)添加至裝有來自實例49步驟A之標題化合物(0.07 g，0.30 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.093 g，0.37 mmol)、乙酸鉀(0.090 g，0.91 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.028 g，0.030 mmol)及三環己基膦(0.017 g，0.061 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後在減壓下濃縮反應，產生標題化合物，其無需進一步純化即可使用。 步驟C. 7-[5-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(1.3 ml)及水(167 μl)添加至裝有來自實例22步驟B之標題化合物(30 mg，0.12 mmol)、來自實例49步驟B之標題化合物(28 mg，0.14 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(4.3 mg，6.0 μmol)及碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol)之小瓶。將反應加熱至90℃過夜。隨後在減壓下濃縮反應，藉由乙腈稀釋及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氧乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 320.99[M+H]+；1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 9.38(s,1 H),8.94(s,1 H),8.68(s,1 H),8.24(s,1 H),7.93-7.86(m,3 H)3.15(s,4 H),3.08(s,3 H),1.56(s,6 H)。 表3中之化合物均利用實例48或49中所描述之化學方法製備。 實例53 步驟A. 3-溴-5-(氯甲基)吡啶 將亞硫醯氯(149 ml，2.05 mol)之二氯甲烷(200 ml)溶液添加至(5-溴吡啶-3-基)甲醇(38.8 g，0.206 mol)之二氯甲烷(0.6 L)冷(0℃)溶液。在回流下將所獲得之混合物攪拌過夜。隨後在減壓下濃縮反應，及使所獲得之殘餘物自乙醚中再結晶，產生標題化合物：LCMS m/z 206[M+H]+；1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 12.66(s,1 H),8.69-8.74(m,2 H),8.25(s,1 H),4.83(s,2 H)。 步驟B. (5-溴-3-吡啶基)乙腈 藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將含實例53步驟A之標題化合物之500 ml乙酸乙酯溶液鹼化。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗有機層及濃縮。在室溫下將殘餘物溶於400 ml乙醇中及添加至氫化鈉於90 ml水之溶液。隨後在回流下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫及傾倒至水中。藉由二氯甲烷萃取，乾燥有機層及濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠急驟層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1至5：1)純化，獲得標題化合物：LCMS m/z 197[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1 H),8.51(s,1 H),7.89(s,1 H),3.78(s,2 H)。 步驟C. (5-溴-3-吡啶基)乙酸乙酯 在室溫下將來自實例53步驟B之標題化合物(0.50 g，2.5 mmol)於3 ml乙醇中之溶液添加至乙醇(10 ml)與濃H2SO4(4 ml)之混合物。在90℃下將混合物攪拌過夜。將反應傾倒至冰中及藉由飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。隨後藉由乙酸乙酯(2×30 ml)萃取，乾燥有機層，濃縮及藉由矽膠急驟層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，獲得標題化合物：LCMS m/z 244[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1 H),8.44(s,1 H),7.82(s,1 H),4.17-4.20(m,2 H),3.61(s,2 H),1.27-1.30(m,3 H)。 步驟D. 2-(5-溴-3-吡啶基)-2-甲基丙酸乙酯 在0℃下將來自實例53步驟C之標題化合物(520 mg，2.13 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)之溶液添加至氫化鈉(251 mg，5.33 mmol)溶於10 ml N,N-二甲基甲醯胺之懸浮液。1小時後，添加碘甲烷(0.29 ml，4.67 mmol)溶於2 ml N,N-二甲基甲醯胺之溶液。隨後在2小時內讓所獲得之混合物升溫至室溫。隨後藉由添加水淬滅反應，萃取及藉由矽膠急驟層析(石油醚：乙酸乙酯=40：1至20：1)純化，獲得標題化合物：LCMS m/z 272[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.53-8.56(m,2 H),7.80(s,1 H),4.10-4.18(m,2 H),1.60(s,2 H),1.18-1.22(m,3 H)。 步驟E. 2-(5-溴-3-吡啶基)-2-甲基-1-丙醇 將硼氫化鋰(16.6 g，0.75 mol)添加至含實例53步驟D之標題化合物(93 g，0.34 mol)之乙醇(1.2 L)溶液。將所獲得之混合物加熱至回流並攪拌過夜。隨後將反應冷卻至室溫並傾倒至冰上。藉由乙酸乙酯萃取混合物，及藉由飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=40/1至8/1)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 230[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1 H),8.52(s,1 H),7.97(s,1 H),4.82-4.86(m,1 H),3.44-3.46(m,2 H),1.24(s,6 H)。 步驟F. 2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙醛 藉由二氯甲烷(2 ml)稀釋草醯氯之二氯甲烷溶液(2.0 M，0.869 ml，1.74 mmol)及隨後在-78℃下添加二甲亞碸(0.250 ml，3.50 mmol)之二氯甲烷(1 ml)溶液。在攪拌15分鐘之後，添加含實例53步驟E之標題化合物(0.200 g，0.869 mmol)之二氯甲烷(3 ml)溶液。將所獲得之反應攪拌30分鐘，然後添加三乙胺(0.600 ml，4.35 mmol)。將反應緩慢升溫至室溫及攪拌過夜。藉由添加水淬滅反應及隨後藉由二氯甲烷萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(25至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 229.87[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.53(s,1 H),8.61(s,1 H),8.47(s,1 H),7,73(s,1 H),1.51(s,6 H)。 步驟G. 2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸 將偏磷酸鈉單水合物水溶液(2.0 M，0.658 ml，1.32 mmol)添加至含實例53步驟F之標題化合物(0.100 g，0.438 mmol)之第三丁醇(2.2 ml)冷(0℃)溶液。數分鐘之後，添加次氯酸鈉水溶液(2.0 M，0.77 ml，1.54 mmol)。讓所獲得之反應升溫至室溫，然後攪拌直至完成。在減壓下濃縮反應，隨後藉由0.1%三氟乙酸水溶液稀釋及通過針筒過濾器。藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 245.97[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.64(s,1 H),8.62(s,1 H),8.19(s,1 H),1.62(s,6 H)。 步驟H. 2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯 將(三甲基矽烷基)二氮雜甲烷之乙醚溶液(2.0 M，1.08 ml，2.16 mmol)添加至含實例53步驟G之標題化合物(0.350 g，1.43 mmol)之乙醚(8.6 ml)及甲醇(5.7 ml)之溶液。將反應攪拌1小時，然後藉由乙酸淬滅反應。隨後在減壓下濃縮反應溶液及藉由矽膠急驟層析(0至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 259.83[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ8.54(s,1 H),8.50(s,1 H),7.99(s,1 H),3.68(s,3 H),1.60(s,6 H)。 步驟I. 7-溴-1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 在回流下將裝有實例22步驟A之標題化合物(100 mg，0.413 mmol)、乙醯肼(40.8 mg，0.496 mmol)及環己醇(2.00 ml，0.413 mmol)之燒瓶加熱2天。隨後將反應傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由鹽水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至15%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 265.99[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.53(br s,1 H),7.50(d,J=8.57 Hz,1 H),7.35(d,J=8.57 Hz,1 H),3.13-3.11(m,2 H),3.00-2.98(m,2 H),2.74(s,3 H)。 步驟J. 1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將1,4-二氧雜環己烷(3.8 ml)添加至裝有含實例53步驟I之標題化合物(0.100 g，0.379 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.115 g，0.454 mmol)、乙酸鉀(0.111 g，1.14 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.035 g，0.038 mmol)及三環己基膦(0.021 g，0.076 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。將反應傾倒至飽和氯化鈉水溶液中及藉由乙酸乙酯萃取。藉由水清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至12%甲醇之乙酸乙酯溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 311.98[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ(s,1 H),8.50(1 H),7.99(s,1 H),3.68(s,3 H),1.60(s,6 H)。 步驟K. 2-甲基-2-[5-(1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯 將乙腈(0.34 ml)添加至裝有實例53步驟J之標題化合物(12.5 mg，0.040 mmol)、實例26步驟H之標題化合物(8.0 mg，0.03 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(7.2 mg，6.2 μmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，然後添加三鹼價磷酸鉀(19.7 mg，0.093 mmol)之水(0.04 ml)溶液。緊密蓋封小瓶及加熱至100℃過夜。隨後將反應傾倒至飽和氯化鈉水溶液中及藉由乙酸乙酯萃取。藉由水清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由二甲亞碸稀釋所獲得之殘餘物，通過針筒過濾器及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 363.11[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.73(s,1 H),8.64(s,1 H),7.82(m,1 H),7.61-7.57(m,3 H),3.70(s,3 H),3.20-3.17(m,2 H),3.12-3.09(m,2 H),2.81(s,3 H),1.69(s,6H)。 實例54 步驟A. 2-甲基-2-[5-(1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]丙酸 將甲苯(880 μL)及乙醇(180 μL)添加至裝有含實例53步驟J之標題化合物(30 mg，0.123 mmol)、含實例53步驟G之標題化合物(46 mg，0.15 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(14.2 mg，0.012 mmol)之小瓶。藉由氮氣充分沖洗小瓶，然後添加三鹼價磷酸鉀(78 mg，0.37 mmol)之水(180 μL)溶液。隨後緊密蓋封小瓶及加熱至90℃過夜。藉由添加水淬滅反應，及隨後藉由乙酸乙酯萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 349.01[M+H]+。 步驟B. N,N,2-三甲基-2-[5-(1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]丙醯胺 依序添加二甲胺之四氫呋喃溶液(2M，17 μL，0.034 mmol)與二異丙基乙胺(25 μL，0.14 mmol)添加至裝有含實例54步驟A之標題化合物(10 mg，0.03 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(13 mg，0.034 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(290 μl)溶液之燒瓶。在室溫下將反應攪拌過夜。隨後藉由三氟乙酸酸化反應，通過針筒過濾器及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 376.06[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)8.76(s,1 H),8.57(s,1 H),7.69(s,1 H),7.61-7.57(m,3 H),3.20-3.17(m,2 H),3.12-3.09(m,2 H),2.97(br s,3 H),2.81(s,3 H),2.59(br s,3 H),1.65(s,6 H)。 實例55 步驟A. 2-(5-溴吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇 在0℃下將(三氟甲基)三甲基矽烷之四氫呋喃溶液(0.5 M，40 ml，20 mmol)添加至裝有3-乙醯基-5-溴吡啶(2.27 g，11.4 mmol)之燒瓶。隨後添加四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1.0 M，11.4 ml，11.4 mmol)，及在室溫下攪拌反應直至反應完成。隨後在減壓下濃縮反應，藉由乙酸乙酯稀釋，及藉由水及飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，獲得殘餘物，藉由矽膠急驟層析(10至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生消旋標題化合物：LCMS m/z 269.85[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)8.70(s,1 H),8.65(1 H),8.13(s,1 H),1.81(s,3 H)。藉由在對掌性AD管柱上進行超臨界流體層析，利用10%乙醇：CO2溶離，解析消旋標題化合物。對映異構體A之數據：LCMS m/z 271.85[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)8.71(s,1 H),8.68(d,J=2.0 Hz,1 H),8.10(s,1 H),1.82(s,3 H)。對映異構體B之數據：LCMS m/z 271.83[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)8.71(s,1 H),8.68(s,1 H),8.10(s,1 H),1.81(s,3 H)。 步驟B. [5-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]丙酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例55步驟A之標題化合物[對映異構體B(0.647 g，2.40 mmol)]、雙(聯頻哪醇基)二硼(1.22 g，4.79 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.439 g，0.479 mmol)、三環己基膦(0.269 g，0.958 mmol)及乙酸鉀(0.705 g，7.19 mmol)之1,4-二氧雜環己烷(12 ml)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 235.95[M+H]+。 步驟C. 1,1,1-三氟-2-[5-(1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]丙-2-醇 將第三丁醇(24 ml)及水(3.0 ml)添加至裝有實例53步驟I之標題化合物(0.58 g，2.2 mmol)、實例55步驟B之標題化合物(0.563 g，2.34 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.031 g，0.044 mmol)及碳酸鉀(0.912 g，6.60 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應冷卻至室溫，在減壓下濃縮及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1M鹽酸水溶液及在減壓下濃縮溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 375.02[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)9.31(s,1 H),9.13(1 H),9.08(s,1 H),8.09(s,1 H),8.03(s,2 H),3.34(m,4 H),3.06(s,3 H),1.96(s,3 H)。 表4中之化合物均係由實例55步驟A標題化合物之對映異構體A或對映異構體B，利用實例55中所描述之化學方法製備。 實例61 步驟A. 2-(5-溴吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 將四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.463 ml，0.463 mmol)添加至(三氟甲基)三甲基矽烷之四氫呋喃溶液(0.5 M，2.31 ml，1.16 mmol)與5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(0.10 g，0.46 mmol)之冷(0℃)混合物。使反應升溫至室溫及攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮，藉由乙酸乙酯萃取及藉由水及飽和氯化鈉水溶液清洗。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥及藉由矽膠急驟層析(0至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)進一步純化所獲得之材料，產生標題化合物：LCMS m/z 325.86[M+2+H]+。 步驟B. [5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]丙酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例61步驟A之標題化合物(14 mg，0.043 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(21.9 mg，0.086 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(7.9 mg，8.6 μmol)、三環己基膦(4.85 mg，0.017 mmol)及乙酸鉀(12.7 mg，0.130 mmol)溶於1,4-二氧雜環己烷(216 μL)之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 290.13[M+2+H]+。 步驟C. 2-[5-(4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 藉由氮氣沖刷裝有含實例61步驟B之標題化合物(15 mg，0.05 mmol)、實例22步驟B之標題化合物(11.7 mg，0.047 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(3.68 mg，5.19 μmol)及碳酸鉀(21.5 mg，0.156 mmol)之第三丁醇(577 μL)及水(72 μL)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之殘餘物及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1M鹽酸水溶液及在減壓下濃縮溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 414.79[M+H]+；1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ9.38(s,1 H),9.11(s,1 H),8.85(s,1 H),8.27(s,1 H),7.92(d,J=8.34 Hz,1 H)7.87(d,J=1.71 Hz,1 H),7.81(dd,J=1.94,8.34 Hz,1 H),3.15(s,4 H)。 實例62 步驟A. 甲磺酸(5-溴吡啶-3-基)甲酯 將(5-溴吡啶-3-基)甲醇(0.200 g，1.06 mmol)之四氫呋喃(5 ml)溶液添加至氫化鈉(60%礦物油分散液，0.064 g，1.60 mmol)之四氫呋喃(5 ml)冷(0℃)懸浮液。攪拌1小時之後，添加甲磺醯氯(0.099 ml，1.28 mmol)。隨後使反應升溫至室溫及攪拌至反應完成。隨後將反應傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由水及飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥，過濾及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 267.86[M+2+H]+。 步驟B. 3-溴-5-[(乙磺醯基)甲基]吡啶 將乙硫醇(0.140 ml，1.88 mmol)添加至氫化鈉(60%礦物油分散液，0.094 g，2.35 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(9.4 ml)之冷(0℃)溶液。將反應升溫至室溫及攪拌30分鐘。隨後冷卻至0℃，及添加實例62步驟A之標題化合物(0.250 g，0.939 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)之溶液。在室溫下攪拌所獲得之溶液直至反應完成。隨後藉由水淬滅反應及藉由乙酸乙酯萃取。藉由水及飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至60%乙酸乙酯之己烷溶液)，產生標題化合物：LCMS m/z 233.91[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.50(s,1 H),8.39(s,1 H),7.79(s,1 H),3.62(s,2 H),2.39(q,J=7.4,2 H),1.19(t,J=7.4,3 H)。 步驟C. 3-溴-5-[(乙磺醯基)甲基]吡啶 將OXONE®(763 mg，1.24 mmol)添加至含實例62步驟B之標題化合物(96 mg，0.41 mmol)之丙酮(2.0 ml)溶液。在室溫下將反應攪拌過夜，隨後過濾及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 265.91[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.72(s,1 H),8.53(s,1 H),8.00(s,1 H),4.19(s,2 H),2.96(q,J=7.4,2 H),1.43(t,J=7.4,3 H)。 步驟D. 3-溴-5-[2-(乙磺醯基)丙-2-基]吡啶 將實例62步驟C之標題化合物(90 mg，0.34 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 ml)之溶液冷卻至-10℃。依序將第三丁醇鈉(33 mg，0.34 mmol)與碘甲烷(21 μL，0.34 mmol)添加至此溶液。攪拌60分鐘之後，再添加第三丁醇鈉(33 mg，0.34 mmol)及碘甲烷(21 μL，0.34 mmol)。將所獲得之溶液攪拌40分鐘，然後再添加第三丁醇鈉(4.91 mg，0.051 mmol)及碘甲烷(3.20 μL，0.051 mmol)。隨後使反應升溫至室溫及攪拌至反應完成。藉由乙酸水溶液(2重量%)淬滅反應及隨後藉由乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(30至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 293.89[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1 H),8.66(s,1 H),8.11(s,1 H),2.71(q,J=7.4,2 H),1.84(s,6 H),1.25(t,J=7.4,3 H)。 步驟E. {5-[2-(乙磺醯基)丙-2-基]吡啶-3-基}酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例62步驟D之標題化合物(0.030 g，0.103 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.052 g，0.205 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.019 g，0.021 mmol)、三環己基膦(0.012 g，0.041 mmol)及乙酸鉀(0.030 g，0.308 mmol)之1,4-二氧雜環己烷(0.510 ml)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 258.29[M+H]+。 步驟F. 7-{5-[2-(乙磺醯基)丙-2-基]吡啶-3-基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(0.90 ml)及水(0.10 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(0.020 g，0.080 mmol)、實例62步驟E之標題化合物(0.021 g，0.080 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1.132 mg，1.599 μmol)及碳酸鉀(0.033 g，0.240 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之殘餘物及隨後藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N鹽酸水溶液及濃縮溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 382.99[M+H]+；1H NMR(500 MHz,d6-DMSO) 9.42(s,1 H),8.97(s,1 H),8.83(s,1 H),8.29(s,1 H),7.93-7.91(m,2 H),7.85-7.83(m,1 H),3.18-3.13(m,4 H),2.96(q,J=7.43 Hz,2 H),1.87(s,6 H),1.07(t,J=7.43,3 H)。 實例63 步驟A. 3-溴-5-(氧雜環丁-3-基)吡啶 將(5-溴吡啶-3-基)酸(110 mg，0.544 mmol)、碘化鎳(5.10 mg，0.016 mmol)、反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(2.473 mg，0.016 mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(100 mg，0.544 mmol)及2-丙醇(0.5 ml)添加至小瓶中。在氮氣下將反應攪拌10分鐘，然後添加3-碘氧雜環丁烷(50 mg，0.27 mmol)之2-丙醇(0.2 ml)溶液。密封小瓶及在80℃下加熱過夜。隨後經由矽藻土過濾，藉乙醇之助來過濾反應。濃縮溶液，及藉由矽膠急驟層析(10至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 215.90[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 8.56(s,1 H),8.51(s,1 H),8.19(s,1 H),5.11-5.08(m,2 H),4.72-4.70(m,2 H),4.34-4.29(m,1 H)。 步驟B. [5-(氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基]酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例63步驟A之標題化合物(45 mg，0.21 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(107 mg，0.420 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(38.5 mg，0.042 mmol)、三環己基膦(23.6 mg，0.084 mmol)及乙酸鉀(61.9 mg，0.631 mmol)之二氧雜環己烷(1.0 ml)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物，該標題化合物無需進一步純化即可使用。 步驟C. 7-[5-(氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(0.90 ml)及水(0.1 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(0.020 g，0.080 mmol)、實例63步驟B之標題化合物(0.017 g，0.096 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1.132 mg，1.599 μmol)及碳酸鉀(0.033 g，0.240 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之殘餘物及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 304.97[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.22(s,1 H),8.79(s,1 H),8.59(s,1 H),8.29(s,1 H),7.88-7.80(m,3 H),5.20-5.17(m,2 H),4.85-4.84(m,2 H),4.48-4.42(m 1 H),3.26(s,4 H)。 實例64 步驟A.二硫代甲酸O-[2-(5-溴-3-吡啶基)-2-甲基丙基]S-甲酯 將氫化鈉(60%礦物油分散液，20.86 mg，0.522 mmol)添加至實例53步驟E之標題化合物(100 mg，0.435 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(869 μL)之冷(0℃)溶液。在室溫下攪拌1小時之後，添加二硫化碳(52.4 μL，0.869 mmol)。使所獲得之混合物升溫至室溫及攪拌過夜。隨後將反應冷卻至0℃及添加碘甲烷(32.6 μL，0.522 mmol)。隨後使所獲得之溶液升溫至室溫，然後攪拌直至反應完成。隨後在減壓下濃縮反應溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 321.88[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3) 8.58(s,1 H),8.56(s,1 H),7.82(s,1 H),4.59(s,2 H),2.49(s,3 H),1.46(s,6 H)。 步驟B. 3-溴-5-[2-甲基-1-(三氟甲氧基)-2-丙基]吡啶 將裝有1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(139 mg，0.487 mmol)之二氯甲烷(500 μl)溶液之小塑料瓶冷卻至-78℃。隨後逐滴添加HF-吡啶(200 μl，0.156 mmol)，及將所獲得之溶液攪拌10分鐘。隨後添加含實例64步驟A之標題化合物(50 mg，0.156 mmol)之二氯甲烷(100 μL)溶液，及讓反應升溫至室溫。攪拌過夜之後，使反應冷卻至0℃及藉由添加1N氫氧化鈉水溶液淬滅反應。隨後藉由乙酸乙酯萃取反應溶液。合併有機萃取物，藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 299.86[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 8.58(s,1 H),8.53(s,1 H),8.08(s,1 H),4.11(s,2 H),1.42(s,6 H)。 步驟C. {5-[2-甲基-1-(三氟甲氧基)-2-丙基]-3-吡啶基}酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例64步驟B之標題化合物(80 mg，0.27 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(136 mg，0.537 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(49.1 mg，0.054 mmol)、三環己基膦(30.1 mg，0.107 mmol)及乙酸鉀(79 mg，0.805 mmol)之1,4-二氧雜環己烷(1.3 ml)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫及通過針筒過濾器。隨後在減壓下濃縮所獲得之溶液，產生標題化合物，該標題化合物無需進一步純化即可使用。 步驟D. 7-{5-[2-甲基-1-(三氟甲氧基)-2-丙基]-3-吡啶基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(2.2 ml)及水(0.28 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(50 mg，0.200 mmol)、實例64步驟C之標題化合物(63.1 mg，0.240 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(28.3 mg，0.040 mmol)及碳酸鉀(83 mg，0.600 mmol)之小瓶。緊密蓋封小瓶及加熱至80℃過夜。隨後將反應冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之殘餘物及隨後藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 389.00[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 9.99(s,1 H),9.19(s,1 H),9.02(s,1 H),8.94(s,1 H),8.09-8.00(m,3 H),4.33(s,2 H),3.48-3.45(m,2 H),3.39-3.36(m,2 H),1.60(s,6 H)。 實例65 步驟A. [5-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)吡啶-3-基]酸 將1,4-二氧雜環己烷(3.9 ml)添加至裝有實例53步驟H之標題化合物(0.10 g，0.39 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.12 g，0.47 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.035 g，0.039 mmol)、三環己基膦(0.022 g，0.077 mmol)及乙酸鉀(0.114 g，1.16 mmol)之小瓶。將反應加熱至80℃ 16小時。隨後冷卻至室溫，使其通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 224.19[M+H]+。 步驟B. 2-[5-(4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]-2-甲基丙酸甲酯 將第三丁醇(4.7 ml)及水(0.58 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(105 mg，0.420 mmol)、實例65步驟A之標題化合物(112 mg，0.504 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(14.9 mg，0.021 mmol)及碳酸鉀(174 mg，1.26 mmol)之小瓶。緊密蓋封小瓶及加熱至90℃過夜。隨後在減壓下濃縮反應，及使用乙腈及水稀釋，過濾及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 348.99[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 9.31(s,1 H),8.95(s,1 H),8.74(s,1 H),8.50(s,1 H),7.91-7.88(m,2 H),7.83-7.81(m,1 H),3.72(s,3 H),3.27-3.25(m,4 H),1.74(s,6 H)。 步驟C. 7-{5-[2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-基]吡啶-3-基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 緊密密封裝有含實例65步驟B之標題化合物(30 mg，0.086 mmol)、N'-羥基環丙烷甲脒(17.2 mg，0.172 mmol)及乙醇鈉(17.6 mg，0.258 mmol)乙醇(0.80 ml)溶液之小瓶及在微波中加熱至150℃ 15分鐘。隨後在減壓下濃縮反應，藉由乙腈及0.1%三氟乙酸水溶液稀釋，通過針筒過濾器，及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N HCl水溶液，及在減壓下濃縮溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 399.07[M+H]+；1H NMR(500 MHz，含一滴CD3OD之CDCl3)δ 8.83(s,1 H),8.61(s,1 H),7.92(s,1 H),7.67-7.62(m,1 H),7.56-7.54(m,1 H),7.50-7.47(m,2 H),3.13-3.07(m,4 H),1.96-1.91(m,1 H),1.79(s,6 H),0.96-0.89(m,4 H)。 表5中之化合物均係利用實例65中所描述之化學方法製備。 實例70 步驟A. 3-溴-5-[2-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丙基]吡啶 將N,N-二甲基甲醯胺(2048 μl)及二異丙基乙胺(107 μl，0.615 mmol)添加至裝有實例53步驟G之標題化合物(50 mg，0.21 mmol)、環丙烷甲醯肼(24.6 mg，0.246 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(93 mg，0.25 mmol)之小瓶。在室溫下將反應攪拌過夜，隨後傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將乙腈(1.0 ml)及磷醯氯(46 μl，0.50 mmol)添加至裝有所獲得材料之小瓶。緊密蓋封小瓶及加熱至70℃過夜。隨後使反應冷卻至室溫，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，攪拌30分鐘及隨後藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(20至80%乙酸乙酯之己烷溶液，然後100%乙酸乙酯)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 307.82[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3) 8.58(s,1 H),8.47(s,1 H),7.75(s,1 H),2.11-2.05(m,1 H),1.81(s,6 H),1.13-1.05(m,4 H)。 步驟B. 7-{5-[2-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-丙基]-3-吡啶基}-1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(0.89 ml)及水(0.11 ml)添加至裝有實例53步驟J之標題化合物(0.025 g，0.080 mmol)、實例70步驟A之標題化合物(0.025 g，0.080 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1.1 mg，1.6 μmol)及碳酸鉀(0.033 g，0.241 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之材料及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N HCl水溶液，及在減壓下濃縮所獲得之溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 413.02[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.90(s,1 H),8.64(s,1 H),8.30(s,1 H),7.90-7.81(m,3 H),3.22(s,4 H),2.90(s,3 H),2.20-2.14(m,1 H),1.92(s,6 H),1.18-1.16(m,2 H),1.07-1.04(m,2 H)。 實例71 步驟A. (5-溴-3-吡啶基)乙酸甲酯 將(三甲基矽烷基)二氮雜甲烷之乙醚溶液(2.0 M，4.6 ml，9.3 mmol)添加至(5-溴-3-吡啶基)乙酸(1.00 g，4.63 mmol)之乙醚(17 ml)冷(0℃)溶液。使反應升溫至室溫及隨後藉由逐滴添加乙酸淬滅反應。在停止產生氣體時，在減壓下濃縮溶液。藉由乙酸乙酯稀釋所獲得之材料及藉由水及飽和氯化鈉水溶液清洗。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(20至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 231.66[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 7.01(s,1 H),6.88(s,1 H),6.45(s,1 H),2.21(s,2 H),2.17(s,3 H)。 步驟B. 1-(5-溴-3-吡啶基)環丙烷甲酸甲酯 將氫化鈉(60%礦物油分散液，0.435 g，10.9 mmol)添加至實例71步驟A之標題化合物(0.50 g，2.17 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6.8 ml)及四氫呋喃(6.8 ml)之溶液。攪拌15分鐘之後，添加1,2-二溴乙烷(0.56 ml，6.5 mmol)。攪拌過夜之後，將反應傾倒至水中及藉由乙酸乙酯萃取。藉由水及飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析(20至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 257.78[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 8.53(s,1 H),8.49(s,1 H),8.02(s,1 H),3.63(s,3 H),1.64(m,2 H),1.29(m,2 H)。 步驟C. {5-[1-(甲氧基羰基)環丙基]-3-吡啶基}酸 將二氧雜環己烷(5.9 ml)添加至裝有實例71步驟B之標題化合物(0.150 g，0.586 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.178 g，0.703 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.054 g，0.059 mmol)、三環己基膦(0.033 g，0.117 mmol)及乙酸鉀(0.17 g，1.76 mmol)之小瓶。將反應加熱至80℃ 16小時。隨後冷卻至室溫，使其通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 221.63[M+H]+。 步驟D. 1-[5-(4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-3-吡啶基]環丙烷甲酸甲酯 將第三丁醇(5.3 ml)及水(0.67 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(0.12 g，0.48 mmol)、實例71步驟C之標題化合物(0.13 g，0.59 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(6.8 mg，9.6 μmol)及碳酸鉀(0.200 g，1.44 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之材料及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N HCl水溶液，及在減壓下濃縮所獲得之溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 347.00[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ10.1(s,1 H),9.21(s,1 H),9.02(s,1 H),8.99(s,1 H),8.12-8.03(m,3 H),3.70(s,3 H),3.51-3.48(m,2 H),3.41-3.38(m,2 H),1.85-1.82(m,2 H),1.59-1.56(m,2 H)。 步驟E. 7-{5-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]-3-吡啶基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醇(2.2 ml)添加至裝有實例71步驟D之標題化合物(75 mg，0.217 mmol)、乙醯胺肟(32.1 mg，0.433 mmol)及乙醇鈉(73.7 mg，1.083 mmol)之小瓶。緊密蓋封小瓶及在微波中加熱至150℃ 15分鐘。隨後在減壓下濃縮反應溶液。藉由乙腈稀釋所獲得之材料及隨後藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N HCl水溶液，及濃縮所獲得之溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 370.97[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD) 10.1(s,1 H),9.28(s,1 H),9.13(s,1 H),8.1-8.01(m,4 H),3.49-3.46(m,2 H),3.39-3.36(m,2 H),2.29(s,3 H),2.04-2.02(m,2 H),1.94-1.91(m,2 H)。 實例72 步驟A. 1-(5-溴-3-吡啶基)環丙烷甲酸 將1N氫氧化鈉水溶液(0.390 ml，0.390 mmol)添加至含實例71步驟B之標題化合物(100 mg，0.390 mmol)之四氫呋喃(2.0 ml)溶液。在室溫下攪拌數小時之後，在減壓下濃縮反應，產生標題化合物：LCMS m/z 241.95[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.58(s,1 H),8.53(s,1 H),7.86(s,1 H),1.76-1.74(m,2 H),1.29-1.27(m,2 H)。 步驟B. 3-溴-5-[1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]吡啶 將三乙胺(26 μl，0.19 mmol)添加至實例72步驟A之標題化合物(45 mg，0.19 mmol)、N'-羥基環丙烷甲脒(22 mg，0.22 mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(116 mg，0.223 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.93 ml)之溶液。在室溫下將反應攪拌過夜。隨後藉由水稀釋及藉由乙酸乙酯萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。隨後藉由甲苯稀釋所獲得之材料及加熱至回流過夜。藉由矽膠急驟層析(10至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 307.85[M+2+H]+。 步驟C. {5-[1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]-3-吡啶基}酸 將1,4-二氧雜環己烷(1.0 ml)添加至裝有實例72步驟B之標題化合物(0.03 g，0.10 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.050 g，0.20 mmol)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.018 g，0.020 mmol)、三環己基膦(11 mg，0.039 mmol)及乙酸鉀(0.029 g，0.294 mmol)之小瓶。緊密蓋封該小瓶及加熱至80℃過夜。隨後在減壓下濃縮反應，產生標題化合物：LCMS m/z 245.70[M+H]+。 步驟D. 7-{5-[1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基]-3-吡啶基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(1.1 ml)及水(0.14 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(0.025 g，0.100 mmol)、實例72步驟C之標題化合物(0.027 g，0.100 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1.4 mg，2.0 μmol)及碳酸鉀(0.041 g，0.300 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之材料及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化。合併含有產物之溶離份，添加1N HCl水溶液，及在減壓下濃縮所獲得之溶液，產生標題化合物：LCMS m/z 397.02[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ9.37(s,1 H),9.01(s,1 H),8.85(s,1 H),8.60(s,1 H),7.92-7.86(m,3 H),3.27-3.24(m,4 H),2.02-1.99(m,1 H),1.92-1.90(m,2 H),1.78-1.76(m,2 H),1.04-1.00(m,2 H),0.91-0.89(m,2 H)。 實例73 步驟A. [1-(5-溴-3-吡啶基)環丙基]甲醇 在0℃下將二異丁基氫化鋁之己烷溶液(1.0 M，1.56 ml，1.56 mmol)添加至含實例71步驟B之標題化合物(200 mg，0.78 mmol)之四氫呋喃(3.9 ml)冷(0℃)溶液。使反應升溫至室溫及攪拌過夜。隨後添加水及硫酸鎂，及將所獲得之懸浮液攪拌30分鐘，隨後過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(20至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 229.67[M+2+H]+；1H NMR(500 MHz,CDCl3) 8.50(s,2 H),7.83(s,1 H),3.69(s,2 H),0.96-0.90(m,4 H)。 步驟B. 1-(5-溴-3-吡啶基)環丙烷甲醛 將戴斯-馬丁過碘烷(254 mg，0.600 mmol)添加至含實例73步驟A之標題化合物(114 mg，0.500 mmol)之乙腈(2.5 ml)溶液。在室溫下攪拌反應直至完成。隨後在減壓下濃縮，藉由2%甲醇之二氯甲烷溶液稀釋，及通過針筒過濾器。藉由矽膠急驟層析(20至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 227.86[M+2+H]+。 步驟C. 3-溴-5-(1-乙烯基環丙基)吡啶 將含實例73步驟B之標題化合物(97 mg，0.43 mmol)之四氫呋喃(1.0 ml)溶液添加至甲基三苯基溴化鏻-胺化鈉錯合物(510 mg，1.22 mmol)之四氫呋喃(2.0 ml)溶液。在室溫下將反應攪拌16小時。隨後藉由飽和氯化銨溶液淬滅反應及藉由乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 225.77[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.54(s,1 H),8.47(s,1 H),7.50(s,1 H),5.68(dd,J=10.4,17.1,1 H),4.98(d,J=10.4,1 H),4.62(d,J=17.1,1 H),1.12-1.05(m,4 H)。 步驟D. [5-(1-乙烯基環丙基)-3-吡啶基]酸 藉由氮氣沖刷裝有含實例73步驟C之標題化合物(0.036 g，0.161 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.082 g，0.321 mmol)、參(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.029 g，0.032 mmol)、三環己基膦(0.018 g，0.064 mmol)及乙酸鉀(0.047 g，0.48 mmol)之二氧雜環己烷(0.80 ml)溶液之小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後使反應通過針筒過濾器及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 189.12[M]+。 步驟E. 7-[5-(1-乙烯基環丙基)-3-吡啶基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將第三丁醇(1.6 ml)及水(0.19 ml)添加至裝有實例22步驟B之標題化合物(35 mg，0.14 mmol)、實例73步驟D之標題化合物(30 mg，0.16 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(2.0 mg，2.8 μmol)及碳酸鉀(285 mg，0.42 mmol)之小瓶。藉由氮氣沖刷小瓶，緊密密封及加熱至80℃過夜。隨後將反應溶液冷卻至室溫及在減壓下濃縮，產生標題化合物：LCMS m/z 315.05[M+H]+。 步驟F. 7-[5-(1-乙基環丙基)-3-吡啶基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將含實例76步驟E之標題化合物(48 mg，0.15 mmol)之乙酸乙酯(1.5 ml)溶液添加至裝有銠(5%覆於氧化鋁上，15 mg)之乙酸乙酯(1.5 ml)溶液之燒瓶。藉由氮氣沖刷燒瓶及隨後置於氫氣球氛圍下。攪拌一小時之後，藉由氮氣沖刷燒瓶，及使反應混合物通過針筒過濾器及在減壓下濃縮。藉由乙腈稀釋所獲得之材料及藉由HPLC(C18管柱，10至100%乙腈/水，均含0.1體積%三氟乙酸)純化，產生標題化合物：LCMS m/z 317.07[M+H]+；1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ10.06(s,1 H),9.11(s,1 H),8.85(s,1 H),8.83(s,1 H),8.09-8.00(m,3 H),3.47-3.46(m,2 H),3.40-3.38(m,2 H),1.84(q,J=7.3 Hz,2 H),1.12-1.10(m,2 H),1.04-1.01(m,2 H),0.96(t,J=7.3 Hz,3 H)。 實例74 步驟A. 3-氯-N-苯基丙醯胺 在0℃及持續攪拌下，將3-氯丙醯氯(49.1 ml，0.515 mol)逐滴添加至經攪拌之苯胺(40 g，0.429 mol)之二氯甲烷(500 ml)溶液。在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由水(500 ml)稀釋反應混合物及藉由二氯甲烷(4×500 ml)萃取。藉由飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.01(s,1 H),7.58-7.56(d,J=8 Hz,2 H),7.30-7.26(t,J=8 Hz,2 H),7.05-7.01(t,J=7.6 Hz,1 H),3.88-3.85(t,J=6.4 Hz,2 H),2.82-2.81(t,J=6.0 Hz,2 H)。MS(M+1)：184.1。 步驟B. 3,4-二氫喹啉-2(IH)-酮 將3-氯-N-苯基丙醯胺(74-1；40 g，0.22 mol)添加至經攪拌之AlCl3(116.2 g，0.87 mol)溶液。在120℃下將反應物加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫及藉由冰冷水(500 ml)稀釋及在冷卻條件下藉由1N鹽酸水溶液(500 ml)緩慢清洗及藉由乙酸乙酯(4×200 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物，將該化合物與正戊烷(250 ml)一起攪拌0.5小時，及藉由正戊烷(50 ml)過濾，獲得標題化合物：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.33(bs,1 H),7.26-7.15(m,2 H),7.00-6.97(t,J=7.4 Hz,1 H),6.79-6.77(d,J=7.6 Hz,1 H),2.99-2.95(t,J=7.6 Hz,2 H),2.66-2.63(t,J=7.4 Hz,2 H)。MS(M+1)：148.1。 步驟C. 6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(18.4 g，0.11 mmol)分批添加至經攪拌之3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(74-2；15.0 g，0.11 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)之溶液。在室溫下將反應物攪拌12小時。濃縮反應混合物及在持續攪拌下藉由冰冷水(300 ml)稀釋，及過濾固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物(1-3)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1 H),7.35(s,1 H),7.30-7.28(d,J=8.4 Hz,1 H),6.78-6.76(d,J=8.0 Hz,1 H),2.87-2.84(t,J=7.2 Hz,2 H),2.66-2.63(t,J=7.4 Hz,2 H)。MS(M+2)：228.0。 步驟D. 6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(13.4 g，0.033 mol)添加至經攪拌之6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(74-3；15.0 g，0.066 mol)溶於甲苯(150 mL)之溶液。在100℃下使反應物回流3小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+2)：243.9。 步驟E. 7-溴-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 在室溫下將甲醯肼(0.105 g，0.0017 mol)添加至經攪拌之6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(74-4；0.17 g，0.0007 mol)之正丁醇(2 ml)溶液。在140℃下之微波照射條件下將反應物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由水(10 ml)稀釋及藉由乙酸乙酯(2×10 ml)萃取。合併之有機層藉由飽和氯化鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物。MS(M+3)：252.2。 步驟F. 7-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸鈉(0.184 g，0.0015 mol)添加至經攪拌之7-溴-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(74-5；0.146 g，0.0005 mol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(0.122 g，0.0008 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(3 ml)與水(3 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.023 g，0.00002 mol)及在90℃下攪拌4小時。藉由矽藻土過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物(74)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.29(s,1 H),8.85(s,1 H),8.577-8.572(d,J=2 Hz,1 H),8.12-8.09(d,J=12 Hz,1 H),7.92-7.89(m,1 H),7.87-7.83(m,2 H),3.11(s,4 H)。MS(M+1)：267.1。 實例75 步驟A. 7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 在室溫下將乙醯肼(1.19 g，0.016 mol)添加至經攪拌之6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(74-4；1.0 g，0.004 mol)之正丁醇(20 ml)溶液。在140℃下將反應物攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由水(50 ml)稀釋及藉由乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物。藉由矽膠管柱層析純化粗製化合物，獲得標題化合物。MS(M+2)：266.0。 步驟B. 1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙酸鉀(1.1 g，0.0113 mol)添加至經攪拌之7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(75-1；1 g，0.0037 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊烷(3.84g，0.015 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(20 ml)之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.06 g，0.00007 mol)及再次藉由氬氣淨化10分鐘及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由中性氧化鋁管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。MS(M+1)：312.2。 步驟C. 1-甲基-7-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸鈉(2M)(1.68 ml，0.003376 mol)之水溶液添加至經攪拌之1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(75-2；0.5 g，0.00112 mol)及3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.381 g，0.00168 mol)溶於1,4-與二氧雜環己烷(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.0459 g，0.003376 mol)及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(s,1 H),8.97(s,1 H),8.51(s,1 H),8.02(s,1 H),7.91-7.89(d,J=8.4 Hz,1 H),7.78-7.76(d,8 Hz,1 H),3.04(s,4 H),2.70(s,3 H).MS(M+1)：331.1。 表6中之化合物均係利用實例75中所描述之化學方法製備。 實例80 步驟A. 6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在80℃下將N-氯琥珀醯亞胺(17.7 g，0.132 mol)分批添加至經攪拌之6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(74-3；20 g，0.088 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200 ml)之溶液。在80℃下將反應物攪拌2小時。冷卻反應混合物及藉由冰冷水稀釋。過濾沉澱固體及乾燥，獲得標題化合物：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：9.61(bs,1 H),7.52-7.51(d,J=1.6 Hz,1 H),7.41(s,1 H),2.93-2.90(t,J=8 Hz,2 H)。MS(M+1)：261.2。 步驟B. 6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(7.7 g，0.019 mol)添加至經攪拌之6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(80-1；10 g，0.038 mol)之甲苯(130 ml)溶液。使反應物在100℃下回流3小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：11.25(s,1 H),7.61-7.60(d,J=2.4 Hz,1 H),7.48(s,1 H),2.96-2.93(m,2 H),2.85-2.81(m,2 H)。MS(M+2)：277。 步驟C. 7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(0.241 g，0.0032 mol)添加至6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(80-2；0.45 g，0.0016 mol)之環己醇(20 ml)溶液及在100℃之微波照射條件下將反應混合物加熱1小時。隨後添加1.5 g分子篩粉末及再次在190℃之微波條件下將反應混合物加熱2小時。過濾反應混合物及蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：7.85(s,1 H),7.76(s,1 H),2.87(bs,4 H),2.50(s,3 H)。MS(M+1)：298.2。 步驟D. 9-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙酸鉀(0.408 g，0.0041 mol)添加至經攪拌之7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(80-3；0.62 g，0.0020 mol)及4,4,4',4'5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(4.33 g，0.017 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(60 ml)之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.076 g，0.00007 mol)及再次藉由氬氣淨化10分鐘及在80℃下攪拌18小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由中性氧化鋁管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。MS(M+1)：346.4。 步驟E. 9-氯-7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸鈉(0.66 g，0.0062 mol)添加至經攪拌之9-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(80-4；0.717 g，0.0020 mol)及3-溴-4-乙基-5-氟吡啶(0.423 g，0.0020 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(5 ml)與水(5 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2‧二氯甲烷(0.084 g，0.0001 mol)及再次藉由氬氣淨化10分鐘及在90℃下攪拌4小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析，接著製備性HPLC(分析條件：管柱：ZORBAX XDB(150 mm×4.6 mm×3.5 μm)，移動相(A)：水，移動相(B)：MeOH，流速：1.0 ml/分鐘，梯度T/%B：0/20、6/25、25/75、27/20、30/20)純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：8.55(s,1 H),8.32(s,1 H),7.64(s,1 H),7.55(s,1 H),2.94(bs,4 H),2.65-2.59(m,2 H),2.56(s,3 H),1.09-1.05(t,J=7.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：343.2。 表7中之化合物均利用實例80中所描述之化學方法製備。 實例109 步驟A. 3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺 在冷卻條件(0℃)及持續攪拌下將3-氯丙醯氯(15.168 ml，0.135 mol)添加至經攪拌之2-氟苯胺(15 g，0.135 mol)之二氯甲烷(100 ml)溶液。在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由水(200 ml)稀釋反應混合物及藉由二氯甲烷(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：201.9。 步驟B. 8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(109-1；10.0 g，0.0497 mol)添加至經攪拌之氯化鋁(26.53 g，0.199 mol)。將反應物加熱至120℃並攪拌5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫及藉由冰冷水(200 ml)稀釋及在冷卻條件下藉由17%鹽酸水溶液(50 ml)緩慢清洗，及藉由乙酸乙酯(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。MS(M+1)：166.1。 步驟C. 6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(9.06 g，0.050 mol)分批添加至經攪拌之8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(109-2；7 g，0.0424 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。收集反應混合物及在持續攪拌下藉由冰冷水(150 ml)稀釋，及過濾固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：245.1。 步驟D. 6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(13.26 g，0.032 mol)添加至經攪拌之6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(109-3；8 g，0.032 mol)之甲苯(30 ml)溶液。使反應物在100℃下回流12小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：262.0。 步驟E. 7-溴-9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(4.81 g，0.065 mol)添加至經攪拌之6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(109-4；3.0 g，0.011 mol)之正丁醇(25 ml)溶液及隨後接著添加分子篩。將反應物加熱至120℃ 16小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：284.2。 步驟F. 9-氟-1-甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙酸鉀(1.88 g，0.0191 mol)添加至經攪拌之7-溴-9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(109-5；1.8 g，0.0063 mol)及(4-甲基吡啶-3-基)酸(1.73 g，0.0127 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.260 g，0.000319 mol)及在100℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46-8.44(d,J=8 Hz,1 H),8.422(s,1 H),7.52-7.48(d,J=16 Hz,1 H),7.423(s,1 H),7.36-7.35(d,J=4 Hz,1 H),2.99(m,4 H),2.52(s,3 H),2.31(s,3 H)。HPLC純度，98.68%，MS(M+1)：294.7。 實例110 步驟A. 7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在室溫下將AIBN(3.6 g，0.022 mol)添加至5-氯-2-碘苯胺(14.0 g，0.0552 mol)溶於二甲亞碸、丙烯酸乙酯(30.38 ml，0.276 mol)及正第三丁基氫化錫(22.3 ml，0.0828 mol)之溶液。將反應混合物加熱至120℃及攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫；藉由水稀釋反應混合物。藉由乙酸乙酯(3×500 ml)萃取水相，藉由冷水、飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層及藉由硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發溶劑及藉由矽膠(60至120目)管柱層析，以0至20%乙酸乙酯之己烷溶液純化殘餘物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.13(s,1 H),7.17-7.15(d,J=7.6 Hz,1 H),6.93-6.91(d,J=8.0 Hz,1 H),6.85(s,1 H),2.85-2.81(t,J=7.2 Hz,2 H),2.44-2.41(t,J=8 Hz,2 H)；MS(M+1)：181.9。 步驟B. 6-溴-7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在室溫下將N-溴琥珀醯亞胺(3.14 g，0.0176 mol)分批添加至7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(110-1；2.92 g，0.016 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)之溶液。在室溫下將所獲得之混合物攪拌16小時。16小時之後，藉由冷水稀釋反應混合物，讓固體沉澱，過濾固體，藉由水清洗固體及在減壓下乾燥，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 10.20(s,1 H),7.56(s,1 H),7.01(s,1 H),2.87-2.84(t,J=7.2 Hz,2 H),2.45-2.41(t,J=7.6 Hz,2 H)；MS(M+1)：259.9。 步驟C. 6-溴-7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(2.2 g，0.00566 mol)添加至經攪拌之6-溴-7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(110-2；2.95 g，0.0113 mol)之甲苯(50 ml)溶液。使反應物在100℃下回流3小時。在減壓下濃縮反應混合物及藉由矽膠(60至120篩目)管柱層析，利用7%乙酸乙酯之己烷溶液純化殘餘物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 12.25(s,1 H),7.64(s,1 H),7.24(s,1 H),2.93-2.89(t,J=6.8 Hz,2 H),2.80-2.76(t,J=8.0 Hz,2 H)；MS(M+1)：275.8。 步驟D. 7-溴-8-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(1.2 g，0.0162 mol)添加至經攪拌之6-溴-7-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(110-3；1.8 g，0.0065 mol)之正丁醇(80 ml)溶液。使反應物回流16小時。在減壓下濃縮反應混合物及藉由矽膠(60至120篩目)管柱層析，利用0至5%甲烷之二氯甲烷溶液純化殘餘物，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91(s,1 H),7.81(s,1 H),2.96(bs,4 H),2.66(s,3 H)。MS(M+1)：296.0。 步驟E. 7,8-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(6.7 g，0.0267 mol)、乙酸鉀(0.65 g，0.00669 mol)添加至經攪拌之7-溴-8-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(110-4；1.0 g，0.00334 mol)之二氧雜環己烯(20 ml)溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。淨化後，添加Pd(dppf)2Cl2‧二氯甲烷(0.13 g，0.000016 mol)。將反應混合物加熱至100℃及攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗矽藻土床。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，藉由水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，獲得呈棕色半固體形式之粗製化合物7,8-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(粗產物無需進一步純化即用於下一步驟)。MS(M+1)：346.2。 步驟F. 5-(8-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)菸鹼腈 將碳酸銫(0.37 g，0.00115 mol)添加至經攪拌之7,8-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(110-5；0.2 g，0.000578 mol)及5-溴菸鹼腈(0.83 g，0.000578 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(5 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。20分鐘之後，添加Pd(dppf)2Cl2‧二氯甲烷(0.023 g，0.0000289 mol)。將反應混合物加熱至100℃及攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土床過濾及藉由乙酸乙酯充分清洗該床。在真空下濃縮濾液。藉由二氯甲烷溶解殘餘物，藉由水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，藉由矽膠(60至120篩目)管柱層析，利用5%甲烷之二氯甲烷溶液純化。藉由製備性HPLC(分析條件：管柱：Xbridge C18(250 mm×4.6 mm×5 μm)，移動相(A)：水，移動相(B)：乙腈，流速：1.0 ml/分鐘，梯度T/%B：0/95、8/50、25/50、27/95、30/95)再次純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.09(s,1 H),8.977-8.972(d,J=2 Hz,1 H),8.50(s,1 H),7.86(s,1 H),7.72(s,1 H),3.01(bs,4 H),2.71(s,3 H)。MS(M+1)：322.2。 表8中之化合物係利用實例110中所描述之化學方法製備。 實例122 步驟A 3-氯-N-(3-氟苯基)丙醯胺 在冷卻條件(0℃)及持續攪拌下將三乙胺(21.816 g，0.216 mol)及3-氯丙醯氯(17.18 ml，0.180 mol)添加至經攪拌之3-氟苯胺(20 g，0.180 mol)之二氯甲烷(100 ml)溶液。在室溫下將反應物攪拌12小時。藉由水(300 ml)稀釋反應混合物及藉由二氯甲烷(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.51-7.48(d,J=10.4 Hz,1 H),7.42(bs,1 H),7.29-7.24(dd,J=14.8 Hz,8.0 Hz,1 H),7.15-7.13(d,J=8.0 Hz,1 H),6.84-6.81(t,J=6.8 Hz,1 H),3.89-3.86(t,J=6.4 Hz,2 H),2.83-2.80(t,J=6.4 Hz,2 H)。MS(M+1)：201.9。 步驟B. 7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將3-氯-N-(3-氟苯基)丙醯胺(122-1；25.0 g，0.124 mol)添加至經攪拌之氯化鋁(66.33 g，0.497 mol)。反應物在120℃下加熱5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫及藉由冰冷水(400 ml)稀釋及在冷卻條件下藉由17%鹽酸水溶液(150 ml)緩慢清洗及藉由乙酸乙酯(4×200 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物(6-2)。MS(M+1)：165.9。 步驟C. 6-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(19.22 g，0.108 mol)分批添加至經攪拌之7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(122-2；15 g，0.090 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物及在持續攪拌下藉由冰冷水(150 ml)稀釋，及過濾固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.0(bs,1 H),7.34-7.32(d,J=7.2 Hz,1 H),6.59-6.57(d,J=8.8 Hz,1 H),2.95-2.91(t,J=7.6 Hz,2 H),2.65-2.61(t,J=7.6 Hz,2 H)。MS(M+1)：245.9。 步驟D. 6-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(21.54 g，0.0532 mol)添加至經攪拌之6-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(122-3；13 g，0.02 mol)之甲苯(50 ml)溶液。使反應物在100℃下回流12小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：261.88。 步驟F. 7-溴-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(4.81 g，0.065 mol)添加至經攪拌之6-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(122-4；7.0 g，0.026 mol)之正丁醇(30 ml)溶液。反應物在120℃下加熱16小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88-7.86(d,J=7.6 Hz,1 H),7.70-7.67(d,J=10 Hz,1 H),3.0-2.94(m,4 H),2.67(s,3 H)。MS(M+1)：284.2。 步驟G. 8-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙酸鉀(4.33 g，0.044 mol)添加至經攪拌之7-溴-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(122-5；5.0 g，0.0177 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(18.65 g，0.070 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(50 ml)之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.29 g，0.00003 mol)及在100℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，隨後藉由中性氧化鋁管柱層析，利用中性氧化鋁純化該化合物，獲得標題化合物。粗產物LCMS；MS(M+1)：330.0。 步驟H. 8-氟-7-(4-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙酸鉀(1.109 g，0.0112 mol)添加至經攪拌之8-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(122-6；0.247 g，0.00375 mol)及3-溴-4-甲氧基-5-甲基-吡啶(0.909 g，0.0045 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.153 g，0.000187 mol)及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42(s,1 H),8.27(s,1 H),7.65-7.62(d,J=12 Hz,1 H),7.57-7.55(d,J=8 Hz,1 H),3.54(s,3 H),3.03-2.97(m,4 H),2.71(s,3 H),2.28(s,3 H)。LCMS(M+1)：325.1。 表9中所描述之化合物係利用實例122中所描述之化學方法製備。 實例143 步驟A. 2-氯-6-硝基苯胺 將1-氯-3-硝基苯(3.1 g，0.0197 mol)及o-甲氧基胺鹽酸鹽(2.02 g，0.0236 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)中。在15分鐘內將溶液逐滴添加至冷卻於15℃浴中之氯化亞銅及第三丁醇鉀(11.07 g，0.965 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)之懸浮液。移除冷卻浴；讓混合物到達RT及攪拌1小時。藉由氯化銨水溶液淬滅反應及藉由乙酸乙酯(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮及藉由矽膠管柱層析純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.020-7.994(dd,J=8.8 Hz,10.4 Hz,1 H),7.696-7.674(dd,J=7.2 Hz,8.8 Hz,1 H),7.229(bs,1 H),6.705-6.664(t,J=8.4 Hz,1 H)。 步驟B. 1-氯-2-碘-3-硝基苯 將2-氯-6-硝基苯胺(143-1；1.0 g，0.0058 mol)溶於鹽酸(10 ml)中及於冰浴中冷卻。隨後極緩慢添加亞硝酸鈉(0.68 g，0.0098 mol)之水(10 ml)溶液並攪拌。15分鐘後，反應混合物通過玻璃棉過濾至碘化鉀(4.1 g，0.024 mol)之水(10 ml)溶液中。在室溫下將所獲得之橘色混合物攪拌過夜。隨後藉由乙酸乙酯萃取及藉由10%氫氧化鈉水溶液(50 ml)清洗。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗有機層及在真空下濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.854-7.835(d,J=7.6 Hz,1 H),7.788-7.768(d,J=8 Hz,1 H),7.624-7.584(t,J=7.6 Hz,1 H)。 步驟C. 3-氯-2-碘苯胺 在0℃下將氯化亞錫二水合物(5.5 g，0.0245 mol)分批添加至經攪拌之1-氯-2-碘-3-硝基苯(143-2；1.4 g，0.00490 mol)之乙醇(20 ml)溶液。在70℃下將反應混合物攪拌30分鐘。濃縮反應混合物及藉由冰冷水(150 ml)稀釋及藉由添加飽和碳酸鈉水溶液使pH呈弱鹼性，然後藉由乙酸乙酯(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.048-7.008(t,J=8 Hz,1 H),6.713-6.693(dd,J=8,8.8 Hz,1 H),6.655-6.632(dd,J=8.4,9.2 Hz,1 H),5.5(bs,2 H)。 步驟D. 5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將丙烯酸乙酯(1.7 g，0.173 mol)分批添加至經攪拌之3-氯-2-碘苯胺(143-3；1.1 g，0.0043 mol)、AIBN(0.282 g，0.0017 mol)、三丁基氫化錫(1.8 g，0.0064 mol)之二甲亞碸(10 ml)溶液。在120℃下將反應混合物攪拌12小時。藉由冰冷水(150 ml)稀釋反應混合物及藉由乙酸乙酯(4×100 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.159-7.119(t,J=7.6 Hz,1 H),7.021-7.002(d,J=7.6 Hz,1 H),6.819-6.800(d,J=7.6 Hz,1 H),2.941-2.651(t,J=8 Hz,4 H)。MS(M+1)：181.8。 步驟E. 6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(0.47 g，0.0026 mol)分批添加至經攪拌之5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(143-4；0.4 g，0.022 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物及在持續攪拌下藉由冰冷水(100 ml)稀釋，及過濾固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：259.9。 步驟F. 6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(1.8 g，0.0046 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(143-5；1.2 g，0.0046 mol)之甲苯(20 ml)溶液。使反應物在100℃下回流12小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮。MS(M+1)：277.8。 步驟G. 7-溴-6-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(0.2 g，0.00213 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(143-6；0.3 g，0.0012 mol)之正丁醇(10 ml)溶液。在120℃下將反應物加熱16小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：298.0。 步驟H. 6-氯-7-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸鈉(0.127 g，0.0012 mol)添加至經攪拌之7-溴-6-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(143-7；0.20 g，0.0006 mol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(0.93 g，0.0006 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.048 g，0.00006 mol)及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.659-8.652(d,J=2.8 Hz,1 H),8.514(s,1 H),7.908-7.884(d,J=9.6 Hz,1 H),7.789-7.768(d,J=8.4 Hz,1 H),7.566-7.504(d,J=8.4 Hz,1 H),3.186-3.152(m,2 H),3.084-3.035(m,2 H),2.695(s,3 H)。MS(M+1)：315.1。 表10中之化合物係利用實例143中所描述之化學方法製備。 實例145 步驟A. 2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈 在室溫下將氰化鈉(0.97 g，0.0198 mol)分批添加至經攪拌之5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(143-4；1.8 g，0.0099 mol)及溴化鎳(2.15 g，0.0099 mol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(10 ml)溶液。在200℃之微波照射下將反應混合物加熱10分鐘。藉由水(50 ml)稀釋反應混合物及藉由乙酸乙酯萃取(2×100 ml)。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M-1)：171.2。 步驟B. 6-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(1.8 g，0.01046 mol)分批添加至經攪拌之2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈(145-1；1.5 g，0.0087 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌12小時。濃縮及藉由冰冷水(100 ml)稀釋並持續攪拌；過濾所獲得之固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：251.2。 步驟C. 6-溴-2-硫代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈 將勞森氏試劑(2.1 g，0.0052 mol)添加至經攪拌之6-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈(145-2；1.3 g，0.0052 mol)之甲苯(20 ml)溶液。使反應物在100℃下回流12小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.612-7.561(m,1 H),6.980-6.959(t,J=8.4 Hz,1 H),3.779-3.769(d,J=4 Hz,4 H)。 步驟D. 7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈 將乙醯肼(0.35 g，0.0047 mol)添加至經攪拌之6-溴-2-硫代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲腈(145-3；0.5 g，0.00188 mol)之正丁醇(10 ml)溶液。在120℃下將反應物加熱16小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：289。 步驟F. 7-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈 將碳酸鈉(0.190 g，0.0018)添加至經攪拌之7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈(145-4；0.20 g，0.0006 mol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(0.97 g，0.0006 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.048 g，0.00006 mol)及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.739-8.732(d,J=2.8 Hz,1 H),8.685(s,1 H),8.095-8.066(d,J=11.6 Hz,2 H),7.782-7.742(d,J=8 Hz,1 H),3.282-3.240(t,J=8.8 Hz,2 H),3.143-3.109(t,J=7.6 Hz,2 H),2.702(s,3 H)。MS(M+1)：306.1。 實例146 步驟A. 2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯 在室溫及持續攪拌下，將N-溴琥珀醯亞胺(1.25 g，0.00709 mol)及過氧化苯甲醯(0.3 g，0.00129 mol)添加至經攪拌之1-氟-2-甲基-3-硝基苯(1.0 g，0.00645 mol)之四氯化碳(50 ml)溶液。使反應物回流5小時，將反應混合物冷卻至室溫及藉由矽藻土床過濾及藉由四氯化碳充分清洗該床。在真空下濃縮濾液，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.93-7.91(d,J=8 Hz,1 H),7.723-7.653(m,2 H),4.77(s,2 H)。 步驟B. 2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯 在0℃下將氫化鈉(0.3 g，0.0127 mol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢分批添加丙二酸二乙酯(1.96 g，0.0117 mol)。在0℃下將所獲得之懸浮液攪拌10分鐘。逐滴添加2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(146-1；2.3 g，0.00982 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌45分鐘，隨後藉由飽和氯化銨溶液稀釋及藉由乙酸乙酯(4×50 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.85-7.83(d,J=8 Hz,1 H),7.65-7.54(m,2 H),4.09-4.03(m,4 H),3.71-3.67(t,J=7.6 Hz,1 H),3.38-3.36(d,J=7.6 Hz,2 H),1.123-1.074(m,6 H)。MS(M+1)：314.1。 步驟C. 2-(2-胺基-6-氟苄基)丙二酸二乙酯 在持續攪拌下，將SnCl2．2H2O(8.9 g，0.0395 mol)添加至經攪拌之2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(146-2；2.5 g，0.0079 mol)之乙醇(30 ml)溶液。在70℃下將反應混合物加熱0.5小時至1小時。將反應混合物冷卻至室溫及隨後藉由矽藻土床過濾。藉由飽和Na2HCO3溶液鹼化濾液及藉由乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物。MS(M+1)：284.1。 步驟D. 5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將鹽酸(20 ml)添加至經攪拌之2-(2-胺基-6-氟苄基)丙二酸二乙酯(146-3；2.0 g，0.00706 mol)之乙酸(20 ml)溶液。在90℃下將反應混合物加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫及隨後傾倒至冰冷水中。藉由乙酸乙酯(3×40 ml)萃取。藉由10%氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.219(s,1 H),7.164-7.108(q,J=7.6 Hz,1 H),6.769-6.725(t,J=8.4 Hz,1 H),6.684-6.664(d,J=8.0 Hz,1 H),2.871-2.832(t,J=7.6 Hz,2 H),2.472-2.434(t,J=8.0 Hz,2 H)。MS(M+1)：166.1。 步驟F. 6-溴-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將N-溴琥珀醯亞胺(0.53 g，0.0029 mol)添加至經攪拌之5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(146-4；0.45 g，0.00272 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)之溶液。將反應物攪拌過夜。將冰冷水添加至反應物。過濾分離之固體及充分乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：246.0。 步驟G. 6-溴-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(0.745 g，1.00184 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(146-5；0.45 g，0.00184 mol)之甲苯(10 ml)溶液。將反應物加熱至120℃ 2小時。冷卻反應混合物，藉由碳酸氫鈉溶液淬滅反應及藉由乙酸乙酯(3×30 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.364(s,1 H),7.543-7.503(t,J=8.0 Hz,1 H),6.895-6.874(d,J=8.4 Hz,1 H)2.968-2.930(t,J=7.2 Hz,2 H),2.843-2.805(t,J=8.0 Hz,2 H)：MS(M+1)：260.1。 步驟H. 7-溴-6-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(0.177 g，0.0024 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(146-6；0.25 g，0.00096 mol)之正丁醇(10 ml)溶液。將反應物加熱至120℃過夜。冷卻反應混合物，藉由水(50 ml)稀釋及藉由乙酸乙酯(3×30 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.755-7.714(t,J=8.4 Hz,1 H),7.487-7.462(dd,J=1.2 Hz,1 H),3.034-3.008(d,J=10.4 Hz,4 H),2.640(s,3 H)MS(M+1)：284.0。 步驟G. 7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 在經攪拌之7-溴-6-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(146-7；0.2 g，0.00704 mol)及4-乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.21 g，0.0084 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(5 ml)與水(5 ml)之混合物之溶液中添加碳酸鈉(0.186 g，0.0176 mol)。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2.二氯甲烷(0.28 g，0.00352 mol)及再次藉由氬氣淨化10分鐘及在100℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析，接著進行製備性HPLC(分析條件：管柱：ZORBAX XDB(150 mm×4.6 mm×3.5 μm)，移動相(A)：水，移動相(B)：甲醇，流速：1.0 ml/分鐘，梯度T/%B：0/20、8/70、25/70、27/20、30/20)純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d 6 )δ 8.451(s,1 H),8.238(s,1 H),7.427-7.406(d,J=8.4 Hz,1 H),7.297-7.278(d,J=7.6 Hz,1 H),3.219-3.184(t,J=6.4 Hz,2 H),3.132-3.097(t,J=7.6 Hz,2 H),2.812(s,3 H),2.604-2.586(d,J=7.2 Hz,2 H),1.130-1.093(t,J=7.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：327.1。 實例147 步驟A. 2-(溴甲基)-1-氯-3-硝基苯 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(12.4 g，0.0701 mol)、過氧化苯甲醯(2.8 g，0.0116 mol)分批添加至經攪拌之1-氯-2-甲基-3-硝基苯(10 g，0.0584 mol)之CCl4(100 ml)溶液。在回流下將反應混合物攪拌4小時。過濾混合物，濃縮及乾燥，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.042-7.986(m,1 H),7.925-7.905(d,J=8 Hz,1 H),7.658-7.617(t,J=8.4 Hz,1 H),4.784(s,2 H)。 步驟B. 2-(2-氯-6-硝基苄基)-丙二酸二乙酯 在0℃下將氫化鈉(1.8 g，0.077 mol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)中。分三份添加丙二酸二乙酯(9.9 g，0.0623 mol)及在0℃下將所獲得之懸浮液攪拌10分鐘。逐滴添加2-(溴甲基)-1-氯-3-硝基苯(147-1；13 g，0.0519 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌45分鐘，隨後藉由飽和氯化銨稀釋及藉由乙酸乙酯(2×250 ml)萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機物及濃縮，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.762-7.741(d,J=8.4 Hz,1 H),7.635-7.616(d,J=7.6 Hz,1 H),7.365-7.324(t,J=8.4 Hz,1 H),4.195-4.142(q,J=7.2 Hz,4 H),3.817-3.779(t,J=7.6 Hz,1 H),3.675-3.656(d,J=7.6 Hz,2 H),1.236-1.201(t,J=7.2 Hz,6 H)。 步驟C. 2-(2-胺基-6-氯苄基)丙二酸二乙酯 在0℃下將氯化亞錫二水合物(50 g，0.225 mol)分批添加至經攪拌之2-(2-氯-6-硝基苄基)-丙二酸二乙酯(147-2；13.5 g，0.0410 mol)之乙醇(200 ml)溶液。在70℃下將反應混合物攪拌30分鐘。濃縮反應混合物及藉由冰冷水(1500 ml)稀釋及藉由添加飽和碳酸鈉水溶液使pH呈弱鹼性，然後藉由乙酸乙酯(2×1000 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：300.1。 步驟D. 5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將鹽酸(80 ml)添加至經攪拌之2-(2-胺基-6-氯苄基)丙二酸二乙酯(147-3；8 g，0.026 mol)之乙酸(80 ml)溶液，及在90℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水中及藉由乙酸乙酯(2×250 ml)萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，獲得標題化合物。MS(M+1)：182.1。 步驟E. 5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將磷酸鉀(3.4 g，0.0165 mol)及S-Phos(0.45 g，0.0011 mol)添加至經攪拌之5-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(147-4；1 g，0.0055 mol)及環丙基酸(0.95 g，0.0110 mol)之四氫呋喃(30 ml)溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加觸媒乙酸鈀(0.123 g，0.00055 mol)及在120℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機部分，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。MS(M+1)：188.1。 步驟F. 6-溴-5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(0.47 g，0.0026 mol)分批添加至經攪拌之5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(147-5；0.5 g，0.00267 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。濃縮反應混合物及在持續攪拌下藉由冰冷水(100 ml)稀釋，過濾所獲得之固體殘餘物及乾燥，獲得標題化合物。MS(M+1)：266.1。 步驟G. 6-溴-5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(1.2 g，0.003 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(147-6；0.8 g，0.0030 mol)之甲苯(10 ml)溶液。使反應物在100℃下回流12小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：284.0。 步驟H. 7-溴-6-環丙基-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將乙醯肼(0.3 g，0.005 mol)添加至經攪拌之6-溴-5-環丙基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(147-7；0.6 g，0.00212 mol)之正丁醇(10 ml)溶液。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：305.1。 步驟I. 6-環丙基-7-(5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸鈉(0.260 g，0.00246 mol)添加至經攪拌之7-溴-6-環丙基-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(147-8；0.250 g，0.00082 mol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(0.126 g，0.0009 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)與水(10 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.066 g，0.000082 mol)及在80℃下攪拌12小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機層，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.587-8.580(d,J=2.8 Hz,1 H),8.548(s,1 H),7.881-7.856(d,J=10 Hz,1 H),7.679-7.658(d,J=8.4 Hz,1 H),7.401-7.380(d,J=8.4 Hz,1 H),3.237-3.203(t,J=6.8 Hz,2 H),3.050-3.016(t,J=7.2 Hz,2 H),2.671(s,3 H),2.175(s,1 H),0.759-0739(d,J=8 Hz,2 H),0.034-0.022(d,J=4.8 Hz,2 H),MS(M+1)：321.2。 表11中之化合物係利用實例147中所描述之化學方法製備。 實例150 步驟A. 6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在2小時內於70℃下將N-氯琥珀醯亞胺溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)(1.4 g，0.0105 mol)之溶液逐滴添加至經攪拌之6-溴-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(122-3；3 g，0.0012 mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)之溶液。在70℃下將反應物攪拌14小時。冷卻反應混合物及藉由冰冷水稀釋。過濾沉澱固體及乾燥，獲得標題化合物。MS(M-1)：278.12。 步驟B. 6-溴-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(2.4 g，0.0059 mol)添加至經攪拌之6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(150-1；3.1 g，0.0118 mol)之甲苯(50 ml)溶液。使反應物在100℃下回流3小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 11.36(s,1 H),7.63(s,1 H),7.54(s,1 H),2.96-2.93(m,2 H),2.85-2.81(m,2 H)。MS(M-1)：278.1。 步驟C. 7-溴-9-氯-8-氟-4,5-二氫吡咯并[1,2-a]喹啉 在1小時內於80℃下將甲醯肼之正丁醇(2 ml)(0.102 g，0.017 mol)溶液逐滴添加至經攪拌之6-溴-8-氯-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(150-2；0.2 g，0.06802 mol)之正丁醇(5 ml)溶液。在80℃下將反應物攪拌8小時。濃縮反應混合物及藉由矽膠管柱層析直接純化，獲得標題化合物。MS(M+1)：302.1。 步驟D. 9-氯-7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-8-氟-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 經碳酸鈉(0.192 g，0.00181 mol)添加至經攪拌之7-溴-9-氯-8-氟-4,5-二氫吡咯并[1,2-a]喹啉(150-3；0.183 g，0.000609 mol)及4-乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(0.203 g，0.00121 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(5 ml)與水(5 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。添加觸媒Pd(dppf)2Cl2(0.024 g，0.000002 mol)及再次藉由氬氣淨化10分鐘及在80℃下攪拌8小時。藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮所收集之有機層，產生粗製化合物，藉由矽膠管柱層析純化該化合物，獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.44(s,1 H),8.609(s,1 H),8.320(s,1 H),7.59-7.7.58(s,J=4 Hz,1 H),3.11-3.03(m,4 H),2.51-2.48(q,J=12 Hz,2 H),1.04-1.02(t,J=8 Hz,3 H)。MS(M+1)：347.1。 實例151 步驟A. 化合物151-1 在5℃下將肼水合物(0.16 ml，0.00509 mol)添加至經攪拌之6-溴-8-氯-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(150-2；0.5 g，0.00169 mol)之無水四氫呋喃溶液，在5℃下將所獲得之混合物攪拌30分鐘。由TLC證實起始材料已反應完成後，在5℃下添加三乙胺及乙醛。使反應混合物緩慢升溫至室溫及攪拌1小時。藉由乙酸乙酯稀釋反應混合物，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，產生粗製化合物，藉由矽膠(60至120)管柱，使用5%甲醇之二氯甲烷溶液層析純化該化合物，產生標題化合物151-1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：8.76(s,1 H),7.81-7.80(d,J=5.2 Hz,1 H),7.53-7.51(d,J=7.6 Hz,1 H),2.89-2.85(t,J=7.2 Hz,2 H),2.61-2.58(t,J=7.6 Hz,2 H),1.99-1.98(d,J=5.2,3 H)。 步驟B. 7-溴-9-氯-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將氯化銅(II)(0.68g)添加至經攪拌之化合物151-1(0.5 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺之溶液。將所獲得之溶液加熱至60℃及攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由乙酸乙酯(10 ml)及氨水(10 ml)稀釋。分離有機層，藉由乙酸乙酯(50 ml×3)萃取水性層，藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠(60至120)管柱，使用5%甲醇之二氯甲烷溶液層析純化粗產物，產生標題化合物。MS(M+1)：316。 步驟C. 9-氯-8-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(2.75 g，0.0108 mol)、乙酸鉀(0.26 g，0.00271 mol)添加至經攪拌之7-溴-9-氯-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(151-2；0.43 g，0.00135 mol)之二氧雜環己烷(20 ml)溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加Pd(dppf)2Cl2.DCM(0.055 g，0.000067 mol)。將反應混合物加熱至100℃及攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗矽藻土床。在真空下濃縮濾液。藉由乙酸乙酯溶解殘餘物，藉由水、鹽水溶液清洗有機層，藉由Na2SO4乾燥，在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。MS(M+1)：282.1。 步驟D. 9-氯-7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將碳酸銫(0.71 g，0.0022 mol)添加至經攪拌之9-氯-8-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(151-3；0.4 g，0.0011 mol)及3-溴-4-甲基-5-氟吡啶(0.22 g，0.0011 mol)溶於1,4-二氧雜環己烷(15 ml)與水(5 ml)之混合物之溶液。藉由氬氣淨化反應物20分鐘。隨後添加Pd(dppf)2Cl2(0.04 g，0.000055 mol)。將反應混合物加熱至95℃及在95℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土床過濾反應混合物及藉由乙酸乙酯充分清洗過濾床。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶於二氯甲烷中，藉由水、鹽水溶液清洗，藉由硫酸鈉乾燥，濃縮，產生粗製化合物，藉由矽膠(60至120)管柱層析及製備性HPLC(分析條件：管柱：XTERRA C18(250 mm×4.6 mm×5 μm)，移動相(A)：0.01%氨水，移動相(B)：乙腈，流速：1.0 ml/分鐘，時間/%B：0/20、8/50、25/50、26/20、30/20)純化，獲得標題化合物(76)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ：8.61(s,1 H),8.33(s,1 H),7.62-7.60(d,J=7.2 Hz,1 H),2.91(bs,4 H),2.58(s,3 H)2.57-2.54(m,2 H),1.06-1.02(t,J=7.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：361.1。 表12中之化合物係利用實例151中所描述之化學方法製備。 表13中之化合物係利用實例80中所描述之化學方法製備。 實例157 步驟A. 3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺 將2-苯胺(20.00 g，180.0 mmol)溶於四氫呋喃(100 ml)及吡啶(22 ml)之溶液攪拌15分鐘，及隨後在0℃下添加3-氯丙醯氯(25.14 g，198 mmol)之四氫呋喃(50 ml)溶液。在室溫、惰性氛圍下將混合物攪拌18小時。反應完成後，藉由水稀釋混合物。分離水性層及藉由乙醚萃取。藉由水及鹽水清洗所收集之有機部分，隨後藉由Na2SO4乾燥，過濾及在真空下濃縮，產生標題化合物(白色固體)。此中間物未進一步純化及分析特徵即直接用於下一步驟。 步驟B. 8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在140℃，惰性氛圍下將3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(157-1，17.2 g，85.30 mmol)與三氯化鋁(56.9 g，427.0 mmol)之混合物加熱4小時。冷卻至0℃後，緩慢添加冰冷水(350 ml)。過濾所獲得之沉澱物，藉由水及己烷清洗。藉由矽膠急驟層析純化粗製化合物，獲得標題化合物(B)；產率：7.00 g(50%)；白色固體。此中間物未分析特徵即直接用於下一步驟。 步驟C. 6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 在0℃下將N-溴琥珀醯亞胺(9.80 g，55.10 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(120 ml)之溶液添加至經攪拌之8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(157-2；8.30 g，50.10 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(250 ml)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌18小時，隨後冷卻及藉由冰冷水(500 ml)稀釋。過濾所獲得之沉澱物及乾燥，獲得標題化合物(白色固體)。1H NMR(DMSO-D6,500 MHz)δ=10.20(s,1H),7.37(dd,J=2.0 Hz,J HF =10.0 Hz,1H),7.26(s,1H),2.93(t,J=7.0 Hz,2H),2.47(t,J=7.5 Hz,2H)。 步驟D. 6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮 將勞森氏試劑(1.66 g，4.10 mmol)添加至6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(157-3；2.00 g，8.19 mmol)之甲苯(50 ml)懸浮液。回流2小時後，蒸餾排除甲苯，產生粗產物，隨後藉由矽膠急驟層析純化該粗產物，獲得標題化合物(黃色固體)。1H NMR(DMSO-D6,500 MHz)δ=12.14(s,1H),7.46(dd,J=2.0 Hz,J HF =10.0 Hz,1H),7.34(s,1H),2.94(d,J=8.0 Hz,2H),2.84(d,J=8.0 Hz,2H)。 步驟E. 7-溴-9-氟-4,5-二氫-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 使6-溴-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(157-4；1.71 g，6.57 mmol)及乙醯肼(0.58 g，7.89 mmol)之正丁醇(7 ml)懸浮液在惰性氛圍下回流18小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(10 ml)及水(10 ml)。隨後分離有機相，及藉由乙酸乙酯(5×10 ml)萃取水相。藉由鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析純化粗製化合物，獲得標題化合物(白色固體)。1H NMR(DMSO-D6,500 MHz)δ=7.79(dd,J=2.0 Hz,J HF =11.0 Hz,1H),7.63(s,1H),2.95(br s,4H),2.46(d,J HF =8.5 Hz,3H)。 步驟F. 9-氟-7-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉 將7-溴-9-氟-4,5-二氫-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(157-5；0.25 g，0.89 mmol)溶於甲苯(6.3 ml)中，及添加2.0 M碳酸鈉水溶液(2.8 ml)、5-氟吡啶-3-基-3-酸(0.19 g，1.33 mmol)之乙醇溶液(2.8 ml)及四丁基溴化銨(0.29 g，0.89 mmol)。在減壓下使混合物脫氧化及藉由氮氣沖刷。使此偱環重複數次後，添加觸媒Pd(OAc)2(0.01 g，5 mol%)及在回流下將所獲得之懸浮液加熱18小時。冷卻後，添加乙酸乙酯(10 ml)及水(10 ml)及分離有機層。藉由乙酸乙酯(2×10 ml)萃取水相。藉由鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，藉由短矽藻土填料過濾及在減壓下蒸發。藉由矽膠急驟層析純化粗製化合物，獲得標題化合物(白色固體)；1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ8.67(t,J=1.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.7 Hz,1H),7.59(ddd,J=2.0,2.6 Hz,J HF =9.2 Hz,1H),7.39(dd,J=1.9 Hz,J HF =14.6 Hz,1H),7.41(d,J=1.7 Hz,1H),3.13(t,J=7.5 Hz,2H),3.04(t,J=7.5 Hz,2H),2.65(d,J HF =8.3 Hz,3H)；MS(ESI)：m/z=299[M+H]+。 表14中之化合物係利用實例157中所描述之化學方法製備。 分析法描述及結果 V79-人類-CYP11B2及V79-人類-CYP11B1分析法：利用標準轉染製程產生穩定表現人類CYP11B2或人類CYP11B1酶之V79細胞株。利用脂質轉染胺(Lipofectamine)2000試劑，使用質粒pTriEx3-Hygro-hCyp11B2或pTriEx3-Hygro-hCyp11B1轉染V79細胞。選拔穩定表現人類CYP11B2或人類CYP11B1酶之V79細胞並維持於補充10% FBS及400 μg/ml潮黴素之DMEM中約2週。藉由補充10% FBS及400 μg/ml潮黴素之DMEM無限稀釋，直至獲得單一菌落，產生單一細胞純系。分別測定產生最多醛固酮及皮質醇之純系V79-hCYP11B2-CLE9及V79-hCYP11B1-8C7，並選拔用於篩選抑制劑。測試抑制劑時，使用0.5% Trypsan-EDTA收集匯合度達80%之細胞，在PBS中清洗一次，及在DMEM+0.1% BSA介質中再組成400,000細胞/ml之細胞濃度。將25 μl細胞添加至384孔組織培養物處理培養皿，在37℃、5% CO2下與0.25 μl抑制劑或DMSO(1%最終DMSO濃度)混合1小時。與抑制劑預培養後，添加5 μl受質(對於CYP11B2分析法，最終濃度為125 nM 11-脫氧皮質酮，或對於CYP11B1分析法，為250 nM 11-脫氧皮質醇)開始反應。使反應在37℃、5% CO2下進行3小時及藉由收集上清液終止。利用HTRF型分析套組(醛固酮HTRF-CisBio# 64ALDPEB，皮質醇HTRF-CisBio #63IDC002-CORT)測量上清液中之產物(對於CYP11B2分析法係測定醛固酮，及對於CYP11B1分析法係測定皮質醇)之量。在GraphPad中利用S-形劑量-反應曲線(可變斜率)擬合繪製產物產量對抑制劑濃度的圖形，以決定抑制劑之IC50。 在V79-人類-CYP11B2細胞分析法中測試實例1至75、148及149之化合物，且發現其等對於人類CYP11B2之抑制性具有小於10000 nM之IC50。化合物子群具有小於或等於250 nM之IC50，及另一化合物子群具有小於或等於50 nM之IC50。 在V79-人類-CYP11B1細胞分析法中測試實例1至75、148及149之化合物。化合物子群對於CYP11B2抑制性之選擇性比CYP11B1高至少10倍，及另一化合物子群具有高至少30倍之CYP11B2抑制選擇性。所收集之關於本發明化合物之數據之典型實例示於下表15中。 藉由自上述一者修改之製程分析化合物74至147、150及151，發現其等對於人類CYP11B2之抑制性具有小於10000 nM之IC50。就CYP11B2分析法而言，細胞在DMEM+0.1% BSA介質中再組成600,000細胞/ml之細胞濃度，及就CYP11B1分析法而言，則在DMEM+0.1% BSA介質中再組成280,000細胞/ml之細胞濃度。將25 μl細胞添加至384孔組織培養物處理培養皿，及在37℃、5% CO2下與0.30 μl抑制劑或DMSO(1%最終DMSO濃度)混合1小時。 一些本發明化合物利用經修改製程所收集數據之典型實例示於下表16中。 藉由修改J.Steroid Biochem.Mol.Biol.81；173-179(2002)中所描述之製程分析實例157至170之化合物對V79-人類-CYP11B2及V79-人類-CYP11B1之影響。讓V79MZh11B1及V79MZh11B2細胞(8×105細胞/孔)在24-孔培養皿上生長直至匯合。測試前，移除DMEM培養基及將450 μl含有抑制劑之新鮮DMEM添加至各孔。在37℃下進行60分鐘預培養步驟後，藉由添加50 μl溶解有受質脫氧皮質酮(含有0.15 μCi[1,2-3H]-脫氧皮質酮之乙醇溶液，最終測試濃度100 nM)之DMEM開始反應。在37℃下，培養時間分別為25分鐘(V79MZh11B1細胞)及50分鐘(V79MZh11B2細胞)。藉由乙酸乙酯萃取上清液來終止酶反應。離心(10,000 g，5分鐘)樣品及吸取溶劑加至新杯中。蒸發溶劑後，將類固醇再溶於40 μl甲醇中(50：50體積比)及藉由HPLC分析。利用放射性流量偵測器進行類固醇之偵測及定量。為了先預估IC50值之差異，在1至10,000 nM之濃度範圍內測量五種不同濃度。隨後測定IC50值時，測量各抑制劑在三種不同濃度(重複測定)下之各IC50值，其中第二濃度產生約40至60%之抑制性。抑制劑濃度均在劑量-反應曲線之線性範圍內，以使每次測定之相關性係數為至少0.95。取三或四個獨立IC50值之平均值作為最終IC50值，及針對各物質計算CYP11B1與CYP11B2之IC50值之間比值所對應之選擇性因數。 利用此修改反應圖所收集之關於一些本發明化合物之數據之典型實例顯示於以下表17中。 雖然本發明已參考其特定實施例說明，然而，熟習本項技術者將可自本文中所描述之教示了解許多替代實施例。當在專利申請範圍中引述或陳述具體化合物(即，物種)但未出示具體立體組態命名，或出示非全部對掌性中心之命名時，其意欲涵蓋該化合物之消旋體、消旋混合物、各個別對映異構體、非對映異構體混合物及各個別非對映異構體，其中此等形式係因存在一或多個非對稱中心而出現。在本文中所引述之所有專利案、專利申請案及公開案均以引用其等全文之方式併入本文。
权利要求:
Claims (21) [1] 一種式I之化合物 或其醫藥可接受鹽其中：X係N或C(R6)；R1係H；視需要獨立地經鹵素、-OR7、NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)O R7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；R2係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R3係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R4係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R5係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)OR7；-N(R11)S(O)2R7；-S(O)2N(R8)(R9)；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；R6係H；鹵素；-CN；-OR7；-NR8R9；-N(R11)C(O)R7；-C(O)N(R8)(R9)；-C(O)R7；-C(O)OR7；-N(R11)S(O)2R7；-S(O)2N(R8)(R9)；-S(O)m-R7；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，及烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；或R5及R6結合一起形成5至7員碳環或雜環，其稠合至R5及R6所連接之吡啶環，其中R5及R6形成之環視需要獨立地經1至3個R10取代；R7係獨立地選自由以下組成之群：H；視需要獨立地經鹵素、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OH、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R9)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之雜芳基；R8獨立地係H或烷基；R9獨立地係H或烷基；R10獨立地係H；鹵素；-CN；-OR 7 ；-NR 8 R 9 ；-N(R 11 )C(O)R 7 ；-C(O)N(R 7 )(R 8 )；-C(O)N(R 8 )(R 9 )；-C(O)OR 7 ；-S(O) m -R 7 ；視需要獨立地經鹵素、-OR 7 、-NR 8 R 9 、-CN、-N(R 11 )C(O)R 7 、-C(O)N(R 8 )(R 9 )、-C(O)OR 7 或-S(O) m -R 7 取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R7)(R8)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；R11獨立地係H或烷基；係視需要之雙鍵；n係1或2；及m係0、1或2。 [2] 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中：R1係H；視需要獨立地經鹵素、-OR7、NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7、或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7、或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；R2係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環丙基；R3係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環丙基；R4係H；鹵素；-CN；視需要獨立地經鹵素取代一或多次之烷基；或視需要獨立地經烷基或鹵素取代一或兩次之環烷基；R5係H；鹵素；-CN；-OR 7 ；-NR 8 R 9 ；-N(R 11 )C(O)R 7 ；-C(O)R 7 ；-C(O)N(R 8 )(R 9 )；-C(O)OR 7 ；-S(O) m -R 7 ；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；R6係H；鹵素；-CN；-OR 7 ；-NR 8 R 9 ；-N(R 11 )C(O)R 7 ；-C(O)N(R 8 )(R 9 )；-C(O)R 7 ；-C(O)OR 7 ；-S(O) m -R 7 ；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基取代一或兩次)、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；芳烷基，其中芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；或雜芳烷基，其中雜芳基環係視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次，且烷基鏈係直鏈或分支鏈且視需要經鹵素或-OR7取代一或多次；或R5與R6連接一起形成5至7員碳環或雜環，該碳環或雜環稠合至R5及R6所連接之吡啶環，其中R5及R6形成之環視需要獨立地經1至3個R10取代；R7係獨立地選自由以下組成之群：H；視需要獨立地經鹵素、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11、芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)、雜芳基(視需要經鹵素、烷基或鹵烷基取代一或兩次)取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OH、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之芳基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR11、-NR8R9、-CN、-N(R9)C(O)R11、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR11或-S(O)m-R11取代一或多次之雜芳基；R8獨立地係H或烷基；R9獨立地係H或烷基；R10獨立地係H；鹵素；-CN；-OR 7 ；-NR 8 R 9 ；-N(R 11 )C(O)R 7 ；-C(O)N(R 7 )(R 8 )；-C(O)N(R 8 )(R 9 )；-C(O)OR 7 ；-S(O) m -R 7 ；視需要獨立地經鹵素、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-NR8R9、-CN、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR8或-S(O)m-R8取代一或多次之環烷基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)(R7)、-C(O)N(R7)(R8)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之芳基；視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜環烷基；或視需要獨立地經鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、-OR7、-CN、-NR8R9、-N(R11)C(O)R7、-C(O)N(R8)(R9)、-C(O)OR7或-S(O)m-R7取代一或多次之雜芳基；及R11獨立地係H或烷基；n係1或2；m係0、1或2。 [3] 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中R1係H、烷基、鹵烷基、環烷基、苯基、鹵取代之苯基、烷基取代之苯基、雜芳基、烷基取代之雜芳基、環丙基取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基或7-氮雜吲哚基。 [4] 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5係H、-C(O)OR7、-S(O)2R7或氧雜環丁基，及R7獨立地係C1至C4烷基或苯基；及R6係H。 [5] 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中：R5係H、鹵素、烷基、鹵烷基、N(R11)SO2R7或-C(O)R7，其中R7獨立地係C1至C4烷基或苯基；及R6係H、烷基或環烷基。 [6] 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中，R5係下式之基團： 其中：Ra係視需要經1至3個-F取代之-C1至C4-烷基；Rb係鹵素、-OH或視需要經1至3個-F取代之-C1至C4-烷基；Rc係鹵素、-OH、經1至3個-F或(1至3個-F取代之-O-C1至C4-烷基)取代之-C1至C4-烷基、視需要經1至3個-F取代之-O-C1至C4烷基；-C(O)O-C1至C4-烷基、-S(O)2-C1至C4-烷基、-C(O)N(C1至C4-烷基)(C1至C4-烷基)、環丙基或雜芳基，其視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基、或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及Rd係-C1至C4-烷基、-C(O)O-C1至C4-烷基、-S(O)2-C1至C4-烷基或雜芳基，其視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基、或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及R6係H或烷基。 [7] 如請求項2之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中R1係H、烷基、鹵烷基、環烷基、苯基、鹵取代之苯基、烷基取代之苯基、雜芳基、烷基取代之雜芳基、環丙基取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基或7-氮雜吲哚基；及R6係H。 [8] 如請求項2之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中R1係H、烷基、鹵烷基、環烷基、苯基、鹵取代之苯基、烷基取代之苯基、雜芳基、烷基取代之雜芳基、環丙基取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基或7-氮雜吲哚基R10獨立地係烷基或鹵基；及a為0、1或2。 [9] 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中R1獨立地係H或烷基；Ra係在6、8及/或9位上且獨立地係鹵素、CN、烷基或環烷基；及及b為1、2或3。 [10] 如請求項9之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5係氫、鹵素、-CN、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基取代之烷基、羥基取代之鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、-C(O)R7或-N(H)SO2R7，其中R7係烷基或苯基；及R6係氫、-CN、烷基、鹵烷基、環烷基、氰基、羥基取代之烷基、烷氧基、鹵烷氧基或-C(O)R7，其中R7係烷基或苯基。 [11] 如請求項9之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5係下式之基團： 其中：Ra係視需要經1至3個-F取代之-C1至C4-烷基；Rb係鹵素、-OH或視需要經1至3個-F取代之-C1至C4-烷基；Rc係鹵素、-OH、經1至3個-F或(1至3個-F取代之-O-C1至C4-烷基)取代之-C1至C4-烷基、視需要經1至3個-F取代之-O-C1至C4烷基；-C(O)O-C1至C4-烷基、-S(O)2-C1至C4-烷基、-C(O)N(C1至C4-烷基)(C1至C4-烷基)、環丙基或雜芳基，其視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基、或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及Rd係-C1至C4-烷基、-C(O)O-C1至C4-烷基、-S(O)2-C1至C4-烷基、或雜芳基，其視需要經C1至C4烷基、苯基、經1至3個-F取代之C1至C4-烷基、或環丙基取代，且雜芳基環係三唑或噁二唑；及R6係H或烷基。 [12] 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其具有結構式 其中R1獨立地係H或烷基；Ra係在6、8及/或9位上且獨立地係鹵素、CN、烷基或環烷基，R10係烷基或鹵基，Y係N或CH；a係0或1及b為1、2或3。 [13] 如請求項9之化合物，其具有結構式： 或其醫藥可接受鹽。 [14] 如請求項9之化合物，其具有結構式： 或其醫藥可接受鹽。 [15] 一種化合物，其選自由以下組成之群：7-[5-(1-乙基環丙基)吡啶-3-基]-1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；7-{5-[2-甲基-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]吡啶-3-基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；7-(異喹啉-4-基)-1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；7-[5-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；1-[5-(4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-基]環丙烷甲酸甲酯；1-甲基-7-[5-(苯磺醯基)吡啶-3-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；7-{5-[2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-基]吡啶-3-基}-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；5-(1-甲基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)吡啶-3-甲酸甲酯；或其醫藥可接受鹽。 [16] 一種化合物，其選自由以下組成之群：9-氯-1-甲基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；8-氯-7-(異喹啉-4-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氯-7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；8-氟-7-(4-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氯-7-(4-環丙基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氯-7-(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氯-7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-8-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氯-8-氟-7-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；1-(3-(9-氯-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-5-氟吡啶-4-基]乙酮；9-氯-7-(5-氟-4-異丙基吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；或其醫藥可接受鹽。 [17] 一種化合物，其選自由以下組成之群：9-氟-7-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；1-[5-(9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-吡啶-3-基]-乙醇；1-[5-(9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-吡啶-3-基]-乙酮；9-氟-1-甲基-7-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-1-甲基-7-(5-苯基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-1-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-異喹啉-4-基-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-1-甲基-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；9-氟-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；8-氟-1-甲基-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；8-氟-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；或其醫藥可接受鹽。 [18] 一種化合物，其選自由以下組成之群：7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-9-氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；7-(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)-8,9-二氟-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉；或其醫藥可接受鹽。 [19] 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1之式I化合物或其醫藥可接受鹽及醫藥可接受載劑。 [20] 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1之式I化合物或其醫藥可接受鹽、治療有效量之至少一種其他治療劑及醫藥可接受載劑。 [21] 一種治療、改善或預防一或多種與抑制CYP11B2相關之病症之方法，該方法包括將治療有效量之至少一種如請求項1之式I化合物或其醫藥可接受鹽投與需要此治療之哺乳動物。
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