• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明提供式1化合物之固態形式及其醫藥用途。□
    公开号:TW201309694A
    申请号:TW101105224
    申请日:2012-02-17
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Ralph Diodone；Karsten Fahnrich；Prabha N Ibrahim；Shan-Ming Kuang；Gary C Visor；Baoshu Zhao
    申请人:Plexxikon Inc；Hoffmann La Roche；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    醫藥活性物質的固態形式
    本發明係關於化合物之各種形式及調配物，例如可用於醫藥應用中之化合物。
    化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(化合物1)由式1表示：
    式1化合物已描述於WO 2007002433及WO 2007002325中。化合物1之結晶形式1及2(亦即I及II)、非晶形式以及甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽揭示於國際申請案第PCT/US10/29489號中。
    活性醫藥成分(API’s)可以多種不同形式製備，諸如鹽、溶劑合物、水合物、共晶體。API亦可呈其非晶態或一或多種結晶形式(多晶型物)。視形式而定，API之物理化學性質可改變，導致例如不同形式之溶解度、熱力學穩定性、密度或熔點不同。該等物理化學性質因此可對已知API之功效或生體可用率具有顯著影響。
    本發明提供式1化合物之固態形式，其選自由以下組成之群：a)化合物1之實質上非晶形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中化合物1以分子形式分散；b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之溶劑合物；c)形式VIII或XVI之多晶型物；及d)化合物1之硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
    在一個特定具體實例中，該固體形式選自形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之溶劑合物。
    在另一尤其較佳具體實例中，該固體形式選自形式VIII或XVI之多晶型物。
    在另一較佳具體實例中，該固體形式選自化合物1之硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
    在又一較佳具體實例中，該固體形式為化合物1之實質上非晶形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI或其組合，其中化合物I以分子形式分散。
    在另一具體實例中，本發明提供一種治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的方法。該方法包括向該哺乳動物投予有效量之包含如本文所述之固態形式化合物之組成物。在某些具體實例中，該等疾病或病狀由具有V600E、V600M、V600R、V600K或V600G突變之b-Raf突變體介導。在其他具體實例中，該等疾病或病狀包括(但不限於)黑色素瘤、甲狀腺癌及結腸直腸癌。
    本文中所揭示之固態形式可進一步加工為熟習此項技術者已知的任何類型之固態醫藥製劑或劑型。尤其較佳為口服劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、懸浮劑、糊劑及其類似劑型。合適賦形劑以及製造該等醫藥製劑之方法的詳細描述可例如見於：Raymond C.Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，2009,Pharmaceutical Press(出版)；ISBN-10：0853697922。
    因此，如此獲得之醫藥製劑形成本文中所提供之其他具體實例。【發明詳細說明】
    定義
    如本文中所用之術語「化合物1(compound 1)」意指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺，其有時亦命名為PLX-4032。
    如本文中所用，通用術語「非晶形式(amorphous form)」表示不具有長程有序(long range order)且因此不展示X射線尖峰之物質。非晶物質之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之特徵為一或多個非晶暈。更特定言之，如本文中所用之術語「非晶形式」因而指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(化合物1)之非晶形式，只要該非晶形式不與任何類型之支撐材料(諸如聚合物或其類似物)一起形成單相系統，諸如固態分散體或微沈澱塊狀粉末(microprecipitated bulk powder，MBP)。
    術語「非晶暈(amorphous halo)」意指非晶物質(亦即化合物1之非晶形式)之X射線粉末繞射圖案之寬繞射峰。非晶暈之FWHM(半峰全幅值)以2θ計一般大於兩度。
    如本文中所提及之化合物1之「形式II(Form II)」意指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺之熱力學穩定形式。
    如本文中所用，術語「以分子形式分散(molecularly dispersed)」指化合物1於聚合物內之隨機分佈。更特定言之，化合物(例如化合物1)可以其固態分散於由聚合物形成之基質內，使得化合物1及基質形成單相系統(固態分散體)且化合物1以其非晶形式固定。該固態分散體之實例為微沈澱塊狀粉末(MBP)。化合物是否以分子形式分散於聚合物中可以多種方式證明，例如藉由所得固態分子複合物具有單一玻璃轉移溫度證明。
    如本文中所用之術語「急驟冷卻(flash cooling)」意指用液氮冷卻。
    如本文中所揭示，與XRPD圖案有關的術語「約(approximately)」意指在2θ度數量測中存在±0.2度之不確定性(以2θ度數表示)。
    如本文中所用之術語「多晶型物(polymorph)」意指不同晶體結構中之一者，其中化合物可結晶。多晶型物之特徵最佳為其空間群及晶格單元參數。此術語專用於具有相同元素分析之物質。
    如本文中所用之術語「溶劑合物(solvate)」意指含有化學計算量或非化學計算量之溶劑的晶體形式。
    術語「實質上非晶(substantially amorphous)」物質涵蓋結晶度不超過約10%之物質；且「非晶(amorphous)」物質涵蓋具有不超過約2%結晶度之物質。在一些具體實例中，「非晶」物質意指結晶度不超過1%、0.5%或0.1%之物質。
    「環境溫度」意指在18℃至28℃，較佳20℃至24℃範圍內之任何溫度。
    術語「組成物(composition)」指適用於出於治療目的投予指定動物個體的醫藥製劑，其含有至少一種醫藥活性化合物，包括其任何固體形式。組成物可包括至少一種其他醫藥上可接受之組分(諸如適合載劑、添加劑或賦形劑)以改良化合物之調配。
    術語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」指示考慮到欲治療之疾病或病狀及各別投藥途徑，指定物質不具有會使相當謹慎之醫師避免向患者投予該物質的特性。舉例而言，例如對於注射劑，通常要求該物質為基本上無菌的。
    術語「治療有效(therapeutically effective)」或「有效量(effective amount)」指示物質或物質之量可有效預防、減輕或改善疾病或醫學病狀之一或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期。在某些具體實例中，化合物I之「治療有效量」指抑制含有V600E突變之人類b-Raf所必需之該等劑量及/或歷時該等時段投藥。在一些具體實例中，人類b-Raf包括V600A、V600M、V600R、V600K或V600G突變。此外，治療有效量可為總體治療有利效應超過毒性或不良副效應之量。化合物I之治療有效量可根據所治療個體之疾病病況、年齡及體重而變化。因此，給藥方案通常根據各具體情況中之個體要求調整且屬於此項技術之技能範疇。在某些具體實例中，化合物1投予成人之合適日劑量可為約100 mg至約3200 mg；或約250 mg至約2000 mg，但在規定時可超過上限。化合物1之日劑量可以單次劑量、分次劑量投予或對於非經腸投藥，其可以皮下注射形式投予。
    在噴霧乾燥分散方法中，化合物1及聚合物可溶解於具有低沸點之常用溶劑中，例如乙醇、甲醇、丙酮等。藉助於噴霧乾燥或凍乾，在接近於沸點之溫度下或在高真空(低蒸氣壓)下藉由急驟蒸發來蒸發溶劑，使化合物1沈澱於由聚合物形成之基質中。在某些具體實例中，化合物1呈甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽形式，且因此較佳具有經改良之溶解度。
    在噴霧乾燥分散方法中，如本文中所用之術語「甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)」包括(但不限於)甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、銨基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物及其類似物。在某些具體實例中，「甲基丙烯酸共聚物」可為EUDRAGIT® L 100及EUDRAGIT® L 12,5(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物，A型」；「甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1：1)」；「甲基丙烯酸共聚物L」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® S 100及EUDRAGIT® S 12,5(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物，B型」；「甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1：2)」；「甲基丙烯酸共聚物S」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® L 100-55(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物，C型」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)A型」；「乾燥甲基丙烯酸共聚物LD」或「DMF 2584」)；EUDRAGIT® L 30 D-55(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物分散體」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)分散體30%」；「甲基丙烯酸共聚物LD」；JPE DMF 2584；PR-MF 8216)；EUDRAGIT® FS 30 D(亦稱為DMF 13941或DMF 2006-176)；EUDRAGIT® RL 100(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® RL PO(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」)；EUDRAGIT® RL 12,5(亦稱為或符合「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® L 100-55(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物，C型」；「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)A型」；「乾燥甲基丙烯酸共聚物LD」；「DMF 2584」)；EUDRAGIT® L 30 D-55(亦稱為或符合：「甲基丙烯酸共聚物分散體」NF「甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)分散體30%」；「甲基丙烯酸共聚物LD」；「DMF 2584」或「PR-MF 8216」)；EUDRAGIT® FS 30 D(亦稱為或符合：「DMF 13941」或「DMF 2006-176」)；EUDRAGIT® RL 100(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® RL PO(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」或「DMF 1242」)；EUDRAGIT® RL 12,5(亦稱為或符合：與「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」相符的聚合物)；EUDRAGIT® RL 30 D(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物分散體，A型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)」或「DMF 1242」)；EUDRAGIT® RS 100(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型」；NF「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® RS PO(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型」；「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS」或「DMF 1242」)；EUDRAGIT® RS 12,5(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型」；與「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」相符的NF聚合物)；EUDRAGIT® RS 30 D(亦稱為或符合：「銨基甲基丙烯酸酯共聚物分散體，B型」；與「銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)」或「DMF 1242」相符的NF聚合物)；EUDRAGIT® E 100(亦稱為或符合：「胺基甲基丙烯酸酯共聚物」；NF「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® E PO(亦稱為或符合：「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E」；「胺基甲基丙烯酸酯共聚物」；「DMF 1242」)；EUDRAGIT® E 12,5(亦稱為或符合：「胺基甲基丙烯酸酯共聚物」；「鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物」；「DMF 1242」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® NE 30 D(亦稱為或符合：「丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體」；「聚丙烯酸酯分散體30%」；(「聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散體30%」)；「丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體」；「DMF 2822」或「PR-MF 6918」)；EUDRAGIT® NE 40 D(亦稱為或符合：DMF 2822)；EUDRAGIT® NM 30 D(亦稱為「聚丙烯酸酯分散體30%」；「(聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)-分散體30%)」或「DMF 2822」；PLASTOID® B(亦稱為或符合：「DMF 12102」)或其類似物。
    如本文中所用之術語「API」意指活性醫藥成分。
    如本文中所用之術語「DSC」意指差示掃描熱量測定。
    如本文中所用之術語「DVS」意指動態氣相吸附。
    如本文中所用之術語「IR」意指紅外光譜。
    如本文中所用之術語「拉曼(Raman)」意指拉曼光譜。
    如本文中所用之術語「XRPD」意指X射線粉末繞射。
    如本文中所用之術語「TGA」意指熱解重量分析。特性化方法
    DSC曲線使用具有FRS05感測器之Mettler-ToledoTM差示掃描量熱計DSC820、DSC821或DSC 1記錄。使用銦作為參考物執行系統適合性測試且使用銦、苯甲酸、聯苯及鋅作為參考物進行校正。
    為進行量測，將約2-6 mg樣品置放於鋁鍋中，精確稱量且用穿孔蓋密閉式封閉。在量測之前，自動刺穿封蓋產生約1.5 mm針孔。接著在約100 mL/min之氮氣流下，使用一般10 K/min之加熱速率加熱樣品。
    TGA分析在Mettler-ToledoTM熱解重量分析儀(TGA850或TGA851)上執行。使用Hydranal作為參考物執行系統適合性測試且使用鋁及銦作為參考物進行校正。
    為進行熱解重量分析，將約5-10 mg樣品置放於鋁鍋中，精確稱量且用穿孔蓋密閉式封閉。在量測之前，自動刺穿封蓋產生約1.5 mm針孔。接著在約50 mL/min之氮氣流下，使用5 K/min之加熱速率加熱樣品。
    DVS等溫線在DVS-1(SMS表面量測系統)濕度平衡系統上收集。在25℃下，在0% RH至90% RH範圍內逐步量測吸附/脫附等溫線。選擇<0.002 mg/min之重量變化作為切換至下一相對濕度含量之準則(若不符合重量準則，則最大平衡時間為6小時)。針對樣品之初始含水量校正資料；亦即將在0%相對濕度下乾燥樣品後之重量視為零點。
    IR光譜使用FTIR光譜儀以約5 mg樣品及少量Nujol之Nujol懸浮液於兩個氯化鈉板之間之膜片形式以透射率來記錄。光譜儀為NicoletTM 20SXB或等效物(解析度2 cm-1，32次或32次以上疊加掃描(coadded scan)，MCT偵測器)。
    拉曼光譜使用配備有Peltier冷卻CCD偵測器及1200 l/mm光柵之ARAMIS(HoribaJobinYvon)拉曼顯微鏡，在785 nm之激發波長下，在150-1800 cm-1之範圍內記錄。
    X射線粉末繞射圖案在環境條件下使用STOE STADIP繞射儀(Cu Kα輻射，初級單色器，位置敏感性偵測器，角度範圍3°至42°2θ，總量測時間約60分鐘)以透射幾何來記錄。製備約25 mg樣品且在不進一步加工(例如研磨或篩分)物質之情況下分析。或者，在配備有密封銅Kα1輻射源之Scintag X1粉末X射線繞射儀上量測X射線繞射圖案。使用2 mm及4 mm之入射光束狹縫寬度及0.3 mm及0.2 mm之繞射光束狹縫寬度，以每分鐘1°之速率自2°至36°2θ掃描樣品。
    本發明之化合物I之非晶形式較佳為實質上純的，意指該非晶形式包括小於約15重量%、較佳小於約10重量%、較佳小於約5重量%、較佳小於約1重量%、甚至更佳小於0.1重量%之雜質，包括化合物1之其他多晶型物形式。在一些具體實例中，組成物中全部化合物1之至少約30-99重量%以非晶形式存在。在其他具體實例中，組成物中全部化合物1之至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約99重量%或至少約99.9重量%以非晶形式存在。本發明亦提供基本上由化合物1組成之組成物，其中至少約97-99重量%之化合物1以如本文所述之非晶形式、多晶型物形式、溶劑合物形式或其組合存在於該組成物中。
    本發明之化合物I之多晶型物、溶劑合物或非晶形式亦可以混合物形式存在。在一些具體實例中，非晶形式XVII可與一或多種選自以下之其他非晶形式以混合物形式存在：XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI。溶劑合物形式III可與一或多種選自以下之溶劑合物形式以混合物形式存在：IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV。多晶型形式VIII可與多晶型形式XVI以混合物形式存在。
    適用於製備化合物1之噴霧乾燥分散體非晶形式之溶劑包括(但不限於)丙酮、水、醇、其混合物及其類似物。醇包括(但不限於)乙醇、甲醇、異丙醇及其混合物。
    如本文中所揭示之化合物1之固體形式可用於多種供投予藥物用之製劑，且尤其用於口服劑型。例示性劑型包括可以乾燥形式或藉由添加水復原形成糊劑、漿液、懸浮液或溶液口服之散劑或顆粒；錠劑、膠囊或藥丸。各種添加劑可與如本文所述之固態分散體一起混合、研磨或造粒形成適於以上劑型之物質。可能有利的添加劑可通常分為以下類別：其他基質材料或稀釋劑、表面活性劑、藥物複合劑或增溶劑、填充劑、崩解劑、黏合劑及潤滑劑。關於如本文中所揭示之溶劑合物及多晶型物，亦可添加pH調節劑(例如酸、鹼或緩衝劑)。其他基質材料、填充劑或稀釋劑之實例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纖維素、焦磷酸鈣及澱粉。表面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。藥物複合劑或增溶劑之實例包括聚乙二醇、咖啡鹼、二苯并哌喃(xanthene)、龍膽酸及環糊精。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。黏合劑之實例包括甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉及膠(諸如瓜爾膠及黃蓍膠)。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。pH調節劑之實例包括酸，諸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、天冬胺酸、丁二酸、磷酸及其類似物；鹼，諸如乙酸鈉、乙酸鉀、氧化鈣、氧化鎂、磷酸三鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁及其類似物；及緩衝劑，其通常包含酸及該酸之鹽之混合物。包含該等pH調節劑之至少一個功能為控制藥物、基質聚合物或兩者之溶解速率，由此控制在溶解過程中的局部藥物濃度。
    除上述添加劑或賦形劑之外，使用熟習此項技術者所已知的任何使用本文中所揭示之組成物調配及製備口服劑型之習知物質及程式可能適用。舉例而言，熟習此項技術者可以合適方式且根據公認慣例，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro,編,Mack Publishing Co.,Pa.1990)中所述之公認慣例調配組成物。
    因此，另一具體實例包括一種醫藥製劑，其含有藉由如本文所述之方法獲得的固態分散體。
    在某些具體實例中，本發明提供一種製備化合物(1)之實質上非晶形式之方法，該非晶形式選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI或其組合。該方法包括製備化合物(1)之噴霧乾燥分散體溶液及在足以獲得非晶形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI或其組合之條件下，乾燥化合物(1)之分散體溶液。在一個具體實例中，在真空下乾燥該噴霧乾燥分散體溶液。在一個具體實例中，藉由在足以獲得噴霧乾燥分散體溶液之條件下，將化合物(1)之溶液分散於聚合物溶液中來製備噴霧乾燥分散體溶液。可使用適於溶解化合物(1)的任何溶劑或溶劑混合物。溶解化合物(1)之例示性溶劑包括(但不限於)四氫呋喃(THF)、丙酮、乙腈、苯、乙醇、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)或其中任何兩者或兩者以上之混合物。在某些情況下，將酸(諸如鹽酸、硫酸或硝酸)以足以輔助化合物(1)溶解之比率添加至有機溶劑系統中。聚合物溶液可藉由將聚合物以合適比率溶解於有機溶劑或溶劑混合物中來製備。在某些情況下，在介於20-100℃、30-50℃或40-100℃範圍內之溫度下，將聚合物溶解於溶劑或溶劑混合物中。如本文所述之任何聚合物可用於製備聚合物溶液。製備聚合物溶液之例示性溶劑包括(但不限於)THF、丙酮、乙腈、苯、乙醇、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、DMF、DMSO、H2O或其混合物。
    在某些具體實例中，本發明提供一種治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之包含至少一種選自由以下組成之群之化合物I之固體形式的組成物：a)化合物1之實質上非晶形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中化合物1以分子形式分散；b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之溶劑合物；c)形式VIII或XVI之多晶型物；及d)化合物1之硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
    在某些具體實例中，採用上述方法之疾病或病狀為黑色素瘤、甲狀腺癌或結腸癌。
    在某些具體實例中，本發明提供一種治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效量之包含如本文所述之至少一種化合物I之固體形式的組成物。
    在某些具體實例中，採用上述方法之疾病或病狀為黑色素瘤、甲狀腺癌或結腸癌。 實施例1(參考實施例)
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}(化合物1)之非晶形式
    非晶物質可通常藉由急驟冷卻熔體且噴霧乾燥來獲得。亦可使用其他方法，諸如凍乾。
    a)藉由噴霧乾燥製備非晶物質
    在環境溫度下，將5.0 g化合物1溶解於150 g四氫呋喃(THF)中。經由5 μm篩檢程式過濾溶液。使用Buechi噴霧乾燥器(型號B290)，使用以下參數噴霧乾燥澄清溶液：氣流入口[m3/h]40
    進氣口溫度[℃]100
    溶劑流量[%]20
    噴霧乾燥流量[%]100
    冷凝器[℃]-10
    產量：2.8 g(56%)非晶化合物1。
    b)藉由急驟冷卻熔體製備非晶物質
    在加熱板上之不鏽鋼鍋中，將2 g丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}加熱至300℃。另外，使用加熱槍加熱該物質。在獲得完全熔體後，將鍋浸沒於液氮中。在10分鐘後，移出鍋且放入乾燥器中歷時48小時。為進行較佳處理，使用研缽碾碎玻璃狀物質。
    c)非晶形式之特性化
    非晶形式之特徵可為其XRPD圖案中不存在X射線繞射尖峰以及可經由在約100℃至110℃範圍內之DSC量測所獲得之玻璃轉移溫度。確切玻璃轉移溫度在很大程度上取決於水/溶劑含量。圖1展示可藉由該實施例中所揭示之方法獲得的化合物1之非晶形式的XRPD圖案。 實施例2(參考實施例)
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式I
    多晶形式I通常可藉由在>70℃下乾燥半丙酮溶劑合物(形式IX)來獲得。 實施例3
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式III
    a)藉由在乙腈中平衡製備形式III
    在環境溫度下，將221.3 mg非晶物質於500 μL乙腈中分解2天。接著藉由過濾分離物質且在22℃/5毫巴下乾燥48小時。
    b)形式III之特性化
    形式III之特徵可為用Cu Kα輻射獲得之在約9.5、10.0、13.0、16.7、18.7、20.1、21.0、25.6處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案。圖2展示一批典型的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式III的XRPD(X射線粉末繞射)圖案。 實施例4
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式IV
    形式IV為THF 0.75-溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑THF之方法來獲得。
    a)藉由自THF中蒸發結晶製備形式IV
    在65℃下，將254.3 mg化合物1(形式II)溶解於6 mL THF中。12小時後，將澄清溶液冷卻至5℃。藉由過濾分離結晶且在環境條件下乾燥。
    b)形式IV之特性化
    形式IV之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.5、7.4、11.0、13.4、14.8、16.0、16.7、17.1、17.9、19.1、19.5、20.1、20.5、20.9、21.2、22.2、23.0、23.6、24.2、24.5、25.1。圖3展示一批典型的化合物1之形式IV的XRPD圖案。 實施例5
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式V
    形式V為二烷單溶劑合物且可藉由包含化合物1及溶劑二烷之方法來獲得。
    a)藉由在二烷中平衡製備形式V
    將110.3 mg化合物1之非晶物質懸浮於500 μL二烷中。在環境溫度下，分解濕物質2天。接著藉由過濾分離物質且在22℃/5毫巴下乾燥48小時。
    b)形式V之特性化
    形式V之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：12.7、13.1、14.3、16.3、19.0、20.1、22.4、25.1、27.1、28.9。圖4展示一批典型的化合物1之形式V的XRPD圖案。 實施例6
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式VI
    形式VI為DMF單溶劑合物且可藉由包含化合物1及溶劑DMF之程式來獲得。
    a)藉由在DMF中平衡製備形式VI
    在環境溫度下，將120.3 mg非晶物質於500 μL DMF中調成漿歷時2天。藉由過濾分離褐色物質且在30℃/5毫巴下乾燥48小時。
    b)形式VI之特性化
    形式VI之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：7.8、10.3、11.4、11.8、15.1、15.6、16.1、16.6、18.6、18.9、19.2、20.4、21.0、21.6、22.8、24.6、25.1、25.8、26.1、27.4、28.8。圖5展示一批典型的化合物1之形式VI的XRPD圖案。 實施例7
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式VII
    形式VII為THF半溶劑合物且可藉由包含化合物1及溶劑THF之方法來獲得。
    a)藉由在THF中平衡製備形式VII
    在環境溫度下，將196.3 mg非晶物質於500 μL THF中分解3天。接著藉由過濾分離褐色物質且在22℃/5毫巴下乾燥24小時。
    b)形式VII之特性化
    形式VII之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：7.6、9.4、9.9、13.1、15.9、16.2、17.0、18.1、18.8、19.9、20.5、20.7、21.4、21.8、24.3、24.9、25.3。圖6展示一批典型的化合物1之形式VII的XRPD圖案。 實施例8
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式VIII
    a)藉由將非晶物質保溫製備形式VIII
    使用球管式爐，在130℃下將210 mg化合物1之非晶物質回火24小時。接著將褐色物質冷卻至環境溫度。
    b)形式VIII之特性化
    形式VIII之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：5.0、11.3、11.6、12.0、13.8、16.2、16.7、19.0、20.1、20.8、22.5、27.1。圖7展示一批典型的化合物1之形式VIII的XRPD圖案。 實施例9
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式IX
    形式IX為丙酮半溶劑合物且可藉由包含化合物1及溶劑丙酮之方法來獲得。
    a)藉由在丙酮中平衡製備形式IX
    在環境溫度下，將180.5 mg化合物1之非晶物質於500 μL丙酮中分解3天。接著藉由過濾分離褐色物質且在環境溫度下乾燥24小時。
    b)形式IX之特性化
    形式IX之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：9.5、9.9、13.0、15.9、16.4、17.0、17.9、18.7、19.9、20.7、21.7、24.8、25.1。圖8展示一批典型的化合物1之形式IX的XRPD圖案。 實施例10
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式X
    形式X為吡啶單溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑吡啶之方法來獲得。
    a)藉由在吡啶中平衡製備形式X
    在環境溫度下，將150.0 mg化合物1(形式II)於200 μL吡啶中分解10天。接著藉由過濾分離褐色物質且在22℃/5毫巴下乾燥48小時。
    b)形式X之特性化
    形式X之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：7.4、9.2、10.8、13.6、14.9、19.0、20.2、21.4、22.4、23.7、25.5、27.0、29。圖9展示一批典型的化合物1之形式X的XRPD圖案。 實施例11
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XI
    形式XI為2-甲基吡啶單溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑2-甲基吡啶之方法來獲得。
    a)藉由自2-甲基吡啶中蒸發結晶製備形式XI
    將150.0 mg化合物1(例如呈其非晶形式或形式II)溶解於4 mL 2-甲基吡啶中。使溶液在環境溫度下被動蒸發。10天後，在22℃/5毫巴下進一步乾燥物質48小時。
    b)形式XI之特性化
    形式XI之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：8.0、12.1、12.6、13.4、13.9、14.8、16.2、17.6、18.5、19.2、20.1、21.0、21.4、21.7、23.5、25.3、25.5、26.6、27.0、30.8。圖10展示一批典型的化合物1之形式XI的XRPD圖案。 實施例12
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XII
    形式XII為二異丙胺單溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑二異丙胺之方法來獲得。
    a)藉由自2-甲基吡啶中蒸發結晶製備形式XII
    在60℃下，將243.0 mg化合物1(形式II)於500 μL二異丙胺中調成漿歷時9天。接著藉由過濾分離褐色物質且在22℃/5毫巴下乾燥48小時。
    b)形式XII之特性化
    形式XII之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的XRPD圖案：7.5、9.9、12.1、13.6、16.2、16.7、17.1、17.5、18.3、18.5、20.1、21.7、22.4、23.4、24.3、25.6、26.9、31.6。圖11展示一批典型的化合物1之形式XII的XRPD圖案。 實施例13
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XIII
    形式XIII為嗎啉單溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑嗎啉之方法來獲得。
    a)藉由與嗎啉蒸汽一起保溫製備形式XIII
    在環境溫度下，將250.3 mg非晶物質與嗎啉蒸汽一起保溫44天。
    b)形式XIII之特性化
    形式XIII之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：5.1、5.8、6.9、15.3、16.2、17.4、18.4、18.9、19.5、20.4、21.1、21.5、22.2、22.6、25.2、25.7。圖12展示一批典型的化合物1之形式XIII的XRPD圖案。 實施例14
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XIV
    形式XIV為DMSO單溶劑合物且通常可藉由包含化合物1及溶劑DMSO之方法來獲得。
    a)藉由自DMSO中蒸發結晶製備形式XIV
    在環境溫度下，將1.2 g化合物1(形式II)溶解於5 mL DMSO中。在真空盤式乾燥器中，在40℃/20毫巴下濃縮澄清溶液歷時2天。藉由過濾分離晶體且在環境條件下乾燥4天。
    b)形式XIV之特性化
    形式XIV之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：5.2、10.2、12.9、13.9、17.1、17.6、18.7、19.8、20.1、20.5、21.0、21.7、22.8、24.1、25.1、25.5、27.1、27.4。圖13展示一批典型的化合物1之形式XIV的XRPD圖案。 實施例15
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XV
    形式XV為DMSO單溶劑合物且通常可藉由包含於溶劑DMSO中之化合物1之方法來獲得。
    a)藉由與DMSO蒸汽一起保溫製備形式XV
    將100 mg化合物1於500 μL DMSO中之溶液液滴置於載玻片上。在溶劑蒸發後觀察到小晶體。在9滴中之3滴中觀察到形式XV。其他結晶試驗產生形式XIV。
    b)形式XV之特性化
    形式XV之特徵可為其用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：12.6、13.8、14.6、16.2、16.6、17.8、18.3、20.4、20.7、21.4、22.4、23.2、24.2、24.5、25.5、26.9、27.8、28.7。圖14展示化合物1之形式XV的XRPD圖案。 實施例16
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}之形式XVI
    多晶形式XVI可藉由加熱載玻片上之非晶熔膜來獲得。形式XVI不可能結晶為純的，而是與形式VIII一起。
    a)製備形式XVI
    將少量化合物1(形式II)於顯微鏡載玻片與蓋玻片之間加熱至約280℃。接著藉由將載玻片直接轉移至冷金屬塊上使熔體冷卻至低溫(例如冷卻至-18℃或-196℃)。轉移應儘可能快。接著將所獲得之非晶熔膜置放於顯微鏡之加熱台上且在正交偏振光下觀察。在以1℃/min至10℃/min之加熱速率加熱後，在140-150℃範圍內可觀察到結晶。在此過程中，形式VIII及形式XVI一起結晶。
    b)形式XVI之特性化
    形式XVI之特徵可為如圖15中所示之拉曼光譜。 實施例17
    製備「型樣6」
    在1 mm直徑玻璃毛細管中製備少量非晶物質且在附接於STOE Stadi P繞射儀之加熱台中加熱至150℃。隨後在150℃下分析樣品。
    b)型樣6之特性化
    型樣6之特徵可為用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：7.0、8.4、8.9、13.0、13.8、17.7、18.8、20.7、25.8、29.7。圖16展示化合物1之型樣6的XRPD圖案。 實施例18
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}硫酸鹽
    該硫酸鹽可藉由包含化合物1及硫酸之方法來獲得。
    a)在四氫呋喃中製備該硫酸鹽
    將6.15 g化合物1於168.7 g四氫呋喃中調成漿。將懸浮液加熱至55℃。獲得澄清溶液。在30℃下，添加1.4 g硫酸於5 g 2-丙醇中之溶液。在40℃及20毫巴下，藉由蒸餾移除80 mL溶劑。隨後添加22.3 g第三丁基甲基醚。在20℃下攪拌溶液12小時且開始結晶。藉由過濾分離固體且用17.8 g四氫呋喃沖洗。
    在40℃/2毫巴下乾燥產物12小時。產率：4.2 g(57.5%)。
    b)該硫酸鹽之特性化
    該硫酸鹽之特徵可為用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：4.7、6.7、10.6、13.3、14.5、15.7、16.4、18.3、18.6、18.9、19.5、20.1、20.9、21.2、23.2、23.7、24.0、26.9、30.0。圖17展示一批典型化合物1之硫酸鹽的XRPD圖案。化合物1之硫酸鹽之特徵可進一步為起始溫度(DSC)為約221℃至228℃之熔點。 實施例19
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}氫溴酸鹽(溴化物鹽)
    該氫溴酸鹽可藉由包含化合物1及溴化氫之方法來獲得。
    a)在四氫呋喃中製備該氫溴酸鹽
    將6.15 g化合物1於168.7 g四氫呋喃中調成漿。將懸浮液加熱至55℃。獲得澄清溶液。在30℃下，添加3.4 g氫溴酸溶液(含33% HBr之乙酸)中且沈澱出白色固體。在20℃下攪拌懸浮液2小時。藉由過濾分離固體且用17.8 g四氫呋喃沖洗。
    在40℃/2毫巴下乾燥產物12小時。產率：4.6 g(61.7%)。
    b)該溴化物鹽之特性化
    該溴化物鹽之特徵可為用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：5.7、6.8、11.4、13.6、18.1、19.8、20.2、21.4、21.8、24.6、26.1、27.3、29.2。圖18展示一批典型化合物1之溴化物鹽的XRPD圖案。該鹽之特徵可進一步為起始溫度(DSC)在約240℃至246℃範圍內之熔點。熔融在分解下發生且可實質上變化。 實施例20
    製備丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}鹽酸鹽
    該鹽酸鹽可藉由包含化合物1及氯化氫之方法來獲得。
    a)在四氫呋喃中製備該鹽酸鹽
    將10.0 g化合物1於176 g四氫呋喃中調成漿。在20℃下攪拌懸浮液。在30分鐘內添加4.8 g鹽酸溶液(4 M於二烷中)。沈澱出白色固體。在40℃下再攪拌懸浮液3小時，隨後冷卻至20℃。藉由過濾分離固體且用17.8 g四氫呋喃沖洗。
    在40℃/2毫巴下乾燥產物12小時。產率：8.9 g(83.7%)
    b)該氯化物鹽之特性化
    該氯化物鹽之特徵可為用Cu Kα輻射獲得之在約以下各處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖案：6.6、7.8、11.2、12.6、14.1、14.7、16.3、17.8、19.3、19.6、20.7、21.5、22.7、24.1、25.4、25.8。圖19展示一批典型化合物1之鹽酸鹽的XRPD圖案。 實施例21
    噴霧乾燥分散體溶液製備
    將化合物(1)分散於丙酮或THF/丙酮之混合物中，將過量1 mol當量之2M鹽酸分配於容器中且攪拌直至溶解。將異丙醇分配於容器中且攪拌。過量鹽酸足以維持溶液穩定性以進行噴霧乾燥。
    丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)之聚合物溶液、甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物(L100-55)或乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯之共聚物(PVPVA)分別藉由將聚合物溶解於乙醇中，向所溶解之聚合物溶液中添加適量丙酮，將化合物(1)分配於聚合物溶液中，且加熱溶液至約45℃直至所有組分完全溶解來製備。在噴霧乾燥之前，將溶液冷卻回室溫。 實施例22
    噴霧乾燥分散體溶液製備及製造
    使用100-105℃之目標入口溫度、55℃之出口溫度及0.5巴之霧化氣壓來噴霧乾燥各調配物。對於所有操作，均使用0.5 mm雙流體Schlick噴嘴霧化進料物質。在氣旋處收集產物。使用配備有14號Tygon化學管之變速蠕動泵Master Flex傳送進料物質。
    在37℃下，在-25至-30 in Hg之減壓下，真空烘箱乾燥噴霧乾燥分散體隔夜，歷時65小時(階段1)。在45℃下，在-25至-30 in Hg之減壓下，再進一步真空烘箱乾燥該等樣品65小時(階段2)。在45℃下，在-25至-30 in Hg之減壓下，真空烘箱乾燥噴霧乾燥分散體65小時。殘餘溶劑少於5000 PPM。
    根據實施例21中所陳述之程式製備非晶形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI之噴霧乾燥分散體溶液。根據實施例22中所陳述之程式製備非晶形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV或XXVI之噴霧乾燥分散體調配物。
    表1說明非晶形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV及XXVI之調配物的噴霧乾燥分散體。
    實施例23
    化合物之特性化
    a)固態形式XVII之特性化
    固態形式XVII藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰及次要尖峰組成。次要尖峰之位置展示於下表中。圖20展示一批典型的實質上非晶固態形式XVII之XRPD圖案。

    b)固態形式XVIII之特性化
    固態形式XVIII藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。如圖21中所示，X射線粉末繞射圖案顯示兩個以2θ度數表示之寬暈峰。
    c)固態形式XIX之特性化
    固態形式XIX藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰及次要尖鋒組成。圖22展示一批典型的實質上非晶固態形式XIX之XRPD圖案。
    d)固態形式XX之特性化
    固態形式XX藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰及次要尖鋒組成。圖23展示一批典型的實質上非晶固態形式XX之XRPD圖案。
    e)固態形式XXI之特性化
    固態形式XXI藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰及次要尖鋒組成。圖24展示一批典型的實質上非晶固態形式XXI之XRPD圖案。
    f)固態形式XXII之特性化
    固態形式XXII藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰組成。圖25展示一批典型的實質上非晶固態形式XXII之XRPD圖案。
    g)固態形式XXIII之特性化
    固態形式XXIII藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰組成。圖26展示一批典型的實質上非晶固態形式XXIII之XRPD圖案。
    h)固態形式XXIV之特性化
    固態形式XXIV藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰及次要尖峰組成。圖27展示一批典型的實質上非晶固態形式XXIV之XRPD圖案。
    i)固態形式XXV之特性化
    固態形式XXV藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰組成。圖28展示一批典型的實質上非晶固態形式XXV之XRPD圖案。
    j)固態形式XXVI之特性化
    固態形式XXVI藉由用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射分析來特性化。X射線粉末繞射圖案由以2θ度數表示之寬暈峰組成。圖29展示一批典型的實質上非晶固態形式XXVI之XRPD圖案。
    圖1展示可藉由實施例1中所揭示之方法獲得的化合物1之非晶形式的XRPD圖案。
    圖2展示藉由實施例3中所揭示之方法獲得的化合物1之形式III的XRPD圖案。
    圖3展示藉由實施例4中所揭示之方法獲得的化合物1之形式IV的XRPD圖案。
    圖4展示藉由實施例5中所揭示之方法獲得的化合物1之形式V的XRPD圖案。
    圖5展示藉由實施例6中所揭示之方法獲得的化合物1之形式VI的XRPD圖案。
    圖6展示藉由實施例7中所揭示之方法獲得的化合物1之形式VII的XRPD圖案。
    圖7展示藉由實施例8中所揭示之方法獲得的化合物1之形式VIII的XRPD圖案。
    圖8展示藉由實施例9中所揭示之方法獲得的化合物1之形式IX的XRPD圖案。
    圖9展示藉由實施例10中所揭示之方法獲得的化合物1之形式X的XRPD圖案。
    圖10展示藉由實施例11中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XI的XRPD圖案。
    圖11展示藉由實施例12中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XII的XRPD圖案。
    圖12展示藉由實施例13中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XIII的XRPD圖案。
    圖13展示藉由實施例14中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XIV的XRPD圖案。
    圖14展示藉由實施例15中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XV的XRPD圖案。
    圖15展示藉由實施例16中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XVI的拉曼光譜。
    圖16展示藉由實施例17中所揭示之方法獲得的化合物1之型樣6的XRPD圖案。
    圖17展示藉由實施例18中所揭示之方法獲得的化合物1之硫酸鹽的XRPD圖案。
    圖18展示藉由實施例19中所揭示之方法獲得的化合物1之氫溴酸鹽的XRPD圖案。
    圖19展示藉由實施例20中所揭示之方法獲得的化合物1之鹽酸鹽的XRPD圖案。
    圖20展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XVII的XRPD圖案。
    圖21展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XVIII的XRPD圖案。
    圖22展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XIX的XRPD圖案。
    圖23展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XX的XRPD圖案。
    圖24展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXI的XRPD圖案。
    圖25展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXII的XRPD圖案。
    圖26展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXIII的XRPD圖案。
    圖27展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXIV的XRPD圖案。
    圖28展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXV的XRPD圖案。
    圖29展示藉由實施例21及22中所揭示之方法獲得的化合物1之形式XXVI的XRPD圖案。
    权利要求:
    Claims (40)
    [1] 一種式1化合物之固態形式， 其中該固態形式選自由以下組成之群：a)化合物1之實質上非晶形式，選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中該化合物1以分子形式分散；b)形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之溶劑合物；c)形式VIII或XVI之多晶型物；及d)化合物1之硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
    [2] 如申請專利範圍第1項之固態形式，其選自化合物1之實質上非晶形式，該等非晶形式選自形式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或其組合，其中化合物1以分子形式分散於聚合物基質內。
    [3] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XVII)，其特徵為實質上如圖20中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [4] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XVIII)，其特徵為實質上如圖21中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [5] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XIX)，其特徵為實質上如圖22中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [6] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XX)，其特徵為實質上如圖23中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [7] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXI)，其特徵為實質上如圖24中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [8] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXII)，其特徵為實質上如圖25中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [9] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXIII)，其特徵為實質上如圖26中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [10] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXIV)，其特徵為實質上如圖27中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [11] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXV)，其特徵為實質上如圖28中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [12] 如申請專利範圍第2項之固態形式(XXVI)，其特徵為實質上如圖29中所示之X射線粉末繞射圖案。
    [13] 如申請專利範圍第2項至第12項中任一項之固態形式，其中該固態形式藉由噴霧分散方法製備。
    [14] 如申請專利範圍第2項至第13項中任一項之固態形式，其中該聚合物選自丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、4-乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)或甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物(EUDRAGIT® L100-55)。
    [15] 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第2項至第14項中任一項之固態形式或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、添加劑或賦形劑。
    [16] 一種治療有需要之哺乳動物之疾病或病狀的方法，該方法包含：向該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第15項之組成物。
    [17] 如申請專利範圍第16項之方法，其中該疾病或病狀為黑色素瘤、甲狀腺癌或結腸癌。
    [18] 如申請專利範圍第1項之固態形式，其選自形式III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之溶劑合物。
    [19] 如申請專利範圍第1項之固態形式，其選自形式VIII或XVI之多晶型物。
    [20] 如申請專利範圍第1項之固態形式，其選自化合物1之硫酸鹽、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。
    [21] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式III)，其特徵為在約9.5、10.0、13.0、16.7、18.7、20.1、21.0及25.6度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [22] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式IV)，其特徵為在約5.5、7.4、11.0、13.4、14.8、16.0、16.7、17.1、17.9、19.1、19.5、20.1、20.5、20.9、21.2、22.2、23.0、23.6、24.2、24.5及25.1度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [23] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式V)，其特徵為在約12.7、13.1、14.3、16.3、19.0、20.1、22.4、25.1、27.1及28.9度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [24] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式VI)，其特徵為在約7.8、10.3、11.4、11.8、15.1、15.6、16.1、16.6、18.6、18.9、19.2、20.4、21.0、21.6、22.8、24.6、25.1、25.8、26.1、27.4及28.8度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [25] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式VII)，其特徵為在約7.6、9.4、9.9、13.1、15.9、16.2、17.0、18.1、18.8、19.9、20.5、20.7、21.4、21.8、24.3、24.9及25.3度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [26] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式IX)，其特徵為在約9.5、9.9、13.0、15.9、16.4、17.0、17.9、18.7、19.9、20.7、21.7、24.8及25.1度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [27] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式X)，其特徵為在約7.4、9.2、10.8、13.6、14.9、19.0、20.2、21.4、22.4、23.7、25.5、27.0及29.8度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [28] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式XI)，其特徵為在約8.0、12.1、12.6、13.4、13.9、14.8、16.2、17.6、18.5、19.2、20.1、21.0、21.4、21.7、23.5、25.3、25.5、26.6、27.0及30.8度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [29] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式XII)，其特徵為在約7.5、9.9、12.1、13.6、16.2、16.7、17.1、17.5、18.3、18.5、20.1、21.7、22.4、23.4、24.3、25.6、26.9及31.6度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [30] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式XIII)，其特徵為在約5.1、5.8、6.9、15.3、16.2、17.4、18.4、18.9、19.5、20.4、21.1、21.5、22.2、22.6、25.2及25.7度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [31] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式XIV)，其特徵為在約5.2、10.2、12.9、13.9、17.1、17.6、18.7、19.8、20.1、20.5、21.0、21.7、22.8、24.1、25.1、25.5、27.1及27.4度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [32] 如申請專利範圍第18項之固態形式(形式XV)，其特徵為在約12.6、13.8、14.6、16.2、16.6、17.8、18.3、20.4、20.7、21.4、22.4、23.2、24.2、24.5、25.5、26.9、27.8及28.7度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [33] 如申請專利範圍第18項之命名為「型樣6」之固態形式，其特徵在於其在其X射線粉末繞射曲線中在位置7.0、8.4、8.9、13.0、13.8、17.7、18.8、20.7、25.8及29.7度2θ(±0.2度2θ)處包含信號。
    [34] 如申請專利範圍第19項之固態形式(形式VIII)，其特徵在於其在其X射線粉末繞射曲線中在位置5.0、11.3、11.6、12.0、13.8、16.2、16.7、19.0、20.1、20.8、22.5及27.1度2θ(±0.2度2θ)處包含信號。
    [35] 如申請專利範圍第19項之固態形式(形式XVI)，其特徵為如圖15中所呈現之拉曼光譜。
    [36] 如申請專利範圍第20項之硫酸鹽，其特徵為在約4.7、6.7、10.6、13.3、14.5、15.7、16.4、18.3、18.6、18.9、19.5、20.1、20.9、21.2、23.2、23.7、24.0、26.9及30.0度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [37] 如申請專利範圍第20項之氫溴酸鹽，其特徵為在約5.7、6.8、11.4、13.6、18.1、19.8、20.2、21.4、21.8、24.6、26.1、27.3及29.2度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [38] 如申請專利範圍第20項之鹽酸鹽，其特徵為在約6.6、7.8、11.2、12.6、14.1、14.7、16.3、17.8、19.3、19.6、20.7、21.5、22.7、24.1、25.4及25.8度2θ(±0.2度2θ)處包含特徵峰之X射線粉末繞射圖案。
    [39] 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第18項至第38項中任一項之固態形式，以及醫藥上可接受之添加劑、載劑或賦形劑。
    [40] 一種如上文所述之固態形式、其製造方法、含有其之組成物及用途。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI558702B|2016-11-21|醫藥活性物質的固態形式
    JP2019163337A|2019-09-26|Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法
    US9724342B2|2017-08-08|C-met modulator pharmaceutical compositions
    JP2017505796A5|2018-03-29|
    US9994522B2|2018-06-12|Amorphous form of apremilast
    TWI736570B|2021-08-21|Ｅｇｆｒ抑制劑游離鹼或其酸式鹽的多晶型、其製備方法和應用
    WO2017109772A1|2017-06-29|Amorphous form of selexipag
    US11230533B2|2022-01-25|Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist
    US7829711B2|2010-11-09|Crystalline materials of 1-|-2-[4-methoxy-7-|-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione
    WO2018115046A1|2018-06-28|Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide
    NZ630486B2|2017-01-05|Process for the humanization of animal skim milk and products obtained thereby
    US20220002297A1|2022-01-06|Polymorphs of x842
    WO2021055863A1|2021-03-25|Pyruvate kinase r | activating compositions
    NZ614077B2|2016-03-30|Solid forms of a pharmaceutically active substance
    US20070161709A1|2007-07-12|Amorphous tamsulosin hydrochloride
    WO2015014438A1|2015-02-05|Stabilised amorphous forms of saxagliptin
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP2014505740A|2014-03-06|
    CA2827708A1|2012-11-29|
    MX2013009558A|2013-09-06|
    SG192722A1|2013-09-30|
    EP2678075A4|2014-08-06|
    AU2012259422B2|2015-04-23|
    AU2012259422A1|2013-04-11|
    CN106632314A|2017-05-10|
    IL227862D0|2013-09-30|
    AR085279A1|2013-09-18|
    BR112013021103A2|2020-12-29|
    JP2016153404A|2016-08-25|
    AU2012259422A8|2013-10-31|
    US20140039002A1|2014-02-06|
    WO2012161776A1|2012-11-29|
    EP3281675A1|2018-02-14|
    ZA201306237B|2017-05-31|
    KR20140011340A|2014-01-28|
    CN103442767A|2013-12-11|
    RU2013143010A|2015-04-10|
    TWI558702B|2016-11-21|
    MY163083A|2017-08-15|
    NZ614077A|2015-12-24|
    US8865735B2|2014-10-21|
    EP2678075A1|2014-01-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US2234705A|1940-04-12|1941-03-11|Eastman Kodak Co|Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids|
    US2413258A|1942-07-07|1946-12-24|United Gas Improvement Co|Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters|
    GB1198301A|1966-10-21|1970-07-08|Minnesota Mining & Mfg|Perfluoroalkylsulfonamides|
    DE2413258A1|1974-03-20|1975-10-02|Bayer Ag|Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide|
    IL46853D0|1974-03-20|1975-05-22|Bayer Ag|Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides|
    GB1573212A|1976-04-15|1980-08-20|Technicon Instr|Immunoassay for gentamicin|
    US4664504A|1983-01-20|1987-05-12|Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha|Image forming apparatus|
    US4568649A|1983-02-22|1986-02-04|Immunex Corporation|Immediate ligand detection assay|
    US4626513A|1983-11-10|1986-12-02|Massachusetts General Hospital|Method and apparatus for ligand detection|
    AU567140B2|1984-01-06|1987-11-12|Shionogi & Co., Ltd.|Sulphonamido-benzamide derivatives|
    AT56096T|1984-03-15|1990-09-15|Immunex Corp|Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.|
    IT1196133B|1984-06-06|1988-11-10|Ausonia Farma Srl|Derivati furanici con attivita' antiulcera|
    US4714693A|1986-04-03|1987-12-22|Uop Inc.|Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier|
    DE3642315A1|1986-12-11|1988-06-23|Boehringer Mannheim Gmbh|Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel|
    US5688655A|1988-02-10|1997-11-18|Ict Pharmaceuticals, Inc.|Method of screening for protein inhibitors and activators|
    US5700637A|1988-05-03|1997-12-23|Isis Innovation Limited|Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays|
    US6054270A|1988-05-03|2000-04-25|Oxford Gene Technology Limited|Analying polynucleotide sequences|
    US5658775A|1988-05-17|1997-08-19|Sloan-Kettering Institute For Cancer Research|Double copy retroviral vector|
    JP2528706B2|1988-05-30|1996-08-28|ゼリア新薬工業株式会社|ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物|
    EP0432216A1|1988-09-01|1991-06-19|Whitehead Institute For Biomedical Research|Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges|
    US5703055A|1989-03-21|1997-12-30|Wisconsin Alumni Research Foundation|Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery|
    US5800992A|1989-06-07|1998-09-01|Fodor; Stephen P.A.|Method of detecting nucleic acids|
    US5527681A|1989-06-07|1996-06-18|Affymax Technologies N.V.|Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds|
    US5143854A|1989-06-07|1992-09-01|Affymax Technologies N.V.|Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof|
    US5744101A|1989-06-07|1998-04-28|Affymax Technologies N.V.|Photolabile nucleoside protecting groups|
    WO1991018088A1|1990-05-23|1991-11-28|The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce|Adeno-associated virus -based eucaryotic vectors|
    DE4022414A1|1990-07-13|1992-01-16|Bayer Ag|Substituierte pyrrolo-pyridine|
    JP2527107B2|1991-04-16|1996-08-21|日本新薬株式会社|固体分散体の製造方法|
    WO1993002556A1|1991-07-26|1993-02-18|University Of Rochester|Cancer therapy utilizing malignant cells|
    GB9127531D0|1991-12-31|1992-02-19|Fujisawa Pharmaceutical Co|Heterocyclic compound|
    FR2687402B1|1992-02-14|1995-06-30|Lipha|Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.|
    JPH05236997A|1992-02-28|1993-09-17|Hitachi Ltd|ポリヌクレオチド捕捉用チップ|
    JPH06135946A|1992-10-30|1994-05-17|Otsuka Pharmaceut Co Ltd|ピラジン誘導体|
    AU686115B2|1992-11-02|1998-02-05|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Imidazo pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation|
    GB9226855D0|1992-12-23|1993-02-17|Erba Carlo Spa|Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation|
    US5576319A|1993-03-01|1996-11-19|Merck, Sharp & Dohme Ltd.|Pyrrolo-pyridine derivatives|
    DE69420394T2|1993-03-01|2000-04-13|Merck Sharp & Dohme|Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden|
    NZ261593A|1993-03-01|1996-09-25|Merck Sharp & Dohme|3-piperazinylmethly-1h-indolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions|
    JPH09500357A|1993-03-01|1997-01-14|メルクシヤープエンドドームリミテツド|ピロロ−ピリジン誘導体|
    ES2204921T3|1993-05-27|2004-05-01|Selectide Corporation|Bibliotecas de fase solida codificadas, segregadas topologicamente.|
    US5840485A|1993-05-27|1998-11-24|Selectide Corporation|Topologically segregated, encoded solid phase libraries|
    IT1265057B1|1993-08-05|1996-10-28|Dompe Spa|Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi|
    US5631236A|1993-08-26|1997-05-20|Baylor College Of Medicine|Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk|
    US5426039A|1993-09-08|1995-06-20|Bio-Rad Laboratories, Inc.|Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol|
    GB9319297D0|1993-09-17|1993-11-03|Wellcome Found|Indole derivatives|
    US6045996A|1993-10-26|2000-04-04|Affymetrix, Inc.|Hybridization assays on oligonucleotide arrays|
    US5632957A|1993-11-01|1997-05-27|Nanogen|Molecular biological diagnostic systems including electrodes|
    US6468742B2|1993-11-01|2002-10-22|Nanogen, Inc.|Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip|
    US5486525A|1993-12-16|1996-01-23|Abbott Laboratories|Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles|
    EP1195372A1|1994-04-18|2002-04-10|Mitsubishi Pharma Corporation|N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity|
    GB9408577D0|1994-04-29|1994-06-22|Fujisawa Pharmaceutical Co|New compound|
    US5807522A|1994-06-17|1998-09-15|The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University|Methods for fabricating microarrays of biological samples|
    GB9412719D0|1994-06-24|1994-08-17|Erba Carlo Spa|Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation|
    US5763198A|1994-07-22|1998-06-09|Sugen, Inc.|Screening assays for compounds|
    GB9416162D0|1994-08-10|1994-09-28|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    DE69515177T2|1994-08-10|2000-10-05|Merck Sharp & Dohme|Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine|
    GB9416189D0|1994-08-10|1994-09-28|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    GB9420521D0|1994-10-12|1994-11-30|Smithkline Beecham Plc|Novel compounds|
    US5556752A|1994-10-24|1996-09-17|Affymetrix, Inc.|Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA|
    US5830645A|1994-12-09|1998-11-03|The Regents Of The University Of California|Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays|
    US5837815A|1994-12-15|1998-11-17|Sugen, Inc.|PYK2 related polypeptide products|
    GB9503400D0|1995-02-21|1995-04-12|Merck Sharp & Dohme|Therpeutic agents|
    GB2298199A|1995-02-21|1996-08-28|Merck Sharp & Dohme|Synthesis of azaindoles|
    US6117681A|1995-03-29|2000-09-12|Bavarian Nordic Research Inst. A/S|Pseudotyped retroviral particles|
    GB2299581A|1995-04-07|1996-10-09|Merck Sharp & Dohme|3-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes|
    GB9507291D0|1995-04-07|1995-05-31|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    GB9511220D0|1995-06-02|1995-07-26|Glaxo Group Ltd|Solid dispersions|
    US6110456A|1995-06-07|2000-08-29|Yale University|Oral delivery or adeno-associated viral vectors|
    US5856174A|1995-06-29|1999-01-05|Affymetrix, Inc.|Integrated nucleic acid diagnostic device|
    WO1997003967A1|1995-07-22|1997-02-06|Rhone-Poulenc Rorer Limited|Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use|
    US5866411A|1995-09-08|1999-02-02|Pedersen; Finn Skou|Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector|
    US5747276A|1995-09-15|1998-05-05|The Scripps Research Institute|Screening methods for the identification of novel antibiotics|
    WO1997016533A1|1995-10-31|1997-05-09|The Regents Of The University Of California|Mammalian artificial chromosomes and methods of using same|
    US6022963A|1995-12-15|2000-02-08|Affymetrix, Inc.|Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups|
    US6013440A|1996-03-11|2000-01-11|Affymetrix, Inc.|Nucleic acid affinity columns|
    US6025155A|1996-04-10|2000-02-15|Chromos Molecular Systems, Inc.|Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes|
    US5804585A|1996-04-15|1998-09-08|Texas Biotechnology Corporation|Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin|
    US5959098A|1996-04-17|1999-09-28|Affymetrix, Inc.|Substrate preparation process|
    US5725838A|1996-05-31|1998-03-10|Resolution Pharmaceuticals, Inc.|Radiolabeled D4 receptor ligands|
    US6057100A|1996-06-07|2000-05-02|Eos Biotechnology, Inc.|Oligonucleotide arrays|
    WO1997049703A2|1996-06-25|1997-12-31|Takeda Chemical Industries, Ltd.|Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agents|
    US5965452A|1996-07-09|1999-10-12|Nanogen, Inc.|Multiplexed active biologic array|
    WO1998006433A1|1996-08-12|1998-02-19|Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.|MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE|
    JPH10130269A|1996-09-04|1998-05-19|Nippon Chemiphar Co Ltd|カルボリン誘導体|
    JPH1087629A|1996-09-18|1998-04-07|Fujisawa Pharmaceut Co Ltd|新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途|
    WO1998022457A1|1996-11-19|1998-05-28|Amgen Inc.|Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents|
    CA2300940A1|1997-08-15|1999-02-25|Radoje Drmanac|Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species|
    US6294330B1|1997-01-31|2001-09-25|Odyssey Pharmaceuticals Inc.|Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions|
    JP2001514506A|1997-03-07|2001-09-11|トロピックス・インコーポレーテッド|プロテアーゼ阻害剤分析|
    US5977131A|1997-04-09|1999-11-02|Pfizer Inc.|Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents|
    AU7132998A|1997-04-24|1998-11-13|Ortho-Mcneil Corporation, Inc.|Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases|
    US6096718A|1997-06-05|2000-08-01|Gene Targeting Corp.|Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment|
    SG72827A1|1997-06-23|2000-05-23|Hoffmann La Roche|Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives|
    AU8096798A|1997-06-27|1999-01-19|Resolution Pharmaceuticals Inc.|Dopamine d4 receptor ligands|
    US6235769B1|1997-07-03|2001-05-22|Sugen, Inc.|Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase|
    US6826296B2|1997-07-25|2004-11-30|Affymetrix, Inc.|Method and system for providing a probe array chip design database|
    PT901786E|1997-08-11|2007-08-07|Pfizer Prod Inc|Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada|
    US6161776A|1997-08-12|2000-12-19|Nibco Inc.|Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method|
    CN1249418C|1997-09-11|2006-04-05|生物风险公司|一种生产目标物质的高密度阵列的方法及高密度阵列|
    US6178384B1|1997-09-29|2001-01-23|The Trustees Of Columbia University In The City Of New York|Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy|
    US6465178B2|1997-09-30|2002-10-15|Surmodics, Inc.|Target molecule attachment to surfaces|
    DE69827664T2|1997-12-23|2005-12-08|Warner-Lambert Co. Llc|Thioharnstoffverbindungen, zusammensetzungen sowie verfahren zur behandlung oder verhütung von entzündlichen erkrankungen und atherosklerose|
    AU3210799A|1998-04-02|1999-10-25|Merck & Co., Inc.|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    CA2325995A1|1998-04-02|1999-10-14|Mark T. Goulet|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    CA2326140A1|1998-04-02|1999-10-14|Mark T. Goulet|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    EP1066285A1|1998-04-02|2001-01-10|Merck & Co., Inc.|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    EP1071423A1|1998-04-02|2001-01-31|Merck & Co., Inc.|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    AU3118399A|1998-04-02|1999-10-25|Merck & Co., Inc.|Antagonists of gonadotropin releasing hormone|
    EP1068356B8|1998-04-03|2007-01-03|Adnexus Therapeutics, Inc.|Addressable protein arrays|
    US6653309B1|1999-04-26|2003-11-25|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention|
    US6048695A|1998-05-04|2000-04-11|Baylor College Of Medicine|Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support|
    AU4543899A|1998-06-08|1999-12-30|Advanced Medicine, Inc.|Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein|
    US6113913A|1998-06-26|2000-09-05|Genvec, Inc.|Recombinant adenovirus|
    AT529102T|1998-08-17|2011-11-15|Senju Pharma Co|Verbindung zur vorbeugung und behandlung von glaukoma|
    US6410540B1|1998-08-28|2002-06-25|Scios, Inc.|Inhibitors of p38-αkinase|
    US6300334B1|1998-08-28|2001-10-09|Astrazeneca Ab|Thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones|
    WO2000017202A1|1998-09-18|2000-03-30|Basf Aktiengesellschaft|4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors|
    US6350786B1|1998-09-22|2002-02-26|Hoffmann-La Roche Inc.|Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers|
    US6277628B1|1998-10-02|2001-08-21|Incyte Genomics, Inc.|Linear microarrays|
    IT1303759B1|1998-11-17|2001-02-23|Dompe Spa|Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.|
    US6277489B1|1998-12-04|2001-08-21|The Regents Of The University Of California|Support for high performance affinity chromatography and other uses|
    US20010001449A1|1998-12-30|2001-05-24|Thomas R. Kiliany|Low-pressure hydrocracking process|
    CA2366260A1|1999-03-05|2000-09-14|Masahiro Imoto|Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors|
    JP4619545B2|1999-03-17|2011-01-26|アストラゼネカアクチボラグ|アミド誘導体|
    AR028475A1|1999-04-22|2003-05-14|Wyeth Corp|Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.|
    US6221653B1|1999-04-27|2001-04-24|Agilent Technologies, Inc.|Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids|
    FR2793793B1|1999-05-19|2004-02-27|Adir|Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent|
    US6492406B1|1999-05-21|2002-12-10|Astrazeneca Ab|Pharmaceutically active compounds|
    TWI234557B|1999-05-26|2005-06-21|Telik Inc|Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers|
    IL146474D0|1999-06-03|2002-07-25|Knoll Gmbh|Benzothiazinone and benzoxazinone compounds|
    BR0012896A|1999-07-30|2002-06-18|Abbott Gmbh & Co Kg|2-pirazolin-5-onas|
    US6653151B2|1999-07-30|2003-11-25|Large Scale Proteomics Corporation|Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement|
    WO2001024236A1|1999-09-27|2001-04-05|Infineon Technologies North America Corp.|Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods|
    GB9924962D0|1999-10-21|1999-12-22|Mrc Collaborative Centre|Allosteric sites on muscarinic receptors|
    EP1106603A3|1999-12-06|2003-11-19|Fuji Photo Film Co., Ltd.|DNA chip and reactive solid carrier|
    CA2395520A1|1999-12-21|2001-06-28|Sugen, Inc.|4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors|
    AU784266B2|1999-12-22|2006-03-02|Sugen, Inc.|Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine kinase|
    FR2805259B1|2000-02-17|2002-03-29|Inst Nat Sante Rech Med|Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent|
    US20020061892A1|2000-02-22|2002-05-23|Tao Wang|Antiviral azaindole derivatives|
    JP2001278886A|2000-03-28|2001-10-10|Dai Ichi Seiyaku Co Ltd|ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬|
    GB0007934D0|2000-03-31|2000-05-17|Darwin Discovery Ltd|Chemical compounds|
    US6335342B1|2000-06-19|2002-01-01|Pharmacia & Upjohn S.P.A.|Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents|
    AU6657501A|2000-06-26|2002-01-08|Lilly Icos Llc|Chemical compounds|
    SK2002003A3|2000-08-31|2004-04-06|Pfizer Prod Inc|Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors|
    DE60206889T2|2001-02-27|2006-07-27|Astrazeneca Ab|Pharmazeutische formulierung enthaltend bicalutamid|
    CA2707827A1|2001-04-11|2002-10-24|Senju Pharmaceutical Co., Ltd.|Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors|
    AU2002258971A1|2001-04-24|2002-11-05|Wyeth|Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan|
    GB0114417D0|2001-06-13|2001-08-08|Boc Group Plc|Lubricating systems for regenerative vacuum pumps|
    EP1267111A1|2001-06-15|2002-12-18|Dsm N.V.|Pressurized fluid conduit|
    US20040171630A1|2001-06-19|2004-09-02|Yuntae Kim|Tyrosine kinase inhibitors|
    US7291639B2|2001-06-20|2007-11-06|Wyeth|Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
    GB0115109D0|2001-06-21|2001-08-15|Aventis Pharma Ltd|Chemical compounds|
    SE0102300D0|2001-06-26|2001-06-26|Astrazeneca Ab|Compounds|
    US20030091974A1|2001-06-29|2003-05-15|Alain Moussy|Method for screening compounds capable of depleting mast cells|
    SE0102439D0|2001-07-05|2001-07-05|Astrazeneca Ab|New compounds|
    EP1406894B1|2001-07-09|2004-12-22|Solvay Pharmaceuticals B.V.|Piperazine oxime derivatives having nk-1 receptor antagonistic activity|
    GB0117583D0|2001-07-19|2001-09-12|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    US6858860B2|2001-07-24|2005-02-22|Seiko Epson Corporation|Apparatus and method for measuring natural period of liquid|
    GB0118479D0|2001-07-28|2001-09-19|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    WO2003020698A2|2001-09-06|2003-03-13|Prochon Biotech Ltd.|Protein tyrosine kinase inhibitors|
    WO2003028724A1|2001-10-04|2003-04-10|Smithkline Beecham Corporation|Chk1 kinase inhibitors|
    WO2003037862A1|2001-10-30|2003-05-08|Nippon Shinyaku Co., Ltd.|Derives amide, et medicaments correspondants|
    US20030119839A1|2001-12-13|2003-06-26|Nan-Horng Lin|Protein kinase inhibitors|
    KR101093345B1|2002-02-01|2011-12-14|아스트라제네카 아베|퀴나졸린 화합물|
    US20030236277A1|2002-02-14|2003-12-25|Kadow John F.|Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives|
    US6884889B2|2002-03-25|2005-04-26|Bristol-Myers Squibb Co.|Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives|
    AU2003214414B2|2002-03-28|2008-10-09|Eisai R & D Management Co., Ltd.|Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases|
    AU2003214412A1|2002-03-28|2003-10-13|Eisai R & D Management Co., Ltd.|7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders|
    WO2003087087A2|2002-04-09|2003-10-23|Astex Technology Limited|Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase|
    TW200408638A|2002-06-04|2004-06-01|Wyeth Corp|1--3-sulfonylazaindoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands|
    JP4570955B2|2002-07-09|2010-10-27|バーテクスファーマスーティカルズインコーポレイテッド|プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類|
    TW200403243A|2002-07-18|2004-03-01|Wyeth Corp|1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands|
    TWI329112B|2002-07-19|2010-08-21|Squibb Bristol Myers Co|Novel inhibitors of kinases|
    US6878887B2|2002-08-07|2005-04-12|Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.|Anti-malfunction mechanism for variable output device|
    EP1388341A1|2002-08-07|2004-02-11|Aventis Pharma Deutschland GmbH|Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals|
    SE0202463D0|2002-08-14|2002-08-14|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    AU2003278764C1|2002-09-06|2010-09-16|Cerulean Pharma Inc.|Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery|
    CA2503905A1|2002-09-16|2004-03-25|Plexxikon, Inc.|Crystal structure of pim-1 kinase|
    US7183241B2|2002-10-15|2007-02-27|Exxonmobil Research And Engineering Company|Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content|
    SE0203654D0|2002-12-09|2002-12-09|Astrazeneca Ab|New compounds|
    US7589207B2|2002-12-13|2009-09-15|Smithkline Beecham Corporation|Cyclohexyl compounds as CCR5 antagonists|
    US7696225B2|2003-01-06|2010-04-13|Osi Pharmaceuticals, Inc.| thiophene compounds|
    EP2119771B1|2003-12-24|2018-08-22|DuPont Nutrition Biosciences ApS|Proteins|
    SE0300120D0|2003-01-17|2003-01-17|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    SE0300119D0|2003-01-17|2003-01-17|Astrazeneca Ab|Novel compounds|
    US20050085463A1|2003-01-23|2005-04-21|Weiner David M.|Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease|
    BRPI0407181A|2003-02-03|2006-02-07|Novartis Ag|Formulação farmacêutica|
    CN100482662C|2003-02-14|2009-04-29|惠氏公司|作为5-羟基色胺-6配体的杂环基-3-磺酰基氮杂吲哚或-氮杂吲唑衍生物|
    JP2007524374A|2003-02-28|2007-08-30|プレキシコン，インコーポレーテッド|Ｐｙｋ２結晶構造および使用|
    EP2295433A3|2003-03-06|2011-07-06|Eisai R&D Management Co., Ltd.|JNK inhibitors|
    EP1628975A2|2003-05-16|2006-03-01|Eisai Co., Ltd.|Jnk inhibitors|
    CL2004001884A1|2003-08-04|2005-06-03|Pfizer Prod Inc|Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.|
    TWI339206B|2003-09-04|2011-03-21|Vertex Pharma|Compositions useful as inhibitors of protein kinases|
    WO2005044181A2|2003-09-09|2005-05-19|Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education|Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors|
    WO2005028624A2|2003-09-15|2005-03-31|Plexxikon, Inc.|Molecular scaffolds for kinase ligand development|
    WO2005030128A2|2003-09-23|2005-04-07|Merck & Co., Inc.|Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors|
    US7449582B2|2003-10-08|2008-11-11|Irm Llc|Compounds and compositions as protein kinase inhibitors|
    DE10357510A1|2003-12-09|2005-07-07|Bayer Healthcare Ag|Heteroarylsubstituierte Benzole|
    AU2004308299B2|2003-12-19|2011-11-24|Plexxikon, Inc.|Compounds and methods for development of Ret modulators|
    GB0330043D0|2003-12-24|2004-01-28|Pharmacia Italia Spa|Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them|
    GB0330042D0|2003-12-24|2004-01-28|Pharmacia Italia Spa|Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them|
    GB0403635D0|2004-02-18|2004-03-24|Devgen Nv|Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors|
    GB0405055D0|2004-03-05|2004-04-07|Eisai London Res Lab Ltd|JNK inhibitors|
    CA2555914A1|2004-03-08|2005-09-22|Amgen Inc.|Therapeutic modulation of ppar activity|
    KR20050091462A|2004-03-12|2005-09-15|한국과학기술연구원|푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제|
    DK2332940T3|2004-03-30|2013-02-11|Vertex Pharma|Azaindoler, der kan anvendes som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser|
    CN101014597A|2004-04-02|2007-08-08|沃泰克斯药物股份有限公司|可用作rock和其他蛋白激酶抑制剂的吖吲哚|
    AU2005260689B2|2004-06-30|2012-05-10|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases|
    EP1773305A2|2004-05-25|2007-04-18|Yale University Corporation|Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction|
    EP1758571A1|2004-05-29|2007-03-07|7TM Pharma A/S|Crth2 receptor ligands for therapeutic use|
    JP2008503473A|2004-06-17|2008-02-07|プレキシコン，インコーポレーテッド|Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物|
    US7498342B2|2004-06-17|2009-03-03|Plexxikon, Inc.|Compounds modulating c-kit activity|
    US7140816B2|2004-07-20|2006-11-28|H&S Tool, Inc.|Multi-functional tube milling head|
    US7626021B2|2004-07-27|2009-12-01|Sgx Pharmaceuticals, Inc.|Fused ring heterocycle kinase modulators|
    US7709645B2|2004-07-27|2010-05-04|Sgx Pharmaceuticals, Inc.|Pyrrolo-pyridine kinase modulators|
    BRPI0513899A|2004-07-27|2008-05-20|Sgx Pharmaceuticals Inc|moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido|
    US7361763B2|2004-07-27|2008-04-22|Sgx Pharmaceuticals, Inc.|Pyrrolo-pyridine kinase modulators|
    US7361764B2|2004-07-27|2008-04-22|Sgx Pharmaceuticals, Inc.|Pyrrolo-pyridine kinase modulators|
    US20060024361A1|2004-07-28|2006-02-02|Isa Odidi|Disintegrant assisted controlled release technology|
    EP1789393A2|2004-07-30|2007-05-30|GPC Biotech AG|Pyridinylamines|
    WO2006063167A1|2004-12-08|2006-06-15|Smithkline Beecham Corporation|1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines|
    EP1874769B1|2005-04-25|2011-09-14|Merck Patent GmbH|Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren|
    FR2884821B1|2005-04-26|2007-07-06|Aventis Pharma Sa|Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation|
    WO2007013896A2|2005-05-17|2007-02-01|Plexxikon, Inc.|Pyrrol pyridine derivatives protein kinase inhibitors|
    ES2380795T3|2005-05-20|2012-05-18|Vertex Pharmaceuticals, Inc.|Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas|
    JP2008507567A|2005-05-23|2008-03-13|テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド|非晶性シナカルセト塩酸塩及びその調製|
    AU2006260299B8|2005-06-21|2012-11-29|Mitsui Chemicals, Inc.|Amide derivative and insecticide containing the same|
    DK1893612T3|2005-06-22|2011-11-21|Plexxikon Inc|Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere|
    GB0516156D0|2005-08-05|2005-09-14|Eisai London Res Lab Ltd|JNK inhibitors|
    US7754717B2|2005-08-15|2010-07-13|Amgen Inc.|Bis-aryl amide compounds and methods of use|
    AU2007226983A1|2006-03-20|2007-09-27|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|Pharmaceutical compositions|
    US7963673B2|2006-05-30|2011-06-21|Finn Bruce L|Versatile illumination system|
    SI2848610T1|2006-11-15|2018-02-28|Ym Biosciences Australia Pty Ltd|Inhibitors of kinase activity|
    WO2008063888A2|2006-11-22|2008-05-29|Plexxikon, Inc.|Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor|
    PE20081581A1|2006-12-21|2008-11-12|Plexxikon Inc|COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA|
    WO2008079909A1|2006-12-21|2008-07-03|Plexxikon, Inc.|Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators|
    JP2010526848A|2007-05-11|2010-08-05|エフ．ホフマン−ラロシュアーゲー|難溶性薬物用の医薬組成物|
    CL2008001540A1|2007-05-29|2009-05-22|Sgx Pharmaceuticals Inc|Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.|
    UA97161C2|2007-07-23|2012-01-10|Фарматен С.А.|Фармацевтическая композиция, которая содержит дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала лерканидипин и коллоидный диоксид кремния, способ ее приготовления|
    CN102149712A|2008-02-29|2011-08-10|阵列生物制药公司|吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂|
    JP2011513330A|2008-02-29|2011-04-28|アレイバイオファーマ、インコーポレイテッド|Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法|
    US20110003859A1|2008-02-29|2011-01-06|Array Biopharma Inc.|N- -3- benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer|
    WO2009111277A1|2008-02-29|2009-09-11|Array Biopharma Inc.|Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors|
    US7994185B2|2008-05-06|2011-08-09|Glaxo Smith Kline LLC|Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds|
    EA022924B1|2009-04-03|2016-03-31|Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг|ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5--1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ|
    TW201041888A|2009-05-06|2010-12-01|Plexxikon Inc|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    TWI558702B|2011-02-21|2016-11-21|普雷辛肯公司|醫藥活性物質的固態形式|
    US20130172375A1|2011-12-13|2013-07-04|Hoffmann-La Roche Inc.|Pharmaceutical composition|WO2008063888A2|2006-11-22|2008-05-29|Plexxikon, Inc.|Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor|
    CA2695004C|2007-07-17|2016-01-19|Plexxikon, Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    US8158636B2|2008-05-19|2012-04-17|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    EA022924B1|2009-04-03|2016-03-31|Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг|ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5--1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ|
    JP2013510166A|2009-11-06|2013-03-21|プレキシコンインコーポレーテッド|キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用|
    EP2501236B1|2009-11-18|2017-03-29|Plexxikon Inc.|N-[2-fluoro-3--phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer|
    US20110183988A1|2009-12-23|2011-07-28|Ibrahim Prabha N|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    WO2012109075A1|2011-02-07|2012-08-16|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    TWI558702B|2011-02-21|2016-11-21|普雷辛肯公司|醫藥活性物質的固態形式|
    WO2012158957A2|2011-05-17|2012-11-22|Plexxikon Inc.|Kinase modulation and indications therefor|
    US9358235B2|2012-03-19|2016-06-07|Plexxikon Inc.|Kinase modulation, and indications therefor|
    US9216170B2|2012-03-19|2015-12-22|Hoffmann-La Roche Inc.|Combination therapy for proliferative disorders|
    US9150570B2|2012-05-31|2015-10-06|Plexxikon Inc.|Synthesis of heterocyclic compounds|
    CN104470920A|2012-07-03|2015-03-25|通益制药有限公司|固态形式的维罗菲尼胆碱盐|
    LT2884979T|2012-08-17|2019-09-10|F. Hoffmann-La Roche Ag|Kombinuoti melanomos gydymo būdai, apimantys kobimetinibo ir vemurafenibo skyrimą|
    ES2889757T3|2012-09-06|2022-01-13|Plexxikon Inc|Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos|
    PL2935248T3|2012-12-21|2018-07-31|Plexxikon Inc|Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania dla nich|
    CA2900951A1|2013-03-14|2014-10-02|Ratiopharm Gmbh|Solid state forms of vemurafenib hydrochloride|
    US20140303121A1|2013-03-15|2014-10-09|Plexxikon Inc.|Heterocyclic compounds and uses thereof|
    WO2014145051A1|2013-03-15|2014-09-18|Jiazhong Zhang|Heterocyclic compounds and uses thereof|
    MX2015015966A|2013-05-30|2016-04-13|Plexxikon Inc|Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.|
    CZ2013943A3|2013-11-27|2015-06-03|Zentiva, K.S.|Krystalické formy vemurafenibu|
    US9771369B2|2014-03-04|2017-09-26|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    WO2016044067A1|2014-09-15|2016-03-24|Plexxikon Inc.|Heterocyclic compounds and uses thereof|
    US10414764B2|2014-11-29|2019-09-17|Shilpa Medicare Limited|Substantially pure vemurafenib and its salts|
    US10160755B2|2015-04-08|2018-12-25|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    CZ2015250A3|2015-04-14|2016-10-26|Zentiva, K.S.|Amorfní formy vemurafenibu|
    BR112017023490A2|2015-05-06|2018-07-24|Plexxikon, Inc.|formas sólidas de um composto modulando quinases|
    ES2774178T3|2015-05-06|2020-07-17|Plexxikon Inc|Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas|
    US10829484B2|2015-07-28|2020-11-10|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|
    CN108137585B|2015-09-21|2021-10-22|普莱希科公司|杂环化合物及其应用|
    BR112018011475A2|2015-12-07|2018-12-04|Plexxikon Inc|compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma|
    WO2017098336A1|2015-12-11|2017-06-15|Laurus Labs Private Limited|Novel polymorphs of vemurafenib, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof|
    CA3017972A1|2016-03-16|2017-09-21|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore|
    TW201815766A|2016-09-22|2018-05-01|美商普雷辛肯公司|用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症|
    WO2018136202A2|2016-12-23|2018-07-26|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor|
    EP3571200A1|2017-01-17|2019-11-27|HepaRegeniX GmbH|Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death|
    EP3601281B1|2017-03-20|2021-09-29|Plexxikon Inc.|CRYSTALLINE FORMS OF 4-ETHYL)-6--1H-&#xA;PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN|
    US10428067B2|2017-06-07|2019-10-01|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation|
    CA3070505A1|2017-07-25|2019-01-31|Plexxikon Inc.|Formulations of a compound modulating kinases|
    US10717735B2|2017-10-13|2020-07-21|Plexxikon Inc.|Solid forms of a compound for modulating kinases|
    NL2019807B1|2017-10-26|2019-05-06|Boston Scient Scimed Inc|Shockwave generating device|
    JP2021501142A|2017-10-27|2021-01-14|プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ．|キナーゼを調節する化合物の製剤|
    AU2019239952A1|2018-03-20|2020-10-08|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161444866P| true| 2011-02-21|2011-02-21||
    [返回顶部]